YΠΕΡΤΑΣΗ & ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ. ΓΙΑΝΝΗΣ ΘΕΟΥΛΑΚΗΣ Χημικος ΑΠΘ Marketing Director

Transcript

1 YΠΕΡΤΑΣΗ & ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ ΓΙΑΝΝΗΣ ΘΕΟΥΛΑΚΗΣ Χημικος ΑΠΘ Marketing Director

2

3

4 Κυριώτεροι Παράγοντες Κινδύνου Στεφανιαίας Νόσου Τροποποιήσιμοι παράγοντες Υπερχοληστερολαιμία Κάπνισμα Υπέρταση Παχυσαρκία Τρόπος διαβίωσης Σακχαρώδης Διαβήτης Στεφανιαία Νόσος Ηλικία Φύλο Οικογενειακό Ιστορικό Σ.Ν. Προσωπικό Ιστορικό Σ.Ν. Μη Τροποποιήσιμοι παράγοντες Martin et al. Lancet 1986 iii: NCEP, Circulation, 1994:

5 Αλληλεπίδραση παραγόντων κινδύνου Στεφανιαίας Νόσου Η Μελέτη Framingham Σακχαρώδης Διαβήτης X 1.8 X 8.7 X 5.4 X 3 X 22 X 14 Υπέρταση ΣΑΠ 195 mmhg X 5 Χοληστερόλη TC 335 mg/dl Kannel WB. Importance of hypertension as a major risk factor in cardiovascular disease. In: Genest J, Koiw E, Kuchel O, Boucher R,Nowaczynski W, Rojo-Ortega JM, eds. Hypertension: Physiopathology and Treatment. New York, NY: McGraw-Hill Book Co; 1977:

6 Πιθανότητα ΣΝ//1000 Kannel W. In: Hypertension: Pathophysiology and Treatment. New York: McGraw-Hill, Inc.; 1977: ; Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12. Συχνότητα ΣΝ/1000 Η υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία αποτελούν κύριους παράγοντες κινδύνου για ΣΝ Framingham study Ηλικία < >295 ΣΑΠ (mm Hg) στους άνδρες TC (mg/dl) στους άνδρες

7 Ασθενείς με TC 250 mg/dl Η υπερχοληστερολαιμία συναντάται πιο συχνά στους ασθενείς με υπέρταση Υπέρταση ορίζεται ως ΑΠ 150/ 95 mm Hg Φυσιολογική ΑΠ Υψηλή ΑΠ Υπό αντιυπερτασική αγωγή Άνδρες Γυναίκες MacMahon SW, et al. Arteriosclerosis. 1985;5:

8 Θάνατοι/10,000 Έτη-ασθενών Αθροιστική Επίδραση Χοληστερόλης και Συστολικής ΑΠ στον Κίνδυνο Θανάτου από ΣΝ 34 N=316, < < Neaton JD, Wentworth D. Arch Intern Med. 1992;152:56-64.

9 Likelihood Of Suffering A Heart Attack or Dying From Heart Disease In The Next 10 Years In 100 People Like You Cardiovascular events expected without Drug Therapy

10 Likelihood Of Suffering A Heart Attack or Dying From Heart Disease In The Next 10 Years In 100 People Like You Cardiovascular events prevented By Antihypertensive Therapy

11 Likelihood Of Suffering A Heart Attack or Dying From Heart Disease In The Next 10 Years In 100 People Like You Events prevented By Antihypertensive Therapy Events prevented By Adding Statin Therapy

12 Eπιπολασμός (%) Yπέρταση και διαβήτης τύπου 2: πληθυσμός υψηλού κινδύνου * * Nορμοτασικοί διαβητικοί άντρες Yπερτασικοί διαβητικοί άντρες Nορμοτασικές διαβητικές γυναίκες 4 2 * * * Yπερτασικές διαβητικές γυναίκες 0 Έμφραγμα μυοκαρδίου AEE/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο Yπερτροφία της αριστερή κοιλίας * Στατιστικά σημαντικό, υπερτασικοί vs νορμοτασικοί. Υπερτροφία αριστερής κοιλίας σε ΕΚΓ. The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993a;11:

13 Ποσοστό καρδιαγγειακής θνησιμότητας/ έτη-ασθενών Συσχέτιση ΣAΠ και καρδιαγγειακού θανάτου σε ασθενείς με ΣΔ τύπου Mη διαβητικοί Διαβητικοί < >200 Συστολική αρτηριακή πίεση (mm Hg) Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:

14 Tυποποιημένο πηλίκο θνησιμότητας Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19: Aύξηση της θνησιμότητας σε ασθενείς με υπέρταση, ΣΔ τύπου 2 και πρωτεϊνουρία Yπέρταση (H) και πρωτεϊνουρία (P) στο ΣΔ τύπου 2 1, P-H- P-H+ P+H- P+H+ Άνδρες P-H- P-H+ P+H- P+H+ Γυναίκες

15 Πρωτεϊνουρία και κίνδυνος ΑΕΕ και ΣΝ σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 A: U-Prot <150 mg/l B: U-Prot mg/l C: U-Prot >300 mg/l A B P< Σύνολο: P<0.001 C ΑΕΕ Στεφανιαία νόσος Μήνες U-Prot, συγκέντρωση πρωτεϊνών στα ούρα Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:

16

17

18 ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ Νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου μικρολευκωματινουρία πρωτεϊνουρία Θάνατος Καρδιαγγειακές επιπλοκές

