Αναλγητικά Αντιπυρετικά και Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα

Transcript

1 Αναλγητικά Αντιπυρετικά και Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα Εισαγωγή Το ποιό διαχυτικό, ανυσηχητικό, και σημαντικό σύμπτωμα ενός τραυματισμού καθώς επίσης και των περισσοτέρων ασθενειών, είναι ο πόνος, που πρέπει να θεωρείται σαν ένα σύνδρομο πολύ δυσαρέστων αισθημάτων παρά ένα σύμπτωμα. Όλοι ξέρουμε τι είναι πόνος, αλλά ταυτόχρονα είναι πολύ δύσκολο να τον προσδιορίσουμε. Μία γενική ιδέα καθορίζει τον πόνο σαν ένα φαινόμενο δύο συστατικών: 1) Το αρχικό αίσθημα ή πραγματική αντίληψη, και 2) Το ψυχολογικό αποτέλεσμα ή το συστατικό αντίδρασης Το τελευταίο μονίμως συνεπάγεται ψυχολογικές διαφοροποιήσεις που εξηγούν τις διαφορές που παρατηρούνται στους ανθρώπους. Πραγματικά, το ίδιο άτομο μπορεί να αντιδράσει διαφορετικά στα ίδια ερεθίσματα πόνου σε διαφορετικές χρονικές στιγμές. Η ένταση του ερεθίσματος στο οποίο το κάθε υποκείμενο αντιδρά, το κατώτατο όριο του πόνου όπως ονομάζεται, διαφέρει αρκετά. Η πληθώρα των επιθέτων που χρησιμοποιούνται για να περιγράψουν τον πόνο, διευκρινίζει την ποικιλία των χαρακτηριστικών του. Για παράδειγμα, βουϊστικός, ροκανιστικός, διχαστικός, σουβλιστικός, τσιμπημένος, καυστικός, είναι όλες εκφράσεις που σχετίζονται με την περιγραφή του πόνου. Επειδή ο πόνος είναι ταυτόχρονα φυσιολογικό και ψυχολογικό φαινόμενο, πολλά τεχνικά προβλήματα που αφορούν την κλινική εκτίμηση του, δεν έχουν λυθεί επιτυχώς. Έτσι τίθονται τα εξής ερωτήματα: Πως μπορεί να προσδιοριστεί ποσοτικά ο πόνος αφού έχει τόσο υποκειμενικές ιδιότητες; Πως μπορεί να προσδιοριστεί η να συγκριθεί ο βαθμός της ανακούφισης που επιτυγχάνεται μετά από διάφορες θεραπείες; Με τον άνθρωπο, ο ερευνητής εξαρτάται αναγκαστικά από την προφορική επικοινωνία για συγκομιδή δεδομένων. Τέλος, πόσο αξιόπιστα είναι αυτά τα δεδομένα, αν λάβουμε υπ όψιν την ψυχολογική κατάσταση του ασθενή και το αποτέλεσμα του εικονικού φαρμάκου; Περιγραφή και Ταξινόμηση του Πόνου Η έννοια του πόνου εμπεριέχει ένα ευρύ φάσμα αισθητικών ερεθισμάτων με εξαιρετικά αποκλίνοντα χαρακτήρα και βαθμό έντασης, που εκτείνεται από το μη ευχάριστο έως το μη ανεκτό. Τα ερεθίσματα του πόνου γίνονται αντιληπτά μέσω υποδοχέων (αισθητήρες, υποδοχείς του πόνου) που, μορφολογικά, είναι ελάχιστα διαφοροποιημένοι (για παράδειγμα, ελεύθερες νευρικές απολήξεις). Το κυτταρικό σώμα του πρώτου αισθητικού νευρώνα (που έχει τη μορφή δίπολου) εντοπίζεται στα γάγγλια της οπισθίας ρίζας του νωτιαίου μυελού. Τα ερεθίσματα πόνου άγονται διαμέσου αμύελων (ίνες C, ταχύτητα αγωγής 0,2-2 m/s, ίνες χωρίς περινεύριο η μυελώδες έλυτρο και μικρή διάμετρο) και εμμυέλων (ίνες Α δ, ταχύτητα αγωγής 5-30 m/s) ινών (Πίνακας 1). Είναι γνωστό ότι η λειτουργική μονάδα του νευρικού συστήματος είναι ο νευρίτης η νευράξονας ο οποίος είναι ένα κύτταρο το οποίο αποτελείται από το κυτταρόσωμα και από μία η περισσότερες κυτταροπλασματικές προεκτάσεις που ονομάζονται κυτταρικές αποφύσεις η ίνες (Εικόνα 1). Πίνακας 1. Ταξινόμησις Νευρικών Ινών των Θηλαστικών Είδος Ίνας Διάμετρος Ταχύτητα Διάρκεια Κορυφής - 1 -

2 (μ) (m/sec) Ερεθίσματος (msec) Α α ,5 Α β ,5 Α γ ,5 Α δ ,5-1,0 Β ,2 C 0,5-1,0 0,5-2,0 2,0 Φυσικά, το κυτταρόσωμα διακρίνεται από τη παρουσία του κυτταρικού πυρήνα. Τέλος οι κυτταρικές αποφύσεις κατατάσσονται σε άξονες και δενδρίτες. Το κυτταρόσωμα του νευρίτου (νευρικού κυττάρου) είναι το μέρος από το οποίο όχι μόνο οι άξονες και δενδρίτες αναπτύσσονται εμβρυϊκά αλλά και οι κυτταρικές αποφύσεις αναπαράγονται σε περίπτωση τραυματισμού. Οι άξονες είναι κυλινδρικής δομής και κυμαίνονται στο μήκος τους από μερικά κλάσματα του χιλιοστού σε πολλά μέτρα (Εικόνα 1). Το ακριβές μήκος εξαρτάται από τη λειτουργία και την περιοχή (όργανο του σώματος). Σημαντική διαφοροποίηση παρατηρείται στη διάμετρο των αξόνων. Στα σπονδυλωτά η διακύμανση είναι από λιγώτερο του ενός μικρού (μ) μέχρι περίπου 20 μ. Μερικά μη σπονδυλωτά,όπως το καλαμαράκι, έχουν γιγαντιαίους άξονες με διακύμανση διαμέτρου από ένα τρίτο του χιλιοστού μέχρι 1 mm. ΕΙΚΟΝΑ 1-2 -

3 Οι ελεύθερες απολήξεις των ινών Α δ διεγείρονται από ερεθίσματα ισχυρής πίεσης και θερμότητας, ενώ εκείνες των ινών C αποκρίνονται σε χημικά ερεθίσματα από ουσίες που σχηματίζονται κατά τον τραυματισμό των ιστών ( +, K +, ισταμίνη, βραδυκινίνη κ.λ.π.). Ανεξάρτητα από τη συμμετοχή μηχανικού, θερμικού ή χημικού ερεθίσματος, η απόκριση των απολήξεων γίνεται εντονότερη παρουσία προσταγλανδινών (σελ. 17). Μία ταξινόμηση του πόνου είναι η θεώρηση του είτε σαν Οξύ ή Χρόνιο. Επειδή αναγνωρίζεται ότι η αιτιολογία, παθοφυσιολογία, λειτουργία, διάγνωση και επομένως ο τρόπος θεραπείας για τα δύο είδη αυτά του πόνου διαφέρουν, είναι πολύ χρήσιμο να τους θεωρούμε σ αυτή τη βάση. Οξύς πόνος είναι ένα σύνολο δυσαρέστων και συναισθηματικών εμπειριών που πολύ συχνά καταλήγουν σε αντιδράσεις συμπεριφοράς. Ο οξύς πόνος παράγεται, σε μόνιμη βάση, από ασθένειες, τραυματισμούς, επιβλαβείς χημικές ενώσεις ή κάποιες φυσικές διεγέρσεις (π.χ. θερμότητα). Η περισσότερη από τη γνώση μας για τον οξύ πόνο έχει αποκτηθεί από μελέτες πειραματικά προκαλούμενου πόνου σε πειραματόζωα ή σε ανθρώπους εθελοντές. Κλινικές περιπτώσεις, όπως οξύς πονόδοντος, πόνος κατά τη διάρκεια της τεκνοποιΐας, και αρκετές μεταχειρουργικές καταστάσεις, έχουν δώσει αρκετή ώθηση για την έρευνα του πόνου. Ο χρόνιος πόνος, λόγω της επίμονης και παθολογικής μορφής του, φαίνεται ότι δεν έχει βιολογική λειτουργία, αλλά επιβάλλει μία φυσική, συναισθηματική και κοινωνική ένταση πολύ μεγάλου μεγέθους. Η αντίδραση του ασθενούς στο χρόνιο πόνο είναι πολύ διαφορετική από αυτή στον οξύ πόνο. Παρατηρείται συχνά φυσική χειροτέρευση που επιβαρύνεται από την προσφυγή σε υπέρμετρη φαρμακευτική αγωγή. Σε πολλές περιπτώσεις η παθολογική αιτία του χρόνιου πόνου είναι αδύνατο να εντοπισθεί. Μία άλλη ταξινόμηση θεωρεί τον πόνο ως προς το σημείο προέλευσης. Ετσι, ο Σπλαγχνικός πόνος προέρχεται από μη σκελετικά μέρη του σώματος, όπως ο γαστρικός πόνος, οι εντερικοί σπασμοί, και ο κωλικός πόνος. Τα μη ναρκωτικά ή ήπια αναλγητικά (αναλγητικά/αντιπυρετικά και αντιφλεγμονώδη αναλγητικά φάρμακα) είναι συνήθως άχρηστα σ αυτές τις περιπτώσεις. Αντίθετα, ο Σωματικός πόνος προέρχεται από τους μύες και τα οστά και περιλαμβάνει πονοκεφάλους, διαστρέμματα, και αρθριτικούς πόνους. Τα χημικά ερεθίσματα (π.χ. προσταγλανδίνες) είναι υπεύθυνα για το αίσθημα πόνου που αναπτύσσεται δευτεροπαθώς ματά από ανάπτυξη φλεγμονής ή ισχαιμίας (στηθάγχη, έμφραγμα μυοκαρδίου) ή τον πόνο που προκαλείται από την υπερβολική διάταση ή συστολή των λείων μυών των κοιλιακών οργάνων και που μπορεί να διατηρηθεί από τις συνθήκες υποξίας που αναπτύσσονται στην περιοχή του σπασμού (σπλαγχνικό άλγος). Οι ίνες Α δ και C εισέρχονται στο νωτιαίο μυελό διαμέσου της οπισθίας ρίζας, ανέρχονται από το οπισθοπλάγιο δεμάτιο του νωτιαίου μυελού και συνάπτονται με το δεύτερο αισθητικό νευρώνα στο οπίσθιο κέρας. Οι άξονες του δευτέρου αισθητικού νευρώνα φέρονται στο αντίπλευρο ημιμόριο και ανέρχονται έως τον εγκέφαλο σχηματίζοντας το νωτιαιοθαλαμικό δεμάτιο. Ανάλογα με τη φυλογενετική ηλικία, γίνεται η διάκριση μεταξύ παλαιο- και νεονωτιαιοθαλαμικού δεματίου. Οι πυρήνες του θαλάμου στους οποίους καταλήγει το νωτιαιοθαλαμικό δεμάτιο προβάλλουν το ερέθισμα σε σαφώς περιγεγραμμένες περιοχές της οπισθίας κεντρικής έλικας. Τα ερεθίσματα που άγονται διαμέσου αυτής της οδού, γίνονται αντιληπτά ως οξύ, σαφώς εντοπισμένο άλγος. Οι περιοχές των πυρήνων στις οποίες καταλήγει το παλαιονωτιαιοθαλαμικό δεμάτιο προβάλλουν το ερέθισμα στην οπισθία κεντρική έλικα και επίσης στο μετωπιαίο φλοιό και στο δρεπανοειδές σύστημα. Τα ερεθίσματα που άγονται διαμέσου αυτής της οδού γίνονται αντιληπτά ως αμβλύ, καυστικό άλγος, δηλαδή άλγος που δεν είναι σαφώς εντοπισμένο (Εικόνα 2)

4 ΕΙΚΟΝΑ 2-4 -

5 Η αγωγή των ερεθισμάτων στο νεο- και παλαιο-νωτιαιοθαλαμικό δεμάτιο τροποποιείται υπό την επίδραση προβολών που ξεκινούν από το δικτυωτό σχηματισμό και καταλήγουν στο δεύτερο αισθητικό νευρώνα στο σημείο σύναψης με τον πρώτο αισθητικό νευρώνα ή στους νωτιαίους διάμεσους νευρώνες (κατερχόμενο σύστημα αναλγησίας). Αυτό το σύστημα αναστέλλει την αγωγή των ερεθισμάτων από τον πρώτο στο δεύτερο αισθητικό νευρώνα με την έκκριση οπιοπεπτιδίων (εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, σελ. 25) ή μονοαμινών (νοραδρεναλίνη, σερατονίνη). Η αισθηση του άλγους (πόνου) επηρεάζεται ή τροποποιείται ως ακολούθως (Εικόνα 2): Εξουδετέρωση του αιτίου του άλγους. Ελάττωση της αισθητικότητας των υποδοχέων του πόνου (αντιπυρετικά αναλγητικά, τοπικά αναισθητικά). Παρεμπόδιση της αγωγής των ερεθισμάτων του πόνου στα αισθητικά νεύρα (τοπικά αναισθητικά). Καταστολή της μετάδοσης των ερεθισμάτων του πόνου στο νωτιαίο μυελό (ισχυρά αναλγητικά, οπιοειδή). Αναστολή της ικανότητας αντίληψης του πόνου (οπιοειδή, γενικά αναισθητικά). Τροποποίηση της συναισθηματικής αντίδρασης στον πόνο (αντικαταθληπτικά επικουρικά στη ληψη αναλγητικών). Ταξινόμηση των Αναλγητικών Ο παραδοσιακός τρόπος ταξινόμησης των φαρμάκων που ανακουφίζουν τον πόνο (πλην των αναισθητικών που αναστέλλουν τη διάδοση του πόνου επί της κυτταρικής μεμβράνης των νευρικών κυττάρων μέσω μηχανισμού που δεν σχετίζεται με σύνδεση σε υποδοχείς) είναι αυτός που τα διακρίνει σε ήπια ή μη ναρκωτικά και σε ισχυρά ή ναρκωτικά (εθιστικά) αν και πρόσφατες εξελίξεις τείνουν να συγκαλήψουν την εγκυρότητα αυτού του διαχωρισμού. Έτσι, υπάρχουν τώρα ενώσεις (φάρμακα), που ενώ από χημικής άποψης ανήκουν στην ήπια κατηγορία, η δραστικότητα τους ξεπερνά αυτή των ισχυρών (ναρκωτικών) αναλγητικών. Επίσης, υπάρχουν ενώσεις που ενώ η δομή τους είναι παρόμοια των ναρκωτικών, παρουσιάζουν ισχυρές αναλγητικές ιδιότητες και δεν είναι εθιστικές. Μάλιστα είναι ικανές να επιταχύνουν το σύνδρομο στέρησης ( δηλαδή παρουσιάζουν ναρκωτικές ανταγωνιστικές ιδιότητες). Πρέπει να σημειωθεί ότι ο όρος ναρκωτικά αναφέρεται στην πρόκληση νάρκωσης, δηλαδή ύπνου με απώλεια συνειδήσεως και είναι αδόκιμος για τα οπιούχα, τα οποία προκαλούν αναλγησία χωρίς να προκαλούν άμεσα ύπνωση. Ετσι σ αυτό το μάθημα θα χρησιμοποιηθεί η ακόλουθη τροποποιημένη παραδοσιακή ταξινόμηση: 1. Ήπια Αναλγητικά. Α. Αναλγητικά αντιπυρετικά φάρμακα. Β. Αντιφλεγμονώδη αναλγητικά (Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα-ΜΣΑΦ). 2. Ισχυρά Αναλγητικά. Α. Ναρκωτικά αναλγητικά. Β. Αγωνιστικά-ανταγωνιστικά αναλγητικά. 1A. Αντιπυρετικά Αναλγητικά Η ακεταμινοφαίνη (παρακεταμόλη), το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) και άλλα (ακετανιλίδη, φαινακετίνη), όπως και κάποια παράγωγα πυραζολόνης, κατατάσσονται στην - 5 -

6 κατηγορία αυτή. Τόσο η ακετανιλίδη όσο και η φαινακετίνη μετατρέπονται δια του ματαβολισμού στην ενεργό ακεταμινοφαίνη όπως φαίνεται στην αντίδραση (1). CC 3 CC 3 CC 3 (1) C 2 C 3 Η ακετανιλίδη, που είναι σχετικά παλαιό φάρμακο (19 ου αιώνα), δεν έχει χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια των τελευτέων δεκαετιών. Η φαινακετίνη, δηλαδή ο αιθυλεθέρας της ακεταμινοφαίνης, χρησιμοποιήθηκε ευραία παγκοσμίως καθ όλη τη διάρκεια του προηγουμένου αιώνα. Η ακεταμινοφαίνη έχει ικανοποιητική αναλγητική δράση για την οδονταλγία ή την κεφαλαλγία, αλλά έχει μικρή χρησιμότητα για την αντιμετώπιση του σπλαγχνικού ή του φλεγμονώδους άλγους (Εικόνα 3). Ο μηχανισμός δράσης της παρέμενε ασαφής, αλλά πρόσφατα (2002) ανακοινώθηκε ότι ένας πολύ πιθανός μηχανισμός της δράσης της είναι η αναστολή ενός ισοενζύμου της συνθετάσης των προσταγλανδινών του κεντρικόυ νευρικού συστήματος (κυκλοοξυγενάση-cx-3-cycloxygenase-3, Proc. atl. Acad. Sci. USA 2002, 99, σελ ). Μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος (per os, με βιοδιαθεσιμότητα 60-98%) ή δια του ορθού (per rectum, με βιοδιαθεσιμότητα μόνο 30-40% αλλά απαραίτητη για τους ασθενείς που δεν μπορούσαν να καταπίνουν φάρμακα). Το αποτέλεσμα εκδηλώνεται 30 λεπτά αργότερα και διαρκεί για 3 ώρες. Η ακεταμινοφαίνη (παρακεταμόλη) συζεύγνυται με γλυκουρονικό ή θειϊκό οξύ στην ομάδα υδροξυλίου του φαινολικού δακτυλίου της, και κατόπιν απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Ένα μικρό κλάσμα της θεραπευτικής δόσης οξειδώνεται προς την υψηλής δραστικότητας Ν-ακετυλο-π-βενζοκινονιμίνη, που αδρανοποιείται στον οργανισμό κατόπιν σύνδεσης με γλουταθειόνη. Μετά από λήψη μεγάλων δόσεων (περίπου 10 g) τα αποθέματα γλουταθειόνης του ήπατος εξαντλούνται και η κινονιμίνη αντιδρά με άλλα συστατικά των ηπατικών κυττάρων (ηπατική νέκρωση). Η ηπατική βλάβη μπορεί να αποφευχθεί εάν χορηγηθεί Ν-ακετυλοκυστεΐνη (δότης θειολικών ομάδων) ενδοφλεβίως, μέχρι και 6-8 ώρες μετά από τη λήψη υπερβολικής δόσης ακεταμινοφαίνης. Το κατά πόσον η χρόνια λήψη παρακεταμόλης προκαλεί διαταραχή της νεφρικής λειτουργείας παραμένει ασαφές

