ΜΑΘΗΜΑΤΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 6. Α.Παπαχατζοπούλου

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΜΑΘΗΜΑΤΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 6. Α.Παπαχατζοπούλου"

Ὑπατος Νικολαΐδης
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 ΜΑΘΗΜΑΤΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 6 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ Α.Παπαχατζοπούλου

2 Η ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

3 Ταξινόμηση των γενετικών νοσημάτων Πολυπαραγοντικά + environment Μονογονιδιακά Χρωμοσωμικές διαταραχές Male Μιτοχονδριακά Καρκίνος

4 ΚΑΡΚΙΝΟΣ εν είναι μια ασθένεια, αλλά η συλλογική ονομασία μεγάλης ποικιλίας ασθενειών με κοινό αίτιο: 1. ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό 2. διήθηση παρακείμενων ιστών 3. μετάσταση προσβάλλει περισσότερο από το 1/3 του πληθυσμού ευθύνεται για το 20% των θανάτων απορροφά > 10% των δαπανών για ιατρική περίθαλψη

5 Ταξινόμηση Νεοπλασιών Βάση προέλευση Καρκίνωμα (Carcinoma) : επιθηλιακής προέλευσης 80% Σάρκωμα (Sarcoma): συνδετικού ιστού Λευχαιμία, Λέμφωμα : αιμοποιητικού Νευρικής προέλευσης Βάση Κακοήθειας Πχ Αδένωμα: καλοήθης όγκος επιθηλιακής προέλευσης Αδενοκαρκίνωμα: κακόηθες Καρκίνος

6 Η εμφάνιση και εξέλιξη του καρκίνου αποτελεί συνεχή, πολυσταδιακή διεργασία Φυσιολογικό επιθήλιο Καλοήθης Όγκος Καρκίνος νεόπλασμα Κακόηθες νεόπλασμα Figure 20 3 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Η κλωνική φύση του καρκίνου μετάλλαξη Πολ/σμος κυττάρων μετάλλαξη Αρχικός κυτταρικός πληθυσμός Ετερογένεια του όγκου μέσω της φυσικής επιλογής των ταχύτερα διαιρούμενων κυττάρων Επιλογή για ταχεία

7 Η κλωνική φύση του καρκίνου μετάλλαξη Πολ/σμος κυττάρων μετάλλαξη Αρχικός κυτταρικός πληθυσμός Ετερογένεια του όγκου μέσω της φυσικής επιλογής των ταχύτερα διαιρούμενων κυττάρων Επιλογή για ταχεία ανάπτυξη μετάλλαξη Ποικίλα κύτταρα με αυξημένο δυναμικό διαιρέσεων Ποικίλος πληθυσμός κακοηθών κυττάρων επιλογή Εμφάνιση ακόμα πιο ταχέως διαιρουμένων κυττάρων ανάπτυξη πληθυσμού με ακόμα πιο ταχέως διαιρουμένων κυττάρων

ιαδικασία Φυσικής επιλογής Συσσώρευση τυχαίων μεταλλάξεων σε σωματικά κύτταρα, ακολουθούμενη από επιλογή κυτταρικών πληθυσμών με νέες ιδιότητες

8 ιαδικασία Φυσικής επιλογής Συσσώρευση τυχαίων μεταλλάξεων σε σωματικά κύτταρα, ακολουθούμενη από επιλογή κυτταρικών πληθυσμών με νέες ιδιότητες (σταδιακά): αυξημένη ικανότητα πολλαπλασιασμού δυνατότητα διήθησης, αγγειογένεσης, εποίκισης νέων ιστών, ανθεκτικότητα σε χημειοθεραπεία κ.λ.π.

9 Τα καρκινικά κύτταρα έχουν ΣΩΜΑΤΙΚΕΣ μεταλλάξεις εν αρκεί μία μετάλλαξη: απαιτούνται πολλαπλά γενετικά πλήγματα για την εμφάνιση καρκίνου

10 Η εμφάνιση του καρκίνου είναι πολυσταδιακή Figure 20-9 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

11 Ένα κύτταρο προκειμένου μετατραπεί σε καρκινικό πρέπει να αποκτήσει νέες ιδιότητες: Να μην χρειάζεται σήματα επαγωγής για τον πολλαπλασιασμό του Να μην υπακούη σε ανασταλτικά σήματα ( π.χ αναστολή πολ/σμού όταν έχει πληρωθεί η διαθέσιμη επιφάνεια ανάπτυξής του) Να μην αποπίπτει Να μπορεί να διαιρείται επ άπειρον ( αθανασία) Να μπορεί να επάγει την αγγειογένεση Να μπορεί να διηθεί τους παρακείμενους ιστούς και να κάνει μεταστάσεις

