SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

Transcript

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Estring 7,5 míkróg/24 klst.skeiðarinnlegg. 2. INNIHALDSLÝSING Estradíól 2 mg Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Skeiðarinnlegg 7,5 míkróg/24 klst. Skeiðarinnleggið er ógagnsær hringur, sem framleiddur er úr silikonsamböndum með kjarna sem inniheldur estradíól. Stærð innleggsins er eftirfarandi: Ytra þvermál er 55 mm, þykktin er 9 mm. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Óþægindi (breytingar) í sköpum og í leggöngum af völdum estrógenskorts. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Fullorðnir Skeiðarinnlegginu er komið fyrir djúpt í leggöngum og haft þar samfellt í 3 mánuði. Þá er það fjarlægt og nýju skeiðarinnleggi komið fyrir. Við upphaf meðferðar og við áframhaldandi meðferð við tíðahvarfaeinkennum á að nota minnsta, virka skammt á meðan einkenni estrógenskorts í leggöngum eru til staðar (sjá líka í kafla 4.4). Estring er staðbundin meðferð fyrir konur með eða án legs. Ekki er ráðlagt að gefa gestagen til viðbótar þar sem estradíólgildi í plasma fara yfirleitt ekki yfir eðlileg gildi eftir tíðahvörf. Reglulegt eftirlit er ráðlagt á meðan meðferð stendur. Tíðni þess og umfang er einstaklingsbundið (sjá kafla 4.4). Hjá konum með greinda tíðateppu eða hjá konum þar sem langt líður á milli blæðinga, má hefja meðferð hvenær sem er. Sjúklingar sem skipta úr lotubundinni meðferð eða samfelldri, kaflaskiptri meðferð skulu hætta á þeirri meðferð áður en hafin er meðferð með estradíól skeiðarinnleggi. Sjúklingar sem skipta af samsettri meðferð geta byrjað meðferð með Estring hvenær sem er. Börn Öryggi og verkun lyfsins hjá börnum hefur ekki verið staðfest. 4.3 Frábendingar Brjóstakrabbamein, saga eða grunur um brjóstakrabbamein Staðfest, eða grunur um, estrógenháð illkynja æxli (t.d. legslímukrabbamein) 1

2 Blæðingar frá kynfærum af óþekktum orsökum Ómeðhöndlaður ofvöxtur legslímu Saga um eða virkt bláæðasegarek (segamyndun í djúplægum bláæðum, lungnasegarek) Þekktir storkusjúkdómar (t.d. skortur á próteini C, próteini S eða andþrombíni, sjá kafla 4.4) Virkt eða nýlega yfirstaðið blóðrek í slagæð (t.d. hjartaöng, hjartadrep) Bráður lifrarsjúkdómur eða saga um lifrarsjúkdóm, þar sem niðurstöður lifrarprófa eru enn ekki orðin eðlileg Þungun eða grunur um þungun Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 Porfýría 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Skeiðarinnleggið getur runnið niður eða færst úr stað þegar hafðar eru hægðir. Komið hefur fyrir að skeiðarinnleggið hefur runnið niður eða færst úr stað, einkum í tengslum við hægðalosun. Konur með hægðatregðu ættu að fjarlægja skeiðarinnleggið áður en hafðar eru hægðir. Sumar konur gætu einnig viljað fjarlægja innleggið við aðrar aðstæður, t.d. fyrir samfarir. Hugsanlegt er að Estring henti ekki konum með þrengsli í leggöngum, stutt eða mjög þröng leggöng.konur með mjög þröng leggöng, þrengsli í leggöngum, legsig eða sýkingu í leggöngum eiga frekar á hættu að verða fyrir ertingu og sáramyndunum í leggöngum við notkun estradíóls. Konur með mikil óþægindi í leggöngum eiga að hafa samband við lækninn. Konur með einkenni svo sem óeðlilega útferð úr leggöngum, óþægindi í leggöngum eða blæðingar, skal rannsaka með tilliti til sáramyndana, sýkinga eða leggangaþrota vegna rýrnunar legslímu, sem ekki svara estrasdíól meðferð. Væg óþægindi eru oft skammvinn. Hætta skal meðferð hjá konum, sem eru með viðvarandi eða mikil óþægindi við notkun skeiðarinnleggsins, eða ef skeiðarinnlegið færist endurtekið úr stað. Hætta skal meðferð hjá konum með einkenni um sáramyndanir eða miklar bólgur, sem orsakast af leggangaþrota vegna rýrnunar legslímu, sem ekki svarar estradíól meðferðinni. Hjá konum sem eru í altækri meðferð við sýkingu í leggöngum, þarf læknirinn að meta hvort skeiðarinnleggið hafi áhrif á meðferðina. Við notkun annarra lyfja í leggöng á að fjarlægja skeiðarinnleggið. Meðferð með Estring kann að vera óæskileg fyrir sjúklinga í langtímameðferð með barksterum eða þá sem hafa kvilla sem valda því að húð verður þunn og viðkvæm, t.d. Cushing-heilkenni, þar sem þessir sjúklingar gætu verið með rýrnun legslímu (vaginal atrophy) sem ekki svarar meðferð með estrógeni. Hvað varðar meðferð við einkennum sem tengjast tíðarhvörfum skal einungis hefja uppbótarmeðferð með hormónum við einkennum sem hafa neikvæð áhrif á lífsgæði. Í öllum tilfellum skal að minnsta kosti einu sinni á ári leggja nákvæmt mat á ávinning og áhættu og uppbótarmeðferð með hormónum skal aðeins haldið áfram á meðan ávinningur vegur þyngra en áhættan. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um áhættu í tengslum við uppbótarmeðferð með hormónum hjá konum með snemmkomin tíðahvörf. Vegna minni heildaráhættu hjá yngri konum, getur hlutfallið milli ávinnings og áhættu verið hagstæðara hjá þeim samanborið við eldri konur. Læknisskoðun/eftirlit Áður en uppótarmeðferð með hormónum hefst eða er hafin að nýju skal lagt heildarmat á heilsufarssögu konunnar og fjölskyldusögu. Líkamlegt ástand skal skoðað (þ.m.t. grindarhol og brjóst) með tilliti til þessa mats, frábendinga og varnaðarorða við notkun lyfsins. Mælt er með reglulegu eftirliti á meðan á meðferð stendur. Tíðni þess og umfang skal ákvarðað fyrir hverja konu fyrir sig. Upplýsa skal konur um hvaða breytingar á brjóstum skulu rannsakaðar af lækni eða hjúkrunarfræðingi (sjá Brjóstakrabbamein hér á eftir). 2

