ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΙΟΝΤΙΖΟΥΣΩΝ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΩΝ. Χ. Αρμπιλιά Ακτινοφυσικός Ιατρικής, Phd ΕΔΙΠ Ιατρικής Σχολής, EKΠΑ

Transcript

1 ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΙΟΝΤΙΖΟΥΣΩΝ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΩΝ Χ. Αρμπιλιά Ακτινοφυσικός Ιατρικής, Phd ΕΔΙΠ Ιατρικής Σχολής, EKΠΑ

2 Εισαγωγή Η ραδιοβιολογία μελετά τις επιδράσεις της ιοντίζουσας ακτινοβολίας στο κύτταρο, στους ιστούς, στα όργανα και στο ανθρώπινο σώμα [The branch of biology that studies the effects of radiation on living organisms] Συμβολή: Κατανόηση των μηχανισμών δράσης της ιοντίζουσας ακτινοβολίας συμπεριλαμβανομένων των μηχανισμών επιδιόρθωσης της ακτινικής βλάβης και του κυτταρικού θανάτου Aνάπτυξη νέων θεραπευτικών μεθόδων Ανάπτυξη νέων κλινικών πρωτόκολλων Ανάπτυξη μοντέλων προσομοίωσης ανάπτυξης καρκινικών όγκων και μοντέλων πρόγνωσης

3 H/M ΦΑΣΜΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΩΝ

4 Εισαγωγή Γενικά, το βιολογικό αποτέλεσμα της επίδρασης της ιοντίζουσας ακτινοβολίας (ενός συγκεκριμένου είδους ακτινοβολίας και συγκεκριμένης ενέργειας) στην οργανική ύλη, εξαρτάται από τους κάτωθι παράγοντες: 1. Απορροφώμενη Δόση ( Gy) 2. Ρυθμός δόσης Το ίδιο ποσό δόσης όταν αποδίδεται σε ένα μικρό χρονικό διάστημα (π.χ. 1 sec) προκαλεί σοβαρότερο βιολογικό αποτέλεσμα σε σχέση με την ακτινοβόληση για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (π.χ. 1 εβδομάδα). 3. Όγκο του υπό ακτινοβόληση ιστού και τις ιδιότητες αυτού Οι ως άνω παράγοντες επηρεάζονται άμεσα ή έμμεσα από μία σειρά ακτινοβιολογικούς παράγοντες όπως η ευαισθησία των κυττάρων, η φάση του κυτταρικού κύκλου, η ευαισθησία των ιστών και οργάνων, το επιζητούμενο κλινικό αποτέλεσμα, κ.α.

5 Εισαγωγή Εάν όμως πρόκειται να συγκριθούν διαφορετικά είδη ακτινοβολιών θα πρέπει να ληφθεί υπ όψιν ότι: Η αποτελεσματικότητα μίας ιοντίζουσας ακτινοβολίας εξαρτάται σημαντικά από το είδος (π.χ. φωτόνιο ή σωματίδιο) και την ενέργειά της. Ακτινοβολίες διαφορετικής ποιότητος και ενέργειας, παράγουν διαφορετικά μονοπάτια (patterns) ιονισμού. Ο βασικός παράγοντας ο οποίος καθορίζει την βιολογική αποτελεσματικότητα είναι η πυκνότητα των ιονισμών LET (kev/μm) : πυκνότητα εναπόθεσης ενέργειας από ακτινοβολία στην ύλη

6 LET (Linear Energy Transfer) Γραμμική μεταφορά ενέργειας Yψηλής ενέργειας ακτίνες Χ προκαλούν αραιούς ιονισμούς (λόγω μεγάλης διεισδυτικότητας) Σωματίδια άλφα (λόγω όγκου) και χαμηλής ενέργειας ακτίνες Χ (λόγω μικρής διεισδυτικότητας) προκαλούν πυκνούς ιονισμούς. Υψηλή τιμή LET (σε KeV/μm) δηλώνει πυκνούς ιοντισμούς και συνεπώς μεγαλύτερη βιολογική βλάβη. Ακτινοβολίες με τιμή LET < 10 KeV/μm θεωρούνται ως χαμηλής LET, ενώ ακτινοβολίες με τιμή LET > 10 KeV/μm θεωρούνται ως υψηλής LET.