12 Καρκινικά κύτταρα σε καλλιέργεια Φυσιολογικά κύτταρα σε καλλιέργεια

13 Είναι ο καρκίνος γενετική ασθένεια; όλες οι νεοπλασίες έχουν γενετική βάση: συσσώρευση μεταλλάξεων σε σωματικά κύτταρα Ο καρκίνος αποτελεί γενετική ασθένεια

14 Γενετική του Καρκίνου Οκαρκίνοςαποτελεί γενετική ασθένεια Οφείλεται σε συσσώρευση τυχαίων μεταλλάξεων στα σωματικά κύτταρα, ακολουθούμενη από επιλογή κυτταρικών πληθυσμών με αυξημένη ικανότητα πολλαπλασιασμού λαπλασιασμού Μεταλλάξεις απορυθμίζουν τους φυσιολογικούς μηχανισμούς ελέγχου του αριθμού των κυττάρων Η καρκινική εξαλλαγή απαιτεί πολλαπλά πλήγματα Περιβαλλοντικοί παράγοντες και γενετικό υπόβαθρο επηρεάζουν τις πιθανότητες εμφάνισης

15 ~5% νεοπλασιών οφείλονται σε οικογενείς μορφές (σαφές πρότυπο κληρονόμησης, υψηλή διεισδυτικότητα) APC HNPCC XP Li Fraumeni Oικ. Ρετινοβλάστωμα Oικ. Ca Μαστού Μαστού Ca Πνεύμονα Προστάτη Μελάνωμα Ca Παχέος εντέρου Ca Ηπατος Ca Τραχήλου Μήτρας Κληρονομικότητα Σποραδικοί καρκίνοι (κοινοί) Περιβάλλον Οικογενείς καρκίνοι (σπάνιοι) Familial Ca HNPCC: hereditary nonpolyposis colorectal cancer Li-Fraumeni syndrome is a rare disorder that greatly increases the risk of developing several types of cancer, particularly in children and young adults Xeroderma pigmentosum, or XP, is an autosomal recessive genetic disorder of Individuals with XP are about 1,000 times more likely to develop skin cancer Mutations in the APC gene may result in colorectal cancer. APC is classified as a tumor suppressor gene. Tumor suppressor genes prevent the uncontrolled...

16 ιεισδυτικότητα Η διεισδυτικότητα αφορά στο ποσοστό των ατόμων-φορέων που εμφανίζουν τον αντίστοιχο φαινότυπο : ποσοτικό χαρακτηριστικό Ποικίλει μετάλλαξη, ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού, εθνότητα 40-80% Ca μαστού 70 ο έτος 20-40% Ca ωοθηκών

17 ιεισδυτικότητα ΙΕΙΣ ΥΤΙΚΟΤΗΤΑ (απόλυτη): Φαινόμενοκατάτοοποίοοπαθολογικόςγονότυποςοδηγείοπωσδήποτεοπωσδήποτε στην εκδήλωση νοσήματος (απόλυτη διεισδυτικότητα) ή ΙΕΙΣ ΥΤΙΚΟΤΗΤΑ (ατελής): σε ποικίλου βαθμού εκδήλωση των συμπτωμάτων του νοσήματος 100% -πλήρης ελαττωμένη Μονογονιδιακή Πολυπαραγοντική

18 Γονίδια που ενέχονται στην καρκινογένεση Ογκοκονίδια: Προάγουν τον κυτταρικό κύκλο Είναι υπέρ ενεργοποιημένα στα καρκινικά κύτταρα Αρκεί η ενεργοποίηση ενός αλληλομόρφου( επικρατές ) Ογκοκατασταλτικά: Αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Αδρανοποιούνται στα καρκινικά κύτταρα Απαιτείται η αδρανοποίηση και των 2 αλληλομόρφων ( υπολειπόμενο)

19 Ογκογονίδια Ογκογονίδια που μεταφέρονται από ρετροϊούς. Οι ιοί ενσωματώνουν στο γονιδίωμα τους ένα κυτταρικό γονίδιο που πλέον είναι ιϊκό (v-onc). Η ενσωμάτωση αυτή προέκυψε από προηγούμενη μόλυνση του ιού σε κύτταρο ( μεταγωγή). Το φυσιολογικό γονίδιο ονομάζεται πρωτο ογκογονίδιο = τα φυσιολογικά αλληλόμορφα των ενεργοποιημένων ογκογονιδίων Κυτταρικά ογκογονίδια (c-onc). Τα περισσότερα συμμετέχουν σε μονοπάτια μεταγωγής σήματος από αυξητικούς παράγοντες: PDGF πολλαπλασιασμός κυττάρων συνδετικού ιστού HGF ηπατοκυττάρων EGF επιδερμικών κυττάρων FGF ινοβλαστών