3 Rannsóknir, þ.m.t. viðeigandi myndgreining eins og t.d. brjóstamyndataka, eiga að vera í samræmi við viðteknar skimunaraðferðir og sniðnar að klínískri þörf hverrar konu. Lyfjahvörf Estring sýna að altækt frásog estradíóls er mjög lítið meðan á meðferð stendur (sjá kafla 5.2), en þar sem um er að ræða hormónauppbót þarf að hafa eftirtalin atriði í huga, einkum við langvarandi eða endurtekna notkun lyfsins. Aðstæður sem þarfnast sérstaks eftirlits Ef eitthvað af eftirtöldu er fyrir hendi, hefur komið fyrir og/eða hefur versnað við þungun eða fyrri hormónameðferð skal fylgjast náið með sjúklingnum. Hafa ber í huga að þetta ástand getur komið fram að nýju eða versnað við meðferð með Estring, einkum: Sléttvöðvaæxli (leiomyoma) eða legslímuvilla (endometriose) Áhættuþættir segarekssjúkdóma (sjá hér á eftir) Áhættuþættir estrógenháðra æxla, t.d. 1. stigs erfðatengd áhætta á brjóstakrabbameini Háþrýstingur Lifrarsjúkdómar (t.d. kirtilæxli í lifur) Sykursýki með eða án fylgikvilla í æðum Gallsteinar Mígreni eða (svæsinn) höfuðverkur Rauðir úlfar (systemic lupus erythematosis) Saga um ofvöxt í legslímu (sjá hér á eftir) Flogaveiki Astmi Ístaðshersli (otosclerosis) Lyfjahvörf Estring sýna að altækt frásog estradíóls er mjög lítið meðan á meðferð stendur (sjá kafla 5.2). Því er endurkoma eða versnun ofangreindra kvilla ólíklegri en við altæka meðferð með estrógeni. Ástæður fyrir tafarlausri stöðvun á meðferð Hætta skal meðferð ef upp koma frábendingar eða við eftirfarandi aðstæður: Gula eða versnandi lifrarstarfsemi Marktæk hækkun á blóðþrýstingi Mígrenislíkur höfuðverkur sem ekki hefur komið fram áður Þungun Þar sem altækt frásog Estring er mjög lítið og eru þar af leiðandi lítil altæk áhrif af lyfinu er hættan af neðangreindum tilfellum minni en þegar estrógen er gefið sem altæk meðferð. Ofvöxtur í legslímu og krabbamein Ekki er vitað hvaða áhrif staðbundin meðferð með estrógeni, sem gefið er í leggöng yfir lengri tíma (lengra en í 1 ár) eða endurteknar meðferðir, hefur á legslímu. Gögn úr klínískum rannsóknum með Estring í allt að 201 viku, ásamt upplýsingum um öryggi eftir markaðssetningu lyfsins, hafa hvorki sýnt fram á aukin tilvik um forstig illkynja sjúkdóma né illkynja sjúkdóma í legslímu. Meta skal meðferðina minnst árlega með sérstakri áherslu á ofvaxtareinkenni og einkenni þekjufrumukrabbameins í legslímu. Konur sem ekki hafa farið í legnám og eru með óeðlilegar blæðingar af óþekktum uppruna og konur sem ekki hafa farið í legnám en hafa áður fengið meðferð með estrógeni einu sér á að rannsaka sérstaklega vel til að útiloka að um oförvun/illkynja sjúkdóm í legslímu sé að ræða áður en meðferð með Estring er hafin. Langtímameðferð með estrógeni einu sér eykur líkurnar á ofvexti í legslímu og þekjufrumukrabbameini í legslímu hjá konum sem ekki hafa farið í legnám. Aukning á legslímukrabbameini, sem greint hefur verið frá hjá konum sem nota estrógen eitt sér, er á bilinu 2-12 föld samanborið við konur sem ekki nota estrógen, en það er háð meðferðarlengd og skammti estrógens (sjá kafla 4.8). Eftir að meðferð er hætt getur hættan haldist aukin í að minnsta kosti 10 ár. 3

