Κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα. Γιάννης Καλομενίδης Β Πνευμονολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ Νοσοκομείο «Αττικόν»

Transcript

1 Κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα Γιάννης Καλομενίδης Β Πνευμονολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ Νοσοκομείο «Αττικόν»

2 Μία κακοήθεια γνωστής αιτιολογίας 80-90% οφείλονται σε έκθεση σε αμίαντο 20-30% αυτών δεν έχουν γνωστή έκθεση Επαγγελματική ή περιβαλλοντική έκθεση Κάθε χρόνο 125 εκατομμύρια άνθρωποι υποκεινται σε επαγγελματική έκθεση (WHO 2006)

3 Σχετικός κίνδυνος Δοσο-εξαρτώμενος ο κίνδυνος ανάπτυξης της νόσου Δεν υπάρχει κατώτατη δόση ασφαλείας (κίνδυνος ακόμη και αρκετά χιλιόμετρα από τόπους παραγωγής) Κροκιδόλιθος, αμοσίτης, τρεμολίτης, χρυσοτίλης Xρυσοτίλης = 99% της παγκόσμιας παραγωγής. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι είναι σχετικά ακίνδυνος

4 Μία ολοένα και πιο φονική κακοήθεια Περίπου θάνατοι/ έτος παγκοσμίως Δυτ Ευρώπη: οι θάνατοι θα αυξάνονται με ρυθμό 510% ανά έτος μέχρι το ΗΠΑ: πρωιμότερη σταθεροποίηση Οι μεγαλύτεροι παραγωγοί: Ρωσία, Καζακστάν Κίνα, Βραζιλία, Καναδάς Ασία Νοτ Αμερική νεφοσκεπείς προοπτικές

5 Θάνατοι στην Ελλάδα Gogou E et al. Int J Clin Pract 2007; 1-5

6 Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες για τον αμίαντο 76/769/ΕΟΚ σε ισχύ από 1/1/2005 απαγόρευση διάθεσης στην αγορά αμιάντου 03/18/ΕΚ απαγόρευση εξόρυξης και επεξεργασίας αμιάντου

7

8 H σχέση αμίαντου και νόσου είναι γνωστές από το 1960, από στοιχεία σε εργάτες μεταλλίων αμιάντου στην Ν Αφρική Wagner JC et al. Br J Ind Med 1960;17: ο αμίαντος αναγνωρίστηκε σαν καρκινογόνο για τον άνθρωπο International Agency for Research on Cancer 1980 το μεσοθηλίωμα αναγνωρίστηκε σαν επαγγελματικό νόσημα (ILO)

9 Simian Virus 40 Η εισαγωγή του ιού σε ανθρώπινα μεσοθηλιακά κύτταρα προκαλεί με ασυνήθιστη ευκολία κακοήθη μεταμόρφωσή τους Δρα σαν συν-καρκινογόνο με αμίαντο Σε πειραματόζωα, η συστηματική χορήγηση προκαλεί μεσοθηλίωμα Αλληλουχίες DNA αλλά και πρωτεΐνες του ιού έχουν βρεθεί σε ιστολογικά δείγματα από ανθρώπινους όγκους (μεγάλη διακύμανση συχνότητας) αλλά και σε άλλα υγιή όργανα. Υποστηρίχτηκε ότι η ανεύρεση αλληλουχιών του ιού σε όγκους παριστά εργαστηριακό λάθος Υπάρχει ένδεια επιδημιολογικών δεδομένων που να υποστηρίζουν ότι ο SV40 είναι αιτιολογικός παράγοντας Rivera Z et al. Curr Opin Pulm Med 2008;14: Lopez-Rios F et al. Lancet 2004;364:

10 Άλλα αίτια Εριονίτης Ακτινοβολία (Ca μαστού λέμφωμα, νόσο του Hodgkin) Carbon nanotubes (;;;) Tagaki A et al. J Toxicol Sci 2008;33: Sakamoto Y et al. J J Toxicol Sci 2009;34:65-76 Κεραμικές ίνες (;;) Γενετικοί παράγοντες

