ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ. Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ.

Transcript

1 ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ.

2 ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Ο ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΩΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ Ο καρκίνος αρχίζει σε μεμονωμένα κύτταρα εξαιτίας ανωμαλιών του DNA Ορισμένα νεοπλάσματα έχουν οικογενή χαρακτήρα (κληρονομούμενη προδιάθεση): ρετινοβλάστωμα, οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση Πολλά νεοπλάσματα παρουσιάζουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες Αρκετές κληρονομούμενες διαταραχές οφείλονται στην αδυναμία επιδιόρθωσης του DNA που έχει υποστεί βλάβη (χρωστικό ξηρόδερμα) Πολλά χημικά καρκινογόνα είναι και μεταλλαξιογόνα Η τεχνολογία του επανασυνδυασμένου DNA έχει αποδείξει ότι DNA από νεοπλασματικά κύτταρα όταν μεταφέρεται σε φυσιολογικά κύτταρα μπορεί να τα μετατρέψει σε νεοπλασματικά του ιδίου τύπου

3 ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Σε αντίθεση με την κυστική ίνωση όπου η μετάλλαξη ενός γονιδίου προκαλεί τη νόσο, δεν έχει διαπιστωθεί ότι η διαταραχή ενός γονιδίου μπορεί να προκαλέσει καρκίνο Τα γονίδια του καρκίνου (ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ) θεωρείται γενικά ότι συμβάλλουν στην κακοήθεια παρά ότι είναι «αίτια» του καρκίνου

4 ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΚΑΙ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Φαίνεται ότι οι παράγοντες αυτοί κατά κάποιο τρόπο μεταβάλλουν είτε τη δομή του DNA είτε την λειτουργία του Οι διαδικασίες παραμένουν αδιευκρίνιστες

5 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Ηλικία Γενετικοί παράγοντες Γεωγραφικοί και φυλετικοί παράγοντες Περιβαλλοντικοί παράγοντες Καρκινογόνοι παράγοντες

6 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Ηλικία Παράταση του προσδοκώμενου ορίου ηλικίας Υψηλή συχνότητα κακοήθων νεοπλασμάτων (μαστού, παχέος εντέρου, πνεύμονα, προστάτη αδένα) Αθροιστική επίδραση των καρκινογόνων στη διάρκεια του χρόνου Γενετικές μεταλλάξεις και αυξημένος αριθμός κυτταρικών διαιρέσεων Η κυτταρική διαίρεση από μόνη της αποτελεί παράγοντα κινδύνου (λάθη στο γενετικό υλικό) Μεταλλάξεις στα γονίδια επιδιόρθωσης επιτρέπουν τα γενετικά σφάλματα να περάσουν στις επόμενες γενιές κυττάρων Μεταβολικές και ορμονικές μεταβολές ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ, ΡΕΤΙΝΟΒΛΑΣΤΩΜΑ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

7 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Γενετικοί παράγοντες Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου σε άτομα του στενού οικογενειακού περιβάλλοντος (καρκίνος μαστού) απώλεια (deletion) των ογκοκατασταλτικών γονιδίων BRCA1 (del 11 7q21), BRCA2 (del 11 3q12-13 και 11 6q22.1) Γενετική προδιάθεση (κληρονομούμενη με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα)

8 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Γενετικοί παράγοντες Απώλεια ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΑΔΕΝΩΜΑΤΩΔΗΣ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ προκαρκινωματώδης κατάσταση, οι ασθενείς θα αναπτύξουν καρκίνωμα του παχέος εντέρου εάν το παχύ έντερο δεν αφαιρεθεί χειρουργικά μέχρι την ηλικία των 25 ετών ΡΕΤΙΝΟΒΛΑΣΤΩΜΑ κακόηθες νεόπλασμα του οφθαλμού στην παιδική ηλικία, 25-30% κληρονομείται, το υπόλοιπο σποραδικό, μεταλλάξεις στο γονίδιο RB (αμφότερα τα αλλήλια, στις οικογενείς περιπτώσεις, το ένα μεταλλαγέν αλλήλιο κληρονομείται μέσω των γαμετικών κυττάρων των γονέων)

9 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Γεωγραφικοί και φυλετικοί παράγοντες Οι γεωγραφικοί παράγοντες συγχωνεύονται με τους περιβαλλοντικούς (ηλιόλουστο κλίμα, ραδιενεργείς βροχές, καρκινογόνα στην παροχή νερού) Αυξημένη συχνότητα καρκίνου του στομάχου στην Ιαπωνία συγκριτικά με τη Βόρειο Αμερική Το νεόπλασμα είναι 7 φορές συχνότερο (φυλετική η διαφορά ή κλιματική, γεωλογική, διαιτητική επιρροή)