4 Milliblæðingar og blettablæðingar geta komið fram á fyrstu mánuðum meðferðar. Ef milliblæðingar eða blettablæðingar verða, eftir að meðferð hefur varað í nokkurn tíma, eða halda áfram eftir að meðferð er hætt, skal leita orsakar, t.d. með töku á vefjasýni úr legslímu, til að útiloka illkynja legslímusjúkdóm. Ráðleggja á konum að leita læknis ef blæðingar eða blettablæðingar koma fram meðan á meðferð með Estring stendur. Örvun með estrógeni eingöngu getur leitt til forstigs eða illkynja breytinga sjúkdómshreiðraleifum legslímuvillu (residual foci of endometriosis). Því er ráðlagt að gæta varúðar þegar lyfið er gefið konum sem hafa gengist undir legnám vegna legslímuvillu, sérstaklega ef þekkt er að þær bera í sér leifar legslímuvillu (residual endometrosis). Áhættumat byggir á altækri útsetningu og ekki er þekkt hvernig það á við um staðbundna meðferð. Brjóstakrabbamein Heildarniðurstöður benda til þess að aukin hætta sé á brjóstakrabbameini hjá konum sem eru á samsettri altækri estrógen-gestagen meðferð og jafnvel einnig hjá þeim sem eru á altækri uppbótarmeðferð með hormónum með estrógeni einu sér, en það fer eftir meðferðarlengd uppbótarmeðferðar með hormónum. Samsett meðferð með estrógeni og gestageni Samræmi er milli niðurstaðna úr slembuðu samanburðarrannsókninni með lyfleysu (Women s Health Initiative (WHI)) og faraldsfræðilegum rannsóknum hvað varðar aukna hættu á brjóstakrabbameini sem kemur fram eftir um það bil 3 ár, hjá konum sem nota altæka samsetta estrógen-gestagen uppbótarmeðferð með hormónum (sjá kafla 4.8) Altæk meðferð með estrógeni eingöngu Í WHI rannsókninni kom ekki fram aukning á hættu á brjóstakrabbameini hjá konum sem hafa undirgengist legnám sem eru á uppbótarmeðferð með hormónum með estrógeni einu sér. Í áhorfsrannsóknum hefur aðallega verið greint frá lítillega aukinni hættu á því að brjóstakrabbamein greinist sem er verulega minni hætta en hjá þeim sem eru á samsettri estrógen-gestagen meðferð (sjá kafla 4.8). Aukin hætta verður greinileg innan fárra ára notkunar en verður aftur sú sama og í upphafi innan nokkurra ára (í það lengsta innan 5 ára) eftir að meðferð er hætt. Tengsl milli hættu á brjóstakrabbameini og staðbundinnar meðferðar í leggöngum með litlum skömmtum af estrógeni eru óljós. Uppbótarmeðferð með hormónum, einkum samsett altæk meðferð með estrógeni og gestageni, eykur þéttleika brjóstvefja sem kemur fram á myndum af brjóstum í brjóstamyndatöku, sem getur haft þau áhrif að myndgreining krabbameins í brjósti með brjóstamyndatöku verður erfiðari. Áhættumat byggir á altækri útsetningu og ekki er þekkt hvernig það á við um staðbundna meðferð. Krabbamein í eggjastokkum Krabbamein í eggjastokkum er mun sjaldgæfara en brjóstakrabbamein. Langtímanotkun (í a.m.k ár) altækrar uppbótarmeðferðar með hormónum með estrógeni eingöngu, hefur verið tengd lítillega aukinni hættu á krabbameini í eggjastokkum (sjá kafla 4.8). Sumar rannsóknir, þ.á.m. WHI rannsóknin, benda til þess að langtímanotkun samsettrar uppbótarmeðferðar með hormónum geti valdið svipaðri eða örlítið minni hættu á krabbameini í eggjastokkum (sjá kafla 4.8) Áhættumat byggir á altækri útsetningu og ekki er þekkt hvernig það á við um staðbundna meðferð. Segarek í bláæðum 4