19 ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η αρτηριακή υπέρταση επάγουν την καταστροφή οργάνων στόχων Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Κλινική διάγνωση Αύξηση της αρτηριακής πίεσης Καρδιαγγειακά επεισόδια

20

21 Ροή συμβαμάτων που οδηγούν σε θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας Θρόμβωση Στεφανιαίων Ισχαιμία του μυοκαρδίου Εμφραγμα μυοκαρδίου Aρρυθμίες Μυική Αιφνίδιος απώλεια θάνατος Στεφανιαία νόσος Αθηροσκλήρωση Υπερτροφία αριστερής κοιλίας Παράγοντες κινδύνου Δυσλιπιδαιμία Υπέρταση Διαβήτης Κάπνισμα Νευροορμονική ενεργοποίηση Remodeling Διάταση κοιλίας Καρδιακή ανεπάρκεια Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244. Θάνατος

22 Πανευρωπαϊκές Κατευθυντήριες Οδηγίες: Εκτίμηση του συνολικού KA κινδύνου Αρτηριακή πίεση (mm Hg) Αλλοι (ΠΚ) και ιατρικό ιστορικό Φυσιολογική ΣΑΠ ή ΔΑΠ Υψηλή φυσιολογική ΣΑΠ ή ΔΑΠ ου βαθμού ΣΑΠ ή ΔΑΠ ου βαθμού ΣΑΠ ή ΔΑΠ ου βαθμού ΣΑΠ >180 ή ΔΑΠ >110 Απουσία άλλων ΠΚ Μ.Ο. Κινδύνου Μ.Ο. Κινδύνου Χαμηλός Κίνδυνος Μέτριος Κίνδυνος Π. Υψηλός Κίνδυνος 1-2 ΠΚ Χαμηλός Κίνδυνος Χαμηλός Κίνδυνος Μέτριος Κίνδυνος Μέτριος Κίνδυνος Π. Υψηλός Κίνδυνος >3 ΠΚ ή ΒΟΣ ή Σακχ. Διαβήτη Μέτριος Κίνδυνος Υψηλός Κίνδυνος Υψηλός Κίνδυνος Υψηλός Κίνδυνος Π. Υψηλός Κίνδυνος ΣΚΝ Υψηλός Κίνδυνος Π. Υψηλός Κίνδυνος Π. Υψηλός Κίνδυνος Π. Υψηλός Κίνδυνος Π. Υψηλός Κίνδυνος ΒΟΣ = Βλάβες Οργάνων Στόχων ΣΚΝ = Σχετικά Κλινικά Νοσήματα ESH/ESC Guidelines. J Hypertens. 2003;21: Κίνδυνος εμφάνισης ΣΝ στην επόμενη δεκαετία: Χαμηλός: <15% Υψηλός: 20-30% Μέτριος: 15-20% Π. Υψηλός: 30%

23 ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

24

25 Υπέρταση Εκτιμάται ότι άνθρωποι πάσχουν από Υπέρταση ΟΙ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟΙ είτε δεν λαμβάνουν θεραπεία είτε δεν ελέγχονται επαρκώς!

26

27

28

29 Ορισμός της Υπέρτασης κατά JNC VII Κατηγορία ΣΑΠ mmhg ΔΑΠ mmhg Φυσιολογική <120 και <80 Προυπέρταση ή Στάδιο ή Στάδιο 2 >160 ή >100

30 Η ΣΑΠ, Αλλά Όχι η ΔΑΠ, Αυξάνεται στη Διάρκεια της Ζωής Αρτηριακή Πίεση (mm Hg) Με την ηλικία, αυξάνεται η ΣΑΠ, ενώ η ΔΑΠ τείνει να μειωθεί Η ΣΑΠ αυξάνεται με γραμμικό τρόπο Η ΔΑΠ αυξάνεται λιγότερο απότομα, εμφανίζει σταθεροποίηση και μειώνεται ελαφρά μετά την έβδομη δεκαετία Adapted from Galarza CR et al. Hypertension. 1997;30: ΣΑΠ ΔΑΠ Ηλικιακή Ομάδα (έτη)

31

32

33 Προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος Κίνδυνος θανάτου από εγκεφαλικό επεισόδιο ανάλογα με τη Συστολική και Διαστολική ΑΠ στην MRFIT Συστολική Διαστολική Συστολική ΑΠ (mm Hg) Διαστολική ΑΠ (mm Hg) < < Stamler, Stamler, Neaton. Arch Intern Med. 1993;153:

34 Επίδραση της Συστολικής και Διαστολικής ΑΠ στη θνησιμότητα από Στεφανιαία Νόσο: MRFIT (N= )* Θνησιμότητα από ΣΝ ανά ανθρωποέτη 20,6 31,0 48,3 25,5 37,4 10, ,8 12, , , Διαστολική ΑΠ (mm Hg) ,3 12,6 43,8 25,2 11,8 <120 38, <70 * Άνδρες ετών που παρακολουθήθηκαν επί 12 έτη κατά μέσον όρο. Neaton et al. Arch Intern Med. 1992;152: ,2 24, 9 80,6 Συστολική ΑΠ (mm Hg)

35 Στόχοι της Θεραπείας Μείωση Καρδιαγγειακής/ Νεφρικής νοσηρότητας και θνητότητας. Επίτευξη Θεραπευτικού Στόχου ΑΠ <140/90 mmhg και <130/80 mmhg σε ασθενείς με διαβήτη ή χρόνια νεφρική νόσο. Επίτευξη στόχου ΣΑΠ,ιδιαίτερα σε ασθενείς άνω των 50 ετών.