10 Οι Ιάπωνες που μεταναστεύουν στην Αμερική διατηρούν τους φυλετικούς (γενετικούς) παράγοντες και μπορεί να μεταφέρουν τους διαιτητικούς αλλά αλλάζουν οι γεωγραφικοί Η συχνότητα ελαττώνεται στους μετανάστες και μειώνεται στο μισό στους απογόνους της δεύτερης γενιάς Ενοχοποιούνται τα εθιμοτυπικά χαρακτηριστικά και οι διατροφικές συνήθειες ενός λαού Αύξηση του καρκίνου του προστάτη μεταξύ των Ιαπώνων μεταναστών στην Αμερική

11 Λευκοί Αυστραλοί Φυλετική προδιάθεση (μειωμένη χρωστικότητα στο δέρμα για προστασία από την υπεριώδη ακτινοβολία) Γεωγραφικός παράγοντας (ηλιόλουστο κλίμα) Η μετανάστευση Αυστραλών κατά την γέννηση τους σε ψυχρή «γκρίζα» χώρα μειώνει δραματικά τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος

12 Αφλατοξίνη Β1 ισχυρό καρκινογόνο του ήπατος Μεταβολίτης του μύκητα aspergillus flavus που συχνά μολύνει τα σιτηρά και άλλες συγκομιδές (σιλό) στις τροπικές χώρες Ιός ηπατίτιδας Β

13 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Περιβαλλοντικοί παράγοντες Σχέση καπνίσματος και καρκίνου του πνεύμονα (και παθητικό κάπνισμα) Η έκθεση στον αμίαντο αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα και κακοήθους μεσοθηλιώματος του υπεζωκότα και του περιτοναίου Η έκθεση σε β-ναφθυλαμίνη (εργαζόμενοι σε βιομηχανίες ελαστικών και χρωστικών) αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνωμα της ουροδόχου κύστεως (από μεταβατικό επιθήλιο) Η έκθεση σε χλωρίδιο του βινυλίου (βιομηχανίες πλαστικών) αυξάνει την ανάπτυξη του αγγειοσαρκώματος του ήπατος (κακόηθες νεόπλασμα των αγγείων)

14 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Καρκινογόνοι παράγοντες Χημικά καρκινογόνα Ακτινοβολία Ιοί Αλληλοεπίδραση μεταξύ των Διαφορετικοί παράγοντες μέσα στην ίδια ομάδα μπορεί να αλληλοεπιδρούν μεταξύ τους Οι εξωγενείς αυτοί παράγοντες μπορεί να αλληλοεπιδρούν με ενδογενείς ή ιδιοσυστασιακούς παράγοντες του ξενιστή (γενετική προδιάθεση, ανοσολογική ή ορμονική κατάσταση)

15 ΧΗΜΙΚΗ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Πρώτος ο John Hill διέκρινε τη συσχέτιση της «αλόγιστης χρήσης της πρέζας / immoderate use of snuff» και της ανάπτυξης ΡΙΝΙΚΩΝ ΠΟΛΥΠΟΔΩΝ Η γνώση για τα χημικά καρκινογόνα οφείλεται στη παρατήρηση του Sir Percival Pott που συσχέτισε την αυξημένη προσβολή του καρκίνου του οσχέου με τη χρόνια έκθεση σε προϊόντα αιθάλης στους καπνοδοχοκαθαριστές του Λονδίνου Μερικά χρόνια μετά η Δανέζικη Συντεχνία Καπνοδοχοκαθαριστών υποχρέωσε τα μέλη της σε καθημερινό λουτρό, ένα σημαντικό μέτρο Δημόσιας Υγείας μέχρι εκείνη τη στιγμή που είχε θετικά αποτελέσματα στον έλεγχο της συγκεκριμένης μορφής καρκίνου

16 ΧΗΜΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΑ Τους δύο τελευταίους αιώνες πληθώρα χημικών καρκινογόνων έχουν αναγνωρισθεί: Πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες (από τα πιο ισχυρά καρκινογόνα) έχουν εξαχθεί από το πετρέλαιο ή αποτελούν τα προϊόντα ατελούς καύσης Συνθετικά προϊόντα που δημιουργήθηκαν από τη Βιομηχανία ή κατά τη διαδρομή της μελέτης της χημικής καρκινογένεσης Φυσιολογικά συνθετικά των φυτών και των μικροβίων Φάρμακα