7 ΕΙΚΟΝΑ 3-7 -

8 Το περισσότερο διαδεδομένο φάρμακο της κατηγορίας αυτής είναι η ασπιρίνη (ΑΣΟ), η χρήση της οποίας άρχισε περί τα τέλη του 19ου αιώνα. Ήδη πριν ακόμα από την εποχή του Ιπποκράτη το 400 π.χ., ήταν γνωστό ότι ο πυρετός μπορούσε να μειωθή με το μάσημα φλοιού ιτιάς. Το ενεργό συστατικό του φλοιού αυτού ανακαλύφθηκε το 1827 ότι ήταν μία αρωματική ένωση που ονομάσθηκε σαλικίνη, η οποία κατά την αντίδραση της με το νερό (υδρόλυση) σχημάτιζε σαλικυλική αλκοόλη και εν συνεχεία, με οξείδωση, σχημάτιζε σαλικυλικό οξύ όπως φαίνεται στην αντίδραση 2. C 2 C 2 C 2 CC 3 Το ΑΣΟ εκτός από αναλγητική και αντιπυρετική, ασκεί και αντιφλεγμονώδη δράση (όπως άλλωστε και η παρακεταμόλη σε μικρότερο βαθμό). Η τελευταία αποδίδεται στην αναστολή των δύο ισοενζύμων της κυκλοοξυγενάσης CX-1 και CX-2 (σελ. 16). Το ΑΣΟ χορηγείται ως απλό δισκίο, ως αναβράζον δισκίο, ή ενίεται συστηματικά ως σαλικυλική λυσίνη (αναλγητική ή αντιπυρετική μονή δόση 0,5-1,0 g). Το ΑΣΟ υφίσταται εστερική υδρόλυση αρχικά στο έντερο και, στη συνέχεια, στη κυκλοφορία. Η δράση του διαρκεί για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα συγκριτικά με την παρουσία του στην κυκλοφορία (t 1/2 = 20 λεπτά), διότι η αναστολή των κυκλοοξυγενασών είναι μη αναστρέψιμη λόγω της ομοιοπολικής σύνδεσης με την οξική ομάδα του ΑΣΟ. Κατά συνέπεια, η διάρκεια δράσης εξαρτάται από το ρυθμό επανασύνθεσης του ενζύμου. Το ΑΣΟ ερεθίζει το γαστρικό βλεννογόνο, όχι μόνο δρώντας απευθείας ως οξύ αλλά και αναστέλλοντας τη σύνθεση των προσταγλανδινών που προστατεύουν το βλεννογόνο, και μπορεί να προκαλέσει βρογχόσπασμο («άσθμα ασπιρίνης», ψευδοαλλεργία), λόγω αναστολής της σύνθεσης της προσταγλανδίνης PGE 2 και υπερπαραγωγής λευκοτριενίων (σελ ). Επειδή το ΑΣΟ αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και παρατείνει το χρόνο ροής του αίματος, δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με διαταραχές της πηκτικότητας. Επίσης, η χορήγηση ΑΣΟ κατά τους τελευταίους μήνες της κύησης μπορεί να παρατείνει τη διάρκεια της και να αυξήσει την αιμορραγική τάση μητέρας και εμβρύου. Ακόμα σοβαρότερη είναι μία πάθηση που αποκαλείται σύνδρομο Reye, η οποία ενδέχεται να αποβεί θανατηφόρα, ιδίως σε παιδιά που αναρρώνουν από γρίππη. Αποτέλεσμα αυτών των προβλημάτων που μπορεί να δημιουργήσει η ασπιρίνη, ήταν να επινοηθούν, κατά τη διάρκεια της τελευταίας τριακονταετίας, άλλα μη στερεοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όπως η ιβουπροφένη και η ναπροξένη (Εικόνα 5, σελ.12). Είναι ευνόητο ότι αυτά τα όξινα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) προέρχονται από το σχετικά χαμηλού κόστους ΑΣΟ λόγω της εξαιρετικά αποδοτικής σύνθεσης του διαμέσου της αντίδρασης καρβοξυλίωσης Kolbe- Schmitt, όπου το μετά νατρίου αλας της φαινόλης προστίθεται σε διοξείδιο του άνθρακα υπό πίεση, προς σχηματισμό ενός ενδιαμέσου ανιόντος κετο οξέος, το οποίο ενολοποιείται για να δώσει το σαλικυλικό οξύ το οποίον κατόπιν ακετυλίωσης με οξικό ανυδρίτη μετατρέπεται σε ασπιρίνη (ΑΣΟ, αντίδραση 3, Οργανική Χημεία, Τόμος ΙΙ, σελ ). (2) + C C 3 C 2 (C 3 C) 2 (3) C CC 3-8 -

9 Μεταξύ των αντιπυρετικών αναλγητικών, η διπυρόνη (μεταμιζόλη, Εικόνα 3, σελ. 7) έχει τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα. Είναι επίσης αποτελεσματική και στην αντιμετώπιση του σπλαγχνικού άλγους. Ο τρόπος δράσης της είναι ασαφής, αλλά πιθανώς διαφέρει σημαντικά από της ακεταμινοφαίνης, του ΑΣΟ και των εμπορικά διαθέσιμων παραγώγων αυτού. Απορροφάται ταχέως όταν χορηγείται per os ή per rectum. Λόγω της υδατοδιαλυτότητας της, διατίθεται και σε ενέσιμη μορφή. Η διπυρόνη έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση ακοκκιοκυτταραιμίας. Σε ευαισθητοποιημένα άτομα, μπορεί να συμβεί καρδιαγγειακή κατέρρειψη (collapsus), ιδίως μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Συνεπώς, η χρήση του φαρμάκου πρέπει να περιορίζεται για την αντιμετώπιση ανθεκτικού σε άλλα φάρμακα άλγους. Τέλος, πρέπει να σημειωθεί ότι η διπυρόνη καθώς επίσης και τα συγγενή φάρμακα φαιναζόνη και αμινοπυρίνη θεωρούνται και είναι παράγωγα της πυραζολιν-5-όνης όπως φαίνεται στο Σχήμα 1 μαζί με σχετικά παράγωγα του συγγενούς ετεροκυκλικού δακτυλίου πυραζολιδινο-3,5-διόνη. 3 C 3 C R 3 C 2 C 2 C 2 C R =, R = (C 3 ) 2, R = C 2 S 3, C 3 X =, X =, X MA 1 Τα παράγωγα της πυραζολιν-5-όνης μαζί με τα σαλικυλικά (παράγωγα του ΑΣΟ) κυριάρχησαν στον τομέα της αντιπυρετικής, αναλγητικής, και αντιφλεγμονώδους θεραπείας για περισσότερο από μία 40ετία. Τα τελευταία όμως χρόνια, η χρήση τους έχει εγκαταλειφθεί λόγω της θανατηφόρου ακοκκιοκυτταραιμίας, όπως αναφέρθηκε, που είναι δυνατόν να προκαλέσουν. Η αμινοπυρίνη καταργήθηκε το 1979 και η μεταμιζόλη το Η αντιπυρίνη, γνωστή από τα τέλη του 19 ου αιώνα (δηλαδή περισσότερο από 120 χρόνια), χρησιμοποιείται σε ωτικά διαλύματα μαζί με βενζοκαΐνη και γλυκερίνη (Auralgan) ως αναλγητικό και αποσυμφορητικό σε οξείες ωτίτιδες. Η σύνθεση της αντιπυρίνης που περιγράφεται στο Σχήμα 2 είναι αντιπροσωπευτική για όλα τα παράγωγα των προϊόντων διαδοχικής αναγωγής του πυραζολίου ( στη περίπτωση σύνθεσης των παραγώγων της πυραζολιδινο-3,5-διόνης χρησιμοποιείται μηλονικός αιθυλεστέρας και η κατάλληλη διαρυλοϋδραζίνη αντί των ακετοξικού αιθυλεστέρα και φαινυλυδραζίνης αντίστοιχα)

10 3 C Et C C 2 Et -C C 3 C 3 C 3 C (C 3 ) 2 S 4 Η αντιφλεγμονώδης δράση των παραγώγων της πυραζολιδινο-3,5-διόνης, σχετίζεται με περιφερειακούς μηχανισμούς που περιλαμβάνουν ελάττωση της διαπερατότητας των τριχοειδών, αναστολή απέκκρισης λυσοσωμικών ενζύμων, αναστολή προσταγλανδινών κ.λ.π. Το υδρογόνο στον κύκλο (Σχήμα 2) είναι σχετικά όξινο. Αφαίρεση του υδρογόνου αυτού δίνει ένα πολύ σταθερό ανιόν λόγω συντονισμού. Η κλινική χρησιμότητα της φαινυλοβουταζόνης οφείλεται κυρίως στην αντιφλεγμονώδη δράση της, ενώ η αντιπυρετική και αναλγητική δράσεις της είναι κλινικώς ανύπαρκτες. Η αύξηση της οξύτητας των παραγώγων αυτών αυξάνει και την ουρικοζουρική αποτελεσματικότητα των (δράση κατά της ουρικής αρθρίτιδας). 1B. Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Αναλγητικά (ΜΣΑΦ) Περιγραφή της Φλεγμονής Η φλεγμονή προέρχεται από τη λειτουργία μέσω της οποίας το ανοσοποιητικό σύστημα αντιδρά σε ξένη ύλη, ερεθισμό και βλάβες ιστών, οστών και νεύρων καθώς επίσης και σε διάφορες λοιμώξεις. Τα συμπτώματα της τοπικής φλεγμονής περιλαμβάνουν κοκκίνισμα, άνοδο της θερμοκρασίας, οίδημα, πόνο ή/και απώλεια κινητικότητας στην προσβληθείσα περιοχή. Εκτεταμένη φλεγμονή δύναται να επιφέρει πυρετό, ρίγος, κόπωση, πονοκέφαλο ή ακόμα και ανορεξία. Φλεγμονή μπορεί επίσης να προκληθεί όταν το ανοσοποιητικό σύστημα δυσλειτουργεί με το να παράγει αντισώματα εναντίον του με αποτέλεσμα παθολογικές καταστάσεις. Η φλεγμονή είναι ένας σημαντικός παράγων σε αρκετές καρδιοαγγειακές, αναπνευστικές και εκφυλιστικές ασθένειες. Η αλληλουχία των βιοχημικών αντιδράσεων που συνοδεύουν την φλεγμονή είναι πολύπλοκη και εξαρτάται από το ερέθισμα. Για παράδειγμα, παθογόνα βακτήρια

11 παράγουν ουσίες που ενεργοποιούν υποδοχείς στην επιφάνεια του κυττάρου και επάγουν ένα καταρράκτη μοριακής σηματοδότησης εντός του κυττάρου που παράγει ωρισμένες προφλεγμονώδεις πρωτεΐνες, τις κυτοκίνες όπως τον παράγοντα TF-α και ιντερλευκίνη-1 (Interleukin-1). Αυτές ακολούθως, εκκινούν την σύνθεση και αποδέσμευση μικρών μοριακών διαμεσολαβητών όπως οι προσταγλανδίνες (βλέπε παρακάτω), η ισταμίνη, η βραδυκινίνη και τα λευκοτριένια. Τελικά ακόμα και η γονιδιακή έκφραση επηρεάζεται. Οι προσταγλανδίνες, που συνήθως ευρίσκονται σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις, δρούν σαν βραχύβιοι αλλά ισχυροί ρυθμιστές και παράγονται με τη δράση του ενζύμου κυκλοοξυγενάση μέσω κυκλικών ενδουπεροξειδίων σαν ενδιάμεσα όπως φαίνεται στο Σχήμα 4 παρακάτω. Η βιοσύνθεση των προσταγλανδινών εξαρτάται από την ενζυματική διάσπαση λιπιδίων της μεμβράνης έτσι ώστε να παραχθεί ελεύθερο αραχιδονικό οξύ και ευρίσκεται υπό στενή ρύθμιση. Το αντιφλεγμονώδες στεροειδές κορτιζόλη (Εικόνα 4) παρεμποδίζει την απελευθέρωση του αραχιδονικού οξέος από τη μεμβράνη. Η αποδέσμευση της ισταμίνης προκαλεί αγγειοδιαστολή και αυξημένη διαπερατότητα των αιμοφόρων αγγείων. Επίσης διεγείρει την παραγωγή προσταγλανδινών και βραδυκινίνης ενισχύοντας έτσι την δράση των. Το αποτέλεσμα είναι αυξημένη ροή αίματος προς την περιοχή της βλάβης του ιστού, άνοδος της θερμοκρασίας, κοκκίνισμα και πόνος που όπως ήδη αναφέρθηκε αποτελούν τα κύρια χαρακτηριστικά της φλεγμονής. Οι προσταγλανδίνες και η βραδυκινίνη από κοινού προκαλούν τον πόνο. Οι προσταγλανδίνες χαμηλώνουν το αισθητικό κατώφλι των νευρικών απολήξεων καθιστώντας τες πιό ευαίσθητες στην βραδυκινίνη, ενισχύοντας έτσι τον πόνο. Αυτή η σηματοδότηση συνεπάγεται αλλαγές στην αρχική συγκέντρωση ιόντων σε νευρικά κύτταρα ευαίσθητα σ αυτά (ιόντα) που μεταβιβάζουν την πληροφορία στον εγκέφαλο. Μερικοί διαμεσολαβητές του ανοσοσυστήματος έλκουν λευκά αιμοσφαίρια στην περιοχή της φλεγμονής όπου μετακινούνται από τα αιμοφόρα αγγεία και καταστρέφουν παθογόνους μικροοργανισμούς και προκαλούν περεταίρω φλεγμονή. Σ ένα υγιές άτομο η ανοσοαπόκριση και η φλεγμονή ευρίσκονται σε συντονισμό που οφείλεται σε σηματοδότηση που μειώνει αποτελεσματικά τις προφλεγμονώδεις λειτουργίες. Σε μερικές ασθένειες όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η οστεοαρθρίτιδα και αυτές λόγω γήρανσης αυτή η μείωση δεν γίνεται. Μία σημαντική θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας είναι η χορήγηση ενός μονοκλονικού αντισώματος (Enbrel TM, εταιρείες Amgen και Wyeth) που προσδένεται στον υποδοχέα TF και παρεμποδίζει την πρόσδεση του TF και επομένως την φλεγμονή. Ένα άλλο μακρομόριο που παίζει σημαντικό ρόλο στην φλεγμονή είναι το F B το οποίο μόλις παραχθεί εντός του κυττάρου, εισέρχεται στον πυρήνα όπου ενεργοποιεί διάφορα προφλεγμονώδη γονίδια συμπεριλαμβανομένων αυτών της CX. Η μοριακή σηματοδότηση που οδηγεί σε ελεύθερο F B είναι πολύπλοκη και η καταστολή της, από συνθετικά μόρια (φάρμακα) που δεν έχει επιτευχθεί ακόμα, μπορεί να αποδειχθεί επιζήμια λόγω του ότι το ανοσοκατασταλτικό αποτέλεσμα μπορεί να οδηγήσει σε μόλυνση. Προφανώς, ο συντονισμός ανοσοαπάντησης και φλεγμονής βασίζεται στον F B. Είτε εστιάζονται στον αγκώνα μετά το τέννις, είτε στο στραμπουληγμένο αστράγαλο ή στο καταπονημένο γόνατο, ο πόνος και η φλεγμονή φαίνεται ότι εκδηλώνονται πάντα μαζί. Εν τούτοις, έχουν διαφορετική προέλευση και υπάρχουν ισχυρά φάρμακα για την αντιμετώπιση τους ξεχωριστά. Για παράδειγμα, η κωδεΐνη είναι ένα ισχυρό αναλγητικό που χρησιμοποιείται για να καταπραΰνει εξαιρετικά ισχυρούς πόνους, ενώ η κορτιζόνη και οι συγγενικές της στεροειδείς ενώσεις (Φαρμακευτική Χημεία ΙΙ, Εικόνα 4) αποτελούν ισχυρά αντιφλεγμονώδη που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της αρθρίτιδας και των άλλων φλεγμονών που οδηγούν ακόμα και σε αναπηρία

12 o C 3 F F Ακόμα και η ασπιρίνη σε σχετικά υψηλή δοσολογία (> 4 gr/ημέρα) μπορεί να ασκήσει αντιφλεγμονώδη δράση σε ρευματικά νοσήματα (π.χ. ρευματοειδή αρθρίτιδα). Σ αυτή όμως την δοσολογία, είναι πιθανό να εκδηλοθούν ανεπιθύμητες παρενέργειες από το ΚΝΣ (Κεντρικό Νευρικό Σύστημα), όπως εμβοές, ίλιγγος, ζάλη κ.λ.π. Γι αυτό και λόγω της ανάγκης και αναζήτησης φαρμάκων για ηπιότερους (απ ότι μπορεί να αντιμετωπισθεί με τα στεροειδή και τα ισχυρά αναλγητικά) πόνους και φλεγμονές, υπάρχουν σήμερα κοινά φάρμακα που αντιμετωπίζουν και τα δύο προβλήματα και πωλούνται χωρίς ιατρική συνταγή. Τα φάρμακα αυτά αποκαλούνται συλλογικά ΜΣΑΦ (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα). Σήμερα, περισσότερες από 30 ουσίες είναι διαθέσιμες και όλες έχουν δομή οργανικού οξέος όπως το ΑΣΟ. Διακρίνονται σε καρβονικά οξέα (π.χ. δικλοφενάκη, ιβουπροφένη, ναπροξένη, ινδομεθακίνη κ.λ.π. Εικόνες 5 και 6) ή ενολικά (π.χ. αζαπροπαζόνη, πιροξικάμη, όπως και τη γνωστή αλλά ελάχιστα ανεκτή φαινυλοβουταζόνη, Σχήμα 1 και Εικόνα 5). Όπως και το ΑΣΟ, αυτές οι ουσίες έχουν αναλγητική, αντιπυρετική και αντιφλεγμονώδη δράση. Σε αντίθεση όμως με το ΑΣΟ, προκαλούν αναστρέψιμη αναστολή της κυκλοοξυγενάσης. Δεν χρησιμοποιούνται ως αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων. Εφόσον οι φαρμακολογικές τους δράσεις είναι παρόμοιες, η επιλογή του κατάλληλου αντιφλεγμονώδους θα εξαρτηθεί από τις φαρμακοκινητικες ιδιότητες και τις παρενέργειες. Τα σαλικυλικά αναστέλλουν επίσης το μεταγραφικό παράγοντα F KB, συνεπώς και την έκφραση των προφλεγμονωδών πρωτεϊνών. Αυτή η δράση ασκείται επίσης από τα γλυκοκορτικοειδή (στεροειδή, Εικόνα 4) και την ιβουπροφένη αλλά όχι απ όλα τα ΜΣΑΦ. Φαρμακοκινητική. Τα ΜΣΑΦ απορροφώνται ικανοποιητικά από το έντερο και συνδέονται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (Εικόνα 5). Η απομάκρυνση τους από τον οργανισμό γίνεται με διαφορετικό ρυθμό. για παράδειγμα η δικλοφενάκη (t 1 / 2 = 1-2 ώρες) σε σχέση με την πιροξικάμη (t 1 / 2 = 50 ώρες). Λόγω αυτής της διαφοράς, τα μεσοδιαστήματα χορήγησης και ο αντίστοιχος κίνδυνος άθροισης του φαρμάκου ποικίλλουν. Η εξουδετέρωση του σαλικυλικού οξέος, του ενεργού μεταβολίτη του ΑΣΟ, εξαρτάται σε πολύ μεγάλο βαθμό από τη χορηγούμενη δόση. Το σαλικυλικό οξύ επαναρροφάται ικανοποιητικά στους νεφρούς, εκτός και αν το p των ούρων είναι ιδιαίτερα αλκαλικό. Βασική προϋπόθεση

13 για την ταχεία νεφρική απομάκρυνση του φαρμάκου είναι να έχει προηγηθεί η αντίδραση σύζευξης στο ήπαρ κυρίως με γλυκίνη (σαλικυλουρικό οξύ) και γλυκουρονικό οξύ. Επί υψηλής δοσολογίας, η ταχύτητα της αντίδρασης μπορεί να περιοριστεί κ έτσι η ταχύτητα απομάκρυνσης εξαρτάται από την ποσότητα του μη μεταβολισμένου σαλικυλικού, το οποίο απεκκρίνεται με βραδύ ρύθμό. ΕΙΚΟΝΑ