11 Πως ο αμίαντος προκαλεί μεσοθηλίωμα; Μηχανική βλάβη που προκαλεί χρόνια υπεζωκοτική φλεγμονή κυτταροκίνες (IL-6, TNF-α), αυξητικοί παράγοντες (HGF, PDGF, EGF, TGF-β, VEGF), ROS, ενεργοποίηση NFκ-B στα μεσοθηλιακά κύτταρα Φωσφωρυλίωση-ενεργοποίηση των MAPΚ, ERK-1,-2 και Akt/mTor κινασών που άγουν αυξητικά ερεθίσματα Γεντοτοξικό stress - παρεμβολή των ινών στην μιτωτική άτρακτο (ανευπλοειδία και χρωμοσωμικές ανωμαλίες) - μέσω ROS (μεταλλαξογόνο) που παράγονται από μεσοθηλιακά και μακροφάγα που φαγοκυτταρώνουν τις ίνες

12

13 Ιστολογικοί τύποι Επιθηλιακός (60%) Σαρκωματώδης (10%) -- δεσμοπλαστικός (ίνωση) Μικτός (30%)

14

15 Διάγνωση Η υποψία τίθεται με κλινικά και ακτινολογκά δεδομένα και επιβεβαιώνεται με κυτταρολογική του υγρού ή/και με βιοψία του υπεζωκότα Η οριστική διάγνωση τίθεται συνήθως 2-3 μήνες από την έναρξη των συμπτωμάτων

16 Κλινική παρουσίαση 80% άρρενες Δύσπνοια στη προσπάθεια ( 60%) Χρονίζον, αμβλύ θωρακικό άλγος ( 60%) Βήχας (10%) Τυχαία ακτινολογικό εύρημα (<10%): υπεζωκοτική συλλογή ή μάζα υπεζωκότα Κακουχία, εύκολη κόπωση, βάρους, πυρετός, θρομβοκυτάρωση, αναιμία, ΤΚΕ, λευκώματα (συχνά κατά την εξέλιξη) Πληκτροδακτηλία ( 1%)

17 Η φυσική ιστορία της νόσου Στο 99% η λανθάνουσα περίοδος εμφάνισης της νόσου από την πρώτη έκθεση είναι > 15 έτη Αναπτύσσεται σκεπάζοντας σαν σεντόνι τα υπεζωκοτικά πέταλα και περισφίγγοντας τον πνεύμονα Συνήθης η τοπική επέκταση: επιχώριοι λεμφαδένες, ΣΑΚΦ, καρδιακός επιπωματισμός, δυσφαγία, σ Horner, υποδόρια διήθηση Απομακρυσμένες μεταστάσεις σπάνια σημαντικές αν και αποτελούν νεκροτομικό εύρημα σε 50-80% των ασθενών Ο θάνατος πιστεύεται ότι προκαλείται από την τοπική επέκταση της νόσου (;)

18 Ακτινολογική εικόνα α/α θώρακα: ΥΣ ή πάχυνση του υπεζωκότα. Πιθανά, μείωση του όγκου του ημιθωρακίου ~20% έχουν σημεία έκθεσης σε αμίαντο (πλάκες, διάμεσο πρότυπο) CT θώρακα: υπεζωκοτική συλλογή (74%) πάχυνση μεσολοβίου (86%), πάχυνση μεσοπνευμονίου υπεζωκότα, μάζα (92%),πλάκες (2037%)

19

20

21

22

23

24

25

26 πριν μετά

27 πριν μετά

28 CT ή MRI; Δεν έχει αποδειχθεί υπεροχή της μίας έναντι της άλλης Η CT καλύτερη στην απεικόνιση του μεσοθωρακίου Οδηγίες ERS/ESTS: η MRI δεν συνιστάται

29 MRI Καλύτερη από την CT για την διάγνωση της διήθησης του θωρακικού τοιχώματος ή του διαφράγματος Διήθηση διαφράγματος - ήπατος Άθικτο διάφραγμα