17 ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Αντιπροσωπεύει ένα σύνθετο και πολύπλοκο μηχανισμό στον οποίο επιδρούν τα διάφορα καρκινογόνα Με βάση τα πειραματικά πρότυπα της χημικής καρκινογένεσης η ανάπτυξη του καρκίνου χαρακτηρίζεται εν πολλοίς από δύο ΣΤΑΔΙΑ ΕΚΚΙΝΗΣΗΣ / ΕΝΑΡΞΗΣ (initiation) ΕΠΑΓΩΓΗΣ / ΠΡΟΩΘΗΣΗΣ (promotion) ΕΞΕΛΙΞΗΣ (progression)

18 ΠΡΟΤΥΠΟ ΕΚΚΙΝΗΣΗΣ / ΕΠΑΓΩΓΗΣ Το στάδιο εκκίνησης προκύπτει από την έκθεση των κυττάρων σε επαρκή δόση καρκινογόνου παράγοντα (initiator / εκκινητής) Τα κύτταρα σε στάδιο εκκίνησης δεν αναπτύσσουν όγκο / έχουν όμως γονοτοξική (genotoxic) δράση με μόνιμη βλάβη στο DNA (mutations) ΒΛΑΒΗ ΜΗ ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΗ ΤΑΧΕΙΑ ΚΑΙ ΜΝΗΜΗΣ Οι επαγωγοί (promoters) επάγουν την ανάπτυξη όγκων επιδρώντας στα κύτταρα που έχουν βλάβη στο DNA αλλά δεν αποτελούν από μόνοι τους ογκογόνους παράγοντες ΒΛΑΒΗ ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΗ ΜΗ ΠΡΟΣΒΑΛΛΟΥΣΑ ΑΜΕΣΑ ΤΟ DNA

19 ΠΡΟΤΥΠΟ ΕΚΚΙΝΗΣΗΣ / ΕΠΑΓΩΓΗΣ Στους καρκίνους ήπατος ουροδόχου κύστεως μαστού παχέος εντέρου αναπνευστικού συστήματος

20 ΠΛΗΡΗ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΑ ΧΗΜΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΙΚΑΝΕΣ ΝΑ ΔΡΟΥΝ ΣΥΓΧΡΟΝΩΣ ΩΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΚΚΙΝΗΣΗΣ ΚΑΙ ΕΠΑΓΩΓΗΣ ΔΕΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΟΓΚΟΥ ΑΤΕΛΗ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΑ ΔΡΑΣΗ ΜΟΝΟΝ ΕΚΚΙΝΗΤΟΥ Ή ΜΟΝΟΝ ΕΠΑΓΩΓΟΥ

21 ΓΟΝΟΤΟΞΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΑ ΣΤΑΘΕΡΗ ΜΟΝΙΜΗ ΒΛΑΒΗ ΤΟΥ DNA Για να ευοδωθεί η εκκίνηση πρέπει τα κύτταρα με τη βλάβη στο DNA να έχουν τουλάχιστον ένα κυτταρικό κύκλο ΜΗ ΓΟΝΟΤΟΞΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΑ Διεγείρουν άμεσα τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Η κυτταρική διαίρεση μπορεί να προωθείται από πολλούς βιολογικούς παράγοντες όπως ΙΟΙ-ΠΑΡΑΣΙΤΑ-ΟΡΜΟΝΕΣ-ΤΡΟΦΗ Σε ιστούς που εφησυχάζουν το ίδιο το καρκινογόνο συμπεριφέρεται και ως μιτογόνο Γονοτοξική και μη γονοτοξική δράση από τον ίδιο παράγοντα

22 Επάλειψη εκκινητού (πολυκυκλικός αρωματικός υδρογονάνθρακας) στο ξυρισμένο δέρμα ποντικού και στη συνέχεια επάλειψη με επαγωγό (κροτονέλαιο) Οι παράγοντες εκκίνησης έχουν αθροιστική δράση (cumulative action) Οι παράγοντες επαγωγής είναι δραστικοί όταν υπερβαίνουν οριακές τιμές Πολλαπλές μικρές δόσεις ή εφ άπαξ δόση κάτω του ορίου είναι ανενεργείς