36 Σχόλια της Επιτροπής Η σχέση υπέρτασης και καρδιαγγειακής νόσου είναι συνεχής, σταθερή και ανεξάρτητη από άλλους παράγοντες κινδύνου. Κάθε αύξηση της τάξης των 20/10 mmhg διπλασιάζει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε όλο το υπερτασικό εύρος ξεκινώντας από τα 115/75 mmhg.

37

38 Οφέλη από τη ρύθμιση της Υπέρτασης Μέση Ποσοστιαία Μείωση Εγκεφαλικά Επεισόδια 35 40% Εμφράγματα του Μυοκαρδίου 20 25% Καρδιακή Ανεπάρκεια 50%

39

40

41

42

43

44 Στοχεύοντας στην ιδανική αντιυπερτασική αγωγή Υψηλή και δοσορυθμιζόμενη αποτελεσματικότητα Αριστη ανοχή σε κάθε δοσολογία Πραγματικός 24ωρος έλεγχος της ΑΠ με χορήγηση μία φορά ημερησίως Κατάλληλο για χορήγηση σε όλες τις υποομάδες ασθενών Ευνοϊκή επίδραση σε άλλους παράγοντες κινδύνου Προστασία οργάνων - στόχων

45 Aιτίες αλλαγής της αντιυπερτασικής αγωγής Ασθενείς (%) Μη αποτελε- Ανεπιθύμητες σματικός ενέργειες έλεγχος της ΑΠ Δυσαρέσκεια ασθενών Απουσία συμμόρφωσης 4.9 Κόστος N=1603 Υπερτασικοί ασθενείς υπό θεραπεία στη Γερμανία Düsing R et al. Blood Pressure. 1998;7:

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63 Μηχανισμός δράσης των Αναστολέων των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ Aγγειοτασινογόνο Bραδυκινίνη Αναστολείς ΜΕΑ Aγγειοτασίνη I Aγγειοτασίνη II Εναλλακτικές οδοί Ανενεργά πεπτίδια AIIRAs? υποδοχέας ΑΤ 1 Αγγειοδιαστολή Αύξηση των ευεργετικών επιδράσεων της ΑΙΙ

64

65 BHΧΑΣ Αντίθετα από τους α-μεα, οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσινης ΙΙ δεν αναστέλλουν την αποδόμηση της βραδυκινινης. Για τον λόγο αυτό, δεν φαίνεται να προκαλούν τον μόνιμο ξηρό βήχα που συχνά επιπλεκει την χορήγηση των α-μεα. research based, people driven February 15 Slide 65

66 AIIRAs: Φαρμακολογικές Διαφορές Ουσία (μεταβολίτης) Τ 1/2, ώρες Bιοδιαθεσιμότητα (%) % Δέσμευση με πρωτεϊνες Επίδραση τροφής Irbesartan Oχι Losartan 2 (6-9) 33 98,7 (99,8) Ελάχιστη Valsartan 6 ~ %-50% Candesartan ,5 Οχι Telmisartan > 99,5 Ελάχιστη 6% Eprosartan ,9-98,6 25% Ιrbesartan, US Pl, Losartan potassium, US PI, Valsartan, US PI, Candesartan cilexetil, US PI, Telmisartan, US PI, Eprosartan mesylate, US PI, 1999.

67 AIIRAs: Φαρμακολογικές Διαφορές Νεφρική Ανεπάρκεια Ηπατική Ανεπάρκεια Ουσία Hπια Μέτρια Σοβαρή Ηπια Μέτρια Ιrbesartan Losartan Χ Χ Valsartan Χ Αντενδείκνυται Χ Χ Candesartan Χ Αντενδείκνυται Χ Χ Telmisartan Χ Χ Αντενδείκνυται Χ Χ Δεν χρειάζεται ρύθμιση της δοσολογίας * Σε ασθενείς με ήπια ως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, η δόση του telmisartan δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40mg ημερησίως

68 Εφάμιλλη αντιυπερτασική δράση irbesartan με εναλαπρίλη σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση 0 Μεταβολή στη ΔΑΠ (mm Hg) Irbesartan mg (n=103) Enalapril mg (n=56) Μεταβολή στη ΣΑΠ (mm Hg) Larochelle P et al. Am J Cardiol. 1997;80: Εβδομάδες 1 2

69 % ασθενών που ομαλοποιήθηκαν* Ταχύτερη απόκριση των ασθενών στην irbesartan συγκριτικά με την εναλαπρίλη Irbesartan mg (N=103) Enalapril mg (N=56) Εβδομάδες *ΔΑΠ < 90 mg Hg Larochelle P et al. Am J Cardiol. 1997;80:

70 Σημαντικά μικρότερη συχνότητα βήχα με την irbesartan p= % Ασθενών Irbesartan (n=121) Enalapril (n=61) Larochelle P et al. Am J Cardiol. 1997;80:

71 Τουλάχιστον εφάμιλλη αποτελεσματικότητα irbesartan και ατενολόλης 0-2 Irbesartan 75 mg mg* (n=101) Atenolol 50 mg mg* (n=108) Εβδομάδες *Τιτλοποίηση τηςδόσης την 6η εβδομάδα αν ΔΑΠ 90 mm Hg. Πρόσθεση νέας αντιυπερτασικής αγωγής την 12η εβδομάδα αν η ΔΑΠ 90 mm Hg. ΔΑΠ <90 mm Hg ή μείωση από τις αρχικές τιμές κατά 10 mm Hg. Stumpe KO et al. Blood Press. 1998;1:31-38.