7 Απορροφούμενη Δόση Absorbed Dose D Απορροφούμενη Δόση είναι ο υπολογισμός της ενέργειας που εναποτίθεται σε κάθε υλικό μέσο από οποιασδήποτε τύπο ακτινοβολίας. Η απορροφούμενη δόση είναι μετρήσιμη, μπορεί δηλ να μετρηθεί με κατάλληλα όργανα. D = de/dm E = Ενέργεια, m = μάζα D = J/kg και η μονάδα SI μέτρησης είναι το Gray (Gy) Στις ΗΠΑ χρησιμοποιείται ακόμα η παλαιότερη μονάδα μέτρησης rad (Roentgen Absorbed Dose) η οποία ισοδυναμεί με 10mGy, δηλ: 1 Gy = 100 rad.

8 Ισοδύναμη Δόση Equivalent Dose Η Eq Ισοδύναμη δόση είναι μια ποσότητα που λαμβάνει υπ όψιν την «ποιότητα ακτινοβολίας», η οποία σχετίζεται με το βαθμό στον οποίο ένας τύπος Ιοντίζουσας Ακτινοβολίας παράγει βιολογικές βλάβες. Η Ισοδύναμη δόση προκύπτει από τον πολλαπλασιασμό της απορροφούμενης δόσης από Ακτινοβολία με τον συντελεστή στάθμισης ή συντελεστής ποιότητας. Ισοδύναμη Δόση Η = Απορροφούμενη Δόση x Συντελεστή Ποιότητας H = D x W R (Quality Factor) Η Μονάδα SI μέτρησης της Ισοδύναμης δόσης είναι το Sievert (Sv). Επί της ουσίας το Sv είναι η ιδιά μονάδα μέτρησης με το Gy αφού ο συντελεστής ποιότητας της ακτινοβολίας είναι αριθμητικός συντελεστής χωρίς διαστάσεις. Μια φυσική παράμετρος που καθορίζει την ποιότητα αυτή είναι η Γραμμική Μεταφορά Ενέργειας (LET) κ εκφράζεται σε kev/μm. Αφορά τον ρυθμό εναπόθεσης της ενέργεια κατά μήκος της διαδρομής. β-particle 50 ionisations/nucleus α-particle 12,500 ionisations/nucleus Ακτινοβολία Χ,γ,e n, p α Συντελεστής Ποιότητας W R Για την ακτινοβολία Χ κ γ ο συντελεστής στάθμισης είναι 1, άρα Η = D

9 Ενεργός Δόση Effective Dose E eff Κάθε τύπος ανθρωπίνου ιστού δεν έχει την ίδια αντίδραση ή ευαισθησία όταν εκτεθεί σε ιοντιζουσα ακτινοβολία. Αυτό σημαίνει ότι για την ίδια απορροφουμενη δόση η βιολογική βλάβη δεν είναι η ίδια για κάθε τύπο ιστού. Ενεργός δόση άρα είναι το άθροισμα των σταθμισμένων ισοδύναμων δόσεων από εσωτερική ή/και εξωτερική ακτινοβόληση σε όλους τους ιστούς κ τα όργανα του σώματος. E eff = Σ Τ (H T x W T ) Όπου H T είναι η ισοδύναμη Δόση στον ιστό Τ και ο συντελεστής στάθμισης για τον ιστό Τ = w Τ Η μονάδα μέτρησης της Ενεργούς Δόσης Ε είναι το Sievert (Sv). Η παλαιότερη μονάδα μέτρησης ήταν το rem (Roentgen Equivalent Man) και ορίζεται ως 1 Sv = 100 rem 1 Gy = 1 Sv μόνο για φωτόνια ηλεκτρόνια, όχι για πρωτόνια κ νετρόνια Tissue or Organ W T Gonads 0.20 Bone Marrow 0.12 Colon 0.12 Lung 0.12 Stomach 0.12 Bladder 0.05 Breast 0.05 Liver 0.05 Oesophagus 0.05 Thyroid 0.05 Skin 0.01 Bone surface 0.01 Remainder

10 Τα κύτταρα μπορούν να χαρακτηριστούν ως οι λειτουργικές υπομονάδες οι οποίες ελέγχουν την ανάπτυξη και την εν γένει λειτουργία των ιστών και οργάνων του ανθρωπίνου σώματος.