5 Uppbótarmeðferð með hormónum tengist 1,3 til 3 falt aukinni hættu á segareki í bláæðum, þ.e. segamyndun í djúpum bláæðum (deep vein thrombosis) eða lungnasegareki. Líklegra er að þetta gerist á fyrsta ári uppbótarmeðferðar með hormónum en síðar (sjá kafla 4.8). Sjúklingar með þekkta segamyndunarhneigð eru í aukinni hættu á að fá segarek í bláæðum og uppbótarmeðferð með hormónum getur aukið þessa áhættu. Þessir sjúklingar mega því ekki fá uppbótarmeðferð með hormónum (sjá kafla 4.3). Almennt viðurkenndir áhættuþættir segareks í bláæðum eru altæk notkun estrógena, hár aldur, umfangsmiklar skurðaðgerðir, langvarandi hreyfingarleysi, offita (líkamsþyngdarstuðull >30 kg/m 2 ), þungun/tími eftir barnsburð, rauðir úlfar og krabbamein. Ekki er samdóma álit um hvaða þýðingu æðahnútar geti hugsanlega haft á segarek í bláæðum. Íhuga skal fyrirbyggjandi ráðstafanir til að koma í veg fyrir segarek eftir skurðaðgerðir, líkt og gert er fyrir allar skurðaðgerðir. Ef sjúklingurinn þarf að vera rúmliggjandi í lengri tíma eftir skurðaðgerð er ráðlagt að hætta uppbótarmeðferð með hormónum tímabundið 4-6 vikum fyrir aðgerð. Ekki á að hefja hormónameðferð aftur fyrr en konan hefur fulla fótavist. Bjóða má konum sem eru ekki með sögu um segarek í bláæðum, en eiga náinn ættingja með sögu um segarek á unga aldri, skimun eftir ítarlega ráðgjöf varðandi takmörkun hennar (eingöngu hluti storkugalla koma fram í skimun). Ekki má nota uppbótarmeðferð með hormónum ef segahneigð með segamyndun eða alvarleg segahneigð hefur greinst hjá nánum ættingjum (t.d. andtrombín, prótein S eða prótein C skortur eða fleiri en einn galli). Skoða þarf vandlega kosti og galla áður en notkun uppbótarmeðferðar með hormónum hefst hjá konum sem eru á langvarandi meðferð með blóðþynnandi lyfjum. Komi fram segarek í bláæðum, eftir að meðferð hefst, skal tafarlaust hætta notkun lyfsins. Sjúklingum skal ráðlagt að hafa tafarlaust samband við lækni verði þeir varir við hugsanleg einkenni segareks (t.d. sársaukafullan þrota á fótlegg, skyndilegan verk fyrir brjósti, mæði). Áhættumat byggir á altækri útsetningu og ekki er þekkt hvernig það á við um staðbundna meðferð. Kransæðasjúkdómar Í slembuðum samanburðarrannsóknum hafa ekki komið fram vísbendingar um vörn gegn hjartadrepi hjá konum, með eða án kransæðasjúkdóma, sem hafa fengið samsetta estrógen-prógestagen uppbótarmeðferð með hormónum eða uppbótarmeðferð með hormónum með estrógeni einu sér. Meðferð með estrógeni einu sér Niðurstöður úr slembuðum samanburðarrannsóknum sýna ekki aukna hættu á kransæðasjúkdómum hjá konum sem gengist hafa undir legnám, sem eru í altækri meðferð með estrógeni einu sér. Áhættumat byggir á altækri útsetningu og ekki er þekkt hvernig það á við um staðbundna meðferð. Heilablóðfall vegna blóðþurrðar Samsett, altæk meðferð með estrógeni og gestageni og meðferð með estrógeni einu sér, tengist allt að 1,5 falt aukinni hættu á heilablóðfalli vegna blóðþurrðar. Hlutfallsleg áhætta breytist hvorki með aldri né þeim tíma sem liðinn er frá tíðahvörfum. Þar sem grunnáhættan á heilablóðfalli er þó verulega háð aldri eykst heildaráhætta á heilablóðfalli, hjá konum sem fá hormónauppbótarmeðferð, með aldrinum (sjá kafla 4.8). Áhættumat byggir á altækri útsetningu og ekki er þekkt hvernig það á við um staðbundna meðferð. 5