72 SYLVHIA : Μεταβολή της ΑΠ Μείωση της ΔΑΠ εβδομάδες -5 Μεταβολή της ΔΑΠ από τις αρχικές τιμές -10 (mm Hg) * Irbesartan Aτενολόλη * * *p<0.05 έναντι των αρχικών τιμών. p<0.05 irbesartan έναντι ατενολόλης. * * * Malmqvist K et al. J Hypertens. 2001;19(6):

73 SYLVHIA : Μεταβολή της ΑΠ 0 Μείωση της ΣΑΠ εβδομάδες -5 Μεταβολή της ΣΑΠ από τις αρχικές τιμές (mm Hg) * * Irbesartan Ατενολόλη * * * * *p<0.05 έναντι των αρχικών τιμών Malmqvist K et al. J Hypertens. 2001;19(6):

74 SYLVHIA : Απόκριση στη θεραπεία % 92% 80 77% 74% Irbesartan % Ασθενών Ατενολόλη 20 0 Ομαλοποίηση ΔΑΠ <90 mm Hg Απόκριση ΔΑΠ <90 mm Hg ή μείωση κατά >10 mm Hg Malmqvist K et al. J Hypertens. 2001;19(6):

75 SYLVHIA : Μέση μεταβολή του δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας (LVMI) 0-5 Irbesartan Εβδ 12 Εβδ 24 Εβδ 48 n=49 n=49 n=45 Ατενολόλη Εβδ 12 Εβδ 24 Εβδ 48 n=56 n=56 n=50 Μεταβολή του LVMI (g/m 2 ) * * Irbesartan * -3.8% -6.1% -13.2% -0.3% -3.2% -8.6% Ατενολόλη *p<0.05 έναντι αρχικών τιμών. Malmqvist K et al. J Hypertens. 2001;19(6):

76 Το Aprovel είναι καλύτερα ανεκτό από την ατενολόλη Irbesartan (n=110) Atenolol (n=121) % Ασθενών Διακοπή της αγωγής λόγω Α.Ε. Σοβαρές Α.Ε. Βραδυκαρδία Ναυτία/ έμετος ή διάρροια Κόπωση Ψυχρά άκρα Stumpe KO et al. Blood Press. 1998;7:31-37.

77 Τουλάχιστον εφάμιλλη αποτελεσματικότητα irbesartan και αμλοιδπίνης Μεταβολή στη ΔΑΠ (mm Hg) Εβδομάδες 2 4 Irbesartan 150 mg (n=89) Amlodipine 5 mg (n=92) Neutel J et al. Am J Hypertens. 1999;12:128A.

78 Aprovel vs αμλοδιπίνης στην υπερτροφία αριστερής κοιλίας μήνες 6 μήνες Irbesartan Αμλοδιπίνη Μεταβολή του LVMI (g/m 2 ) p<0,0001 p<0,0001 N=30 σε κάθε ομάδα Gaudio C. et al. J Cardiovasc. Pharmacol. 2003;42:

79 IDNT: Σχεδιασμός ασθενείς με υπέρταση, ΣΔ τύπου 2 και πρωτεϊνουρία 900 mg/d Screening/Εισαγωγή Διπλή-τυφλή αγωγή Irbesartan* Ομάδα ελέγχου* Αμλοδιπίνη* Εως 5 εβδομάδες Ελάχιστη παρακολούθηση: 2 έτη (Μ.Ο. 2.8 έτη) * Χορήγηση συμπληρωματικής αντιυπερτασικής αγωγής (εκτός από ΑΜΕΑ, AIIRAs, and CCBs) για την επίτευξη παρόμοιας μείωσης της ΑΠ Lewis E.J. New England J Med. 2001;345:

80 IDNT: Πρωτεύον τελικό σημείο αξιολόγησης Επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας σε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια (διπλασιασμός κρεατινίνης ορού, αιμοκάθαρση, μεταμόσχευση νεφρού ή θάνατο) Lewis E.J. New England J Med. 2001;345:

81 mmhg IDNT: Επίδραση στην αρτηριακή πίεση Παρόμοια μείωση της ΑΠ Αρχικές τιμές Υπό θεραπεία Ομάδα ελέγχου Irbesartan Μέση δόση: 269mg/d Amlodipine Μέση δόση: 9.1mg/d N=569 N=579 N=567 Lewis E.J. New England J Med. 2001;345:

82 IDNΤ: αποτελέσματα Χρόνος έως τον διπλασιασμό της κρεατινίνης του ορού, ESRD ή θάνατο 70 Irbesartan Aμλοδιπίνη Ομάδα ελέγχου P=ns 20% p= % p=0.006 Ασθενείς (%) Παρακολούθηση (μήνες) Lewis EJ et al. New Engl J Med 2001;345:

83 % Ασθενών που εμφανίζουν το σύνθετο τελικό σημείο IDNT: Αποτελέσματα Σύνθετο τελικό σημείο = Διπλασιασμός κρεατινίνης, ESRD ή ολική θνησιμότητα 20% RRR 23% RRR P = P = % 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Control Irbesartan Amlodipine N=569 N=579 N=567 Lewis E.J. New England J Med. 2001;345:

84 IDNT - Χρόνος έως τον διπλασιασμό της κρεατινίνης του ορού 70 Ασθενείς (%) Irbesartan Aμλοδιπίνη p=ns Ομάδα ελέγχου 33% p= % p< Lewis EJ et al. New Engl J Med 2001;345: Παρακολούθηση (μήνες)

85 IDNT - Καρδιαγγειακά συμβάματα % 23.8% 22.6% 20 Ασθενείς (%) 10 0 Ομάδα ελέγχου n=569 Irbesartan n=579 Αμλοδιπίνη n=567 Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων. Lewis EJ et al. New Engl J Med 2001;345:

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110 Μηχανισμός δέσμευσης της αμλοδιπινης με τους Υποδοχείς των Διαύλων Ασβεστίου Λόγω Ιονισμού (+) Σταδιακή Δέσμευση Αποδέσμευση Αναστολή των διαύλων ασβεστίου γιά παρατεταμένο χρόνο Υποδοχέας Μόριο Αμλοδιπίνης θετικά (+) φορτισμένο Μακρά Διάρκεια Δράσης και Βαθμιαία Μείωση της Αρτηριακής Πίεσης Mason et al. Mol Pharmacol. 1992;41:

111 Μembrane Partition Coefficient Υψηλή συγγένεια της αμλοδιπινης με τις κυτταρικές μεμβράνες * N O R V A S C 0 Amlodipine Isradipin e * P < vs control and other agents. Values are mean ± SE (N=12). Cholesterol to phospholipid mole ratio of 0.6:1.0. Manson et al. Mol Pharmacol. 1992;41: Nimodipin e Verapam il Diltiaze m

112 Η αμλοδιπινη είναι ισχυρός αντιοξειδωτικός παράγοντας % Ιnhibition of Lipid Peroxide Formation by Drug (1.0μΜ) 40 * N O R V A S C In Vitro Αναστολή της Οξείδωσης των Λιπιδίων 0 Amlodipine Felodipin e Mean ± SD * P<.001 vs control. Mason et al. J Mol Cell Cardiol. 1999;31: Verapam il Diltiaze m Captopril

113 Change in Nitrine (pmol/mg) Παραγωγή Οξειδίου του Αζώτου στον Ανθρωπο από Στεφανιαία Μικροαγγεία 100 Amlodipine 75 Ramiprilat Bradykinin * * * * * * * * * * 0-10M -9M -8M -7M -6M Concentration (log) -5M * P<.01 vs control. Zhang et al. Am J Cardiol. 1999;84:27L-33L

114 Κυριότερες Επιδράσεις του NO στην Αθηροσκλήρωση Παρεμποδίζει την προσκόλληση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων Παρεμποδίζει την προσκόλληση μονοκυττάρων / χημοκινών Παρεμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων Αγγειοδιαστολή ΝΟ Oξείδιο του αζώτου Ενδοθήλιο Maxwell and Cooke. Coron Artery Dis. 1999;10:

115 Επίδραση των ανταγωνιστών ασβεστίου έναντι της συμβατικής θεραπείας ως προς την εμφάνιση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων Εγκεφαλικά Στεφανιαία νόσος Σύγκριση των Ανταγωνιστών Ασβεστίου με τις συμβατικές θεραπείες (διουρητικά ή β αποκλειστές) Μείζονα καρδιαγγειακά Συμβάματα Καρδιαγγειακός κίνδυνος Ολική θνησιμότητα Υπέρ των ανταγωνιστών ασβεστίου Υπέρ των παλαιότερων φαρμάκων Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Lancet 2003;362:

116

117 CAMELOT και NORMALISE: Σχεδιασμός των Μελετών CAMELOT : Μελέτη Νοσηρότητας και Θνητότητας Amlodipine 2000 Ασθενείς με Σ.Ν. Enalapril Placebo 2 Χρόνια Κλινικά Επεισόδια NORMALISE : Υπομελέτη της CAMELOT που αξιολογεί την αθηρωμάτωση στα στεφανιαία αγγεία με τον ενδαγγειακό υπέρηχο (IVUS) 274 ασθενείς της CAMELOT Data on file. Pfizer Inc. IVUS Προσδιορισμός της Αθηρ. Πλάκας Amlodipine Enalapril Placebo 2 Χρόνια IVUS Προσδιορισμός της Αθηρ. Πλάκας

118 Στοιχεία ασθενών κατά την εισαγωγή Placebo (n=655) Enalapril (n=673) Amlodipine (n=663) P value* Age, years 57.2 (9.5) 58.5 (9.9) 57.3 (9.7) 0.02 Male gender 73.0% 71.9% 76.3% 0.16 Caucasian 89.0% 89.3% 89.4% 0.97 BMI 29.7± ± ± History of hypertension 60.3% 59.7% 61.4% 0.82 BP, mm Hg 129/78 129/77 130/78 N/A History of dyslipidemia 84.4% 83.7% 83.0% N/A LDL-cholesterol, mg/dl 100 (32) 101 (31) 104 (32) 0.04 Diabetes 19.8% 17.5% 17.3% 0.42 Unstable angina 9.9% 8.3% 8.1% 0.45 Prior bypass surgery 8.2% 6.8% 8.0% 0.59 Prior MI 37.7% 40.3% 37.4% 0.50 Current smoker 27.9% 24.8% 27.0% 0.41