11 Kυτταρική δομή Αποτελείται από οργανικά και ανόργανα συστατικά O πυρήνας του κυττάρου ελέγχει τη κυτταρική διαίρεση, τον πολλαπλασιασμό και τις βιοχημικές αντιδράσεις. DNA κέντρο πληροφοριών υπεύθυνο για τη μεταφορά γενετικής πληροφορίας και καθοδηγεί τη διαδικασία παραγωγής πρωτεινών

12 Το DNA αποτελεί το σημαντικότερο ενδοκυτταρικό στόχο από άποψη βιολογικών επιδράσεων ιοντίζουσας ακτινοβολίας Nucleus Contains chromosomes and DNA Radiosensitive: 1 Gy sufficient to kill cell Cytoplasm: Contains other organs of cell Radio-resistant : 10 Gy is required to kill cell

13 Φυσικό στάδιο Φάσεις βιολογικής βλάβης μετά από ακτινοβόληση Το φυσικό στάδιο περιλαμβάνει την απορρόφηση της ενέργειας και την πρόκληση των ιοντισμών στην ύλη μέσω φυσικών μηχανισμών (π.χ. φωτοηλεκτρικό φαινόμενο, φαινόμενο Compton). Το στάδιο αυτό διαρκεί s. Φυσικοχημικό στάδιο Τα δευτερεύοντα ηλεκτρόνια προκαλούν ιονισμούς κατά την πορεία τους, με αποτέλεσμα την παραγωγή διεγερμένων μορίων και ελεύθερων ριζών. Οι ελεύθερες ρίζες είναι άτομα ή μόρια με ένα ή περισσότερα ασύζευκτα ηλεκτρόνια με αποτέλεσμα οι ρίζες να είναι εξαιρετικά χημικώς δραστικές. To φυσικο-χημικό στάδιο διαρκεί από 10-4 έως 10-3 Βιολογικό στάδιο Οι ελεύθερες ρίζες προκαλούν βλάβη σε κυτταρικούς στόχους, όπως DNA, RNA Ένζυμα Μεμβράνη

14 Έμμεση και άμεση δράση ακτινοβολίας e - DIRECT (33%) e - interacts directly with DNA H 3 O + OH - H 2 O e - INDIRECT (67%) e - interacts with water creating radicals which interact chemically with DNA

15 Ραδιόλυση νερού

16 Ραδιόλυση νερού ΒΑΣΙΚΗ ΕΞΙΣΩΣΗ ΤΗΣ «ΡΑΔΙΟΛΥΣΗΣ» ΤΟΥ ΝΕΡΟΥ H 2 O + X ray e - +OH. +H. aq + H 2 +H 2 O 2

17

18 Βιολογική Δράση Ακτινοβολίας Τύπος Ακτινικής Βλάβης Ρήξη διπλής αλυσίδας (Double Strand Brake) Ρήξη μονής αλυσίδας (Single Strand Brake) Αριθμός ανά Sv Καταστροφή Βάσης Καταστροφή σακχάρου Διασταυρούμενη σύνδεση DNA-DNA 30 Διασταυρούμενη σύνδεση DNA- Πρωτείνες 150 Τύπος και αριθμός ακτινικής βλάβης του DNA ανά Sv ακτινοβολίας

19 Βιολογικά αποτελέσματα σε κυτταρικό επίπεδο Οι κυριότερες βλαπτικές επιδράσεις της ακτινοβολίας στα κύτταρα περιλαμβάνουν: Α. τις γονιδιακές μεταλλάξεις Β. τις χρωμοσωμικές διαταραχές και Γ. τον κυτταρικό θάνατο

20 Χρωμοσωμικές διαταραχές Τα τμήματα των χρωμοσωμάτων, που αποκόβονται, μπορεί: - είτε να επανενωθούν (αποκατάσταση βλάβης), - είτε να μην γίνει επανένωση, - είτε να επανενωθούν σε άλλες θέσεις (δημιουργία χρωμοσωμάτων παράδοξης μορφολογίας).

21 Νεότερες θεωρήσεις Bystander effects (παράπλευρες επιπτώσεις) Ικανότητα ακτινοβοληθέντων κυττάρων να επάγουν ακτινικές βλάβες σε γειτονικά κύτταρα που δεν αποτελούν στόχο ακτινοβόλησης (μέσω μεταβίβασης σημάτων) Abscopal effects Aπόκριση ιστού στην ακτινοβολία ακόμα και σε περιπτώσεις ιστών απομακρυσμένων από ακτινοβοληθείσα περιοχή

22 Ποσοτικοποίηση βιολογικών αποτελεσμάτων Διάγραμμα που παριστά ποσοτικά ένα βιολογικό φαινόμενο: Πόσα κύτταρα επιβιώνουν μετά από έκθεσή τους σε συγκεκριμένη δόση ακτινοβολίας; Η επιβίωση του κυττάρου κατόπιν ακτινοβόλησης, είναι συνώνυμη με την διατήρηση ή μη της αναπαραγωγικής ικανότητας του.