14 Οι ειδικές ανεπιθύμητες ενέργειες όλης αυτής της κατηγορίας φαρμάκων οφείλονται στην αναστολή της κυκλοοξυγενάσης (Εικόνα 5Β, Σχήματα 4 και 5). Το συνηθέστερο πρόβλημα, η βλάβη του γαστρικού βλεννογόνου με αύξηση του κινδύνου δημιουργίας πεπτικού έλκους, οφείλεται, πέρα από την άμεση ερεθιστική δράση, στην ελλάτωση της σύνθεσης προσταγλανδινών (PG) που όχι μόνο αναστελλουν την έκκριση γαστρικών οξέων, αλλά παρακινούν την έκκριση βλέννας και όξινων ανθρακικών ανιόντων από παρακείμενα επιφανειακά κύτταρα. Η πρόκληση βλάβης αποτρέπεται με τη συγχορήγηση του παραγώγου της PGΕ 1, μισοπροστόλης (Εικόνα 6) που χορηγείται από στόματος σαν μεθυλεστέρας που υδρολύεται στο φαρμακολογικά ενεργό καρβοξυλικό οξύ. Η παρουσία της τριτοταγούς αλκοόλης στον άνθρακα 16, προλαμβάνει την συνήθη μετατροπή της Δ 13,14-15 αλλυλικής δευτεροταγούς αλκοόλης των προσταγλανδινών στην αντίστοιχες κεκορεσμένες κετόνες. Παρ όλο που η μισοπροστόλη χορηγείται σαν μείγμα διαστερεομερών, το πραγματικά ενεργό διαστερεομερές είναι το 11R, 16S-ισομερές όπως φαίνεται στην Εικόνα 6. Πρέπει να σημειωθεί ότι ένα φάρμακο, συνδυασμός δικλοφενάκης (Εικόνα 5) και μισοπροστόλης, είναι διαθέσιμο στα φαρμακεία C 16 C 2 15 Κατ αναλογία, η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών μπορεί να προκαλέσει διαταραχή του φραγμού του εντερικού βλεννογόνου και εντερική βλάβη. Σε ασθενείς με ευαισθησία μπορεί να εκδηλωθούν ασθματικές κρίσεις, πιθανώς λόγω απώλειας της βρογχοδιασταλτικής δράσης που ασκούν οι προσταγλανδίνες και λόγω της αυξημένης παραγωγής λευκοτριενίων. Επειδή αυτή η απόκριση δεν διαμεσολαβείται από το ανοσολογικό σύστημα, αυτού του είδους οι «ψευδοαλλεργικές» αντιδράσεις αποτελούν ανεπιθύμητη ενέργεια για όλα τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας. Άξιες προσοχής είναι και οι ειδικές ανεπιθύμητες ενέργειες για ορισμένα φάρμακα της κατηγορίας αυτής. Αυτές αφορούν το ΚΝΣ (π.χ. ινδομεθακίνη, Εικόνα 6: λήθαργος, κεφαλαλγία, διαταραχή του αισθήματος προσανατολισμού), το δέρμα (π.χ. πιροξικάμη, Εικόνα 5: φωτοευαισθησία), ή το αίμα (π.χ. φαινυλοβουταζόνη, Σχήμα 1: ακοκκιοκυτταραιμία). Η ινδομεθακίνη, ένα από τα ισχυρότερα ΜΣΑΦ, παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1961 κατά τη διάρκεια μίας μελέτης παραγώγων του ινδολίου με πιθανή αντιρρευματική δράση. Η μελέτη αυτή έγινε λόγω της παρατήρησης ότι η σερατονίνη, που είναι βασικός παράγων στη δημιουργία της φλεγμονής, περιέχει τον πυρήνα του ινδολίου, καθώς επίσης και ότι αφύσικα μεγάλα ποσά μεταβολιτών της τρυπτοφάνης που περιέχει επίσης τον πυρήνα του ινδολίου, απεκκρίνονται από ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Η σύνθεση της ινδομεθακίνης βασίζεται στην αντίδραση σύνθεσης του ινδολίου κατά Fischer που αποτελείται απο τον σχηματισμό της 4-μεθυλοξυφαίνυλο υδραζόνης του λαιβουλινικού αιθυλεστέρα (1) η οποία κυκλοποιείται παρουσία οξέος (2) στον ινδολικό πρόδρομο της ινδομεθακίνης (Σχήμα 3). C 2 3 C C 2 C 2 C

15 C 3 2 C 3 3 C C 2 C 2 Et C 2 Et, p=4,5 C 2 Et Et (1) (2) C , tert-bu, DCC 3 C C 2 C 2 3 C C 2 C t 2 Bu 3 C a C 2 C 2 t Bu C o C C 3 C C 3 Σχέσεις δομής και δράσης ινδομεθακίνης και αναλόγων. Από τη μελέτη διαφόρων παραγώγων της ινδομεθακίνης είναι δυνατόν να εξαχθούν ορισμένα συμπεράσματα: 1. Το C 2 είναι απαραίτητο για την εμφάνιση της αντιφλεγμονώδους δράσης. 2. Η αντικατάσταση της 1-αρυλακυλο ομάδας με αλειφατικές αλκυλο ή ακυλο ομάδες ελαττώνει την δραστικότητα. 3. Το αλογόνο στην θέση παρα του βενζολικού δακτυλίου ή άλλες ανάλογες ομάδες, όπως CF 3, SC 3 κ.λ.π. εξασφαλίζουν υψηλή δραστικότητα. 4. Υποκατάσταση στη θέση 2 αυξάνει τη δραστικότητα. Το μεθύλιο στη θέση αυτή είναι καλύτερο από οποιαδήποτε άλλη ομάδα. 5. Η θέση 5 του ινδολικού πυρήνα αποδείχθηκε ως η πλέον κατάλληλη για υποκατάσταση. Εκτός από τον C 3 και άλλοι υποκαταστάτες στη θέση αυτή δίνουν δραστικά προϊόντα, όπως αλλυλοξυ, διμεθυλοαμινο, φθορο και ακετυλο, όχι όμως ή. 6. Μετά από φασματοσκοπικές και άλλες μελέτες αποδείχθηκε ότι η προτιμητέα από ενεργειακή άποψη θέση της π-χλωροβενζοϋλο ομάδας που έχει σχετική ελευθερία περιστροφής στο χώρο, είναι η cis ως προς την 5-μεθοξυ ομάδα. Αυτό οφείλεται σε στερεοχημική παρεμπόδιση που ασκεί ο 2-C 3 υποκαταστάτης. Επίσης αποδείχθηκε ότι ο βενζολικός πυρήνας της ομάδας αυτής βρίσκεται σε επίπεδο εκτός του υπολοίπου μορίου, γεγονός που αποδίδεται σε στερεοχημική παρεμπόδιση του ατόμου 7- του ινδολικού πυρήνα. 3 C C 2 C 2 C

16 Οι παρατηρήσεις αυτές ληφθηκαν υπ οψη και στην έρευνα για την ανακάλυψη νέων δραστικών προϊόντων, παρασκευάστηκαν ανάλογα της ινδομεθακίνης με την ίδια διάταξη στο χώρο, αλλά σταθεροποιημένη με μορφή άκαμπτων δομών όπως αυτή της επομένης παραγράφου. 7. Δραστικές αποδείχθηκαν οι ενώσεις που προέκυψαν από αντικατάσταση του αμιδικού δεσμού >-C- με το ισοστερή δεσμό >C=C-, όπως το ακόλουθο 1- αρυλιδεν-ινδενο ανάλογο της ινδομεθακίνης: 3 C C 2 C 2 C 3 Το προϊόν αυτό προέκυψε από τη μελέτη σειράς ισοστερών της ινδομεθακίνης στα οποία: α. Έχει απομακρυνθεί το ετεροκυκλικό άζωτο με στόχο την ελάττωση των παρενεργειών από το ΚΝΣ. Το παράγωγο αυτό, αν και δραστικό, δεν χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη γιατί το ίδιο και το γλυκουρονίδιο του είναι αδιάλυτα στα ούρα και ενδέχεται να προκαλέσει κρυσταλλουρία σε μεγάλες δόσεις. Η μελέτη αναλόγων ενώσεων με κατάλληλους υποκαταστάτες οδήγησε στη σουλινδάκη που αποδείχθηκε χρήσιμη για την αντιφλεγμονώδη θεραπεία. Εισήχθη στις Η.Π.Α. το 1978 από την ίδια εταιρεία της ινδομεθακίνης (Merck & Co.) σαν αποτέλεσμα μελέτης σχέσεων δράσης-δομής για την παραγωγή αναλόγων της ινδομεθακίνης που να μην προκαλούν γαστροεντερικό ερεθισμό, και έγινε σύντομα ένα από τα πλέον δημοφιλή ΜΣΑΦ. Συγκρινόμενη με την ινδομεθακίνη κατέχει τη μισή αντιφλεγμονώδη και αντιπυρετική δραστικότητα αλλα είναι το ίδιο αποτελεσματική σαν αναλγητικό. Η σουλινδάκη είναι «προ-φάρμακο» διότι μετατρέπεται σ ένα μεταβολίτη (σουλφίδιο) που είναι οκτώ φορές δραστικότερος αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης από την ασπιρίνη. Συνιστάται να λαμβάνεται μετά από γεύματα. F C 2 C 2 3 C S C 3 β. Ο υποκαταστάτης της θέσης 1 έχει, λόγω διπλού δεσμού, συγκεκριμένη διάταξη στο χώρο, όμοια με αυτή της ινδομεθακίνης. Παρασκευάστηκαν και δικιμάστηκαν τα γεωμετρικά ισομερή E και Z του μορίου αυτού και παρατηρήθηκε ότι το Z ισομερές (βλέπε συμπέρασμα 6 παραπάνω) έχει πενταπλάσια δραστικότητα από το E. Και στα παράγωγα του ισομερούς αυτού το φαινύλιο παίρνει θέση εκτός του επιπέδου του ινδολίου. Η διαπίστωση αυτή οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η ινδομεθακίνη και τα

17 βενζυλιδενο ανάλογα της δρούν με τον ίδιο μηχανισμό, πιθανότατα στην ίδια ενεργό περιοχή της κυκλοοξυγενάσης. Εικοσανοειδή- Προσταγλανδίνες, Θρομβοξάνια, Λευκοτριένια Προέλευση και μεταβολισμός. Τα εικοσανοειδή, προσταγλανδίνες, θρομβοξάνη, προστακυκλίνη και λευκοτριένια, σχηματίζονται στον οργανισμό από το αραχιδονικό οξύ, ένα λιπαρό οξύ με 20 άτομα άνθρακα και τέσσερις διπλούς δεσμούς (εικοσιτετραενοϊκό οξύ, Εικόνα 7). Το αραχιδονικό οξύ είναι βασικό συστατικό των φωσφολιπιδίων της μεμβράνης, απελευθερώνεται από τη φωσφολιπάση Α 2 και αποτελεί το υπόστρωμα, αφ ενός των κυκλοοξυγενασών με προϊόντα τις προσταγλανδίνες (Σχήμα 4), θρομβοξάνια και προστακυκλίνη (Σχήμα 5), και αφ ετέρου των λιποξυγενασών με προϊόντα τα λευκοτριένια (Σχήμα 7). C 2 CX-1, CX-2 CX-3) C 2 PGG 2 C 2 PG E PG 2 S- PG C 2 C 2 C 2 PGE 2 PGF Για να ολοκληρωθεί η σύνθεση των προσταγλανδινών (PG), της προστακυκλίνης και της θρομβοξάνης, σχηματίζονται ενδιάμεσα κυκλικά ενδοϋπεροξείδια. Στην περίπτωση των PG, σχηματίζεται ένας δακτύλιος κυκλοπεντανίου στην αλυσίδα του αλκυλίου. Τα γραμματα που PGD

18 ακολουθούν τη συντομογραφία PG (D, E, F, G, ή I) υποδηλώνουν διαφορές στην υποκατάσταση με υδροξυλικές ή κετονικές ομάδες στις θέσεις 9 και 11 όπως φαίνονται στην παρακάτω γενική δομή των προσταγλανδινών και θρομβοξανίων που θεωρούνται ως παράγωγα των μη φυσικών οξέων προστανοϊκού και θρομβανοϊκού αντίστοιχα: ΕΙΚΟΝΑ

19 C C 2 Για παράδειγμα, μέλη της PGF σειράς κατέχουν α-υδροξυλομάδες και στις δύο αυτές θέσεις. Οι αριθμητικοί δείκτες υποδηλώνουν τον αριθμό των διπλών δεσμών του μορίου, συγκεκριμένα ο δείκτης 2 υποδηλώνει την παρουσία ενός cis διπλού δεσμού στις C-5, C-6 θέσεις ενώ ο δείκτης 3 υποδηλώνει ένα τρίτο διπλό δεσμό cis στερεοχημείας στις C-17, C-18 θέσεις. Τέλος, το ελληνικό γράμμα αναφέρεται στη στερεοαπεικόνιση της υδροξυλομάδας στον C-9 (η ουσία που απεικονίζεται στην Εικόνα 7 είναι η PGF 2α ). Οι PG αδρανοποιούνται από το ένζυμο 15-αφυδρογονάση των προσταγλανδινών. Η απενεργοποίηση στο πλάσμα είναι ταχεία έτσι ώστε με μία διελευση από τον πνεύμονα, αποδομείται το 90% των προσταγλανδινών που κυκλοφορούν στο πλάσμα. Οι PG είναι τοπικά δρώντες διαβιβαστές, δηλαδή αποκτούν βιολογικά δραστική συγκέντρωση μόνο στον τόπο σύνθεσης τους και ως εκ τούτου αποκαλούνται τοπικές ορμόνες. Βιολογικές δράσεις. Οι μεμονωμένες PG (PGE, PGF, PGI = προστακυκλίνη) έχουν διαφορετική δράση Υποσοχείς του πόνου. Οι PG προκαλούν αύξηση της ευαισθησίας των αισθητικών νευρικών ινών που μεταφέρουν τα συνήθη ερεθίσματα άλγους (Εικόνα 2), δηλαδή για μία δεδομένη ένταση ερεθίσματος υπάρχει αύξηση της συχνότητας των εκλυόμενων δυναμικών ενέργειας. Θερμορρύθμιση. Οι PG επηρεάζουν το επίπεδο λειτουργίας των υποθαλαμικών (προοπτικών) θερμορρυθμιστικών νευρώνων και προκαλούν αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος (πυρετός). Λείος μυϊκός ιστός. Οι PGE 2 και PGI 2 προκαλούν αγγειοδιαστολή των αρτηριδίων και η PGF 2α αγγειοσύσπαση των φλεβιδίων. Γαστρική έκκριση. Οι PG προκαλούν αύξηση της παραγωγής γαστρικής βλέννας και ελάττωση του σχηματισμού γαστρικού οξέος όπως ήδη αναφέρθηκε. Εμμηνη ρύση. Η PGF 2α πιστεύεται ότι είναι υπεύθηνη για την ίσχαιμο νέκρωση του ενδομητρίου πριν από το στάδιο της εμμήνου ρύσης. Αναφέρεται ότι η σχετική αναλογία των επιπέδων των PG αλλοιώνεται στη δυσμηνόρροια και στην πολυμηνόρροια. Μυϊκές ίνες των βρόγχων. Οι PGE και PGI 2 προκαλούν βρογχοδιαστολή ενώ η PGF 2α προκαλεί βρογχοσπασμό. Νεφρική αιμάτωση. Όταν ελαττώνεται η νεφρική αιμάτωση, απελευθερώνονται PG με αγγειοδιασταλτική δράση προκειμένου να αποκατασταθεί. Η θρομβοξάνη Α 2 (TXA 2 ) και η προστακυκλίνη (PGI 2 ) παίζουν ρόλο στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων και στη ρύθμιση της αγγειακής διαμέτρου (Σχήμα 5)

20 C 2 CX-1, CX-2 CX-3) PGG 2 C 2 PG 2 s C 2 C 2 TXA 2 PGI 2 ( ) C 2 C 2 TXB 2 6- PGF 1 Είναι αξιοσημείωτο, ότι αμέσως μετά τη δημοσίευση (Proc. atl. Acad. Sci. USA 1975, 72, ) περί της ανακάλυψης ενός ασταθή παράγοντα (TXA 2 ) που προκαλεί την συγκόλληση των αιμοπεταλίων απο τον μετέπειτα (1982) Νομπελίστα ιατρικής Bengt Samuelsson του ιδρύματος Karolinska στη Σουηδία, άρχισε ένας αγώνας για την πρώτη σύνθεση της προτεινόμενης από τον Samuelsson ασταθούς δομής (χρόνος ημιζωής 32 δεύτερα σε φυσιολογική θερμακρασία και p) για την θρομβοξάνη Α 2 (TXA 2 ). Τελικός νικητής αυτού του εξαιρετικά δύσκολου συνθετικού αγώνα αναδείχθηκε ο Καθηγητής Οργανικής Χημείας ark Still του Πανεπιστημίου Columbia της Νέας Υόρκης που το 1985 δημοσίευσε την πρώτη σύνθεση του μετά νατρίου άλατος του TXA 2 (ature 1985, 315, , Σχήμα 6), ένα

21 επίτευγμα που πήρε μεγάλες διαστάσεις λόγω όχι μόνο της αστάθειας του δικυκλο οξετανικού ακεταλικού πυρήνα της θρομβοξάνης Α 2 (Σχήμα 6), αλλα και της ταυτότητας του κύριου ανταγωνιστού του που ήταν ο επίσης μετέπειτα Νομπελίστας χημείας (1990) Elias J. Corey του Πανεπιστημίου arvard. TXB 2 TXA 2 C 2 a C 2 S, PPh Bu 3 Sn Br 2. a 2 /Me I Me Et 2 C=C 2 Et P(Me) 3, C 2 2 Br Br 1% ac 3 2 /Et 2 Τα λευκοτριένια (LT) αυξάνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών και λειτουργούν ως χημειοτακτικοί παράγοντες για τα ουδετερόφιλα. Ως «βραδέως αντιδρώσες ουσίες της αναφυλαξίας» (SRSA-Slow Reacting Substances of Anaphylaxis) συμμετέχουν στην έκλυση αλλεργικών αντιδράσεων και μαζί με τις PG προκαλούν το φάσμα των τυπικών χαρακτηριστικών της φλεγμονής (ερυθρότητα, καύσος, οίδημα και πόνος). Τα λευκοτριένια βιοσυντίθενται από το ενδοκυττάριο αραχιδονικό οξύ στο εσωτερικό των ιστιοκυττάρων και των ηωσινοφίλων, αλλά και άλλων λευκοκυττάρων της φλεγμονής δηλαδή βασεοφίλων μακροφάγων κ.λ.π. Με επίδραση των λιποξυγενασών σχηματίζονται αρχικά τα ισομερή οξυγονωμένα παράγωγα 5-, 12- και 15-υδροϋπεροξυεικοσατετραενοϊκά οξέα (5-, 12- και 15-PETE). Οι λιποξυγενάσες, οι οποίες διαφοροποιούνται ανάλογα με τον ιστό όπου εντοπίζονται, εξειδικεύονται ως προς την παραγωγή συγκεκριμένων υδροϋπεροξειδίων. Π.χ. τα αιμοπετάλια που περιέχουν μόνο 12-λιποξυγενάση, παράγουν αποκλειστικά 12-PETE, ενώ τα λευκοκύτταρα έχουν 5- και 12-λιποξυγενάσες και συνθέτουν και τα δύο είδη υδροϋπεροξυ ματαβολιτών. Τα PETE είναι ασταθείς ενώσεις και δεν έχουν βιολογική δράση. Με επίδραση μίας υπεροξειδάσης ή ακόμη και με μη ενζυματικό μηχανισμό, μπορούν να αναχθούν προς τα αντίστοιχα υδροξυ παράγωγα (ETE), ενώ με επίδραση άλλων καταλλήλων ενζύμων μεταβολίζονται σε λευκοτριένια (Σχήμα 7). Το 5-PETE είναι το σημαντικώτερο από τα τρία ισομερή υδροϋπεροξείδια, γιατί είναι πρόδρομη ένωση της βιοσύνθεσης των λευκοτριενίων που συμμετέχουν στους μηχανισμούς της φλεγμονής. Συγκεκριμένα, με επίδραση της LTA-4 συνθετάσης αφυδατώνεται προς το LTA 4 που είναι ένα ασταθές εποξειδικό παράγωγω του 5-PETE. Ακολούθως, το LTA 4 μετατρέπεται σε λευκοτριένιο LTB 4 μέσω της LTA 4 -υδρολάσης, ενώ με την επίδραση της γλουταθειο-sμεταφεράσης συνδέεται με ανηγμένη γλουταθειόνη (γλουταμυλο-κυστεϊνυλο-γλυκίνη, GS) και σχηματίζει το λευκοτριένιο C 4 (LTC 4 ). Τα δύο λευκοτριένια LTB 4 και LTC 4 εκκρίνονται στον εξωκυττάριο χώρο και ασκούν τη βιολογική δράση τους σε συγκεκριμένα κύτταρα-στόχους. Από το εξωκυττάριο LTC 4 μέσω του ενζύμου γ-γλουταμυλομεταφεράση, αποσπάται

22 γλουταμινικό οξύ και παράγεται το λευκοτριένιο LTD 4, εκ του οποίου απομακρύνεται γλυκίνη μέσω της κυστεϊνυλογλυκινοδιπεπτιδάσης και προκύπτει το λευκοτριένιο LTE 4 (Σχήμα 7). C 2 C 2 5-PETE LTA 4 C 2 LTA 4 LTA 4 S- C 2 SR C 2 LTB 4 LTC 4, LTD 4, LTE 4 Θεραπευτικές εφαρμογές. Τα παράγωγα των προσταγλανδινών (PG) χρησιμοποιούνται για την επίσπευση του τοκετού ή για την τεχνητή διακοπή της κύησης, στη θεραπεία του πεπτικού έλκους όπως ήδη αναφέρθηκε (μισοπροστόλη, Εικόνα 6) και στην περιφερική αγγειοπάθεια. Οι PG δεν είναι ανεκτές εάν χορηγούνται παρεντερικά. Στην περίπτωση αυτή τα αποτελέσματα τους δεν περιορίζονται στην προβλεπόμενη εστία δράσης. Προοπτική. Η κυκλοοξυγενάση (CX) εχει δύο ισοένζυμα: την CX-1, που εντοπίζεται στο στόμαχο και στο νεφρό, και την CX-2, που επάγεται στα φλεγμαίνοντα κύτταρα. Μέχρι και το τέλος του 20 ου αιώνα, όλα τα διεθέσιμα ΜΣΑΦ συμπεριλαμβανομένων των αρυλοπροπιονικών οξέων (ιβουπροφαίνη, ναπροξένη, κετοπροφαίνη, φλουρβιπροφαίνη, Εικόνα