6 Aðrar aðstæður Estrógen geta valdið vökvasöfnun og því skal fylgjast náið með sjúklingum með skerta hjarta- eða nýrnastarfsemi. Utanaðkomandi estrógen geta valdið því að einkenni ofsabjúgs koma fram eða versna, einkum hjá sjúklingum með arfgengan ofsabjúg. Fylgjast skal náið með konum sem áður hafa verið með hækkuð þríglýseríð, meðan altæk uppbótarmeðferð með estrógeni eða hormónum stendur, vegna þess að í tengslum við estrógenmeðferð hefur verið greint frá mjög sjaldgæfum tilvikum um mikla aukningu þríglýseríða í plasma, sem hefur valdið brisbólgu. Tengsl milli hækkaðra þríglýseríða sem eru til staðar og meðferðar í leggöngum með litlum skömmtum af estrógeni eru ekki þekkt. Estrógen auka styrk skjaldkirtilsbindandi glóbúlíns (TBG, thyroid binding globulin) sem leiðir til aukins magns heildarskjaldkirtilshormóns í blóðrásinni, mælt með próteinbundnu járni (PBI, proteinbound iodine), T4 þéttni (með súlu eða geislaónæmismælingu) eða T3 þéttni (með geislaónæmismælingu). T3 resín upptaka minnkar, sem endurspeglar aukið TBG. Þéttni óbundins T4 og óbundins T3 er óbreytt. Vera má að þéttni annarra bindipróteina í sermi sé aukin, þ.e. kortikóíð bindandi glóbúlín (CBG, corticoid binding globulin) og kynhormónbindandi glóbúlín (SHBG, sexhormone-binding glubulin) sem leiðir til aukinnar þéttni barkstera og kynhormónastera, talið í sömu röð. Þéttni óbundinna eða líffræðilega virkra hormóna er óbreytt. Vera má að þéttni annarra plasmapróteina sé aukin (angiotensinogen/renin hvarfefni, alfa-i-antitrypsín, cerulóplamín). Lítið altækt frásog estradíóls við staðbundna meðferð í leggöngum (sjá kafla 5.2) getur leitt til minni verkunar á plasmabindiprótein en við inntöku hormónalyfja. Notkun uppbótarmeðferðar með hormónum bætir ekki vitræna starfsemi. Vísbendingar eru um aukna hættu á hugsanlegum vitglöpum hjá konum sem hefja samfellda, samsetta uppbótarmeðferð með hormónum eða uppbótarmeðferð með estrógeni einu sér eftir 65 ára aldur. Í sjaldgæfum tilfellum hafa komið fram góðkynja æxli í lifur og í enn sjaldgæfari tilfellum illkynja æxli í lifur, sem í einstaka tilfellum hafa leitt til lífshættulegra blæðinga í kviðarholi eftir notkun hormóna á borð við þá sem er að finna í Estring. Ef vart verður við mikla verki í efri hluta kviðarhols, stækkun á lifur eða merki um blæðingar í kviðarholi á að hafa æxli í lifur í huga við mismunagreiningu. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Estring er notað staðbundið í litlum skömmtum og þess vegna er ekki búist við neinum klínískt mikilvægum milliverkunum. Læknirinn ætti þó að vera meðvitaður um eftirfarandi: Umbrot estrógena (og gestagena) getur aukist, samhliða notkun efna sem vitað er að hvetja ensím sem umbrjóta lyf, einkum cytochrom P450 ensím, t.d. flogaveikilyf (t.d.fenóbarbital, fenýtóín, karbamazepín) og sýklalyf (t.d. rífampisín, rifabútín, nevirapín, efavírenz). Rítónavír og nelfinavír, sem venjulega eru þekkt sem öflugir hemlar, geta þvert á móti haft örvandi áhrif þegar þeir eru notaðir samtímis hormónum af steragerð. Náttúrulyf sem innihalda Jóhannesarjurt/Jónsmessurunna (Hypericum perforatum) geta örvað umbrot estrógena (og gestagena). Klínískt séð getur aukið umbrot estrógena og gestagena leitt til minni verkunar og breytinga á blæðingum frá legi. Mælt er með því að fjarlægja skeiðarinnleggið þegar önnur lyfjaform í leggöng eru notuð. 6

7 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Ekki má nota Estring á meðgöngu. Ef þungun verður meðan á Estring meðferð stendur, skal hætta meðferðinni tafarlaust. Niðurstöður úr flestum faraldsfræðilegum rannsóknum sem eiga við, þar sem fóstur hefur fyrir slysni verið útsett fyrir estrógenum hafa hingað til ekki bent til vanskapandi- eða eituráhrifa á fóstur. Brjóstagjöf Estring má ekki nota þegar konur eru með barn á brjósti. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Ólíklegt er að Estring skeiðarinnlegg hafi nein áhrif á árvekni eða samhæfingu. 4.8 Aukaverkanir Almennt koma fram fáar aukaverkanir við notkun Estring. Aukaverkanirnar eru oftast vægar og skammvinnar. Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra Ónæmiskerfi Geðræn vandamál Taugakerfi Æðar Meltingarfæri Húð og undirhúð Stoðkerfi og stoðvefur Nýru og þvagfæri Þvagfærasýking, sýking í efra hluta öndunarvegar, skútabólga Ofnæmi Svefnleysi Höfuðverkur Hitakóf Kviðverkur, verkir í neðri hluta kviðarhols, óþægindi í kviðarholi, óþægindi í endaþarmi eða endaþarmsopi, ógleði Almennur kláði, ofsvitnun Liðkvillar ( þ.m.t. liðverkir, iktsýki, slitgigt), bakverkir Óþægindi í þvagblöðru 7