23 Kαμπύλες (μοντέλα) κυτταρικής επιβίωσης

24 Conditional Factors (LET, Dose Rate)

25 Conditional Factors-Fractionation Surviving Fraction Eπίδραση κλασματοποίησης στους υγιείς ιστούς Dose (Gy) ,1 0,01 1 x 10Gy 0,001 2 x 5Gy 5 x 2Gy 0, x 1Gy 0,00001 Mεταξύ κλασμάτων δόσης (επανάληψη ώμου) επιδιορθώνεται η μη θανατηφόρα βλάβη Όταν η δόση κατανέμεται σε συνεδρίες πρέπει να αυξηθεί η συνολική δόση για να προκύψει το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα 0,000001

26 Conditional Factors-Oxygen Ως λόγος επαυξήσεως οξυγόνου ορίζεται ο λόγος της δόσης που απαιτείται για κάποιο βιολογικό αποτέλεσμα, υπό υποξικές συνθήκες, προς τη δόση που απαιτείται για το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα υπό συνθήκες επαρκούς οξυγονώσεως. Για την ακτινοβόληση με ακτίνες Χ, ο OER έχει τιμή περίπου 3.

27 Inherent Factors-Cell Cycle Phase Πολύ σημαντικός παράγοντας αναφορικά με την κυτταρική βλάβη αποτελεί η φάση στην οποία ευρίσκεται η πλειοψηφία των κυττάρων κατά την ακτινοβόληση. Έχει παρατηρηθεί ότι μετά από ακτινοβόληση κυτταρικού πληθυσμού, τα κύτταρα έχουν την τάση να αναμένουν στη φάση G2. Το φαινόμενο καλείται G2 arrest και αποδίδεται στην προσπάθεια των κυττάρων να αμυνθούν στην εξωγενή παρεμβολή (ακτινοβολία). Η ακτινοευαισθησία είναι μεγίστη στη φάση G2-M και ελάχιστη στη φάση S.

28 Inherent Factors-Cell Cycle Phase Cells are most sensitive to radiation during mitosis (M phase) and RNA synthesis (G2 phase) Less sensitive during the preparatory period for DNA synthesis (G1 phase) Least sensitive during DNA synthesis (S phase) During mitosis (M), the metaphase is the most sensitive

29 Ακτινευαισθησία ιστών Η ακτινοευαισθησία ιστών και οργάνων εξαρτάται από την ακτινοευαισθησία των κυττάρων που αποτελούν τον ιστό αυτό. Με κριτήριο τον αναπαραγωγικό θάνατο, οι Bergonie Tribondeau (1906) διατύπωσαν τον νόμο της ακτινοευαισθησίας των ιστών. Σύμφωνα με τον νόμο των Bergonie Tribondeau, η ακτινοευαισθησία των ιστών: είναι ανάλογη της μεταβολικής δραστηριότητας. Τα κύτταρα με υψηλά επίπεδα μεταβολικής δραστηριότητας (π.χ. κύτταρα βλεννογόνου) εμφανίζουν μεγάλη ακτινοευαισθησία και κατ επέκταση, άμεση αντίδραση. είναι ανάλογη του ρυθμού πολλαπλασιασμού και του αναπτυξιακού ρυθμού των ιστών. Η αύξηση του ρυθμού πολλαπλασιασμού συνεπάγεται αύξηση της ακτινοευαισθησίας. είναι αντιστρόφως ανάλογη της διαφοροποίησης των κυττάρων: είναι ανάλογη της ηλικίας των κυττάρων στον κυτταρικό κύκλο. Τα νεότερα κύτταρα είναι περισσότερο ακτινοευαίσθητα.

30 Ακτινευαισθησία Ιστοί, όργανα Κύτταρα Υψηλή Λεμφαδένες, Σπλήνας, Θύμος Λεμφοκύτταρα Όρχεις Ωοθήκη Μυελός των οστών Λεπτό έντερο Δέρμα Δερματικά εξαρτήματα Σπερματογόνα Ωάριο Ερυθροβλάστες, Μυελοκύτταρα Επιθηλιακά κύτταρα Κύτταρα σε κατάσταση Κύτταρα σμηγματογόνου και ιδρωτοποιού αδένα Μέση Οφθαλμός Επιθήλιο κρυσταλοειδούς Αγγεία Οστούν σε ανάπτυξη Ενδοθήλιο Κύτταρα χόνδρου σε οστεοβλάστη Μειωμένη Ήπαρ, Νεφροί, Πνεύμονες Ηπατικά κύτταρα, κυψελιδικό επιθήλιο Κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα Ενδοκρινείς αδένες Σύνολο ραβδωτών μυών Μυοκάρδιο Συνδετικός ιστός Σκελετός Κύτταρα σωληνοειδών και νευρωνίων Επιθήλια αδένων Κύτταρα μυών Κύτταρα συνδετικών ιστών Κύτταρα δυκτυωτών συστημάτων Οστεοκύτταρα