30 PET/CT Διάγνωση: υψηλή ευαισθησία, πρόβλημα με την ειδικότητα Σταδιοποίηση για τυς ασθενείς που συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες με ριζικές παρεμβάσεις Μείωση της πρόσληψης μετά από 1-2 κύκλους ΧΜΘ σηματοδοτεί καλύτερη πρόγνωση (;) Έντονη πρόσληψη σηματοδοτεί χειρότερη πρόγνωση Ceresoli L et al. J Clin Oncol 2006; 24: Francis RJ et al. J Nucl Med 2007; 48: Flores RM et al. J Thor Cardiovasc Surg 2006; 132:763-8 Benard F wt al. J nucl Med 1999;40:

31 PET/CT: ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία

32 Κυτταρολογική διάγνωση Κυτταρολογική: ΕΥ 33-84% Μικρότερη ευαισθησία σε σαρκωματώδες Πρόβλημα: ο διαχωρισμός μεταξύ αντιδραστικών μεσοθηλιακών, κυττάρων μεσοθηλιώματος και κυττάρων μεταστατικού καρκινώματος ανοσοκυτταροχημεία ERS/ESTS: η διάγνωση να μην βασίζεται στην κυτταρολογική εξέταση να διενεργείται βιοψία

33 Βιολογικοί δείκτες

34 SMRP στο υγρό και στο αίμα 137 ασθενείς με υπεζωκοτικά νοσήματα 74 κακόηθες μεσοθηλίωμα, 35 μεταστατικό, 28 καλοήθες, συνδεόμενο με αμίαντο υπεζ νόσημα ορός υγρό Scherpereel et al. R MS AJRCCM 2006; 173:

35 Το ίδιο σε υπεζ. υγρό και στο αίμα MM vs benign MM vs meta AD ΑΙΜΑ ΥΠΕΖ ΥΓΡΟ Scherpereel et al. AJRCCM 2006; 173:

36 Υγιείς με έκθεση σε αμίαντο vs μεσοθηλίωμα Pass HI et al. Ann Thorac Surg 2008;85:265-72

37 Scherpereel et al. AJRCCM 2006; 173: Creaney J et al. Thorax 2007; 62: Pass HI et al. Ann Thorac Surg 2008;85: H SMRP δεν αυξάνεται σε σαρκωματώδη τύπο αλλά και σε μερικούς με επιθηλιακό

38 SMRP και MPF Davies HE et al. AJRCCM 2009; 180:437-44

39 μεσοθηλιωμα αντί όλων των άλλων διαγνώσεων Για ειδικότητα 95% η ευαισθησία της SM 64% και του MPF 68% για διαχωρισμό μεσοθηλιώματος από τα υπόλοιπα Hollevet K et al. AJRCCM 2010; 181:620-25

40 SMRP υγρού στην κλινική πράξη Προοπτική σε 166 ασθενείς με συλλογή (24 MPM, 67 metastatic Ca, 75 benign) AUC=0,878 για διαχωρσιμό MPM από άλλα αίτια AUC = 0,684 για διαχωρσιμό κακοήθους από καλοήθη ΥΣ cut-off:20nm ΘΠΑ για κακοήθεια 94% SMRP πιο ευαίσθητη από κυτταρολογική υγρού (MPM) ευαισθησία 71% vs 35% ειδικότητα: 89% vs 100% για την διάγνωση του μεσοθηλιώματος Davies HE et al. AJRCCM 2009; 180:437-44

41 SMRP ΥΥ στην κλινική πράξη Cytology suspicious (n=11) n Κυτταρολογική ΥΥ ύποπτη Cytology negative (n=94) αρνητική Ευαισθησία 63% 57% Ειδικότητα 100% 97% Αρνητική ΠΑ 50% 97% Θετική ΠΑ 100% 57% για μεσοθηλίωμα Davies HE et al. AJRCCM 2009; 180:437-44

42 Soluble mesothelin related protein (SMRP) Αν είναι υψηλή είναι πολύ πιθανή η παρουσία μεσοθηλιώματος ή καρκινώματος Η χαμηλή τιμή δεν αποκλείει μεσοθηλίωμα αλλά ενισχύει την ΑΠΑ της αρνητικής κυτταρολογικής Ίδια αξία σε υγρό ή ορό Το μεταστατικό καρκίνωμα δεν αναγνωρίζεται επαρκώς ERS/ESTS: δεν συνιστάται η χρήση της σαν διαγνωστικό μέσο