23 5 και παράδοση μαθήματος), των αρωματικών (δικλοφαινάκη, Εικόνα 5) και ετεροκυκλικών (ινδομεθακίνη, τολμετίνη, ετοδολάκη, Εικόνα 6 και παράδοση μαθήματος) παραγώγων του οξικού οξέος, των οξικαμών (πιροξικάμη, Εικόνα 5 και παράδοση μαθήματος) καθώς επίσης και των παραγώγων του ανθρανιλικού οξέος (παράδοση), ασκούσαν την αναλγητική δράση των αναστέλλοντας και τα δύο είδη ισοενζύμων. Ευτυχώς η αρχή του 21 ου αιώνα σήμανε την ανάπτυξη εκλεκτικών αναστολέων της CX-2 (Εικόνα 8), μία ιδιότητα που μειώνει σημαντικά τις γαστρεντερικές παρενέργειες αυτών των φαρμάκων. 2 2 S 3 C 2 S 2 2 S C 3 CF 3 3 C 2 3 C 2 CC 2 S 3 C 2 S C 3 3 C 2 S 3 C Οι πρώτοι εκλεκτικοί αναστολείς της CX-2 στην αγορά (γύρω στο ) ήταν η ροφεκοξίμπη (Rofecoxib, Vioxx, Merck & Co.) και η σελεκοξίμπη (Celecoxib, Celebrex, Pfizer). Την τελευταία ακολούθησε η βαλντεκοξίμπη (Valdecoxib, Bextra, Pfizer) που δυστυχώς απεσύρθη λόγω καρδιοαγγειακών παρενεργειών (ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια, εμφράγματα του μυοκαρδίου) μαζί με το Vioxx τον Απρίλιο του 2005 και τον Σεπτέμβριο του 2004 αντίστοιχα. Πρόσθετη έρευνα στις κοξίμπες έφερε στην αγορά την ετορικοξίμπη (Arcoxia, Merck & Co.) για τον χρόνιο (60, 90 mg/ημέρα) ή τον έντονο πόνο (120 mg/ημέρα) σχετιζόμενο με την οστεοαρθρίτιδα και την ρευματοειδή αρθρίτιδα., καθώς επίσης και την παρεκοξίμπη (Dynastat, Pfizer) σαν τον μοναδικό ενέσιμο εκλεκτικό αναστολέα της CX-2 που μειώνει την ανάγκη οπιοειδών (ισχυρών δηλαδά αναλγητικών σύμφωνα με τον παραπάνω διαχωρισμο, σελ. 5 και παρακάτω) μετά από μία εγχείρηση. Το ευχάριστο νέο με αυτά τα δύο φάρμακα είναι ότι ο αντίστοιχος ευρωπαϊκός Ε.Ο.Φ. (European Medicines Εvaluation Agency), έχοντας αποφανθεί ότι τα πλεονεκτήματα είναι περισσότερα από τα μειονεκτήματα των, έχει εγκρίνει την κυκλοφορία τους στην Ευρώπη. Δυστυχώς όμως, ο αντίστοιχος αμερικάνικος

24 Ε.Ο.Φ. (F.D.A., Food and Drug Administration) προς το παρόν έχει αποφανθεί ότι δεν μπορεί να εγκρίνει τα φάρμακα αυτά (Arcoxia, Dynastat ) εάν οι εταιρείες (Merck & Co. και Pfizer αντίστοιχα) δεν προσκομίσουν συμπληρωματικά δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των. Πρόσθετο με το ευχάριστο νέο, είναι το γεγονός ότι μερικοί από τούς εκλεκτικούς αναστολείς της CX-2 περιορίζουν την ανάπτυξη μερικών ειδών καρκίνου (Science 2001, 291, ). Τέλος, η βιοϊσοδυναμία της σουλφοναμιδικής ομάδας με την καρβοξυλική είναι γνωστή με το κλασικό παράδειγμα των αντιμικροβιακών σουλφοναμιδίων (Φαρμακευτική Χημεία ΙV) τα οποία δρούν ως ανταγωνιστές του π-αμινοβενζοϊκού οξέος. Ευρέθη όμως ότι δεν ισχύει το ίδιο και για τα σουλφοναμίδια που συντέθηκαν με την ίδια λογική και δοκιμάστηκαν για αντιφλεγμονώδη δράση. Έτσι, οι πρώτες απλές ενώσεις που προέκυψαν από την αντικατάσταση της καρβοξυλικής ομάδας των αρυλοξέων (pk a = 3-5) με σουλφοναμιδική ομάδα (pk a = 8-10), αποδείχθηκαν μετρίας δραστηκότητας ή αδρανή. Το αποτέλεσμα αυτό εν μέρει δικαιολογείται αφού είναι γνωστό ότι, όπως αναφέρθηκε ήδη, η αντιφλεγμονώδης δράση συνδέεται με την οξύτητα των ενώσεων. Δοκιμάστηκαν επίσης μεθανοσουλφοναμίδια του τύπου ArS 2 C 3 όπως και άλλα παράγωγα όπου η μεθυλομάδα ήταν υποκαταστημένη με άτομα φθορίου για να αυξηθεί η οξύτητα, π.χ. ArS 2 CF 2. Αρκετά από τα παράγωγα αυτά έδειξαν αξιόλογη δραστικότητα αλλά δεν χρησιμοποιήθηκαν λόγω τοξικότητας ή άλλων μειονεκτημάτων. Από την μεγάλη ποικιλία σουλφονανιλιδίων που συντέθηκαν και μελετήθηκαν, μόνο το νιμεσουλίδιο (Εικόνα 8) εμφάνισε αξιόλογες ιδιότητες, μεταξύ των οποίων και αυτή του εκλεκτικού αναστολέα της CX-2, και ως εκ τούτου εφαρμόζεται σήμερα στην κλινική πρακτική με μεγάλη μάλιστα επιτυχία. Δυστυχώς όμως, πρόσφατα έχει ενοχοποιηθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμακου (ΕΜΕΑ, βλέπε παραπάνω) για ηπατοτοξικότητα. 2 Ισχυρά Αναλγητικά Το όπιο που είναι το ξηρό έκκριμα του άγουρου ινώδους θύλακος (κάψας) του φυτού Μήκων η Υπνοφόρος (Papaver somniferum), έχει χρησιμοποιηθεί περισσότερο από μία χιλιετία για την ανακούφιση του πόνου. Ποικιλίες αυτού του φυτού (όπως π.χ. η λευκή ποικιλία) έχουν καλλιεργηθεί και χρησιμοποιηθεί τα μέγιστα κατά την διάρκεια προηγουμένων χιλιετιών. Το όπιο περιέχει μορφίνη (5-20%) ως το κύριο αλκαλοειδές καθώς επίσης και μικρότερες ποσότητες άλλων οπιοειδών όπως η Θηβαΐνη, Κωδεΐνη που έχουν τον σκελετό του αρωματικού υδρογονάνθρακα φαινανθρένιο και η Παπαβερίνη, Ναρκωτίνη που έχουν τον σκελετό του ετεροκυκλικού πυρήνα της ισοκινολίνης (Εικόνα 9). To 1804, ένας Γερμανός βοηθός φαρμακοποιού, F. W. A. Sertürner, ανακοίνωσε την απομόνωση κρυσταλλικής ουσίας υπό την μορφή σκόνης από το όπιο, η οποία έχει την δυνατότητα σχηματισμού αλάτων με οξέα. Η ανακοίνωση αυτή έγινε αμέσως δεκτή από την σύγχρονη επιστημονική κοινότητα, ονομάζοντας τη νέα ουσία αλκαλοειδές, λόγω της αλκαλικής αντίδρασης που παρέχει

25 3 C 3 CC C 3 C 3 3 C 3 CC Θηβαΐνη ΐνη 3 C 2 C 3 C Ισοκινολίνη C 2 C 3 C 3 C 3 C 3 Παπαβερίνη C 3 Ναρκωτίνη Ο Sertürner ονόμασε την ουσία αυτή μορφίνη από το όνομα του αρχαίου Ελληνα θεού του ύπνου Μορφέα και επίσης ανακοίνωσε ότι είναι πάνω από δέκα φορές ποιό αποτελεσματική από το όπιο σαν υπνωτικό. Γύρω στο έτος 1850 η μορφίνη έγινε το καθιερωμένο φάρμακο για τους μετεγχειρητικούς πόνους. Περί τα τέλη του 19 ου αιώνα, έγιναν γνωστές και οι παρενέργειες των οπιούχων. Μεταξύ των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιορίζουν την χρήση των είναι ο κεντρικά προκαλούμενος εθισμός, η εξάρτηση και η αναπνευστική καταστολή η οποία μάλιστα αποτελεί και την αιτία θανάτου σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Σαν αποτέλεσμα, ένας μεγάλος αριθμός δομικών αναλόγων παρασκευάστηκαν με στόχο την διατήρηση της επιθυμητής αναλγητικής δράσης της μορφίνης χωρίς όμως αυτή να συνοδεύεται από τις γνωστές παρενέργειες και κυρίως την εξάρτηση. Δυστυχώς, όλα εκτός από δύο, τα ανάλογα αυτά συνέχισαν να παρουσιάζουν έντονα τα στοιχεία του εθισμόυ και της εξάρτησης. Τις δύο εξαιρέσεις αυτές αποτελούν η Ναλορφίνη (naline, Ν-αλλυλο-nor-μορφίνη) και η Ναλοξόνη (Εικόνα 10)

26 3 2 1 A B D C 2 C=C 2 6 C 8 7 C 2 C=C 2 3 C 3 C 3 C C C 2 C , σύνθεση της Ναλορφίνης επιτυγχάνεται δια της απομεθυλίωσης της Μορφίνης με εφαρμογή της αντίδρασης von Braun (επίδραση βρωμιούχου κυανογόνου) μέσω του αντίστοιχου κυαναμιδίου που με όξινη υδρόλυση δίνει την nor-μορφίνη η οποία με επίδραση αλλυλοβρωμιδίου δίνει την επιθυμητή ναλορφίνη (Σχήμα 8). Πρέπει να σημειωθεί ότι η αντίδραση von Braun, παρ όλο που δεν διδάσκεται όχι μόνο σε προπτυχιακό επίπεδο αλλά μερικές φορές και σε μεταπτυχιακό επίπεδο, δεν παύει να είναι μια σημαντική αντίδραση της οποίας ο μηχανισμός περιλαμβάνει δύο πυρηνόφιλες υποκαταστάσεις, μία από την αμίνη (S 1) και την άλλη από το ιόν βρωμίου (S 2) όπως θα περιγραφεί στην παράδοση του μαθήματος. Ο μηχανισμός δράσης της μορφίνης και των συναφών οποιούχων είναι τώρα γνωστός σε αρκετά μεγάλο βαθμό (Rev. eurosci 2006, 17, ). πρόοδος αυτή οφείλεται στην ανακάλυψη, κατά την διάρκεια της δεκαετείας , συγκεκριμένων εστιών σύνδεσης στον εγκέφαλο με μεγάλη συγγένεια για την μορφίνη. Αυτές τώρα είναι γνωστές σαν μ-, δ-, και κ- υποδοχείς. Όλοι τους δε ανήκουν στην υπεροικογένεια των συζευγμένων με G-πρωτεΐνη υποδοχέων. Ταυτόχρονα και περί τα μέσα της δεκαετίας του 1970, τρία είδη ενδογενών πεπτιδίων όπως οι εγκεφαλίνες, οι δυνορφίνες και οι ενδορφίνες (ενδογενείς μορφίνες) απομονώθηκαν από εγκεφαλικούς ιστούς και ευρέθησαν να χρησιμεύουν σαν ενδογενή οποιοειδή (προσδένοντα στους ανωτέρω υποδοχείς) για την ευχαρίστηση του ιδίου του οργανισμού. Η διέγερση κάθε τύπου υποδοχέων προκαλεί συμπτώματα που παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές. Για παράδειγμα, η διέγερση των μ-υποδοχέων από τις -ενδορφίνες, τις εγκεφαλίνες και τη μορφίνη προκαλεί αναλγησία, ευφορία, επιβράδυνση του γαστρεντερικού περισταλτισμού, εθισμό, σωματική εξάρτηση, ανοσοκαταστολή, καταστολή του αναπνευστικού και εμετό. Αντίθετα, ενώσεις αγωνιστές των κ-υποδοχέων όπως οι δυνορφίνες και η φαρμακευτική ουσία βρεμαζοκίνη, προκαλούν αναλγησία, καταστολή του ΚΝΣ, διούρηση και δυσφορία. Ενώ, στις συνήθεις δόσεις η μορφίνη είναι πολύ εκλεκτική για τους μ-υποδοχείς, σε μεγαλύτερες δόσεις αυξάνει η εκλεκτικότητα της για τους δ- και κ-υποδοχείς γεγονός που αλλάζει το φαρμακολογικό προφίλ της. Αγωνιστές των δ- και κ-υποδοχέων περουσιάζουν περιορισμένη αναλγητική δράση με αρκετές παρενέργειες και ως εκ τούτου δεν χρησιμοποιούνται συνήθως στην κλινική πρακτική. Πρέπει να αναφερθεί ότι αμέσως μετά την ανακάλυψη των κ-οπιοειδών υποδοχέων αναπτύχθηκε ένα έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον για την ανακάλυψη νέων αναλγητικών φαρμάκων κατά του έντονου πόνου χωρίς τις παρενέργειες των μ-οπιοειδών όπως η μορφίνη (βλέπε europsycopharmacology 2011, 36, ), προφανώς χωρίς μεγάλη επιτυχία μέχρι σήμερα. Οι επιδράσεις (παρενέργειες) της μορφίνης είναι δυνατόν όχι μόνο να προληφθούν αλλά ακόμα και να αντιστραφούν με την χορήγηση ανταγωνιστών των μ-υποδοχέων όπως η Ναλοξόνη. Μερικοί αγωνιστές των μ-υποδοχέων, όπως

27 π.χ. η Μεθαδόνη (Εικόνα 10), χορηγούνται για την θεραπεία του εθισμού και της εξαρτησης από τα οποιοειδή, όπως η ηρωΐνη. Συγκεκριμένα, η χορήγηση της μεθαδόνης αναστέλλει τα στερητικά φαινόμενα που παρουσιάζονται κατά τη διακοπή λήψης μορφίνης ή ηρωΐνης σε ναρκομανείς και από την άποψη αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντικατάσταση της μορφίνης ή της ηρωΐνης σε εθισμένα άτομα. Το γεγονός ότι η σωματική εξάρτηση από τη μεθαδόνη είναι πολύ μικρότερη από εκείνη της μορφίνης, την έχει καταστήσει χρήσιμη σε διάφορα προγράμματα απεξάρτησης μορφινομανών. 3 CC Ac 2 Δ C 3 C 3 Morphine 3 CC eroine BrC 3 CC / 2 Δ C or-morphine 3 CC C 2 =CC 2 Br ac 3 alorphine (naline) -Allyl-nor-morphine C 2 C=C 2 XMA 8 Η μεθαδόνη παρασκευάζεται από το διφαινυλακετονιτρίλιο 1 με επίδραση του υδροχλωρικού άλατος του 1-διμεθυλαμινο-2-χρωροπροπανίου σε ζέον τολουόλιο, παρουσία νατραμιδίου σε ποσότητα μεγαλύτερη από δύο ισοδύναμα όπως φαίνεται στο Σχήμα

28 Σχηματίζεται έτσι μίγμα των συντακτικά ισομερών νιτριλίων 2 και 3, στο οποίο επικρατεί το νιτρίλιο 2. Το μίγμα των ισομερών νιτριλίων διαχωρίζεται και με επίδραση αιθυλομαγνησιοβρωμιδίου επί του επιθυμητού ισομερούς 2 λαμβάνεται η ρακεμική μεθαδόνη. C 6 5 C C 1 C C C 2 C > 2 equiv. a 2 PhC 3 / Δ C 3, C 3 3 C C 6 5 C C 2 C 3 C 3 C C 6 5 C 2 + C 6 5 C C 2 C 3 C 3 C C 6 5 C 3 C 3 C 3 C 2 5 MgBr Et 2 3 C C C 3 C 2 C 6 5 C C 6 5 C C 2 C 3 (±) - Methadone XMA 9 Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο στόχος της ανάπτυξης νέων ισχυρών αναλγητικών κατέχοντα την επιθυμητή αναλγητική δράση της μορφίνης χωρίς όμως αυτή να συνοδεύεται από τις γνωστές παρενέργειες και κυρίως την εξάρτηση, παρακίνησε την σύνθεση και ως εκ τούτου την αξιολόγηση πολλών νέων ενώσεων. Τελικά, ένα απλό παράγωγο της φαινυλοπιπεριδίνης που προέρχεται από την ταυτόχρονη εξάλειψη της 4,5-εποξυγέφυρας και των B και C δακτυλίων της μορφίνης με κύριο εκπρόσωπο την Μεπεριδίνη (Demerol, Dolantin, 1-μεθυλο-4- φαινυλοπιπεριδινο καρβοξυλικός αιθυλεστέρας, Εικόνα 11), το Fentanyl (-φαινυλοαιθυλο-4- προπιονανιλιδοπιπεριδίνη), παρασκευάστηκε από τον Paul Janssen ιδρυτή της φαρμακευτικής εταιρείας Janssen Pharmaceutica στο Βέλγιο. Το fentanyl αξιολογήθηκε σαν 100 φορές ποιό δραστικό από την μορφίνη και βρέθηκε να προσδένεται στούς ίδιους μ-οπιοειδείς υποδοχείς στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) όπως η μορφίνη. Μερικά ποιό δραστικά (βραχεία δράση) ανάλογα του fentanyl αναπτύχθηκαν επίσης στην Janssen, όπως το Sulfentanil (Sulfenta ), το Remifentanil (Ultiva ), και το Carfentanil (Wildnil, Εικόνα 11)

29 C 6 5 C 2 C 2 C 3 C 6 5 CC 2 C 3 CC 2 C 3 C 6 5 CC 3 CC 2 C 3 C 6 5 CC 3 CC 2 C 3 C 6 5 CC 3 C 3 C 2 C 2 C 6 5 C 2 C 2 S C 2 C 2 C 2 C 3 C 2 C 2 Demerol Fentanyl Sulfentanil Remifentanil Carfentanil Προφανώς, το κοινό δομικό χαρακτηριστικό μεταξύ της μορφίνης και αυτών των δραστικών αναλόγων του fentanyl, είναι ο υποκαταστημένος πιπεριδινικός δακτύλιος. Το Remifentanil παρουσιάζει την περισσότερο βραχεία δραση από όλα τα οπιοειδή για ανθρώπινη χρήση (5-10 λεπτά, Drugs 2006, 66, ). Με την σειρά του το Sulfentanil είναι χίλιες φορές ποιό δραστικό από την μορφίνη και χρησιμοποιείται στην καρδιοχειρουργική όπου μπορέι να προκληθεί σημαντική βλάβη σε υψηλά εννευρωμένους ιστούς του στήθους. Το Carfentanil χρησιμοποιέιται μόνο για την νάρκωση μεγάλων ζώων επειδή είναι όχι μόνο δεκα χιλιάδες φορές ποιό δραστικό από την μορφίνη αλλά και τάχιστα δρών (1-2 λεπτά). Αυτές οι τεράστιες διαφορές δραστικότητας επιτυγχάνονται με σχετικά μικρές αλλαγές υποκαταστάτων στον πιπεριδινικό δακτύλιο. Σ αυτό το σημείο, έχει ενδιαφέρον να αναφερθεί ότι το ημισυνθετικό παράγωγο της μορφίνης, Αιτορφίνη (Etorphine) που παρασκευάζεται από την Θηβαΐνη (Εικόνα 9) μέσω της κυκλοπροσθήκης Diels-Alder (Σχήμα 10), παρουσιάζει χίλιες φορές την αναλγητική δράση της μορφίνης, αλλά συγχρόνως εμφανίζει ισχυρή παραλυτική δράση επί του αναπνευστικού κέντρου, ενώ η αναπνευστική καταστολή που προκαλεί δεν είναι αναστρέψιμη, ακόμα και με τη χορήγηση ανταγωνιστών των οπιοειδών. Έτσι, η αιτορφίνη δεν βρίσκει θεραπευτική εφαρμογή στον άνθρωπο και χρησιμοποιείται μόνο στην κτηνιατρική για την ακινητοποίηση μεγάλων ζώων. Το Fentanyl και τα ανάλογα του είναι ανώτερα της μορφίνης λόγω: (1) η αναπνευστική καταστολή είναι πολύ λιγώτερο πιθανή κατόπιν ένεσης του φαρμάκου, (2) το fentanyl σε αντίθεση με την μορφίνη δεν προκαλεί βρογχοσυσπασμό και αγγειοδιαστολή διότι δεν προκαλεί αποδέσμευση ισταμίνης, (3) το μέγιστο αναλγητικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται σε λίγα λεπτά μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (15 λεπτά η μορφίνη), (4) η ανάρρωση από την αναλγησία επιτυγχάνεται πιό γρήγορα. Από της εισαγωγής του στις αρχές της δεκαετίας του 1960, το Fentanyl έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως σε χειρουργικές επεμβάσεις με ενδοφλέβια ή επισκληρίδια χορήγηση. Διαδερμικά έμπλαστρα (τσιρότα) βραδείας (48 ώρες) αποδέσμευσης του Fentanyl όπως το Duragesic χρησιμοποιούνται ευρέως σήμερα επειδή το fentanyl απορροφάται πολύ εύκολα από το δέρμα λόγω της υψηλής λιποφιλικότητας του. Σημειωτέον ότι, το 2003 το fentanyl συνταγογραφήθηκε περισσότερες από 5,7 εκατομμύρια φορές στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής και ότι η πρόσβαση στο fentanyl είναι απαγορευμένη λόγω της υψηλής δραστικότητας και δυνητικής κατάχρησης