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ Ras: Η Ras ενεργοποιεί μια σειρά φωσφορυλιώσεων των MAP κινασών ΗΜΑΡκινάση φωσφορυλιώνει ρυθμιστικές πρωτεΐνες γονιδίων σε κατάλοιπα σερίνης θρεονίνης H Ras ανήκει στην

20 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ Ras: Η Ras ενεργοποιεί μια σειρά φωσφορυλιώσεων των MAP κινασών ΗΜΑΡκινάση φωσφορυλιώνει ρυθμιστικές πρωτεΐνες γονιδίων σε κατάλοιπα σερίνης θρεονίνης H Ras ανήκει στην μεγάλη οικογένεια των μονομερών GTPbinding proteins λειτουργεί ως μοριακός διακόπτης όπως η α υπομονάδα των G-πρωτεϊνών Αποτελεί σημαντικό κρίκο για την φυσιολογική απόκριση ενός κυττάρου η μόνιμα ενεργοποιημένη Ras δημιουργεί συνεχή διέγερση ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολ/σμό ακόμα και με απουσία αυξητικών παραγόντων. Το 30% των καρκίνων του ανθρώπου εμφανίζουν μεταλλάξεις στα γονίδια ras

21 Ενεργοποίηση πρωτοογκογονιδίων Μεταλλάξεις σημειακές: Γονιδιακή ενίσχυση: παρερμηνεύσιμες (mis sense) : παραγωγή νέου προϊόντος υπερ παραγωγή προϊόντος σε ρυθμιστικές περιοχές (no sense) καμία παραγωγή προϊόντος πολλαπλά αντίγραφα του γονιδίου υπερπαραγωγή Ενσωμάτωση ρετροϊών : υπερπαραγωγή προϊόντος Χρωμοσωματικές μεταθέσεις: υπερπαραγωγή προϊόντος, παραγωγή νέου προϊόντος

22 Ενεργοποίηση πρωτοογκογονιδίων - Μεταλλάξεις σημειακές

23 Ενεργοποίηση πρωτοογκογονιδίων Μεταλλάξεις σημειακές Γονιδιακή ενίσχυση Χρωμοσωματικές μεταθέσεις

24 Κύρια Ογκοκατασταλικά γονίδια και σύνδεση με οικογενείς καρκίνους Ρετινοβλάστωμα Γονίδια φρουροί (Gatekeepers) Rb,, p53, APC Οικογενής Αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) Li-Fraumeni Γονίδια κυτταρικής φροντίδας (Caretakers) Brca1, Brca2, MSH2, MLH1, XP Οικογενής καρκίνος μαστού Οικογενής καρκίνος παχέος εντέρου HNPCC Μελαχρωματική ξηροδερμία 24

25 Ένας πολύποδας στον βλεννογόνο του εντέρου προκαλούμενος αρχικά από απώλεια του ΑPC ογκοκατασταλτικού γονιδίου της αδενωματώδους πολυποδίασηςτου εντέρου Ο καρκίνος συνήθως διαγιγνώσκεται αφού έχει αυξηθεί επαρκώς

Οικογενείς καρκίνοι Κληρονομούμενες αλλαγές σε ένα αλληλόμορφο ογκοκατασταλτικών γονιδίων απαντώνται σε οικογενείς καρκίνους Κληρονομήσιμες

26 Οικογενείς καρκίνοι Κληρονομούμενες αλλαγές σε ένα αλληλόμορφο ογκοκατασταλτικών γονιδίων απαντώνται σε οικογενείς καρκίνους Κληρονομήσιμες μεταλλάξεις στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA προδιαθέτουν για εμφάνιση καρκίνου (Caretakers) Παράγοντες που επηρεάζουν την διεισδυτικότητα

27 Οικογενής καρκίνος του μαστού 27

28 Στούς οικογενείς καρκίνους π.χ. άτομα με μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2 αναπτύσσουν Ca κατά τη διάρκεια της ζωής τους ενώ άλλα όχι,συνεπώς δεν μπορεί να γίνει πρόβλεψη για αυτό. Πιθανόν η ελαττωμένη διεισδυτικότητα να είναι αποτέλεσμα συνδυασμού γενετικών, περιβαλλοντικών παραγόντων, τρόπου ζωής και άλλων??