8 Æxlunarfæri og brjóst Mjög algengar ( 1/10) Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Hvít útferð frá leggöngum Blæðing frá leggöngum, erting/óþægindi í leggöngum, slíðurbólga, hvítsveppasýking í kynfærum, kláði í þvag- og kynfærum, einkenni í brjóstum (þ.m.t. brjóstaspenna, brjóstastækkun, verkir í brjóstum) Flensulík einkenni Eftirtaldar aukaverkanir tengjast notkun estrógens til inntöku og/eða gegnum húð. Samband milli þeirra og notkunar Estring er óþekkt. Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra Geðræn vandamál Taugakerfi Augu Æðar Meltingarfæri Lifur og gall Húð og undirhúð Stoðkerfi og stoðvefur Skeiðarbólga, þ.m.t. candidasýking í leggöngum Þunglyndi Breytingar á kynhvöt, skapsveiflur Sundl, mígreni, kvíði Óþol gegn augnlinsum Segamundun í bláæðum, lungnasegarek Uppþemba Sjúkdómur í gallblöðru Hárlos Þungunarfreknur/húðsverting (chloasma/melasma), ofhæring, útbrot Sinadráttur 8

9 Æxlunarfæri og brjóst Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Óeðlileg blæðing frá legi (milliblæðingar/blettablæðingar), eymsli í brjóstum, seyting úr brjóstum Breyting á magni tíðablæðinga, breyting á úthverfingu legháls og seytingu Bjúgur Rannsóknaniðurstöður Þyngdarbreytingar (aukning eða minnkun), hækkuð þríglýseríð í blóði Hætta á brjóstakrabbameini Áhættumat er byggt á altækri útsetningu og ekki er vitað hvort að það sama eigi við um staðbundna meðferð. Greint hefur verið frá allt að tvöfaldri aukningu á hættu á brjóstakrabbameini hjá konum sem fá samsetta estrógen-gestagen meðferð í lengri tíma en 5 ár. Hugsanleg aukning á hættu hjá konum sem fá meðferð með estrógeni einu sér er töluvert minni en hjá þeim sem fá samsetta estrógen-gestagen meðferð. Áhættan er háð tímalengd meðferðar (sjá kafla 4.4). Niðurstöður úr stærstu slembuðu samanburðarrannsókninni með lyfleysu (WHI ransókninni) og stærstu faraldsfræðilegu rannsókninni (MWS rannsókninni) eru gefnar upp hér á eftir: MWS (Million Women Study) rannsóknin Áætluð aukning á hættu brjóstakrabbameini eftir 5 ára meðferð. Aldursbil (ár) Viðbótartilfelli á hverjar konur sem hafa aldrei notað uppbótarmeðferð með hormónum, á 5 ára tímabil* Áhættuhlutfall (RR) og 95% öryggisbil (95% CI)# Viðbótartilfelli á hverjar konur á uppbótarmeðferð með hormónum, á 5 ára tímabil (95% CI) Uppbótarmeðferð með hormónum með estrógenum einu sér ,2 1-2 (0-3) Samsett meðferð með estrógenum og gestagenum ,7 6 (5-7) #Heildaráhættuhlutfall. Áhættuhlutfallið er ekki stöðugt heldur eykst það með aukinni tímalengd meðferðar. Athugið: Þar sem grundvallartíðni brjóstakrabbameins er mismunandi milli einstakra Evrópulanda, breytist fjöldi viðbótartilfella brjóstakrabbameins einnig hlutfallslega í samræmi við það. *Samkvæmt upphafs tíðnitölum hjá þróuðum löndum. 9

10 Bandarísku WHI rannsóknirnar Aukin hætta á brjóstakrabbameini eftir 5 ára meðferð Aldursbil (ár) Tilfelli á hverjar konur sem Áhættuhlutfall (RR) og 95% öryggisbil# Viðbótartilfelli á hverjar konur á uppbótarmeðferð með hormónum á 5 ára tímabili (95% CI) fengu lyfleysu á 5 ára tímabili CEE-estrógen ein sér ,8 (0,7-1,0) -4 (-6 0)* CEE+MPA estrógen og gestagen ,2 (1,0 1,5) +4 (0 9) Þar sem greiningin var takmörkuð við konur sem ekki höfðu notað uppbótarmeðferð með hormónum áður en rannsóknin var gerð, sást engin aukning á fyrstu 5 árum meðferðarinnar, en eftir 5 ár var áhættan meiri en hjá þeim sem ekki notuðu lyfið. *WHI-rannsóknin á konum sem eru ekki með leg sem sýndi enga aukna hættu á brjóstakrabbameini. Krabbamein í eggjastokkum Áhættumat er byggt á altækri útsetningu og ekki er vitað hvort að það sama eigi við um staðbundna meðferð. Langtímauppbótarmeðferð með hormónum með estrógeni einu sér eða samsettrar estrógen-gestagen uppbótarmeðferðar með hormónum hefur verið tengd lítillega aukinni hættu á krabbameini í eggjastokkum. Í MWS rannsókninni leiddi 5 ára notkun uppbótarmeðferðar með hormónum til 1 viðbótartilfellis hjá hverjum konum. Hætta á segareki í bláæðum Áhættumat er byggt á altækri útsetningu og ekki er vitað hvort að það sama eigi við um staðbundna meðferð. Uppbótarmeðferð með hormónum er tengd 1,3-3 falt meiri hlutfallslegri hættu á myndun segareks í bláæðum, þ.e. segamyndun í djúpum bláæðum eða lungnasegarek. Líkurnar á því að það gerist eru meiri á fyrsta ári uppbótarmeðferð með hormónum en seinni árin (sjá kafla 4.4). Niðurstöður úr WHI rannsókninni eru hér á eftir: WHI rannsóknirnar Aukin hætta á segareki í bláæðum eftir 5 ára meðferð Aldursbil (ár) Tilfelli á hverjar konur sem fengu lyfleysu á 5 ára tímabili Áhættuhlutfall (RR) og 95% öryggisbil (CI) Estrógen til inntöku ein sér* ,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Samsett meðferð með estrógeni og gestageni til inntöku ,3 (1,2-4,3) *Rannsókn hjá konum sem eru ekki með leg 10 Viðbótartilfelli á hverjar konur sem fengu uppbótarmeðferð með hormónum 5 (1-13) Hætta á kransæðasjúkdómum Áhættumat er byggt á altækri útsetningu og ekki er vitað hvort að það sama eigi við um staðbundna meðferð. Hættan á kransæðasjúkdómum er lítillega aukin hjá konum eldri en 60 ára sem eru á samsettri estrógen-gestagen uppbótarmeðferð með hormónum (sjá kafla 4.4). Hætta á heilablóðfalli vegna blóðþurrðar Áhættumat er byggt á altækri útsetningu og ekki er vitað hvort að það sama eigi við um staðbundna meðferð.