30 3 C 3 C A B C Thebaine 10 9 D C 3 C 3 -C-C=C 2 3 C A B D C 6 3 C C C C 3 1. n-c 3 C 2 C 2 MgBr / Et C A B D C 3 C 6 3 C 3 C C 7 8 C 2 C 2 C 3 BBr 3 7a-[1(R)-ydroxy-1-methylbutyl]-6,14-endo-etheno- 6,7,8,14-tetrahydrothebaine 6 Προϊόν κυκλοπροσθήκης 7a-Acetyl-6,14-endo-etheno-6,7,8,14- tetrahydrothebaine A B D C 3 C C C 7 8 C 2 C 2 C C 3 Etorphine 7a-[1(R)-ydroxy-1-methylbutyl]-6,14-endo-etheno- 6,7,8,14-tetrahydroripavine Πρέπει να τονισθεί ότι τα ισχυρά αναλγητικά ονομάζονται και Κεντρικά Αναλγητικά επειδή ασκούν την δράση των επί του ΚΝΣ, ενώ τα ήπια αναλγητικά συνήθως καλούνται περιφερικά αναλγητικά. Άλλα Κατασταλτικά του ΚΝΣ πλήν των Ισχυρών (Κεντρικών) Αναλγητικών Υπνωτικά Φάρμακα Κατά τη διαρκεια του ύπνου, ο εγκέφαλος εκδηλώνει μία τυποποιημένη ρυθμική δραστηριότητα που μπορεί να παρακολουθηθεί με τη χρήση του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (ΗΕΓ). Οι κύκλοι του ύπνου επαναλαμβάνονται 4-5 φορές κάθε βράδυ και μεταξύ αυτών παρεμβάλλεται η φάση REM (Rapid Eye Movement-Ταχέων Οφθαλμικών Κινήσεων, Εικόνα 12Α)

31 ΕIKA

32 Η ΗΕΓ δραστηριότητα που παρατηρείται κατά τη φάση REM είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται: στην κατάσταση εγρήγορσης, στις ταχείες οφθαλμικές κινήσεις, στα έντονα όνειρα, και όταν εκδηλώνονται συσπάσεις μυϊκών δεσμίδων επί γενικευμένης παράλυσης των σκελετικών μυών. Φυσιολογικά, η φάση REM ακολουθεί ένα μη-rem (REM) κύκλο. Συνεπώς, όταν ο ύπνος διακόπτεται αρκετές φορές, το ποσοστό της φάσης REM ελαττώνεται. Η βράχυνση της φάσης REM (25% της ολικής διάρκειας του ύπνου) προκαλεί αύξηση του εκνευρισμού και μία κατάσταση ανησυχίας κατά τη διάρκεια της ημέρας. Εφόσον ο ύπνος δεν διακόπτεται εκ νέου, για τις επόμενες νύχτες το ποσοστό REM ύπνου αυξάνεται αντιρροπιστικά (Εικόνα 12Β). Τα υπνωτικά φάρμακα διακρίνονται σε διάφορες κατηγορίες, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται οι βενζοδιαζεπίνες (π.χ. τριαζολάμη, τεμαζεπάμη, φθοραζεπάμη, κουαζεπάμη, νιτραζεπάμη, Πίνακας 2, Εικόνα 12Γ), τα βαρβιτουρικά (π.χ. πεντοβαρβιτάλη, βουτοβαρβιτάλη, Πίνακας 3 και Εικόνα 12Γ), η ένυδρος χλωράλη και τα 1 -αντιισταμινικά με κατασταλτική δράση. Οι βενζοδιαζεπίνες δρούν σε ειδικούς υποδοχείς. Τα σημεία και ο μηχανισμός δράσης των βαρβιτουρικών, των αντιισταμινικών και της ένυδρης χλωράλης δεν έχουν αποσαφηνηστεί. Όλα τα υπνωτικά προκαλούν ελάττωση της διάρκειας της REM φάσης (Εικόνα 12Β). Κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση ενός υπνωτικού για ένα διάστημα ημερών, η χρονική αναλογία REM και μη REM (REM) φάσεων επανέρχεται στο φυσιολογικό ακόμα και εάν συνεχίζεται η λήψη του φαρμάκου. Η διακοπή της λήψης του φαρμάκου έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση του αντιδραστικού φαινομένου REM, το οποίο και διαρκεί αρκετές ημέρες (Εικόνα 12Β). Εφόσον τα στάδια REM σχετίζονται με έντονα όνειρα, ο ύπνος με υπερβολικά μεγάλης διαρκείας REM στάδια δεν είναι αναζωογονητικός. Συνεπώς η απόπειρα διακοπής των υπνωτικών μπορεί να δώσει ψευδή εντύπωση ότι ο αναζωογονητικός ύπνος προκαλείται από το υπνωτικό, γεγονός το οποίο αυξάνει την πιθανότητα εξάρτησης από υπνωτικά. Ανάλογα με τα επίπεδα τους στο πλάσμα, τόσο οι βενζοδιαζεπίνες όσο και τα βαρβιτουρικά, προκαλούν καταπραϋντικά (αγχολυτικά) και κατασταλτικά αποτελέσματα. Σε υψηλές δόσεις προκαλούν ή επάγουν τον ύπνο (Εικόνα 12Γ). Σε αντίθεση με τα βαρβιτουρικά, οι βενζοδιαζεπίνες που χορηγούνται per os στερούνται γενικευμένης αναισθητικής δράσης. δεν προκαλείται καθολική αναστολή της εγκεφαλικής λειτουργείας (είναι πρακτικά απίθανο να προκληθεί αναπνευστική καταστολή) και των αυτόνομων λειτουργειών όπως της αρτηριακής πίεσης, της καρδιακής συχνότητας ή της θερμορρύθμισης του σώματος. Κατά συνέπεια, οι βενζοδιαζεπίνες έχουν ευρύτερο θεραπευτικό φάσμα συγκριτικά με τα βαρβιτουρικά. 1. Βενζοδιαζεπίνες Οι βενζοδιαζεπίνες τροποποιούν την αντίδραση του οργανισμού σε διάφορα αισθητικά ερεθίσματα. Ειδικότερα έχουν αγχολυτική, κατασταλτική και μυοχαλαρωτική δράση (ελάττωση του μυϊκού τόνου). Όλες αυτές οι δράσεις απορρέουν απο την αύξηση της δραστηριότητας των ανασταλτικών νευρώνων και διαμεσολαβούνται από ειδικούς υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών που αποτελούν αναπόσπαστο μέρος του συμπλόκου των υποδοχέων GABA A με διαύλους ιόντων χλωρίου (Εικόνα 13). Ο ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής GABA προκαλεί διάνοιξη των διαύλων -. Η αύξηση της διαπερατότητας της κυτταρικής μεμβράνης για τα - προκαλεί ελάττωση της αντίδρασης του κυττάρου σε εκπολωτικά ερεθίσματα. Οι αγωνιστές των υποδοχέων των βενζοδιαζεπινών προκαλούν αύξηση της χημικής συγγένειας του GABA για τον υποδοχέα του. Για μία δεδομένη, λοιπόν, συγκέντρωση του GABA, θα αυξηθεί το κλάσμα που προσδένεται στους υποδοχείς και θα αυξηθεί, αντίστοιχα, η απόκριση στο ερέθισμα. Κατά συνέπεια, ελαττώνεται η διεγερσιμότητα των νευρώνων

33 ΕIKA

34 Είναι πολύ ενδιαφέρον ότι η πρώτη και μία από τις ποιό επιτυχημένες βενζοδιαζεπίνη, δηλαδή το χλωροδιαζεποξείδιο (Librium ), ανακαλύφθηκε τυχαία από τον διάσημο Φαρμακευτικό Χημικό Leo. Sternbach (J. Med. Chem. 1979, 22, 1-7) που στοχεύοντας στην ανακάλυψη νέων, διαφορετικών ενώσεων με μυοχαλαρωτικές και ταυτόχρονα αγχολυτικές ιδιότητες και βασιζόμενος καθαρά σε χημική διαίσθηση, αποφάσισε να εργασθεί με βενζοεπτοξυδιαζίνες έχοντες την χλωρομέθυλο ομάδα σαν λαβή που κατόπιν υποκατάστασης με διάφορες αμίνες θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ενώσεις με τις επιθυμητές ιδιότητες C 2 C CC 2 C 2 C 3 X X C 3 2 C 2 C 2 C 3 Lbrium Για καλή του τύχη όμως, απέδειξε ότι η πραγματική δομή της ένωσης που νόμιζε για βενζοεπτοξυδιαζίνη (Σχήμα 11) όταν στο παρελθόν εργαζόταν με χρώματα, ήταν αυτή του 3- οξειδίου της κιναζολίνης. Το τελευταίο αντιδρώντας με μεθυλαμίνη υπέστει αναδιάταξη μετ επέκτασης του εξαμελούς δακτυλίου σε επταμελή για να δώσει το χλωροδιαζεποξείδιο αντί του μεθυλαμίνο υποκατεστημένου κιναζολιν-3-οξειδίου. Ο μηχανισμός αυτής της αναδιάταξης/επέκτασης περιγράφεται στο Σχήμα 12. Το προκύπτων χλωροβενζοδιαζεποξείδιο (Librium) διετέθει στην αγορά για πρώτη φορά το 1960 κι έτσι έγινε το πρώτο μέλος ενός νέου τύπου αγχολυτικών φαρμάκων. Τις επόμενες δύο τρεις δεκαετίες τουλάχιστον είκοσι βενζοδιαζεπίνες έγιναν διαθέσιμες στα φαρμακεία (Πίνακας 2)

35 Πίνακας 2. Βενζοδιαζεπίνες (Μ=μεταβολίτες, +=ενεργός, _ =ανενεργός ή ασταθής) X 6 R R' Y R'' Η = Br _ + C-5 είναι α- Η - + Αγχολυτικό Η = _ Αντιεπιληπτικό Η = C + Αγχολυτικό C = + Αγχολυτικό, Φάρμακο R R R X Y M Σχόλια 1. Βρωμαζεπάμη Leoxtani πιριδυλο, Αγχολυτικό 2. Χλωροδιαζεποξείδιο Librium C 3 3. Κλοναζεπάμη Klonopin 2 4. Χλωραζεπάτη Tranxene 2 5. Διαζεπάμη Valium 3 Γενικό Αναισθητικό, Μυοχαλαρωτικό = F + Καταπραϋντικό, Υπνωτικό 6. Φθοραζεπάμη (C 2 ) 2 Dalmane (C 2 5 ) 7. Χαλαζεπάμη C 2 CF 3 = + Αγχολυτικό Paxipam 8. Λοραζεπάμη = _ Αγχολυτικό Ativan 9. Νιτραζεπάμη = 2 + Αντιεπιληπτικό, Mogadon Υπνωτικό 10. Οξαζεπάμη = _ Αγχολυτικό Serax 11. Πραζεπάμη 2 C = + Αγχολυτικό Centrax 12. Κουαζεπάμη C 2 CF 3 =S F + Καταπραϋντικό, Doral Υπνωτικό 13. Τεμαζεπάμη C 3 = + Καταπραϋντικό, Restoril Υπνωτικό Οι ενδείξεις χορήγησης βενζοδιαζεπινών περιλαμβάνουν αγχώδεις καταστάσεις που σχετίζονται με την εκδήλωση νευρωτικών, φοβικών και καταθληπτικών διαταραχών ή με το έμφραγμα του μυοκαρδίου (οι βενζοδιαζεπίνες ελαττώνουν το βαθμό διέγερσης του

36 μυοκαρδίου από το αγχος). Επίσης χορηγούνται για την αντιμετώπιση της αϋπνίας, στα πλαίσια της προαναισθητικής (προεγχειρητικής) αγωγής, για την αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων και επί υπερτονίας των γραμμωτών μυών (σπαστικότητα, μυϊκή δυστονία). C 2 C 3 2 C 2 2 C 3 C 2 C 3 C 3 C 3 Lbrium Εφόσον οι GABA-εργικές συνάψεις περιορίζονται μόνο στο νευρικό ιστό, μπορεί να επιτευχθεί εκλεκτική αναστολή συγκεκριμένων λειτουργειών του ΚΝΣ. Συνεπώς, η επίδραση στην αρτηριακή πίεση, την καρδιακή συχνότητα και τη θερμοκρασία του σώματος είναι ελάχιστη. Ο θεραπευτικός δείκτης των βενζοδιαζεπινών, που υπολογίζεται σε σχέση με την τοξική δόση που προκαλεί καταστολή του αναπνευστικού, είναι μεγαλύτερος του 100, υπερβαίνοντας ακόμα και αυτόν των βαρβιτουρικών (βλέπε παρακάτω) και άλλων υπνωτικώνκατασταλτκών κατά 10 φορές. Η δηλητηρίαση με βενζοδιαζεπίνες αντιμετωπίζεται μ ένα ειδικό αντίδοτο, την φλουμαζενίλη (Εικόνα 14, μαζί με τριαζολοβενζοδιαζεπίνες) που αν και έχει χημική συγγένεια για τους υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, στερείται ενδογενούς δραστικότητας (ανταγωνιστής των βενζοδιαζεπινών). Η φλουμαζενίλη είναι ένα αποτελεσματικό αντίδοτο για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της δηλητηρίασης με βενζοδιαζεπίνες ή μπορεί να χρησιμοποιηθεί μετεγχειρητικά για την αφύπνιση ασθενών που βρίσκονται υπό καταστολή από βενζοδιαζεπίνες. F C 3 C 2 C 2 C 3 3 C Xanax) Enrodin) 3 C 3 C F Versed) alcion) (Prosom)

37 Αν και οι βενζοδιαζεπίνες που έχουν ιδιότητες αγωνιστή προκαλούν έμμεσα αύξηση της διαπερατότητας της μεμβράνης για τα ιόντα χλωρίου (Εικόνα 13), οι ανταγωνιστές ασκούν αντίθετη δράση. Αυτές οι ουσίες προκαλούν ανησυχία, διεγερτικές αντιδράσεις και σπασμούς κ έτσι δεν υπάρχει θεραπευτική ένδειξη για τη χρήση αυτών των ουσιών. Φαρμακοκινητική των βενζοδιαζεπινών. Η βιομετατροπή του φαρμάκου (βενζοδιαζεπίνης) αρχίζει στους υποκαταστάτες του δακτυλίου της διαζεπίνης (διαζεπάμη: Ν- απαλκυλίωση στη θέση 1, μιδαζολάμη: υδροξυλίωση της μεθυλομάδας του δακτυλίου ιμιδαζόλης-εικόνα 15Α) ή σε αυτόν καθαυτόν το δακτύλιο διαζεπίνης. Η υδροξυλιωμένη μιδαζολάμη εξουδετερώνεται ταχέως μετά τη γλυκουρονίωση (t 1/2 =2ώρες). Η Ν- δεμεθυλοδιαζεπάμη (νορδαζεπάμη) είναι βιολογικά δραστική και υδροξυλιώνεται στη θέση 3 του δακτυλίου της διαζεπίνης. Το υδροξυλιωμένο προϊόν (οξαζεπάμη) είναι επίσης βιολογικά δραστικό. Λογω του μεγάλου χρόνου ημιζωής η διαζεπάμη (t 1/2 =32ώρες) και ο μεταβολίτης της νορδαζεπάμη (t 1/2 =50-90 ώρες), εξουδετερώνονται βραδέως και αθροίζονται στον οργανισμό κατά την επαναλαμβανόμένη χορήγηση. Η ομάδα υδροξυλίου της οξαζεπάμης συζεύγνυνται με γλυκουρονικό οξύ (t 1/2 =8 ώρες) και απεκκρίνεται από τους νεφρούς (Εικόνα 15Α). Το εύρος ως προς το χρόνο ημιζωής των διαφόρων βενζοδιαζεπινών αναπαρίσταται στις σκιασμένες περιοχές στην Εικόνα 15Β. Οι ουσίες με μικρό χρόνο ημιζωής δεν μετατρέπονται σε ενεργούς μεταβολίτες και χρησιμοποιούνται για την επαγωγή και τη διατήρηση του ύπνου (σκούρο γκρι ορθογώνιο τρίγωνο στην Εικόνα 15Β). Οι ουσίες με μεγάλο χρόνο ημιζωής προτιμώνται για μακροχρόνια αγχολυτική αγωγή (ανοιχτό γκρι ορθογώνιο τρίγωνο), γιατι διατηρούν σταθερά επίπεδα στο πλάσμα μόνο με μία δόση ημερησίως. Η μιδαζολάμη (Εικόνα 14) χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως στη συνδυασμένη χορήγηση προαναισθητικής αγωγής και αναισθητικών. Εξάρτηση από βενζοδιαζεπίνες. Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη φυσικής εξάρτησης. Το πρόβλημα ήταν περισσότερο συχνό παλαιότερα, διότι τα πρώτα σκευάσματα βενζοδιαζεπινών που χρησιμοποιήθηκαν είχαν παρατεταμένη δράση. Η ανάπτυξη εξάρτησης ήταν λιγώτερο εμφανής σε σχέση με τα άλλα εξαρτησιογόνα, καθώς τα συμπτώματα στέρησης εμφανίζονταν με καθυστέρηση. Η σοβαρότητα του συνδρόμου στέρησης είναι αντιστρόφως ανάλογη του χρόνου ημιζωής, και μπορεί να είναι ήπια, μέτρια (ανησυχία, διεγερσιμότητα, ευαισθησία σε φωτεινά και ηχητικά ερεθίσματα, αϋπνία και τρόμος) ή υψηλή (κατάθλιψη, πανικός, delirium, επιληπτικές κρίσεις). Κάποια από αυτά τα συμπτώματα προκαλούν διαγνωστική δυσκολία διότι δεν διαφέρουν και πολύ από τα συμπτώματα για την αντιμετώπιση των οποίων ξεκινά η φαρμακευτική αγωγή. Η χορήγηση ενός ανταγωνιστή των βενζοδιαζεπινών θα προκαλέσει άμεσα την εμφάνιση συμπτωμάτων στέρησης. Υπάρχουν ενδείξεις που συνηγορούν στο ότι οι βενζοδιαζεπίνες ενδιαμέσου δράσης είναι οι ουσίες που γίνονται συχνότερα αντικείμενο κατάχρησης (γκρι λόφος στην Εικόνα 15Β). Η ζολπιδέμη (Ambien, μία ιμιδαζοπυριδίνη, Εικόνα 16), η ζοπικλόνη (Imovane, μία κυκλοπυρολόνη) και η ζαλεπλόνη (Sonata, μία πυραζολοπυριμιδίνη, Εικόνα 16), είναι υπνωτικά τα οποία, αν και έχουν διαφορετική χημική δομή, ασκούν δράση αγωνιστή στον υποδοχέα των βενζοδιαζεπινών. 3 C C 3 C 3 (C 3 ) 2 C 3 C