43 Βιοψία υπεζωκότα μέθοδος ευαισθησία τυφλή % ~ 98 % > 85 % 90 % θωρακοσκοπική κατευθυνόμενη (CT ή US) ανοικτή Υπεζωκοτική συλλογή θωρακοσκόπηση Πάχυνση υπεζωκότα κατευθυνόμενη, ή ανοικτή Προβληματική η διάκριση μεταξύ επιθηλιακού και σαρκωματώδους/μικτού τύπου Η ευαισθησία της ανοικτής βιοψίας για διάγνωση επιθηλιακού τύπου είναι 97% και η ειδικότητα 56% Bueno R et al. Ann Thor Surg 2004; 78:1774-6

44 Τι βιοψία; ERS/ESTS: να προτιμάται θωρακοσκοπική βιοψία εκτός αν η θωρακοσόπηση είναι τεχνικά αδύνατη ή ο ασθενής είναι βαριά

45 Ιστολογική διάγνωση Ανοσοϊστοχημεία: συνδυασμός δεικτών Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο: διαχωρίζει ΚΜ από μεταστατικό καρκίνωμα ή καλοήθη πάχυνση Έλεγχος μοριακών αλλαγών real-time PCR

46 Σταδιοποίηση Butchart

47 Σταδιοποίηση IMIG/UICC

48 Σταδιοποίηση Δεν προβλέπει πάντα επιτυχώς την επιβίωση Αδύνατο να γίνει με ακτινολογικά μέσα (πρόβλημα με Τ και Ν) Χαμηλή ευαισθησία της μεσοθωρακοσκόπησης για Ν2 (36%) Δεν προδικάζει την αντιμετώπιση Εφικτή μόνο μετά το χειρουργείο Van Meerbeck JP, Boyer M. Lung Cancer 2005; 49:s123-s127 Van Schil P. Lung Cancer 2005;49:s45-s48 Rice DC et al. Ann THorac Surg 2005;80:

49 Θετικοί προγνωστικοί παράγοντες ECOG 0-1 Επιθηλιακός ιστότυπος Ηλικία < 55 έτη Γυναίκες Μη-καπνιστής Απουσία συμπτωμάτων <5% απώλεια βάρους Νόσος περιορισμένη στην υπεζωκοτική κοιλότητα ph υπεζωκοτικού υγρού > 7.32 Αρνητική κυτταρολογική ΥΥ Φυσιολογική αιματολογική εικόνα

50 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

51 Στόχοι αντιμετώπισης Ριζική θεραπεία αύξηση επιβίωσης, βελτίωση ποιότητας ζωής Υποστηρικτική θεραπεία βελτίωση ποιότητας ζωής

52 Τρόποι αντιμετώπισης Ακτινοθεραπεία Χημειοθεραπεία Χειρουργική αντιμετώπιση Συνδυασμοί χειρουργικής και ΑΘ, ΧΜΘ Ανοσοθεραπεία, γονιδιακή θεραπεία, αντιαγγειογενετική θεραπεία Ανακούφιση δύσπνοιας: πλευρόδεση, οξυγονοθεραπεία Αναλγητική θεραπεία

53 Προβλήματα αξιολόγησης θεραπευτικών παρεμβάσεων Σχεδόν όλες οι μελέτες είναι αναδρομικές Πολλές (>100) φάσης ΙΙ, τρεις μόνο φάσης ΙΙΙ Μεγάλες διακυμάνσεις στα θεραπευτικά πρωτοκόλλα ακόμη και μεταξύ παρόμοιων μελετών Μελέτη ετερογενών πληθυσμών ως προς το στάδιο, το PS και την βιολογική συμπεριφορά των όγκων Μία μόνο τυχαιοποιημένη μελέτη που να συγκρίνει κάποιον θεραπευτικό χειρισμό με την υποστηρικτική αγωγή