23 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΠΑΓΩΓΗΣ ΔΡΟΥΝ ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΩΣ ΠΡΟΩΘΩΝΤΑΣ ΤΟΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟ ΟΙ ΕΣΤΕΡΕΣ ΤΗΣ ΦΟΡΒΟΛΗΣ ΕΙΝΑΙ ΙΣΧΥΡΟΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΕΣ ΤΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ C (ένζυμο φωσφορυλίωσης-διαβιβαστής σήματος) ή ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΑΥΞΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΟΚΑΔΟΪΚΟ ΟΞΥ (ισχυρός αναστολέας της φωσφατάσης)

24 ΧΗΜΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΑ ΦΥΣΙΚΑ / ΣΥΝΘΕΤΙΚΑ 1. ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΑΜΕΣΑ (χωρίς χημική τροποποίηση για την απόκτηση καρκινογόνου δράσης) 2. ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΕΜΜΕΣΑ ή ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΑ (μεταβολική μεταστροφή) ΥΨΗΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΙΑ (αντιδρούν με πυρηνικούς τόπους των κυττάρων πλούσιους σε ηλεκτρόνια) ΜΗ ΕΝΖΥΜΑΤΙΚΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ (σθενική σύνδεση / covalent adducts) ΤΟΠΟΙ ΣΤΟΧΟΙ DNA, RNA, πρωτεΐνες-βλαβη ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΟΣ

25 ΧΗΜΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ (κυτόχρωμα P-450 / σύστημα μονοοξυγονασών) ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΚΛΙΚΩΝ ΥΔΡΟΓΟΝΑΝΘΡΑΚΩΝ ΜΕ ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΗΣ ΑΡΥΛ- ΥΔΡΟΓΟΝΑΝΘΡΑΚΙΚΗΣ ΥΔΡΟΞΥΛΑΣΗΣ (γενετικά καθοριζόμενα) ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΣΤΟΥΣ ΚΑΠΝΙΣΤΕΣ Συζευτικά ένζυμα που καταλύουν τον σχηματισμό υδατοδιαλυτών γλυκουρονιδίων

26 Η β-ναφθυλαμίνη εισέρχεται στο σώμα μέσω της αναπνευστικής οδού και απενεργοποιείται με την σύνδεση της με το γλυκουρονικό οξύ Μετά την απέκκριση της στα ούρα επανεργοποιείται με τη δράση της γλυκουρονιδάσης των ούρων

27 ΧΗΜΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΑ Οι συνέπειες ενός ενεργοποιημένου καρκινογόνου συνδεδεμένου με το DNA εξαρτώνται από την φύση και την έκταση της βλάβης του DNA Εάν η καταστροφή είναι εκτεταμένη και μη ανατάξιμη το κύτταρο θα πεθάνει Εάν η βλάβη είναι λιγότερο σοβαρή, μπορεί να αποκατασταθεί μέσω των μηχανισμών επιδιόρθωσης γενετικών σφαλμάτων Η τρίτη πιθανότητα είναι να επιβιώσει το κύτταρο με το κατεστραμμένο DNA και να το μεταβιβάσει στα θυγατρικά κύτταρα μετά από κυτταρική διαίρεση

28 ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΚΑΚΟΗΘΗΣ ΕΞΑΛΛΑΓΗ ΠΡΟΚΥΠΤΕΙ ΑΠΟ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ Ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια (ρυθμίζουν την απόπτωση) Οι περισσότεροι χημικοί παράγοντες ΕΚΚΙΝΗΣΗΣ δρούν ως ΜΕΤΑΛΛΑΞΙΟΓΟΝΑ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΜΕΤΑΛΛΑΞΙΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑΣ Ames test : η ικανότητα μιας χημικής ουσίας να προκαλέσει μετάλλαξη στο βακτήριο Salmonella typhimurium

29 ΜΟΡΙΑΚΟ ΑΠΟΤΥΠΩΜΑ Κάθε παράγοντας εκκίνησης προκαλεί συγκεκριμένη βλάβη στο DNA που αποτελεί ειδικό γνώρισμα Ως εκ τούτου μοριακές αναλύσεις των μεταλλάξεων οδηγούν στη ταυτοποίηση των παραγόντων εκκίνησης Η αφλατοξίνη Β1 προκαλεί σε ορισμένες γεωγραφικές περιοχές ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ενώ σε άλλες χρόνια Β ηπατίτιδα Η μετάλλαξη και στις δύο περιπτώσεις αφορά το γονίδιο p53 αλλά τόσο η θέση προσβολής όσο και η αλλοίωση της βάσης είναι διαφορετικές

30