11 Meðferð með estrógeni einu og sér og meðferð með estrógeni og gestageni tengist allt að 1,5 falt aukinni hlutfallslegri hættu á heilablóðfalli vegna blóðþurrðar. Hættan á heilablóðfalli vegna blæðingar eykst ekki við notkun uppbótarmeðferðar með hormónum. Hlutfallsleg áhætta er ekki háð aldri eða lengd meðferðar, en þar sem grunnáhættan er verulega háð aldri eykst heildaráhætta á heilablóðfalli, hjá konum sem fá uppbótarmeðferð með hormónum, með aldrinum (sjá kafla 4.4). Samantekt á WHI-rannsóknunum Aukin hætta á heilablóðfalli vegna blóðþurrðar* eftir 5 ára meðferð Aldursbil (ár) Tilfelli á hverjar konur sem fengu lyfleysu, á 5 ára tímabil Áhættuhlutfall (RR) og 95% öryggisbil (CI) ,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) Viðbótartilfelli á hverjar konur í uppbótarmeðferð með hormónum, yfir 5 ára tímabil *Ekki var gerður greinarmunur á heilablóðfalli vegna blóðþurrðar eða heilablóðfalli vegna blæðingar. Aðrar aukaverkanir sem greint hefur verið frá í tengslum við estrógen-gestagen meðferð. Áhættumat er byggt á altækri útsetningu og ekki er vitað hvort að það sama eigi við um staðbundna meðferð. Gallblöðrusjúkdómar Húð og undirhúð: Þungunarfreknur (chloasma), regnbogaroðaþot, rósahnútar og æðapurpuri Hugsanleg vitglöp eftir 65 ára aldur (sjá kafla 4.4) Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Estring er ætlað til staðbundinnar notkunar í leggöngum og skammtar af estradíóli eru mjög litlir. Ofskömmtun er því ólíkleg, en ef til hennar kemur á að hefja meðferð eftir einkennum. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Náttúruleg og hálfsamtengd östrógen, óblönduð lyf, ATC flokkur: G 03 C A 03. Estradíól: Virka innihaldsefnið í Estring er samtengt 17 β-estradíól, sem er efnafræðilega og líffræðilega eins og innrænt 17 β-estradíól hjá mönnum. Það bætir upp fyrir minnkaða estrógenmyndun hjá konum eftir tíðahvörf og dregur úr einkennum tíðahvarfa. Náttúrulega hormónið estradíól losnar jafnt og þétt úr Estring í 3 mánuði. Undir venjulegum kringumstæðum myndast estradíól (E 2 ) í eggjastokkum og í minna mæli í nýrnahettum. E 2 í blóðrásinni er flutt inn í frumurnar þar sem það binst estrógenviðtökum í kjarnanum og hefur áhrif á nýmyndun próteina. Það eru sér í lagi þekja og vöðvar í legi, leggöngum og þvagrás sem verða fyrir örvun af völdum estrógena. 11