54 Επιβίωση με υποστηρικτική αγωγή; Διάμεση 7-14 (συνήθως ~9) μήνες. 5ετής 1-2% 69 ασθενείς ---- διάμεση 18 μήνες 6% 5ετής Law 1984; Thorax 39: ασθενείς ---- διάμεση 19,4 μήνες Aelony 2005; Respirology 10: ασθενείς ---- διάμεση 20 μήνες O Brien MER 2004; Lung Cancer 45s:s133 Μέχρι το 1993 είχαν αναφερθεί περισσότεροι από 60 ασθενείς με επιβίωση > 5 έτη Mark 1993; Virch Archiv Pathol Anat 422: 445 Ασθενής με 12 έτη επιβίωση Wong 2002; Respiration 69:166 Αυτόματη υποχώρηση έχει περιγραφεί Robinson 2001; Lung Cancer 32:197, Pilling 2007;Ann Thor Surg 83:314

55 Χημειοθεραπεία Χημειοανθεκτικός όγκος Παραδοσιακά: Ανταπόκριση < 20% σε ένα φάρμακο, <44% σε συνδυασμούς Διάμεση επιβίωση 6-12 μήνες Ενδοϋπεζωκοτική: ίδια αποτελέσματα

56 Φάσης ΙΙΙ μελέτες με ΧΜΘ

57 Τυχαιοποιημένες μελέτες Συγγραφέας Vogelzng et al Van Meerbeeck et al Muers et al Σχήμα n Ανταπόκριση 222 Διάμεση επιβίωση 9,3 Cisplatin Cisplatin + Pemetrxed ,1 41% Cisplatin 124 8,8 14% Cisplatin + Ralitrixed ,4 24% ASC 136 7,6 ASC + MVP 137 7,8 ASC + Vinorelbine 136 9,4 17% Vogelzang et al; J Clin Oncol 2003; 21: Van Meerbeeck JP et al. J Clin Oncol 2005; 23: Muers et al. Lancet 2008;371:

58 Pemetrexed με Cisplatin ή Carboplatin? Αναδρομική Pemetrexed με Cisplatin (N=843) Pemetrexed με Carboplatin (N=861) Παρόμοια ανταπόκριση, επιβίωση και καθηστέρηση εξέλιξης Santoro A et al. J Thorac Oncol 2008;3:756-63

59 Μονοθερπεία με Pemetrexed vs υποστηρικτική αγωγή σε ασθενείς που υποτροπίασαν μετά από ΧΜΘ 243 ασθενείς 18,7% vs 1,7% μερική ανταπόκριση 59,3% vs 19,2% μερική ανταπόκριση + σταθερή νόσος Καθυστέρηση στην αύξηση του όγκου Δεν υπήρχε διαφορά στην επιβίωση Jassem J et al. J Clin Oncol 2008; 26:

60 ERS/ESTS για Χημειοθεραπεία Αν PF ικανοποιητικό (ECOG<3) να λάβουν ΧΜΘ με cisplatin+ralitrexed/pemetrexed Η επιλογή αυτή να συζητηθεί εκτεταμένα με τους ασθενείς Η απόφαση για ΧΜΘ να μην καθηστερεί Η ΧΜΘ να σταματά αν διαπιστωθεί πρόοδος νόσου, σοβαρή τοξικότητα ή μετά από 6 κύκλους σε περίπτωση ανταπόκρισης/σταθερής νόσου Σε περίπτωση υποτροπής, το ίδιο σχήμα

61 Ατκινοθεραπεία Ακτινοευαίσθητος όγκος O τρόπος ανάπτυξης του όγκου στο ημιθωράκιο δυσχεραίνει την εφαρμογή ΑΘ (τοξικότητα) Δεν αυξάνει την επιβίωση μόνη ή σε συνδιασμό Να σκοτώσουμε το νεόπλασμα χωρίς να βλάψουμε ζωτικά όργανα: Intensity-Modulated RT (IMRT): διαφορετική ένταση μεταξύ των δεσμών της θεραπείας! Τοξικότητα

62 Χειρουργείο: κυτταρομειωτικές επεμβάσεις Πλευρεκτομή και αποφλοίωση (P/D) Θνητότητα 1,5-5% Εξωυπεζωκοτική πνευμονεκτομή (EPP) Θνητότητα 30% 3,4 11 % Παρά την αυστηρή επιλογή ασθενών >60% σοβαρές μετεγχειρητικές επιπλοκές Sugarbaker et al. 2001; J Thor Cardiovasc Surg 128:138 Τοπική υποτροπή % Υποτροπή με απομακρυσμένες μεταστάσεις > 50%