29 Αντιμετώπιση τακτική παρακολούθηση για έγκαιρη διάγνωση αποφυγή προδιαθεσικών παραγόντων (HRT) προφυλακτική ορμονοθεραπεία αμφoτερόπλευρη μαστεκτομή, ωοθηκεκτομή 29

30 ΜΗ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΣ ΣΠΟΡΑ ΙΚΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΙ

31 Φαινότυπος = Γονότυπος + Περιβάλλον Περιβαλλοντικοί παράγοντες πρόκληση μεταλλάξεων ακτινοβολία χημικά μεταλλαξιγόνα ιοί επαγωγή πολλαπλασιασμού φλεγμονή ανοσοκαταστολή Γενετική προδιάθεση Κληρονομούμενες αλλαγές (μεταλλάξεις-πολυμορφισμοί) σε: Γονίδια που ελέγχουν κυτταρικό πολλαπλασιασμό, θάνατο, γήρανση, μετανάστευση Γονίδια που επιδιορθώνουν βλάβες στο DNA Γονίδια που μεταβολίζουν τοξικές ουσίες Γονίδια που επηρεάζουν μόλυνση από ιούς

32 Γενετική - Μοριακή Ανάλυση στην αντιμετώπιση του καρκίνου Πρόληψη προσδιορισμός κινδύνου εμφάνισης νοσήματος προσυμπτωματική διάγνωση Σωστή και έγκαιρη διάγνωση (διαφοροδιάγνωση) Πρόγνωση Θεραπεία το κατάλληλο φάρμακο για τον κάθε ασθενή (εξατομικευμένα) 32

33 % υνατότητα πρόληψης κοινών νοσημάτων με αλλαγές σε τρόπο ζωής Καρκίνος παχέος εντέρου Εγκεφαλικό επεισόδιο Στεφανιαία νόσος ιαβήτης τύπου ΙΙ

34 Νέες στοχευμένες θεραπείες Εξατομικευμένη επιλογή θεραπείας 34

Καρκίνος του μαστού Μοριακή ανάλυση του όγκου για

(γονιδιακή ενίσχυση) της ογκοπρωτεΐνης ERBB2

35 Καρκίνος του μαστού Μοριακή ανάλυση του όγκου για επιλογή θεραπείας Herceptin μόνο σε υπερέκφραση (γονιδιακή ενίσχυση) της ογκοπρωτεΐνης ERBB2 (Receptor tyrosine-protein kinase erbb-2 και του proto-oncogene Neu) Ηer2/Neu Herceptin (trastuzumab): ένα μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του υποδοχέα Her2/Neu Έγκριση από FDA 1998

36 Αναστολή της δράσης της κινάσης της τυροσίνης που επηρεάζει την έκφραση της πρωτεΐνης abl υπερπαραγωγή λευκών αιμοσφαιρίων ΧΜΛ ΧΜΛ Gleevec

37 Γνωρίζουμε τους γενετικούς τόπους κοινών πολυμορφισμών που εξηγούν το 50% της γενετικής προδιάθεσης στον καρκίνο του μαστού COGS (Collaborative Oncological Gene-environment Study) Nature Genetics April 2013

38 Κάθε όγκος προέκυψε από μεταλλαγές σε διαφορετικά γονίδια Ετερογένεια ασθένειας Το μοριακό προφίλ του όγκου μπορεί να συμβάλει στην πρόγνωση και την εξατομικευμένη επιλογή θεραπείας

39 Μοριακή ανάλυση 1. Γενετικό υπόβαθρο σωματικών κυττάρων - προσδιορισμός κινδύνου εμφάνισης - εξατομίκευση θεραπείας (μεταβολισμός φαρμάκου) 2. Προσυμπτωματική ανίχνευση καρκινικών αντιγόνων (διαγνωστικοί βιοδείκτες) 3. Μοριακός χαρακτηρισμός πρωτοπαθούς όγκου - πρόγνωση, επιλογή θεραπείας (στοχευμένα) 4. Παραλούθηση θεραπείας (βιοδείκτες τοξικότητας, κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα)

40 Μοριακό προφίλ όγκου DNA Chip 40

41 Ηανάλυσητουπροφίλγονιδιακήςέκφρασηςκάθεόγκου βοηθά στην πρόγνωση επιλογή θεραπείας εξατομικευμένα Mammaprint (καρκίνος μαστού)

Σχετικά έγγραφα

Περιβαλλοντικά Καρκινογόνα Κυρίως τρεις τύποι: Χηµικά (µόλυνση, κάπνισµα, αµίαντος) Φυσικά (ιονίζουσα ακτινοβολία, µή- ιονίζουσα???) Βιολογικά (ιοί π.χ.. HPV) Καρκίνος παχέος εντέρου ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