119 *Analysis of variance P value. Treatments Received ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Placebo (n=655) Enalapril (n=673) Amlodipine (n=663) P value* Titrated to Full Target Dosage 89.80% 84.30% 86.70% 0.01 Mean (SD) Dose Received, mg N/A 17.4 (3.7) 8.6 (2.0) N/A Completed Trial % 92.4% 93.4% Discontinued Study Medication 31.1% 35.1% 29.3% 0.07 Concomitant Medications (Percentage of Patients) Statins 84.3% 81.7% 83.1% 0.46 Diuretics 33.4% 26.8% 32.1% 0.02 Beta-blockers 78.8% 74.7% 74.2% 0.11 Aspirin 95.4% 94.7% 94.4% 0.69 ACEs 12.8% 7.0% 7.4% <0.001 ARBs 2.3% 1.6% 1.7% 0.61 CCBs 12.1% 6.1% 5.0% <0.001

120 Cumulative events, proportion ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ CAMELOT Placebo Enalapril Amlodipine 31% % Risk reduction for Amlodipine vs placebo (P=0.003) 19% Risk reduction for Amlodipine vs enalapril (P=0.10) 15% Risk reduction for enalapril vs placebo (P=0.16) Months No. at risk Placebo Enalapril Amlodipine

121 Note: Since there were only 5 7 patients per treatment group in the stent stratum, the stent and non-stent intervention groups were combined into a stratum with coronary intervention for the ANCOVA model. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ NORMALISE ΜΕ ΧΡΗΣΗ IVUS Placebo (n=95) Enalapril (n=88) Amlodipin e (n=91) P value Enalapril vs placebo* P value Amlodipin e vs placebo* P value Enalapril vs Amlodipin e* Baseline percent atheroma volume Mean (SD) (9.3) (9.8) (10.5) Follow-up percent atheroma volume Mean (SD) (9.6) (10.4) (10.8) Change in percent atheroma volume Mean (SD) (4.4) (3.7) (3.9) P value compared with baseline *P value by ANCOVA (adjusting for randomization stratum and baseline values as covariates). P value for change from baseline from least square mean using the same ANCOVA model. ANCOVA indicates analysis of covariance.

122 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Η Αμλοδιπίνη μείωσε: Το κύριο τελικό σημείο, τα κύρια καρδιαγγειακά συμβάματα, κατά 31% Τις εισαγωγές στο νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη κατά 42% έναντι του placebo και κατά 41% έναντι της εναλαπρίλης Τις στεφανιαίες επαναγγειώσεις κατά 27% Η εναλαπρίλη δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι του placebo Τα αποτελέσματα του IVUS υποδεικνύουν οτι η Αμλοδιπίνη επιβραδύνει την εξέλιξη της αθηρωματικής πλάκας στα στεφανιαία αγγεία

123 Σύγκριση Αμλοδιπινης με την Υδροχλωροθειαζίδη στη Θεραπεία της Αυξημένης ΣΑΠ Adapted from Calvo C et al. Clin Drug Invest. 2000;19: Μέση Μεταβολή στη ΣΑΠ σε Καθιστή Θέση (mm Hg) Πολυκεντρική,τυχαιοποιημ ένη, απλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη 4-εβδομάδες χορήγηση placebo ακολουθούμενη από τυχαιοποίηση σε - Αμλοδιπίνη 5 mg/ημέρα - Υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ) 50 mg/ημέρα Οι δόσεις διπλασιάστηκαν μετά από 4 εβδομάδες εάν η ΣΑΠ σε καθιστή θέση >150 mm Hg Αρχική ΑΠ (mm Hg) Ελάττωση ΑΠ στις 8 εβδομάδες *, Αμλοδιπίνη (n=86) HCTZ (n=98) *P<.001 σε σύγκριση με την αρχική τιμή; P<.001 μεταξύ των ομάδων.

124 ΜΕΛΕΤΗ ALLHAT The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial ΣΤΟΧΟΣ Η μελέτη ALLHAT είναι η μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ( ασθενείς) που επιχείρησε να απαντήσει στο κατά πόσο υπάρχουν διαφορές μεταξύ των διαφόρων κατηγοριών αντιυπερτασικών παραγόντων : διουρητικά (χλωρθαλιδόνη), α-μεα (λισινοπρίλη) και αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου (αμλοδιπίνη), στη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας

125 ALLHAT Τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με υπέρταση ασθενείς 55 ετών συμπεριλαμβανομένων γυναικών(47%), διαβητικών(36%) και ατόμων μαύρης φυλής (35%) 623 ερευνητικά κέντρα σε ΗΠΑ και Καναδά Επιλογή των ασθενών: Μέσος όρος παρακολούθησης: 5 έτη Ολοκλήρωση μελέτης: Μάρτιος 2002 Δημοσίευση μελέτης: JAMA, Δεκέμβριος 2002 Davis et al. Am J Hypertens. 1996;9: ; Grimm et al. Hypertension. 2001;37:19-27.