63 EPP ή πλευρεκτομή/αποφλοίωση; Τίποτα από τα δύο Απουσία τυχαιοποιημένης μελέτης. Αναδρομικές συγκρητικές. Στις περισσότερες μελέτες, συγκρίσημη επιβίωση (9-21 μήνες) Η ΕPP υψηλότερη διεγχειρητική θνησιμότητα Σε 636 ασθενείς (στ Ι-IV), στο ίδιο κέντρο η ΕPP συνδέεται με χαμηλότερη επιβίωση σε σχέση με την αποφλοίωση (HR:1.4) Flores RM et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:

64 Συνδυασμοί χειρουργείου με άλλες θεραπείες Με ΑΘ (συμβατική ή IMRT), ΧΜΘ, υπερθερμική ενδοϋπεζωκοτική ΧΜΘ, βραχυθεραπεία, φωτοδυναμική θεραπεία Οι περισσότερες: διάμεση επιβίωση 8-18 μήνες EPP + IMRT (εφικτή περίπου στα 2/3 ασθενών μετεγχειρητικά): διάμεση επιβίωση μήνες > 50% απομακρυσμένες μεταστάσεις Ahamad et al. Cancer 2003; 9:476 Rice et al. Ann Thor Surg 2007;84:1685 EPP + XMΘ: διάμεση επιβίωση 35 μήνες, ενώ στο ίδιο κέντρο η EPP μόνο είχε 13 μήνες Εγχειρητική θνητότητα: 9% Aziz 2002; Eur J Card Surg 22:298

65 ERS/ESTS Χειρουργείο Ποτέ μόνη ΕΥΠ Πλευρεκτομή/αποφλοίωση μόνο για ανακουφιστικούς λόγους σε ασθενείς με συλλογή και παγιδευμένο πνεύμονα Προτιμότερο μέσω VATS????? Γιατί όχι μόνιμοι υπεζωκοκοτικοί καθετήρες;

66 Πολυπαραγοντική θεραπεία 188 ασθενείς ( ) EPP + μτχ ΧΜΘ + μτχ ΑΘ Επιλογή: CT/MRI χωρίς επέκταση σε μεσοθωράκιο/διάφραγμα, Karnofsky > 70, PO2>65 mmhg, Creat<2, EF >45% 38% 2ετής και 15% 5ετής επιβίωση Διάμεση επιβίωση 19 μήνες

67 Πολυπαραγοντική θεραπεία 31 ασθενείς με επιθηλιακό τύπο, απουσία N εξωυπεζωκοτικά (Buchart st I), καθαρά χειρουργικά όρια 68% 2ετής και 46% 5ετής επιβίωση Διάμεση επιβίωση 51 μήνες Sugarbaker et al 1999; J Thor Cardiovasc Surg 117:54

68 Ποιους θέλουν να χειρουργούν οι σημαιοφόροι της επιθετικής προσέγγισης; Νόσος περιορισμένη στο ημιθωράκιο (έλεγχος με CT, MRI, PET) Επιθηλιακός τύπος Χωρίς αναπνευστική, καρδιακή, νεφρική ανεπάρκεια Zellos et al. 2002; Curr Oncology Rep 4:354 δηλαδή το 1-5% των ασθενών

69 ERS/ESTS: κριτήρια επιλογής για ΕΕΠ Επιθηλιακός μικτός τύπος Τ1-3, Ν0-1 Ο ασθενής να μπορεί να υποβληθεί σε πνευμονεκτομή (αναπνευστική και καρδιολογική κατάσταση) Ο ασθενής να μπορεί να υποβληθεί σε ΧΜΘ και ΑΘ Εκτεταμένος έλεγχος για σταδιοποίηση (MRI, PET/CT, μεσοθωρακοσκόπηση, VATS, EBUS/FNA, EUS/FNA, λαπαροσκόπηση