38 ΕIKA

39 2. Βαρβιτουρικά Ta βαρβιτουρικά φάρμακα είναι παράγωγα του βαρβιτουρικού οξέος το οποίο μπορεί να παρασκευασθεί εύκολα από την αντίδραση του μηλονικού διαιθυλεστέρα με ουρία σε υψηλή θερμοκρασία όπως φαίνεται στην αντίδραση Et Et -2 Et Το πρώτο χρήσιμο βαρβιτουρικό φάρμακο, το καταπραϋντικό και ηρεμιστικό βαρβιτάλη παρασκευάστηκε από τον διάσημο Γερμανό οργανικό χημικό Emil Fischer περί τα τέλη του 19 ου αιώνα. Πρωτοπουλήθηκε στην αγορά σαν υπνωτικό με το εμπρικό όνομα Veronal από την φαρμακευτική εταιρεία Bayer. Κατά την διάρκεια του πρώτου μισού του 20 ου αιώνα, περισσότερα από 2500 βαρβιτουρικά παράγωγα παρασκευάστηκαν, αλλά μόνο περίπου 50 διετέθησαν στην αγορά (Πίνακας 3, 13 αντιπροσωπευτικά). Σήμερα δε πολύ λίγα απ αυτά βρίσκονται σε ιατρική χρήση. Τα βαρβιτουρικά χορηγούνται από στόματος ή ενδοφλεβίως και παρουσιάζουν μία μεγάλη ποικιλία φυσιολογικών αποτελεσμάτων. Κυρίως όμως, αναστέλλουν ωρισμένες λειτουργείες του ΚΝΣ και ως εκ τούτου προκαλούν ελαφρά καταπράϋνση/νάρκωση, ύπνο ή ακόμα και λήθαργο. Τον προηγούνενο αιώνα τα βαρβιτουρικά χρησιμοποιούνταν σαν υπνωτικά και διεχωρίζονταν σε βραχείας, υπερ-βραχείας, μεσαίας και μακράς διαρκείας βαρβιτουρικά. Το ποιό γνωστό μέλος της τελευταίας κατηγορίας (μακράς διαρκείας), η από στόματος χορηγούμενη Πεντοβαρβιτάλη, πρωτοπαρασκευάστηκε στα εργαστήρια της φαρμακευτικής εταιρείας Abbott στην Αμερική και γρήγορα χορηγήθηκε στο εμπόριο με το όνομα embutal. Ένα υπερ-βραχείας διαρκείας βαρβιτουρικό, η χορηγούμενη ενδοφλεβίως Θειοπεντάλη (Thiopental), παρασκευάστηκε αργότερα δι αντικατάστασης του οξυγόνου από θείο (Εικόνα 17). Είναι ενδιαφέρον ότι το μετά Νατρίου άλας της Θειοπεντάλης (Sodium Pentothal) χρησιμοποιείται ευρέως σαν αναισθητικό στη χειρουργική (μία κανονική ενδοφλέβια δόση καθιστά έναν ασθενή αναίσθητο μέσα σ ένα λεπτό με διάρκεια αναισθησίας μέχρι δέκα λεπτα). 3 C C 3 (4) 3 C 3 C C 3 Pentobarbital (embutal TM ) S 3 C 3 C Thiopental C 3 C 3 C 3 Butalbital (Fiorinal TM ) Τα βαρβιτουρικά (Πίνακας 3) λόγω μικρότερου θεραπευτικού δείκτη (κίνδυνος χρήσης για απόπειρα αυτοκτονίας) και εξαρτησιογόνου επίδρασης δεν χρησιμοποιούνται πλέον ως υπνωτικά. Η εξάρτηση απ αυτά έχει όλα τα χαρακτηριστικά της οργανικής εξάρτησης. Οπως φαίνεται στον Πίνακα 3, τα βαρβιτουρικά μακράς διαρκείας Μεφοβαρβιτάλη και Φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιούνται και σαν αντιεπιληπτικά

40 Πίνακας 3. Βαρβιτουρικά ( α το εμπορικό όνομα παρακάτω, β ιστορικού ενδιαφέροντος) R ' R X R'' R ' R R'' X a Φάρμακο α R R R X t ½ Σχόλια (h) 1. Βαρβιτάλη β C 2 5 C 2 5 _ Υπνωτικό Veronal 2. Αμοβαρβιτάλη Amytal C 2 5 C 2C 2C(C 3) Καταπραϋντικό- Υπνωτικό 3. Απροβαρβιτάλη Alurate C 2=CC 2 C(C 3) Καταπραϋντικό- Υπνωτικό 4. Βουτοβαρβιτάλη eonal C 2 5 CC 2 C 3 C Καταπραϋντικό- Υπνωτικό 5. Μεφοβαρβιτάλη Mebaral C 2 5 C 6 5 C Καταπραϋντικό- Αντιεπιληπτικό 6. Μεθοεξιτάλη C 2=CC 2 CC CC 2 C 3 C 3 Ο 4 Γενικό νατριούχος Brevital Sodium C 3 Αναισθητικό (Ενέσιμο) 7. Πεντοβαρβιτάλη νατριούχος embutal Sodium 8. Φαινοβαρβιτάλη Luminal 9. Σεκοβαρβιτάλη Seconal 10. Θειαμυλάλη νατριούχος Surital Sodium 11. Θειοπεντάλη νατριούχος Pentothal Sodium 12. Κυκλοβαρβιτάλη Phanodorm 13. Ταλβουτάλη Lotusate C 2 5 CC 2 C 2 C 3 C Καταπραϋντικό- Υπνωτικό C 2 5 C Καταπραϋντικό- Αντιεπιληπτικό Καταπραϋντικό- C 3 Υπνωτικό S Γενικό _ C 3 Αναισθητικό C 2=CC 2 CC 2 C 2 C 3 C 2=CC 2 CC 2 C 2 C 3 C 2 5 CC 2 C 2 C 3 C 3 S 11 Γενικό Αναισθητικό (Ενέσιμο) C 2 5 _ Καταπραϋντικό, Υπνωτικό _ Καταπραϋντικό, C 3 Υπνωτικό C 2=CC 2 CC 2 C

41 Φάρμακα κατά των νευροεκφυλιστικών νόσων Alzheimer και Parkinson Η νόσος του Alzheimer (Alois Alzheimer, , Αυστριακός νευρολόγος που περιέγραψε τις ιστολογικές κακώσεις του εγκεφάλου λόγω γεροντικής ανοίας) είναι μία βραδεία, προοδευτική, εκφυλιστική και μη αναστρέψιμη άνοια (παραφροσύνη) που κυρίως προσβάλλει ανθρώπους ηλικίας πάνω από 65 χρόνων. Η αναπόφευκτη γήρανση της κοινωνίας είναι ίσως ο κύριος λόγος γιατί αυτή η ασθένεια αποτελεί για τους φαρμακευτικούς χημικούς μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις του εικοστουπρώτου αιώνα. Η ασθένεια σχετίζεται με δύο κυρίως περιοχές, 1. εξωκυτταρικά αμυλοειδή β-αποθέματα σε γεροντικές πλάκες και 2. εσωκυτταρικά νευροϊνιδιακά κουβάρια υπερφοσφωριλιωμένης πρωτεΐνης tau. Συνέπεια αυτών είναι ότι τα νευρικά κύτταρα υφίστανται απόπτωση και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Η απόπτωση των νευρικών κυττάρων που περιέχουν ακετυλοχολίνη, οδηγεί σε χαρακτηριστικά ελλείματα χολινεργικού νευροδιαβιβασμού. Όσο η ασθένεια εξελίσεται, τόσο παρατηρείται ο θάνατος των νευρικών κυττάρων. Η τρέχουσα θεραπευτική αγωγή είναι ανακουφιστική, καταπραϋντική και κατευναστική βασιζόμενη στην αποκατάσταση του χολινεργικού ελλείμματος που χαρακτηρίζει τη νόσο του Alzheimer. Κλινικές μελέτες καταγράφουν βελτιώσεις από γνωστικής και συμπεριφορικής άποψης μέσω της χρήσης αναστολέων της ακετυλοχολινεστεράσης. Οι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης που χορηγούνται για την θεραπεία της νόσου του Αlzheimer έχουν αναπτυχθεί κατά τη διάρκεια των τελευταίων είκοσι χρόνων. Το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε για την θεραπεία της νόσου Alzheimer το 1993 ήταν η Τακρίνη που πλέον χορηγείται σπανίως λόγω ηπατοτοξικότητας. Αργότερα, τρείς άλλοι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης κυκλοφόρησαν στα φαρμακεία δηλαδή η Δονεπεζίλη, η Ριβαστιγμίνη και η Γκαλανταμίνη που αμέσως έγιναν τα τρία κυριώτερα φάρμακα για την θεραπεία της νόσου Alzheimer. 3 C C 3 C C C 3 C 3 3 C C 3 3 C + ( 3 C) 2 C 3 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 S 3 3 C 3 C C 3 C 3 EIKA 18 Η Ριβαστιγμίνη είναι ο μεθυλο-αιθυλο καρβαμιδικός εστέρας της μετα-αμινο υποκατεστημένης φαινόλης που φαίνεται παραπάνω (Εικόνα 18) και αποτελεί ένα λιποφιλικό ανάλογο της Προστιγμίνης που μπορεί και διαπερνά τον αιματοεγγεφαλικό φραγμό. Το πλέον δραστικό S εναντιομερές αναπτύχθηκε σαν το μετά τρυγικού οξέος άλας απο την εταιρεία ovartis με το εμπορικό όνομα Exelon (1997). Είναι κεντρικά επιλεκτικό και βραδείας διάρκειας φάρμακο με αντιχολινεργική δραστικότητα που διευκολύνει την χολινεργική C

42 διαβίβαση στις περιοχές φλοιού και ιππόκαμπου του εγκεφάλου οι οποίες προσβάλλονται περισσότερο κατά τη νόσο του Alzheimer. Η Δονεπεζίλη που κυκλοφόρησε επίσης το 1997 με το εμπρικό όνομα Aricept, αποτελεί ένα παράγωγο της ινδανόνης με μία βενζυλοπιπεριδίνο πλευρική αλυσίδα. Η ανακάλυψη της Δονεπεζίλης που όπως αναφέρθηκε είναι ισχυρός αναστολέας της ακετυλοχολιναστεράσης, ήταν το αποτέλεσμα ενός συνδυασμού κρυσταλλογραφικής μελέτης με ακτίνες Χ και ανάλυσης μοριακών δομών και αποτελεί μία επιτυχημένη περίπτωση ενός δομικά βασισμένου σχεδιασμού φαρμάκου. Η Γκαλανταμίνη εισήχθη πιο πρόσφατα, σαν το υδροβρωμικό άλας της, στην αγορά για την θεραπεία της νόσου Alzheimer. Προηγουμένως το φάρμακο αυτό εύρισκε κλινική εφαρμογή στη θεραπεία της προϊούσης μυασθένειας (Myasthenia Gravis) καθώς και άλλων νευρομυϊκών ασθενειών. Άλλωστε, όπως ο διάσημος γιατρός και φαρμακολόγος Sir James Black ( ), βραβευμένος με το Νόμπελ ιατρικής του 1988, είχε πεί: ο πλέον επιτυχημένος τρόπος για την ανακάλυψη ενός νέου φαρμάκου είναι να αρχίσει κανείς με ένα παλαιό φάρμακο. Η Γκαλανταμίνη είναι ένα αλκαλοειδές που απομονώνεται από το βολβώδες φυτό Leucojum aestivum L.(Amaryllidaceae) και από τον βολβό της ασφοδέλου arcissus pseudonarcissus. Η Γκαλανταμίνη και η Δονεπεζίλη είναι χημικά ετερογενείς και δομικά μη σχετικές με την αντιχολινεργική καρβαμιδική λειτουργική ομάδα. Η Μεμαντίνη, που κυκλοφόρεί με το εμπρικό όνομα amenda από την φαρμακευτική εταιρεία Forest Labs των Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής, είναι ένα καινοτόμο φάρμακο κατά της νόσου Alzheimer και η δράση του οφείλεται στον ανταγωνισμό του υποδοχέα MDA (Νμεθυλο-Δ-ασπαρτικού οξέος) που επιδρά στη μεταβίβαση της γλουταμίνης. Τέλος, πρέπει να αναφερθεί ότι όλα αυτά τα φάρμακα οδηγούν μόνο σε συμπτωματική θεραπεία της ήπιας έως μέτριου βαθμού άνοιας της νόσου Alzheimer. Επίκαιρες ερευνητικές στρατηγικές επικεντρώνονται στην αναστολή των σεκρετασών ενζύμων έτσι ώστε να εμποδίζεται ο σχηματισμός αμυλοειδών β-αποθεμάτων και να ενεργοποιείται το ανοσοσύστημα ώστε είτε να καθαρίζει β-αμυλοειδή πεπτίδια ή να αποκαθιστά την φυσιολογική λειτουργία της πρωτεΐνης tau (ature Reviews Drug Discovery 2002, 1, ). Ως γνωστόν, μία άλλη νευροεκφυλιστική ασθένεια είναι η νόσος του Parkinson. Η ασθένεια αυτή προσβάλλει περίπου το 1% του πληθυσμού πάνω από την ηλικία των 65 ετών. Τα αρχικά συμπτώματα της νόσου αυτής είναι: 1. Δυσκολία στην κίνηση, 2. Μυϊκή δυσκαμψία, 3. Ρίγη, και 4. Εξασθένιση της ορθοστατικής ισορροπίας. Η πρωτογενής ανωμαλία στη νόσο του Parkinson είναι η απώλεια των κεχρωσμένων νευρώνων που εκκρίνουν ντοπαμίνη και βρίσκονται στην substantia nigra pars compacta περιοχή του εγκεφάλου που προεξέχει στο ραβδωτό σώμα του εγκεφάλου (striatum). Αυτοί οι νευρώνες διαμεσολαβούν την ενεργοποίηση των νευρικών κυκλωμάτων στο βασικό γάγγλιο που με την σειρά τους ρυθμίζουν την ροή πληροφοριών από τον εγκεφαλικό φλοιό στα κινητικά νεύρα του νωτιαίου μυελού και τοιουτοτρόπως ελέγχουν την κίνηση. Το χάσιμο, επομένως, αυτών των νευρώνων οδηγεί σε μειωμένη διέγερση του κινητικού φλοιού και βράδυνση της κίνησης (δυσκαμψία). Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον παρκινσονισμό διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: Α. Φάρμακα με ντοπαμινεργική δράση και Β. Φάρμακα με αντιχολινεργική δράση Στην κατηγορία των φαρμάκων με ντοπαμινεργική δράση περιλαμβάνονται: 1. Η Λεβοντόπα ως θεραπεία υποκατάστασης, διότι μετατρέπεται με αποκαρβοξυλίωση σε ντοπαμίνη, μόνη ή συνήθως σε συνδυασμό με περιφερικό αναστολέα της ντοπα

43 αποκαρβοξυλάσης όπως η βενσεραζίδη και η καρβιντόπα (Εικόνα 19). 2. Η Αμανταδίνη που αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως αντιικός παράγων για την προφύλαξη από τον ιό Α 2 της γρίππης και που ο ακριβής μηχανισμός της ντοποαμινεργικής της δράσης παραμένει άγνωστος. 3. Οι ντοπαμινετργικοί αγωνιστές βρωμοκρυπτίνη, εντακαπόνη, ροπινιρόλη, πραμιπεξόλη, διυδροεργοκρυπτίνη, απομορφίνη και ροτιγοτίνη (Εικόνες 19 και 20). 4. Η Σελεγιλίνη και η Ρασαγιλίνη (Εικόνα 20) αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης τύπου Β που ενισχύουν τη δράση της ντοπαμίνης και της λεβοντόπα, και 5. Η Εντακαπόνη, αναστολέας της κατεχολ-ομεθυλοτρανσφεράσης (CMT), που χρησιμοποιείται μόνο με τον συνδυασμό λεβοντόπα/βενσεραζίδη ή λεβοντόπα/καρβιντόπα. 2 3 C 2 2 C 3 C 3 C 3 3 C 2 S 2 2 Br C 3 C C 3 C 3 EIKA 19 Τα αντοχολινεργικά φάρμακα Βιπεριδένη (ρακεμικό μίγμα, Εικόνα 20) και Ορφεναδρίνη (σαν υδροχλωρικά άλατα) έχουν ηπιότερη δράση γι αυτό καi προτιμώνται σε περιπτώσεις με ελαφρές εκδηλώσεις και επιλέγονται για τη θεραπεία του φαρμακευτικού καθώς και του μετεγκεφαλιτιδικού παρκινσονισμού. Η δράση τους πιστεύεται ότι συνίσταται στην καταστολή της κεντρικής χολινεργικής υπερδραστηριότητας, ως αποτέλεσμα της έλλειψης ντοπαμίνης. C 3 C 3 S 3 C C 3 C 3 C3 EIKA 20 C 3 Η λεβοντόπα έχει καλύτερη δράση στη βραδυκινησία και τη δυσκαμψία, ενώ τα αντιχολινεργικά στον τρόμο και τη δυσκαμψία. Θα πρέπει να τονισθεί πως κατά την

44 εγκυμοσύνη πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση αντιπαρκινσονικών φαρμάκων, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο, καθώς και κατά τη γαλουχία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιχολινεργικών φαρμάκων, ιδίως η σύγχυση, είναι πιο έκδηλες σε άτομα μεγάλης ηλικίας. Η παρεντερική χορήγηση των αντiχολινεργικών φαρμάκων πρακτικώς γίνεται μόνο σε οξείες φαρμακευτικές δυστονίες. Οι συνθέσεις της ροτιγοτίνης και της πραμιπεξόλης φαίνονται στις Εικόνες 21 και 22 αντίστοιχα και θα περιγραφούν λεπτομερώς στην παράδοση του μαθήματος. C 3 (C 3 ) 2 S 2 a C 2 5 C 3 C 3 C 3 3 C Resolve C 3 7 C C 3 C 3 C 3 Br C 3 C 3 C 3 7 S B 3 S S C 2 EIKA 21 S Br C 3 C Br 3 C S 1. Br 2. x s s S 2 B 3 S EIKA 22 2 (C 2 5 C) 2 Αντικαταθλιπτικά Φάρμακα Η σύγχρονη περίοδος της θεραπευτικής για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης άρχισε προς το τέλος της δεκαετίας του 1950 με την εισαγωγή των αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης ως επίσης και των τρικυκλικών αντικαταθληπτικών. Ο πρώτος αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης ήταν η ιπρονιαζίδη (Marsilid, offman-la Roche) που αρχικά χορηγείτο κατά της φυματίωσης έως ότου παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς που έπαιρναν το φάρμακο αυτό παρουσίαζαν σημάδια έξαψης και ευφορίας. Πραγματικά, το 1952 ο Zeller et al.( Experientia 1952, 8, 349) απέδειξαν ότι το Marsilid ήταν ένας ισχυρός αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης. Αν και το Marsilid εγνώρισε μερικά χρόνια μεγάλης επιτυχίας, αργότερα απεσύρθη από την αγορά λόγω ηπατοτοξικότητας. Η κατάθλιψη αποτελεί ένα πολύ σοβαρό διανοητικό πρόβλημα υγείας το οποίο ανά πάσα στιγμή μπορεί να προσβάλλει πάνω από 120 εκατομμύρια ανθρώπους σύμφωνα με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας (W, World ealth rganization). Είναι πολύ εξουθενωτική ασθένεια και μπορεί να επηρεάσει κάθε πλευρά της ζωής και της οικονομικής κατάστασης ενός ατόμου. Τα συμπτώματα της κατάθλιψης είναι βαθεία μαλαγχολία, χάσιμο της ενεργητικότητας, 2 S