31 Kατηγοριοποίηση βιολογικών αποτελεσμάτων

32 Καθορισμένα και Στοχαστικά αποτελέσματα ακτινοβόλησης Αμεσα (καθορισμένα) αποτελέσματα Δόση κατωφλίου. Η βαρύτητα της βλάβης αυξάνεται με την αύξηση της δόσης (π.χ. ερύθημα, καταρράκτης, αιμορραγία εντέρου) Early (deterministic) Usually within weeks or months of exposure High dose (>25 cgy) Στοχαστικά (απώτερα) αποτελέσματα Πιθανότητα εμφάνισης αυξάνεται με τη δόση (π.χ. εμφάνιση καρκίνου ή γεννετικές μεταλλάξεις) Late (stochastic) Years after exposure Low doses (<25 cgy)

33 Καθορισμένα αποτελέσματα Significant number of cells are injured or killed causing organ or tissue dysfunction Also called early or acute effects Dose threshold Severity proportional to dose Ραδιολογικά και πυρηνικά ατυχήματα (ολόσωμη έκθεση) LD 50 /60 = 4Gy Καθορισμένα αποτελέσματα (Ερύθημα, Νέκρωση δέρματος κ.λ.π. ) 100% Πιθανότητα Κατώφλι Δόση Βαρύτητα Κατώφλι Δόση Εφαρμογές ΑΚΘ Καταρράκτης (5Gy), ερύθημα (2Gy), οίδημα, εξέλκωση

34 Στοχαστικά αποτελέσματα Πηγές πληροφορίας Επιδημιολογία Πειραματική ραδιοβιολογία Κυτταρική και μοριακή βιολογία The probability of a stochastic effect increases with dose The severity of the effect is not dose related Applied for low dose, low dose-rate irradiations Πιθανότητα Στοχαστικά αποτελέσματα (Καρκινογένεση, Λευχαιμία, κληρονομήσιμα) Βαρύτητα Δόση Δόση

35 Χρονική εμφάνιση στοχαστικών αποτελεσμάτων Συχνότητα εμφάνισης Επιζήσαντες των ατομικών βομβών Hiroshima και Nagasaki Λευχαιμία Συμπαγείς καρκινικοί όγκοι Kαρκινικοί όγκοι μετά από ακτινοβολία: Λευχαιμία Πολλαπλούν μυέλωμα Καρκίνος μαστού, θυρεοειδή, πνεύμονα, ουρ κύστης, οισοφάγου, στομάχου, ΚΝΣ Έτη μετά την έκρηξη της ατομικής βόμβας

36 Περιοχή Α >200mSv Περιοχή Β >1-2Sv (>κατώφλι) Περιοχή Γ <100mSv Στοχαστικό αποτέλεσμα Μέση πιθανότητα εμφάνισης* (% ανά Sv) Λευχαιμία ~0.9 Θανατηφόροι συμπαγείς καρκινικοί ~11.00 ** όγκοι * σταθμισμένη ως προς το φύλλο και την ηλικία ** ~9% για τους άνδρες & ~13% για τις γυναίκες

37 Bλάβη Χρόνος Mέση πιθανότητα εμφάνισης Φυσιολογική πιθανότητα εμφάνισης Λευχαιμία 8 χρόνια 0,5% ανά Sv 0,015% Θανατηφόρος καρκίνος Κληρονομήσιμες βλάβες 40 χρόνια 5% ανά Sv 25% 0,2% ανά Sv 3-6% Η υπόθεση LNT Περιοχή Γ επιδημιολογικών μελετών Γραμμικό πρότυπο πιθανότητας-δόσης (LNT) χωρίς κατώφλι Συντελεστής μείωσης της πιθανότητας εμφάνισης ανά μονάδα δόσης DDREF = 2 ΙCRP 103 Πιθανότητα εμφάνισης θανατηφόρου καρκίνου σε χαμηλές δόσεις και χαμηλούς ρυθμούς δόσης (DDREF=2) % Πιθανότητα θανατηφόρου καρκινογένεσης 0.5% Ενεργός δόση ακτινοβολίας (msv) ~0.005% ανά msv

38 Παραδείγματα Διαγνωστική στεφανιογραφία με δόση 0,011Sv Η πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου αυξάνεται κατά 5% x 0,011 = 0,055% Αξονική τομογραφία με δόση 10mSv=0,01Sv. Στα άτομα τα x 0,01 x (5%) =50 άτομα θα παρουσιάσουν καρκίνο.(50<<25.000!!!)