70 ΑΜΦΙΒΟΛΙΕΣ Λείπει τυχαιοποιημένη μελέτη που θα έχει στόχο να κρίνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας Χωρίς ομάδα ελέγχου, δεν είναι δυνατό να γνωρίζουμε αν οι ασθενείς με την ευμενή εξέλιξη οφελήθηκαν από την θεραπεία ή θα είχαν καλύτερη έκβαση και χωρίς αυτήν Είναι εφικτό να διενεργηθεί μία τέτοια τυχαιοποιημένη μελέτη;

71 Multimodality treatment Prospective, phase II feasibility studies Εισαγωγική ΧΜΘ Ανταπόκριση ή σταθερότητα ΕΥΠ Μετεγχειρητική ΑΘ

72 Πολυπαραγοντική θεραπεία Ν=61 (Τ1-3, Ν0-2) 60% συμπλήρωσαν το πρωτόκολλο Διάμεση επιβίωση 19,8 μήνες Επιδείνωση στην ποιότητα ζωής μέχρι και 6 μήνες μετά το χειρουργείο Weder W et al. Ann Oncol 2007;18:

73 Πολυπαραγοντική θεραπεία Πολυκεντρική ΗΠΑ 77 ασθενείς, όλοι ιστότυποι, T1-3, N0-2 4 κύκλοι cisplatin/pemetrexed EPP RT 44 (57%) υποβλήθηκαν σε EPP 40 (52%) ολοκλήρωσαν και την RT Διάμεση επιβίωση 16.8 μήνες Όσοι είχαν αντικειμενική ανταπόκριση στην ΧΜΘ επιβίωσαν περισσότερο (26 vs 13,9 months) Krug et al. J Clin Oncol 2009; 27:

74 EORTC Πολυκεντρική Ευρώπη ΧΜΘ (3 x Pemetrexed/Ciplatin) EPP RT Όλοι υπότυποι, T1-3, N0-1 55/59 αρχικά επιλέξιμους ασθενείς έλαβαν ΧΜΘ 42(74%) υποβλήθηκαν σε EPP Χειρουργική θνησιμότητα στις 90 μέρες: 6,5% 83% σοβαρές μετεγχειρητικές επιπλοκές 37 (65%) ολοκλήρωσαν όλο το πρωτόκολλο της θεραπείας 2 θάνατοι Επιτυχία: 42% Conclusion: is not consider feasible Van Schil PE et al ASCO 2009

75 ... δείχνουν ότι... Περίπου οι μισοί από τους επιλέξιμους ασθενείς ολοκληρώνουν το πρωτόκολλο θεραπείας Η ποιότητα ζωής επηρεάζεται σοβαρά και παρατεταμένα Επιβίωση, όπως πάντα: μήνες Weder W et al. Ann Oncol 2007;18: Krug et al. J Clin Oncol 2009; 27: Van Schil PE et al ASCO 2009

76 Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) trial Προοπτική τυχαιοποιημένη. Πολυκεντρική (UK) Επιθηλιακός τύπος. Νόσος περιορισμένη στο ημιθωράκιο [μεσοθωρακοσκόπηση(-)] κατάσταση ασθενή που επιτρέπει χειρουργείο, ΑΘ, ΧΜΘ

77 Αρχικά αξιολογήθηκαν 300 ασθενείς Από τους 112 ασθενείς που αρχικά θεωρήθηκαν επιλέξιμοι για ριζικό χειρουργείο τελικά τυχαιοποιήθηκαν οι 50 (44%) Randomization considered feasible though far from easy Treasure T et al. J Thorac Oncol 2009; 4:

78 Πολυπαραγοντική θεραπεία: έχει θέση; Ελάχιστοι επιλέξιμοι ασθενείς Άγνωστο αν προσφέρει οφέλη επιβίωσης Βαριές παρενέργιες Αμφίβολη η δυνατότητα διενέργειας τυχαιοποιημένης μελέτης με στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας ERS/ESTS: μόνο στα πλαίσια τυχαιοποιημένων μελετών σε εξειδικευμένα κέντρα