45 της όρεξης, των ιδιοτελών κινήτρων και της ικανότητας συγκέντρωσης καθώς επίσης αϋπνία, αφηρημάδα, απελπισία και πολυ χαμηλή υπόληψη εαυτού. Η κατάθλιψη μπορεί σε ακραίες περιπτώσεις να οδηγήσει σε αυτοκτονία και είναι η αιτία 850 χιλιάδων θανάτων το χρόνο ανά τον κόσμο. Η παρατεταμένη κατάθλιψη αποτελεί ένα φάσμα διαταραχών στα άκρα του οποίου είναι η μείζων κτάθλιψη και η διπολική διαταραχή (μανία). Η διάγνωση της κατάθλιψης γίνεται συνήθως από τον γενικό ιατρό ή από ένα ειδικό ψυχίατρο. Η θεραπεία της κατάθλιψης ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή και μπορεί να περιλαμβάνει αγωγή με αντικαταθληπτικά φάρμακα, ψυχοθεραπεία, ή ακόμα και συνδυασμό των δύο. Οι τέσσερεις κύριες κατηγορίες αντικαταθληπτικών φαρμάκων είναι: 1. Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAIs) 2. Τρικυκλικά Αντικαταθληπτικά (TCAs) 3. Εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) 4. Αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης (SRIs) MAIs. Ένα βάμμα που παρασκευάζετο από την παπαρούνα (laudanum) χρησιμοποιείτο για περισσότερο από τέσσερεις αιώνες για την θεραπεία του πόνου και της θλίψης. Αργότερα ευρέθη ότι το όπιο ήταν υπεύθυνο για τις αναλγητικές και αντικαταθληπτικές ιδιότητες του landanum. Μία άλλη παλαιά και φυσική θεραπεία γαι την μελαγχολία (κατάθλιψη) ήταν το εκχύλισμα του φυτού Rauwolfia serpantina που περιέχει το αλκαλοειδές Ρεσερπίνη (Εικόνα 23). Κατά την διάρκεια της δεκαετίας του 1950, ο.s. Klein παρατήρησε ότι αγωγή με ρεσερπίνη μείωσε την συγκέντρωση των μονοαμινών νευροδιαβιβαστών σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης και ταυτόχρονα προκάλεσε κατάθλιψη σε φυσιολογικούς ανθρώπους. Αυτή η παρατήρηση οδήγησε στην υπόθεση ότι οι μονοαμινικοί νευροδιαβιβαστές παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη διαταραχών της ψυχικής διάθεσης. Το 1951, όπως ήδη αναφέρθηκε, απεδείχθει ότι η ιπρονιαζίδη αναστέλλει το ένζυμο μονοαμινοξειδάση που είναι υπεύθυνο για την οξειδωτική απενεργοποίηση των μονοαμινικών νευροδιαβιβαστών όπως η σεροτονίνη που φαίνεται στην αντίδραση 5. 2 Monoamine xidase MA Υπάρχουν δύο ισομορφές του ενζύμου μονοαμινοξειδάση (MA), η μονοαμινοξειδάση- Α (MA-A) και μονοαμινοξειδάση-β (MA-B). Το ένζυμο ΜΑΟ-Α μεταβολίζει όχι μόνο τις διαιτητικές αμίνες (π.χ. τυραμίνη στο τυρί στη μπύρα και στο κρασί) αλλά και τις νευροδιαβιβαστικές αμίνες. Όμως το ένζυμο ΜΑΟ-Β μεταβολίζει μόνο τις τελευταίες. Παλαιοί αναστολείς της ΜΑΟ όπως η Τρανυλοκυπρομίνη (Parnate, Εικόνα 23) αναστέλλουν και τα δύο ισοένζυμα και δύναται να προκαλέσουν ηυξημένες συγκεντρώσεις τυραμίνης και επικίνδυνη υπέρταση εκτός εάν ο ασθενής απέχει από τροφές που περιέχουν τυραμίνη. Η τρανυλοκυπρομίνη που είναι ένα παράγωγο κυκλοπροπυλαμίνης, χορηγείται για τη θεραπεία της (5)

46 μείζονος κατάθλιψης που δεν ανταποκρίνεται σε άλλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα. Χορηγείται επίσης και σε παθήσεις (διαταραχές) μετατραυματικού άγχους. 3 C 3 C 2 C C 3 C 3 C 3 C 3 2 C 3 C 3 EIKA 23 Ένας άλλος αναστολέας της ΜΑΟ που κυκλοφορεί στην Ελλάδα αλλά όχι στην Ηνωμένες Πολιτείες είναι η Μοκλοβεμίδη (Εικόνα 23) που είναι αναστρέψιμος αναστολέας της ΜΑΟ σε αντίθεση με την τρανυλοκυπρομίνη που είναι μη ανατρέψιμος. Γι αυτό το λόγο, η Μοκλοβεμίδη έχει μικρότερη επίδραση στην υπερτασική δράση της τυραμίνης σε σχέση με τους κλασσικούς αναστολείς της ΜΑΟ. Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι ασθενείς θα πρέπει να μην καταναλώνουν τροφές πλούσιες σε τυραμίνη (π.χ. τυρί, μαγιά μπύρας, σόγια). Μέχρι προσφάτως, οι αναστολείς της ΜΑΟ χορηγούνταν σπανίως λόγω των παρενεργειών που αναφέρθηκαν παραπάνω. Το 2006 όμως, η Σελεγιλίνη (Emsam, Εικόνα 20) που είναι εκλεκτικός αναστολέας της ΜΑΟ-Β, εγκρίθηκε και κυκλοφόρησε στα φαρμακεία υπό τη μορφή διαδερμικών εμπλάστρων από την φαρμακευτική εταιρεία Bristol Myers Squibb για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Όταν λοιπόν η Σελεγιλίνη χορηγείται σε μικρές δόσεις, αναστέλλει εκλεκτικά την ΜΑΟ-Β με αποτέλεσμα να μην χρειάζονται διαιτητικοί περιορισμοί. Δυστυχώς όμως, σε μεγαλύτερς δόσεις (χορήγηση διά στόματος) η αναστολή της ΜΑΟ-Α γίνεται σημαντική. Τελος, επειδή οι αναστολείς της ΜΑΟ έχουν την τάση να επηρεάζουν τον μεταβολισμό άλλων φαρμάκων, δεν πρέπει να χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντικαταθληπτικά φάρμακα. TCAs Η ανακάλυψη των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών οφείλεται σε ένα τυχαίο γεγονός. Η Χλωροπρομαζίνη (Εικόνα 24) που είναι ένα παράγωγο τρικυκλικής βενζοθειαζίνης, ευρέθη στις αρχές της δεκαετίας του 1950, ότι έχει αντισχιζοφρενικές ιδιότητες. Η επιτυχία της χλωροπρομαζίνης, είχε ως αποτέλεσμα περαιτέρω έρευνα για άλλα αντισχιζοφρενικά φάρμακα. Τελικά, ο Roland Kuhn, ένας Ελβετός ψυχίατρος που δούλευε στην τότε φαρμακευτική εταιρεία Ciba-Geigy (σήμερα ovartis), εξέτασε ένα μεγάλο αριθμό τρικυκλικών ενώσεων που ήταν δομικά ανάλογες με την χλωροπρομαζίνη, και ανακάλυψε ότι η πλευρική αμινομάδα είναι απαραίτητη για την φαρμακολογική δραστικότητα των συναφών ενώσεων.δύο από αυτές τις ενώσεις, ιμιπραμίνη (Tofranil ) και χλωριμιπραμίνη (Anafranil, Εικόνα 24) ευρέθησαν να έχουν ωφέλιμα αποτελέσματα στη υγεία ασθενών με κατάθλιψη, και για μερικά χρόνια ήταν τα μόνα διαθέσιμα αντικαταθλιπτικά φάρμακα λόγω της απόσυρσης της ιπρονιαζίδης που ήταν ο πρώτος αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης όπως αναφέρθηκε παραπάνω

47 S (C 3 ) 2 (C 3 ) 2 EIKA 24 (C 3 ) 2 Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είναι αναστολείς της επαναπρόσληψης νευροδιαβιβαστών όπως η σεροτονίνη, η νοραδρεναλίνη και η ντοπαμίνη. Η ιμιπραμίνη έχει αρκετές παρενέργειες και επίσης ένα περιωρισμένο θεραπευτικό εύρος που μπορεί να οδηγήσει σε υπερδοσολογία και ακόμα θάνατο. Κατά τη διάρκεια των δεκαετιών 1960 και 1970 περισσότερα από δώδεκα άλλα τρικυκλικά αντικαταθληπτικά φάρμακα εγκρίθηκαν στις ΗΠΑ συμπεριλαμβανομένης της αμιτριπτυλίνης (Saroten ή Sarotex ) και της νορτριπτυλίνης (Pamelor, Εικόνα 25) τα οποία αντιπροσωπεύουν την δεύτερη γενεά των τρικυκλικών αντικαταθληπτικών. Όλα τα φάρμακα της πρώτης γενεάς TCAs περιέχουν μία τριτοταγή αμινομάδα και αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης αλλά και της νοραδρεναλίνης (νορεπινεφρίνης). Η νορτριπρυλίνη όμως που είναι μία δευτεροταγής αμίνη αναστέλλει μόνο την επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης. C 3 EIKA 25 C 3 Έχει αποδειχθεί ότι τα περισσότερα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα αναστέλλουν δίαύλους ιόντων (a +, K +, και Ca 2+ ) και προκαλούν επικύνδινες αρρυθμίες και επομένως ανακοπή καρδίας σε υψηλές δοσολογίες. Γι αυτό το λόγο τα TCAs έχουν αντικατασταθεί από τους εκλεκτικούς αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs). SSRIs Ο πρώτος εκλεκτικός αναστολέας της της επαναπρόσληψης σεροτονίνης ανακαλύφθηκε από τον Bryan B. Malloy και τους συνεργάτες του το 1970 στην φαρμακευτική εταιρεία Eli Lilly Co. Των Ηνωμένων Πολιτειών. Τα αρχικά δεδομένα πάνω στα οποία βασίσθηκαν οι ερευνητικές μελέτες της ομάδας αυτής ήταν τα εξής: (1) MAIs είναι αποτελεσματικοί σαν αντικαταθλιπτικά φάρμακα διότι αυξάνουν την συγκέντρωση των νευροδιαβιβαστών αμινών. (2) Η αντιισταμίνη διφαινυλοϋδραμίνη (Benadryl, Εικόνα 26) έχει ασθενή αντικαταθλιπτική δραστικότητα. (3) Η διφαινυλοϋδραμίνη αναστέλλει την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης ιδιότητα η οποία είχε ανεκαλυφθεί από τον Dr. Arvid Carlsson στη Σουηδία κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του C

48 Δια της σύνθεσης και του βιολογικού ελέγχου πολλών αναλόγων της διφαινυλουδραμίνης η ερευνητική ομάδα της εταιρείας Eli Liilly ανακάλυψε την φλουοξετίνη (Prozac ) που είχε το καλύτερο προφίλ σαν ένα πάρα πολύ εκλεκτικό αναστολέα της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και τον εισήγαγε στην κλινική πρακτική το Λόγω του εξαιρετικού προφίλ ασφαλείας και της αποτελεσματικότητας σαν αντικαταθλιπτικό, το Prozac έγινε ένα ιστορικό φάρμακο με ετήσιες πωλήσεις πάνω από τρία δισεκατομμύρια δολλάρια. Ακολόυθως και κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990 αναπτυχθησαν οι δευτέρας γενεάς SSRIs όπως η σερταλίνη (Zoloft, Pfizer, Εικόνα 26), η παροξετίνη (Paxil, GlaxoSmithkline) και η εσιταλοπράμη (Lexapro, Lundbeck, Εικόνα 26) εκάστη των οποίων έφθασε τα εκατομμύρια δολλάρια πολήσεων ετησίως. Παρ όλο που οι SSRIs είναι ασφαλεστεροι από τα TCAs, έχουν και αυτοί τις παρενέργειες των όπως σεξουαλικά προβλήματα, γαστροεντερικές διαταραχές καθώς και διαταραχές ύπνου. Απότομη διακοπή της αγωγής με SSRIs μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα στέρησης όπως π.χ. ιλίγγους και αισθήσεις ηλεκτρικής καταπληξίας. C 3 C 3 C 3 C 3 F 3 C C 2 F EIKA 26 F SΝRIs Η βενλαφαξίνη (Effexor, Wyeth, Εικόνα 27), η δουλοξετίνη (Cymbalta, Eli Lilly) και η μιρταζαπίνη (Remeron, rganon) ανήκουν σ αυτή την κατηγορία αντικαταθληπτικών που αναστέλλουν ταυτόχρονα την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης, αν και η μιρταζαπίνη θεωρείται ότι ανήκει στην ομάδα των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών φαρμάκων (TCIs). Αυτοί οι διπλοί αναστολείς επαναπρόσληψης μπορεί να είναι αποτελεσματικοί σε μερικές περιπτώσεις ασθενών που δεν ανταποκρίνονται σε άλλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα

49 3 C C 3 C 3 S C 3 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 EIKA 27 Η σύνθέση της μιρταζαπίνης φαίνεται στην Εικόνα 28 και θα περιγραφεί λεπτομερώς στην παράδοση του μαθήματος. Τέλος, η βουπροπιόνη (Εικόνα 27) είναι ένας ευρέως διαδεδομένος διπλός αναστολέας που χρησιμοποιείται όχι μόνο σαν αντικαταθλιπτικό αλλά και για το κόψιμο του καπνίσματος (Zyban, GlaxoSmithKline). C 3 + C KF DMF, 140 o C C K Et, C 2 C 3 C 3 LiAl 4 TF, 3 C 2S 4, 25 o C EIKA 28 C 3 Αντιψυχωσικά Φάρμακα 3 C C 3 C3 EIKA 29 C 3 C 3 CF 3 2 S S F 3 C F F F F F Ονομάζονται και νευροληπτικά ή μείζονα ηρεμιστικά και περιλαμβάνουν τα κλασικά και τα άτυπα αντιψυχωσικά. Τα πρώτα (κλασικά) αντιψυχωσικά φάρμακα, χλωροπρομαζίνη F

50 (Εικόνα 24), λεβομεπρομαζίνη, και τριφθοριοπεραζίνη (παράγωγα της φαινοθειαζίνης, Εικόνα 29) καθώς και αλοπεριδόλη, πιπαμπερόνη (παράγωγα της βουτυροφαινόνης, Εικόνα 29), παρ ότι ήταν αρκετά αποτελεσματικά παρουσίασαν και αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αϋπνία, αγχος, διέγερση, πεπτικές και σεξουαλικές διαταραχές καθώς επίσης και εξωπυραμιδικές παρενέργειες. Τα παράγωγα της διφαινυλοβουτυλοπιπεριδίνης (πιμοζίδη, πενφλουριδόλη) και τα παράγωγα του θειοξανθενίου (ζουκλοπενθιξόλη, Εικόνα 30) καθώς και οι υποκατεστημένες βενζαμίδες (σουλπιρίδη, τιαπρίδη, Εικόνα 30) ανήκουν στην πρώτη κατηγορία των κλασικών αντιψυχωσικών. Λόγω των παρενεργειών που αναφέρθησαν παραπάνω τα κλασικά αντιψυχωσικά φάρμακα αντικαταστάθηκαν από τα άτυπα αντιψυχωσικά που επέδειξαν πολύ μικρότερο προφίλ παρενεργειών από τα κλασικά (Curr. Drug Ther. 2006, 1,1-7; CS Drugs 2006, 20, ). S 2 C 3 C 3 S 3 C C 3 C 3 S S C 3 S S EIKA 30 Η σύνθεση της σουλπιρίδης από 5-αμινοσουλφοσαλικυλικό οξύ θα περιγραφεί λεπτομερώς στην παράδοση του μαθήματος. Το πρώτο άτυπο αντιψυχωσικό ήταν η κλοζαπίνη (Εικόνα 30), ένα τρικυκλικό παράγωγο που κυκλοφόρησε στη αγορά από την φαρμακευτική εταιρεία Sandoz περί τις αρχές της δεκαετίας του 1960 και χρησιμοποιηθηκε ευρύτατα για την θεραπεία της σχιζοφρένιας. Δυστυχώς όμως η χρήση της κλοζαπίνης μπορεί να οδηγήσει σε μία θανατηφόρο πάθηση του αίματος την ακοκκιοκυτταραιμία σε περίπου 1% των ασθενών. Άλλα άτυπα αντιψυχωσικά που βρίσκονται σε ευρεία κλινική χρήση για τη θεραπεία όχι μόνο της σχιζοφρένιας αλλά και της διπολικής διαταραχής, είναι η κουετιαπίνη (Seroquel, AstraZeneca) και η ζιπρασιδόνη (Geodon, Pfizer). Αν και αυτά τα φάρμακα δεν φαίνεται να έχουν σοβαρές παρενέργειες σε φυσιολογικές δόσεις, η αποτελεσματικότητα τους είναι περιορισμένη. Επίσης, τα άτυπα

51 αντιψυχωσικά ολανζαπίνη (Zyprexa, Eli Lilly) και αριπιπραζόλη (Abilify, tsuka Pharmaceuticals, Εικόνα 30) είναι πολύ αποτελεσματικά αλλά έχουν ένα κίνδυνο για αύξηση βάρους και άλλες ματαβολικές ασθένειες. Τέλος, στα άτυπα αντιψυχωσικά ανήκουν η αμισουλπρίδη, η ρισπεριδόνη, η σερτινδόλη, και η ζοτεπίνη (Εικόνα 31). EIKA 31 F F 3 C C 3 S S 3 C 2 C 2 C 3 3 C Πιο πιθανός μηχανισμός δράσης θεωρείται ο αποκλεισμός των υποδοχέων D 2 της ντοπαμίνης. Η ιδιότητα αυτή φαίνεται να συσχετίζεται θετικά με τη θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα. Ωστόσο τα άτυπα αντιψυχωσικά δεσμεύουν σε μικρότερο βαθμό τους D 2 υποδοχείς, αλλά δεσμεύουν ταυτόχρονα σε σημαντικό βαθμό τους υποδοχείς τύπου 2 της σεροτονίνης (5T 2 ), σε αντίθεση με τα κλασικά αντιψυχωσικά. Ακόμα, η εμφάνιση εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων και η αύξηση της προλακτίνης οφείλεται στην αντιντοπαμινεργική τους δράση. Επίσης τα αντιψυχωσικά αποκλείουν, σε διαφορετικό βαθμό τους αδρενεργικούς, χολινεργικούς, ισταμινικούς και άλλους σεροτονινεργικούς υποδοχείς, ιδιότητες που συνδέονται με ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ορθοστατική υπόταση, ταχυκαρδία, ξηροστομία, και δυσκοιλιότητα. Τα αντιψυχωσικά έχουν την ίδια αντιψυχωσική ισχύ και το καθένα μπορεί να αντικατασταθεί με ισοδύναμες δόσεις άλλου φαρμάκου. Εξαίρεση αποτελούν η κλοζαπίνη, η οποία είναι δυνατόν να έχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε ανθεκτικές μορφές σχιζοφρένιας, καθώς και η προμαζίνη και η λεβοπρομαζίνη (Εικόνα 29), οι οποίες έχουν ασθενέστερη δράση και χορηγούνται ως συμπληρωματικά της κυρίας αντιψυχωσικής αγωγής φάρμακα. Χημειοθεραπεία Κακοήθων Νεοπλασμάτων (Αντινεοπλασματικά Φάρμακα) Ένα νεόπλασμα (όγκος) αποτελείται από κύτταρα που πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα. Το νεόπλασμα είναι κακόηθες όταν τα κύτταρα του προσβάλλουν τους υγιείς γειτονικούς ιστούς ή αποσπώνται από την αρχική εστία και σχηματίζουν δευτερογενείς όγκους (Μεταστάσεις) σε άλλα όργανα. Για την ίαση θα πρέπει να καταστραφούν όλα τα νεοπλασματικά κύτταρα. Όταν αυτό δεν είναι εφικτό, τότε γίνονται προσπάθειες να επιβραδυνθεί η ανάπτυξη του όγκου, ώστε να παραταθεί ο χρόνος και η ποιότητα ζωής του ασθενούς (παρηγορητική θεραπεία). Επειδή τα κακοήθη κύτταρα είναι ενδογενούς προέλευσης και δεν έχουν ειδικές μεταβολικές ιδιότητες, η εφαρμογή της χημειοθεραπείας είναι προβληματική

52 Τα αντινεοπλασματικά (αντικαρκινικά) φάρμακα που πολλές φορές αποκαλούνται και κυτταροστατικά, είναι κυτταροτοξικές ουσίες που αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Τα ταχέως διαιρούμενα κακοήθη κύτταρα είναι εκείνα που επηρεάζονται περισσότερο. Η ελάττωση της μίτωσης δεν προκαλεί μόνον επιβράδυνση του ρυθμού ανάπτυξης του όγκου, αλλά επάγει επίσης και τις αποπτωτικές διαδικασίες (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Οι ιστοί με χαμηλό μιτωτικό δείκτη επηρεάζονται ελάχιστα. Το ίδιο προφανώς ισχύει και για τους όγκους καλώς διαφοροποιημένων και βραδέως πολλαπλασιαζομένων κυττάρων. Οι ιστοί με υψηλό μιτωτικό δείκτη, όμως, επηρεάζονται από τα κυτταροστατικά, γι αυτό και εκδηλώνονται οι ακόλουθες συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες: 1. Αλωπεκία λόγω προσβολής των θυλάκων των τριχών. 2. Γαστρεντερικές διαταραχές (π.χ. διάρροια) λόγω της ανεπαρκούς αντικατάστασης των εντεροκυττάρων των οποίων η διάρκεια ζωής είναι λίγες ημέρες, 3. Ναυτία και έμετος λόγω διέγερσης της χημειοευαίσθητης ζώνης του προμήκη, 4. Ελαττωμένη αντίσταση στις λοιμώξεις λόγω εξασθένησης του ανοσολογικού συστήματος, 5. Καταστολή του μυελού των οστών. Η παροχή κυττάρων αίματος εξαρτάται από τη μιτωτική δραστηριότητα των προδρόμων και θυγατρικών αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών. Όταν η αναπαραγωγική δραστηριότητα αυτών των κυττάρων διακοπεί, κατ αρχήν επηρεάζονται τα βραχείας ζωής ουδετερόφιλα (ουδετεροπενία) μετά τα αιμοπετάλια (θρομβοπενία) και, τέλος, τα ερυθροκύτταρα (αναιμία), 6. Στειρότητα λόγω καταστολής της σπερματογένεσης ή της ωρίμανσης των ωοθηλακίων. 7. Μεταλλάξεις λόγω διατάραξης της ωρίμανσης του DA, στις οποίες οφείλεται η αυξηση της συχνότητας λευχαιμιών σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με κυτταροστατικά για διάστημα ορισμένων ετών (καρκινογόνος δράση). Η δράση των κυτταροστατικών οφείλεται κυρίως σ ένα από τους τέσσερις παρακάτω μηχανισμούς (A, B, Γ, Δ): Α. Πρόκληση Βλάβης στη Μιτωτική Άτρακτο ΕΙΚΟΝΑ