12 E 2 og önnur estrógen fjölga -adrenvirkum viðtökum og auka á noradrenalínhvattan samdrátt í þvagrás og fjölga - og -adrenvirkum viðtökum í legi. Jafnvel í litlum skömmtum eykur E 2, einnig blóðflæði í þvag- og kynfærum. Ef innræna estrógenmyndun skortir eða hún er ónóg, í kjölfar tíðahvarfa, kemur estradíól úr Estring í staðinn og veldur því að dregur úr einkennum estrógenskorts í þvag- og kynfærum eða að einkennin hverfa alveg. Uppbótarmeðferð með Estring breytir ph í leggöngum þannig að það verður sem fyrir tíðahvörf og slímhimnur í leggöngum og þvagrás endurnýjast einnig, bæði hvað varðar vefjafræði og lífeðlisfræði. Hin mjög litla og stöðuga losun estradíóls úr Estring veldur ekki altækum aukaverkunum (leiðir t.d. ekki til aukningar SHBG eða 2-PAG). Þá verður ekki heldur frumufjölgun í legslímhúð. Estring má nota samfellt án þess að bæta við gestageni og meðferðin veldur ekki blæðingum frá legi. 5.2 Lyfjahvörf Frásog Það estrógen sem frásogast í leggöngum verður fyrir umbroti við fyrstu umferð í lifur (first-pass effect) sem hugsanlega dregur úr örvun annarra próteina í lifur. Eftir stutta hámarkslosun í byrjun, verður losunin úr skeiðarinnlegginu stöðug (7,5 µg/24 klst.) í minnst 90 daga samkvæmt flæðilögmáli Fick s. Vegna upphafslosunarinnar, þá hækkar hámarks plasmastyrkur estradíól í um 200 pmól/l á þremur klst. Eftir þessa hámarkslosun fellur estradíólstyrkurinn hratt, og stöðugur stykur næst eftir 2-3 daga. Þessum gildum er viðhaldið nálægt mælanlegum mörkum (20-30 pmól/l) á meðan á meðferð stendur. Þessi gildi eru töluvert lægri en lægstu gildi sem sjást hjá konum eftir tíðahvörf, þ.e. á fyrstu stigum tíðahvarfa. Dreifing Óbundið estrógen veldur lyfhrifum í blóðrás. Estrógen sem er bundið sterahormóna glóbúlíni (SHBG) og albúmíni. Breytilegt jafnvægi er á milli ósamtengds og samtengds forms estradíól og estrón, sem umbreytast hratt. Umbrot Estradíól umbrotnar einkum í lifur. Helstu umbrotsefnin eru estradíól, estrón og samtengingar þeirra. Helmingunartími í plasma er 1-2 klst. Plasmaúthreinsun vegna umbrots er á bilinu ml/mín./m 2. Umbrotsefnin skiljast einkum út um nýru sem glúkúronsamtengingar eða súlfatsamtengingar. Estrógen fara í gegnum þarma-lifrarhringrásina. Brotthvarf Í fasa-1 tilraunum, var meðalskammtur (%) af estradíóli sem skilinn var út í þvagi á 24 klst, 4 og 12 vikum eftir innsetningu skeiðarinnleggs, 5% og 8% af því magni sem frásogast daglega. Ekki hefur verið greint frá altækum aukaverkunum í tengslum við notkun Estring. Það stafar væntanlega af mjög lítilli þéttni í plasma. 5.3 Forklínískar upplýsingar Ein af vel þekktum aukaverkunum uppbótarmeðferðar með estrógegnum er örvun frumuvaxtar sem leiðir til frumufjölgunar í legslímhúð. Sú mjög litla og stöðuga plasmaþéttni sem Estring hefur í för með sér, er ekki nægilega mikil til að hafa þessi áhrif. Þá verður einnig að líta svo á að hættan á altækum aukaverkunum á önnur líffæri og vefi sé í lágmarki. Líffræðilegt öryggi mjúks sílikons hefur verið rannsakað í mismunandi in vitro og in vivo líkanarannsóknum. Niðurstöðurnar sýna að mjúkt sílikon var ekki eitrað í in vitro rannsóknum og olli ekki sótthita (non pyrogen), ertingu eða næmi í skammtímarannsóknum in vivo. Langtímanotkun olli innfellingu (encapsulation) í sama eða minna mæli og viðmiðunarefnið (pólýetýlen) sem notað er í því prófi sem mælt er fyrir um í USP. Í tengslum við mjúkt sílikon sáust engin eitrunarviðbrögð eða æxlismyndanir. 12

13 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Sílikon mjúkt A Sílikon mjúkt B Sílikon, fljótandi Baríumsúlfat. 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 2 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins. 6.5 Gerð íláts og innihald Hverju skeiðarinnleggi er pakkað í hitainnsiglaðan þynnupoka sem gerður er úr eftirtöldum lögum: Pólýester/álþynna/pólýetýlen (innst). 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun Engar sérstakar reglur. Eftir notkun inniheldur skeiðarinnleggi ennþá eitthvað af virku efni sem getur verið skaðlegt umhverfinu. Þess vegna er mikilvægt að notuð skeiðarinnlegg séu sett í upprunalega hlífðarþynnu eða plastpoka, þeim lokað og fargað á réttan hátt. Notuðu innleggi má ekki skola niður í klósett eða frárennslislagnir. Notuðum og ónotuðum skeiðarinnleggum skal farga í samræmi við gildandi reglur. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Pfizer ApS Lautrupvang Ballerup Danmörk. 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER MTnr (IS). 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 24. maí Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 17. ágúst

14 10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 16. apríl