79 Στοχευμένες Θεραπείες Κυτταροκίνες συστηματικά ή ενδοϋπεζωκοτικά LAK Δενδριτικά κύτταρα μετά από επώαση με κύτταρα μεσοθηλιώματος που υφίστανται απόπτωση Εμβόλια Ανοσοθεραπεία + ΧΜΘ anti-mesothelin antibodies Γονιδιακή θεραπεία με γονίδια κυτταροκινών, ογκοκατασταλτικά γονίδια, ανασταλτικές γενετικές ακολουθίες ογκογονίδίων Θεραπεία απόπτωσης: HSV-tk + gangiclovir, Vorinostat (αναστολέας HDAC) φάση ΙΙΙ Αντιαγγειογενετικά: anti-vegf Αναστολείς αυξητικών παραγόντων και υποδοχέων τους Αναστολείς πρωτεασώματος

80 Υποστηρικτική αγωγή Αναλγησία NSAIDS, οπιοειδή Νευροπαθητικός πόνος: αντιεπιληπτικά Τοπική ΑΘ Εμφύτευση καθετήρων αναλγησίας Άντιμετώπιση δύσπνοιας Υπεζωκοτική συλλογή: πλευρόδεση, εμφύτεση «μόνιμων» ενδοϋπεζωκοτικών καθετήρων Οξυγόνο, οπιοειδή Αντι-καταθλιπτικά, αγχολυτικά

81 Προληπτική ακτινοβόληση σημείου ενδοθωρακικής παρέμβασης μελέτη Νο ασθενών Σχήμα ΑΘ Αποτέλεσμα Boutin ήμερο 21 Gy 40% vs 0% Bydder άπαξ 10 Gy 10% vs 7% O Rourke ήμερο 21 Gy 9,6% vs 23%

82 Σχέση κινδύνου με έκταση παρέμβασης A garwal PP, et al. Radiology 2006; 241:

83 Ανακουφιστική θεραπεία Καθώς οι μικροί όζοι είναι έτσι και αλλιώς ασυμπτωματικοί θα μπορούσε να σκεφτεί κανείς ανακουφιστική ΑΘ μόνο για μεγάλους, επώδυνους όζους

84 Ανακουφιστική θεραπεία ΑΘ αποτελεσματική για τον πόνο από οστικές μεταστάσεις και την διήθηση θωρακικού τοιχώματος Για σωματικό πόνο: ΜΣΑΦ Για νευροπαθητικό πόνο: ΜΣΑΦ + αντιεπηληπτικά Επεμβατικές τεχνικές, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά?

85 Ανακούφιση δύσπνοιας Δύσπνοια Εκκενωτική παρακέντηση Βελτίωση δύσπνοιας ΝΑΙ ΟΧΙ ΠΛΕΥΡΟΔΕΣΗ ή ΜΟΝΙΜΟΣ ΚΑΘΕΤΗΡΑΣ ΟΠΙΟEΙΔΗ, Ο2

86 Μελέτη MesoVATs Προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη που εξετάζει την ανακούφιση-ποιότητα ζωής σε ασθενείς με μεσοθηλίωμα και ΥΣ VATS πλευρεκτομή vs πλευρόδεση με ταλκ για τον έλεγχο της ΥΣ στο μεσοθηλίωμα

87 ERS/ESTS: Υποστηρικτική αγωγή Πρώιμη ανάληψη δράσης Η πλευρόδεση να μην καθηστερεί Ιατρεία πόνου Μορφίνη, κωδεΐνη (;) Υποστήριξη θρέψης Αντιμετώπιση άγχους - κατάθλιψης

88 Συμπεράσματα Για την διάγνωση προτιμάται ιστός Δεν υπάρχει σημαντική θεραπευτική πρόοδος Η νόσος δεν δύναται να εξαιρεθεί χειρουργικά Η ΧΜΘ προσφέρει μικρό όφελος Η ακτινοθεραπεία και η χειρουργική προσέγγιση μάλλον βλάπτουν Ιδιαίτερη προσοχή στην υποστηρικτική φροντίδα

89 Τι να κάνουμε; Κατάργηση χρήσης αμιάντου Ανάγκη τυχαιοποιημένων μελετών με έμφαση στην ποιότητα ζωής Χειρισμός των ασθενών σε κέντρα αναφοράς Επιτακτική ανάγκη για βασική και κλινική έρευνα

90 National Cancer Institute fact sheet /mesothelioma: Cancer Research UK website Mesothelioma Applied Research Foundation Mesothelioma Information Resource Group