53 Οι μικροσωληνίσκοι είναι κοίλες πρωτεϊνικές δομές που λαμβάνουν μέρος σε πολλές και σημαντικές κυτταρικές λειτουργείες. Κυρίως όμως χρησιμεύουν σαν δομικά συστατικά των κυττάρων και συμμετέχουν στις ενδοκυτταρικές μεταφορικές λειτουργίες. Επίσης σχηματίζουν την μιτωτική άτρακτο και διαχωρίζουν τα χρωμοσώματα προ της διαίρεσης του κυττάρου. Αυτή η διαδικασία παρεμποδίζεται απο την επίδραση των δηλητηρίων της ατράκτου (π.χ. κολχικίνη) τα οποία προκαλούν διακοπή της μιτωτικής διαδικασίας στη φάση της μετάφασης. Τα αλκαλοειδή της Vinca (Εικόνα 32), βινκριστίνη (Vincristine, Velban TM ) και βινμπλαστίνη (Vinblastin, ncovin TM ), χορηγούμενα ενδοφλεβίως, αναστέλλουν τον σχηματισμό των μικροσωληνίσκων και διακόπτουν την διαίρεση των κυττάρων στο σταδιο της μετάφασης του κυτταρικού κύκλου (at. Rev. Cancer 2004, 4, ). Η δράση αυτή επιτυγχάνεται δια της πρόσδεσης των αλκαλοειδών της Vinca στην πρωτεΐνη Tubulin που είναι ο δομικός λίθος των μικροσωληνίσκων. Επειδή οι μηχανισμοί μεταφοράς των νευραξόνων εξαρτώνται από μικροσωληνίσκους, μία προβλεπόμενη ανεπιθύμητη παρενέργεια είναι η νευροτοξικότητα Μία άλλη κατηγορία (Εικόνα 33) δηλητηρίων της ατράκτου αποτελούν η πακλιταξέλη (Taxol TM ) και το ημισυνθετικό παραγωγό της δοσεταξέλη (Taxotere TM ). Αυτά τα αντικαρκινικά φάρμακα οφείλουν την δράση τους σ ένα νέο μηχανισμό που διασαφηνίστηκε πρόσφατα από την Susan B. orwitz στο Albert Einstein College of Medicine της Νέα Υόρκης (J. Biol. Chem. 2001, 313, ). Αντίθετα από τα αλκαλοειδή της Vinca που δρούν δι αναστολής του σχηματισμού των μικροσωληνίσκων, η πακλιταξέλη αναστέλλει την αποδόμηση των μικροσωληνίσκων και επάγει, μέσω πρόσδεσης στην β-tubulin υπομονάδα (Εικόνα 34), το σχηματισμό ατύπων μορφών αυτών που δεν δύνανται να αποσυγκροτηθούν. Επειδή οι μικροσωληνίσκοι είναι απαραίτητοι για την ολοκλήρωση του μιτωτικού κύκλου, η σταθεροποίηση των οδηγεί στη διακοπή της κυτταρικής διαίρεσης (Cancer 2000, 88, ). ΕIKA 33 alichondrin B 2 Eribulin

54 ΕIKA 34 Β. Αναστολή της Σύνθεσης DA και RA Ο διπλασιασμός των χρωμοσωμάτων (σύνθεση DA) και η αύξηση της πρωτεϊνοσυνθεσης (σύνθεση RA) προηγούνται της μιτωτικής διαίρεσης. Το DA λειτουργεί ως μήτρα για το σχηματισμό νέου DA ή RA.Η de novo αυτή σύνθεση αναστέλλεται από: 1. Πρόκληση βλάβης στο DA- Αλκυλιωτικοί παράγοντες. Ι. Μικρά Μόρια. Είναι δραστικές ενώσεις που μεταφέρουν αλκύλια στο μόριο του DA, τα οποία προσκολλώνται σ αυτό με ομοιοπολικό δεσμό. Για παράδειγμα, η μεχλωραιθαμίνη (Mustargen TM, R = C 3, Εικόνα 35) μπορεί μετά από απόσπαση των ατόμων του μορίου της να σχηματίσει μία γέφυρα (link), μέσω συνδέσμου γουανίνης-γουανίνης στη θέση αζώτου 7, που συνδέει τις δύο έλικες του DA (σταυροειδής αλκυλίωση, Εικόνα 35). Η μεχλωραιθαμίνη καθώς επίσης και η κυκλοφωσφαμίδη [Εικόνα 36, το Mesnex TM -μετα Νατρίου- 2-Μερκαπτοαιθανοσουλφονικό άλας-συνταγογραφείται συνήθως μαζί για να μειωθεί η τοξικότητα της ακρολεΐνης (προπενάλης) που παράγεται κατά τη διάρκεια της μεταβολικής ενεργοποίησης της κυκλοφωσφαμίδης] ανήκουν στην οικογένεια των μουστάρδων αζώτου που αποτελούν τα πρώτα χημειοθεραπευτικά φάρμακα για διάφορες μορφές καρκίνων (π.χ. λεμφώματα, λευχαιμίες, μυελώματα)

55 ΕIKA 35 ΕIKA 36 Οι μουστάρδες του αζώτου αρχικά αναπτύχθηκαν σαν θανατηφόρα χημικά όπλα. Στη διαρκεια του δευτέρου παγκοσμίου πολέμου, μελέτες σε πειραματόζωα που έγιναν από τους διάσημους φαρμακευτικούς χημικούς/φαρμακολόγους Louis Goodman και Alfred Gilman στο Πανεπιστήμιο Yale των Ηνωμένων Πολιτειών, έδειξαν ότι οι μουσταρδες του αζώτου (όπως και η ανάλογη της μεχλωραιθαμίνης μουστάρδα του Θείου που είχε χρησιμοποιηθεί στο πρώτο παγκόσμιο πόλεμο) κατέστρεφαν τους λεμφοειδείς ιστούς. Αυτο είχε σαν αποτέλεσμα την χρησιμοποίηση τους σε ασθενείς με καρκίνο στους ιστούς αυτούς ( λεμφοσάρκωμα, νόσος

56 odgkin). Το αποτέλεσμα ήταν ικανοποιητικό, όσον αφορά την υποχώρηση των όγκων, αλλά προκλήθηκαν βλάβες στον υγιή μυελό των οστών. Κατόπιν αυτής της παρατήρησης, παρασκευάστηκαν πολλά ανάλογα, παράγωγα με βελτιωμένες ιδιότητες καθώς και παραλλαγές των ενώσεων αυτών όπως νιτροζουρίες (Carmustine, R = C 2 C 2 Εικόνες 37, 38, Fotemustine-Muphoran TM, Εικόνα 39), μεθυλοϋδραζίνες (Procarbazine, Dacarbazine, Εικόνα 40) κ.λ.π. Τα παράγωγα αυτά όπως η χλωραμβουκίλη και η μελφαλάνη (Εικόνα 41) παρουσιάζουν την ιδιότητα να αλκυλιώνουν (μηχανισμός, Εικόνες 35 και 41) υπό φυσιολογικές συνθήκες ορισμένες πυρηνόφιλες ομάδες των νουκλεϊνικών οξέων και των πρωτεϊνών. ΕIKA 37 ΕIKA

57 ΕIKA 39 ΕIKA 40 Πιστεύεται, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ότι αντιδρούν κυρίως με τη θέση Ν-7 της γουανίνης στη διπλή έλικα του DA σχηματίζοντας σταυροδεσμούς (cross-linking) και μ αυτό τον τρόπο

58 παρεμποδίζουν τον διαχωρισμό των δύο DA και τη μίτωση. Οι περισσότερες από τις ενώσεις αυτές χρησιμοποιούνται ενδοφλέβια (υπάρχουν και ορισμένες που χορηγούνται από το ΕIKA

59 στόμα όπως τα προφάρμακα Temozolomide (Εικόνα 40) και η κυκλοφωσφαμίδη, Εικόνα 22) και παύουν να ανιχνεύονται στο αίμα μετά από 2-15 λεπτά διαχεόμενες σε όλους τους ιστούς εκτός από αυτούς του ΚΝΣ (εξαιρούνται οι νιτροζουρίες). Όλες γενικά έχουν τοξική δράση στο μυελό των οστών, εξασθενούν το αμυντικό σύστημα του οργανισμού και έχουν καρκινογόνους και ματαλλαξιογόνους ιδιότητες. Άλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες είναι το Ν, Ν, Ν - Τριαιθυλενοθειοφωσφοραμίδιο (Thiotepa), η ιφοσφαμίδη, η λομουστίνη και η βουσουλφάνη (παράδοση μαθήματος). Οι ειδικές ανεπιθύμητες ενέργειες συνίστανται στην ανάπτυξη μη αντιστρεπτής πνευμονικής ίνωσης από τη βουσουλφάνη και αιμορραγικής κυστίτιδας από την ακρολεΐνη (προπενάλη) που είναι μεταβολίτης της κυκλοφωσφαμίδης (Εικόνα 36). ΕIKA 42 Πιθανώς, ο ποιό ανορθόδοξος αλκυλιωτικός παράγοντας είναι η Cisplatin (Platinol TM ) που μαζί με τα ανάλογα της Carboplatin (Paraplatin TM ) και xaliplatin (Eloxatin TM ) κατέχουν εξεχουσα θέση στην χημειοθεραπεία του καρκίνου και ως εκ τούτου θα περιγραφούν αναλυτικά στην παράδοση του μαθήματος. ΙΙ.Φυσικά Προϊόντα. α. Mitomycin C (Mutamycin TM )- Απομονώθηκε από μια βακτηριακή καλλιέργεια στα τέλη της δεκαετείας του 1950 στην Kyowa της Ιαπωνίας και διετέθει στο εμπόριο πολύ αργότερα με το όνομα Mutamycin από την φαρμακευτική εταιρεία Bristol-Myers Squibb. Η Μιτομυκίνη είναι ένας αλκυλιωτικός παράγοντας που μετά από βιοαναγωγική ενεργοποίηση στα κύτταρα (μεσω των καρκινοστατικών λειτουργικών ομάδων κινόνης, αζιριδίνης και καρβαμιδικού εστέρα, Εικόνα 42), σχηματίζει σταυροδεσμούς μεταξύ των κλώνων του DA σταματώντας έτσι την σύνθεση του (Εικόνα 43). Χρησιμοποιείται κυρίως σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα για την θεραπεία καρκίνων των τραχηλου στομάχου, μαστού, ουροδόχου κύστης, εγκεφάλου, αυχένος και πνευμόνων

60 ΕIKA 43 β. Leinamycin. Απομονώθηκε από μία ποικιλία των βακτηρίων Streptomyces. Ο πενταμελής δακτύλιος 1,2-διθειολαν-3-όνη 1-οξείδιο, που υφίσταται πυρηνόφιλη επίθεση από μία θειόλη με αποτέλεσμα τον σχηματισμό των δύο ενδιαμέσων οξοθειολανόνης και υδροδισουλφιδίου (Εικόνα 44), είναι υπεύθυνος για την βιοενεργοποίηση της Leinamycin και ως εκ τούτου την αλκυλίωση του DA

61 ΕIKA 44 γ. (+)-CC-1065 και Duocarmycins (Εικόνα 45). Απομονώθηκαν από διάφορες ποικιλίες των βακτηρίων (μικροβίων) Streptomyces και είναι εκλεκτικοί αλκυλιωτικοί παράγοντες για A-T αλληλουχίες στην μικρή αύλακα του DA. αλκυλιωτική δράση των οφείλεται στην παρουσία της πολύ ηλεκτρονιόφιλης 4-σπειροκυκλοπροπυλοκυκλοεξαδιενόνης διότι πυρηνόφιλη επίθεση στο κυκλοπροπάνιο απελευθερώνει τα ηλεκτρόνια του δακτυλίου που απεντοπίζονται στη λειτουργική ομάδα διενόνη της κυκλοεξαδιενόνης (Εικόνα 46)

62 ΕIKA 45 ΕIKA 46 δ. Ecteinascidin 743 Η Ecteinascidin 743, η δομή της οποίας φαίνεται παρακάτω, είναι ένα καινοφανές φυσικό προϊόν που απομονώθηκε από τον θαλάσσιο μικροοργανισμό Ecteinascidia turbinate και εγκρίθηκε από τον EMEA (European Medicines Evaluation Agency) της Ευρωπαϊκής Ένωσης το 2007 σαν το πρώτο θαλάσσιο φυσικό προϊόν με αντικαρκινική δράση κατά των καρκινων του μαλακού ιστού (Soft Tissue Sarcomas, STS) που είναι πολύ ανθεκτικοί και δύσκολοι ως προς την θεραπεία τους. Η πλειοψηφία των αντικαρκινικών φαρμάκων παρουσιάζουν μόλις οριακή δραστικότητα κατά του STS, ενώ τα πλεόν δραστικά φάρμακα αδριαμυκίνη (Doxorubicin, βλέπε παρακάτω) και ιφοσφαμίδη ( ifosfamide) παρουσιάζουν μόνο 20% ανταπόκριση στο αρχικό στάδιο της θεραπείας με προβλήματα τοξικότητας και ανθεκτικότητας. 3 C 3 C B 3 C C C 3 C 3 A C 3 S

63 Έχει επίσης σημαντική in vitro δραστικότητα σε κυτταρικές σειρές μελανωμάτων και καρκίνων του μαστού, των ωοθηκών, του εντέρου, των νεφρών, των πνευμόνων (non-small cell lung) και του προστάτου. Ecteinascidin-743 (ΕΤ-743, Trabectidin) που χορηγήται με το εμπορικό όνομα Yondelis, παρουσιάζει ένα μοναδικό μηχανισμό δράσης όπου αντί μεθυλίωσης του DA στην μεγάλη αύλακα όπως στην περίπτωση της Dacarbazine και του προφαρμάκου της Temozolomide (Εικόνα 40), αλκυλιώνει το -2 άζωτο της γουανίνης, όπως φαίνεται παρακάτω, στη μικρή αύλακα σχηματίζοντας έτσι ένα ογκώδες σύμπλοκο που γέρνει την διπλή έλικα προς το μέρος της μεγάλης αύλακας, αντί μακριά απ αυτή, αναστέλλοντας έτσι την σύνθεση του DA. C 3 Physiological P C 3 C 3 C 3 C 3 DA DA--2 Guanine Το μόριο της αποτελείται από τρεις συμπυκνωμένους δακτυλίους τετραϋδροϊσοκινολίνης, δύο εκ των οποίων (Α και Β) αποτελούν την υποδομή για ομοιοπολική αντίδραση με την μικρή αύλακα της διπλής έλικας του DA. Ο τρίτος δακτύλιος προεξέχει από την διπλή έλικα και αλληλεπιδρά με γειτονικές πρωτεΐνες του πυρήνα, γεγονός στο οποίο οφείλεται η κυτταροτοξικότητα της ET-743 που φαίνεται να σχετίζεται με την επιδιόρθωση του DA. In vitro μελέτες έδειξαν αναστολή του μονοπατιού επιδιόρθωσης μέσω αποκοπής νουκλεοτιδίων κατά τη διάρκεια της μεταγραφής, και ως εκ τούτου αναστολή του κυτταρικού κύκλου οδηγώντας σε απόπτωση ανεξάρτητη της p53. Αυτό το μονοπάτι (Transcription- Coupled ucleotide Excision Repair process, TC-ER) συνεπάγεται αναγνώριση της βλάβης του DA και στρατολογία διαφόρων νουκλεασών σ αυτή την περιοχή. Σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις, λοιπόν, η ET-743 παγιδεύει τις νουκλεάσες σ ένα αδρανές τριμερές σύμπλοκο νουκλεάσης-ετ-743-da που οδηγεί σε ρήξη του ενός κλώνου του DA. Αυτό αποδεικνύεται από το γεγονός ότι καρκινικές κυτταρικές σειρές θηλαστικών με έλλειψη του TC-ER, παρουσιάζουν σημαντική ανθεκτικότητα στην ET-743. In vitro αγωγή ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων του εντέρου με κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις (μικρές νανομοριακές) προκαλεί ισχυρή διαταραχή του κυτταρικού κύκλου με καθυστέρηση της κυτταρικής μετάβασης από την G1 φάση στην G2 δηλαδή αναστολή της σύνθεσης του DA και διακοπή του κυτταρικού κύκλου στην G2 φάση καταλήγοντας σε απόπτωση ανεξάρτητη της p53. Ανεπιθύμητες παρενέργειες όπως η αλωπεκία, καρδιοτοξικότητα και νευροτοξικότητα δεν παρατηρούνται κλινικά

64 2. Πρόκληση ρήξης δικλώνου (διπλής έλικας) και βλαβη DA λόγω παρεμβολής- Αντικαρκινικά Αντιβιοτικά. Επίπεδα, γενικώς αρωματικά ή ετεροαροματικά μόρια προσδένονται στο DA και στοιβάζονται μεταξύ των ζευγών βάσεων της διπλής έλικας κατά ένα τρόπο που διασπά την μεταγραφή και αντιγραφή του DA. Η κύρια κινητήρια θερμοδυναμική δύναμη γι αυτή την παρεμβολή είναι οι αλληλεπιδράσεις μεταφοράς ηλεκτρικού φορτίου χωρίς βεβαίως να εξαιρούνται οι δεσμοί υδρογόνου και οι ελκτικές ηλεκτροστατικές δυνάμεις. α. Anthracyclines. Αυτή η ομάδα αντικαρκινικών αντιβιοτικών που αντιπροσωπεύεται από την Doxorubicin (Adriamycin, Εικόνα 47) και την Daunorubicin (Daunomycin, Εικόνα 47) που παρ όλο ότι δομικά διαφέρουν κατά μία μόνο υδροξυλική ομάδα, η αντικαρκινική τους δράση είναι πολύ διαφορετική. Ενώ η Daunorubicin είναι δραστική μόνο κατά της λευχαιμίας, η Doxorubicin είναι δραστική κατά όχι μόνο της λευχαιμίας αλλά και μίας εκτεταμένης σειράς στερεών όγκων (στήθος, ωοθήκες, ουροδόχος κύστη, στομάχι και θυρεοειδή αδένα-βλέπε σελ.54 θεραπευτικές αγωγές σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φαρμακα). Η Doxorubicin απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1967 από τον μικροοργανισμό Streptomyces peucetius στην φαρμακευτική εταιρεία Farmitalia στο Μιλάνο της Ιταλίας και διατέθηκε στο εμπόριο στην Αμερική το 1974 με το όνομα Adriamycin από την τότε φαρμακευτική εταιρεία Upjohn. Αργότερα ανεπτύχθησαν μερικές άλλες ανθρακυκλίνες όπως η Idarubicin (Εικόνα 47) για την θεραπεία της οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας και η Epirubicin για την θεραπεία διαφόρων ειδών στερεών όγκων. Η Epirubicin διαφέρει από την Doxorubicin ως προς την στερεοχημική διευθέτηση της υδροξυλικής ομάδας του μονοσακχαρικού μέρους των μορίων των. Η δε Idarubicin, της οποίας το στοίβαγμα (παρεμβολή) στο DA φαίνεται στην Εικόνα 48, διαφέρει από την Daunorubicin στο ότι δεν έχει την μεθόξυ ομάδα

65 ΕIKA 47 ΕIKA 48 Οι ανθρακυκλίνες εκτός του ότι δρούν δια παρεμβολής στο DA όπως αναφέρθηκε παραπάνω, σχηματίζουν επίσης ένα τριμερές σύμπλοκο με το DA και το ένζυμο τοποϊσομεράση ΙΙ που είναι απαραίτητο για τον αναδιπλασιασμό (αντιγραφή) του DA. Μειώνει την περιστροφική τάση κατά το άνοιγμα και την εκ νέου σύνδεση του DA έτσι ώστε να διευκολύνει την μετάβαση και το ξετύλιγμα της υπερέλικας του DA. Το σύμπλοκο της ανθρακυκλίνης με την τοποϊσομεράση ΙΙ και το DA αναχαιτίζει την επανασύνδεση του DA