126 ALLHAT: Φάρμακα της μελέτης Βήμα 1 Τιτλοποίηση μηνιαίας δόσης για επίτευξη ΑΠ <140/90 mm Hg Αμλοδιπίνη (2.5, 5, 10 mg/ημ.) Λισινοπρίλη (10, 20, 40 mg/ημ.) Χλωρθαλιδόνη (12.5, 12.5, 25 mg/ημ.) Βήμα 2 Φαρμακευτική αγωγή αν δεν επιτευχθεί ο στόχος Ρεζερπίνη ( mg/ημ.) Κλονιδίνη ( mg/ημ.) Ατενολόλη ( mg/ημ.) Βήμα 3 Φαρμακευτική αγωγή αν δεν επιτευχθεί ο στόχος Υδραλαζίνη ( mg/ημ.) Διαγνωστικός έλεγχος και τυχαιοποίηση ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:

127 ALLHAT: Κύριο Τελικό Σημείο Η συνδυασμένη επίπτωση θανάτου από Στεφανιαία Νόσο και μη θανατηφόρου Εμφράγματος του Μυοκαρδίου σε υπερτασικούς ασθενείς με έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου Davis et al. Am J Hypertens. 1996;9:

128 ALLHAT: Προκαθορισμένα δευτερεύοντα τελικά σημεία Θνητότητα από κάθε αίτιο Συνδυασμένη Στεφανιαία νόσος Εγκεφαλικό επεισόδιο Συνδυασμένη Καρδιαγγειακή νόσος Νεφρική νόσος (ρυθμός σπειραματικής διήθησης) Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής Κύριο κόστος ιατρικής φροντίδας Εισαγωγή λόγω γαστρεντερικής αιμορραγίας Καρκίνος Davis et al. Am J Hypertens. 1996;9:

129 ALLHAT Κύριο τελικό σημείο: Θάνατος από ΣΝ και μη θανατηφόρο ΕM Σχετικός κίνδυνος (ΔΕ 95%) Αμλοδιπίνη 0.98 ( ) Λισινοπρίλη 0.99 ( ) Υπέρ της αμλοδιπίνης Υπέρ της λισινοπρίλης ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288: Υπέρ της χλωρθαλιδόνης

130 ALLHAT: Αμλοδιπίνη vs Χλωρθαλιδόνης Θάνατος από ΣΝ και μη θανατηφόρο ΕM Σύνολο Ηλικία <65 Ηλικία 65 Άνδρες Γυναίκες Μαύρoι Μη μαύρoι Διαβητικοί Μη διαβητικοί 0,5 1 1,5 Υπέρ της αμλοδιπίνης Σχετικός κίνδυνος (ΔΕ 95%) 0.98 ( ) 0.99 ( ) 0.97 ( ) 0.98 ( ) 0.99 ( ) 1.01 ( ) 0.97 ( ) 0.99 ( ) 0.97 ( ) Υπέρ της χλωρθαλιδόνης ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:

131 ALLHAT: Δευτερεύοντα τελικά σημεία: Ολική θνητότητα Σχετικός κίνδυνος (ΔΕ 95%) Αμλοδιπίνη 0.96 ( ) Λισινοπρίλη 1.00 ( ) 0,5 1 1,5 Υπέρ της αμλοδιπίνης Υπέρ της λισινοπρίλης Υπέρ της χλωρθαλιδόνης ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:

132 ALLHAT: Αμλοδιπινη vs Χλωρθαλιδόνης Ολική θνητότητα Σχετικός κίνδυνος (ΔΕ 95%) Σύνολο Ηλικία <65 Ηλικία 65 Άνδρες Γυναίκες Μαύρης φυλής Μη μαύροι Διαβητικοί 0.96 ( ) 0.96 ( ) 0.96 ( ) 0.95 ( ) 0.96 ( ) 0.97 ( ) 0.94 ( ) 0.96 ( ) Μη διαβητικοί Υπέρ της αμλοδιπίνης ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288: ( ) 0,8 1 1,2 Υπέρ της χλωρθαλιδόνης

133 ALLHAT: Δευτερεύοντα τελικά σημεία: Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια Σχετικός κίνδυνος (ΔΕ 95%) Αμλοδιπίνη 0.93 ( ) Λισινοπρίλη 1.15 ( ) Υπέρ της αμλοδιπίνης Υπέρ της λισινοπρίλης 0,5 1 1,5 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288: Υπέρ της χλωρθαλιδόνης

134 ALLHAT: Αμλοδιπινη vs Χλωρθαλιδόνης Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια Σύνολο Σχετικός κίνδυνος (ΔΕ 95%) 0.93 ( ) Ηλικία <65 Ηλικία 65 Άνδρες Γυναίκες 0.93 ( ) 0.93 ( ) 1.00 ( ) 0.84 ( ) Μαύρης 0.93 ( ) φυλής 0.93 ( ) Μη μαύροι 0.90 ( ) Διαβητικοί 0.96 ( ) Μη διαβητικοί Υπέρ της αμλοδιπίνης Υπέρ της χλωρθαλιδόνης ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:

135 ALLHAT: Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης (GFR) Τιμή P Χλωρθαλιδόνη Αμλοδιπίνη Λισινοπρίλ η Αμλοδιπίνη vs Χλωρθαλιδόνης Λισινοπρίλη vs Χλωρθαλιδόνης Αρχική τιμή n 14, egfr 77.6 (ml/min/1.73 m 2 ) έτη n egfr 70.0 (ml/min/1.73 m 2 ) < *Ο αρχικός μέσος εκτιμώμενος GFR ήταν 78 ml/min/1.73 m 2. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:

136 Αρτηριακή πίεση mm Hg ALLHAT: Μέση Συστολική ΑΠ ΣΑΠ έναντι Χλωρθαλιδόνης Λισινοπρίλη Αμλοδιπίνη Χλωρθαλιδόνη +2 mm Hg P< mm Hg P= Έτη παρακολούθησης ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:

137 Αρρτηριακή πίεση mm Hg ALLHAT: Μέση Διαστολική ΑΠ ΔΑΠ έναντι Χλωρθαλιδόνης σε 5 έτη Λισινοπρίλη 0 mm Hg Αμλοδιπίνη Χλωρθαλιδόνη -0.8 mm Hg P< Έτη παρακολούθησης ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:

138 Αθροιστικό ποσοστό επεισοδίων, % ALLHAT: Καρδιακή ανεπάρκεια Αμλοδιπίνη Λισινοπρίλη Χλωρθαλιδόνη Χρόνος έως εμφάνιση επεισοδίου, έτη ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:

139 ALLHAT: Δευτερεύοντα τελικά σημεία: Συνδυασμένη καρδιαγγειακή νόσος Αμλοδιπίνη Σχετικός κίνδυνος (ΔΕ 95%) 1.04 ( ) Λισινοπρίλη 1.10 ( ) 0,5 1 1,5 Υπέρ της αμλοδιπίνης Υπέρ της λισινοπρίλης ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288: Υπέρ της χλωρθαλιδόνης

140 VALUE Valsartan Antihypertensive LongTerm Use Evaluation

141 VALUE: Σημασία Η πρώτη μελέτη που σύγκρινε ένα εκπρόσωπο της κατηγορίας των ΑΤ-ΙΙ, τη Βαλσαρτάνη, με τον πιό συνταγογραφούμενο παγκοσμίως ανταγωνιστή των διαύλων ασβεστίου τρίτης γενιάς, την Αμλοδιπίνη Σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με Βαλσαρτάνη συγκριτικά με τη θεραπεία με Αμλοδιπίνη στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου Η μεγαλύτερη μελέτη Υπέρτασης με έναν ΑΤ-ΙΙ Mann J, Julius S. Blood Press. 1998;7:

142 V A L U E Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation 15,313 τυχαιοποιημένοι ασθενείς σε 942 κέντρα σε 31 χώρες Μέσος όρος παρακολούθησης 4.2 χρόνια Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

143 VALUE: Σχεδιασμός Στόχος Α.Π (<140/90 mmhg) Σχήμα βασιζόμενο στη βαλσαρτάνη V 160 mg V 160 mg + HCTZ 12.5 mg Άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα V 160 mg + HCTZ 25 mg V 80 mg A 5 mg Σχήμα βασιζόμενο στην αμλοδιπίνη A 10 mg A 10 mg + HCTZ 12.5 mg A 10 mg + HCTZ 25 mg Άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα Μήνας * 72 Screening Τυχαιοποίηση *Επισκέψεις ασθενών κάθε 6 μήνες για τους μήνες Τέλος της περιόδου προσαρμογής της θεραπείας

144 VALUE: Κύριο Τελικό Σημείο Συνδυασμένη καρδιακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Πιο συγκεκριμένα, ο χρόνος μέχρι το πρώτο καρδιακό επεισόδιο: Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος Θανατηφόρο ΕΜ Θάνατος κατά τη διάρκεια ή μετά από αγγειοπλαστική ή bypass Θάνατος που σχετίζεται με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά τη βιοψία Καρδιακή ανεπάρκεια που απαιτεί νοσηλεία Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου Επείγουσες διαδικασίες για την πρόληψη εμφράγματος του μυοκαρδίου Mann J, Julius S. Blood Press. 1998;7:

145 VALUE: Δευτερεύοντα Τελικά Σημεία και προκαθορισμένες αναλύσεις Δευτερεύοντα Τελικά Σημεία: Θανατηφόρο και μη ΕΜ Θανατηφόρος και μη Καρδιακή Ανεπάρκεια Θανατηφόρο και μη ΑΕΕ Προκαθορισμένη Ανάλυση: θνησιμότητα από όλα τα αίτια Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

146 VALUE: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Α.Π

147 mmhg mmhg VALUE: Συστολική Α.Π Valsartan (N= 7649) Amlodipine (N = 7596) Μήνες Διαφορά της ΣΑΠ ανάμεσα σε Valsartan και Amlodipine (ή τελική επίσκεψη) Μήνες (ή τελική επίσκεψη) Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

148 mmhg mmhg VALUE: Διαστολική Α.Π Valsartan (N= 7649) Amlodipine (N = 7596) Μήνες Διαφορά της ΔΑΠ ανάμεσα σε Valsartan και Amlodipine Μήνες (ή τελική επίσκεψη) (ή τελική επίσκεψη) Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

149 VALUE: ΚΥΡΙΟ ΤΕΛΙΚΟ ΣΗΜΕΙΟ

150 Αναλογία ασθενών με πρώτο επεισόδιο (%) VALUE: Κύριο Τελικό Σημείο Valsartan Amlodipine HR = 1.03; 95% CI = ; P = Χρόνος (μήνες) Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

151 VALUE: Κύριο Τελικό Σημείο και διαφορές στη ΣΑΠ,σε συγκεκριμένες χρονικές περιόδους Μήνες D ΣΑΠ mmhg Συνολικά στη μελέτη Τέλος μελέτης 1.7 ΚΥΡΙΟ ΤΕΛΙΚΟ ΣΗΜΕΙΟ Favours valsartan Favours amlodipine Julius S et al. Lancet. June 2004;363.