ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ. 1. ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (σελ. 2-44) 2. ΦΑΡΜΑΚΑ ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ (σελ.

Transcript

1 1 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (σελ. 2-44) 2. ΦΑΡΜΑΚΑ ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ (σελ ) 3. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΟΡΗΓΟΥΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ (σελ ) 4. ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ (σελ ) 5. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ (σελ ) 6. ΤΟΠΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ (σελ ) 7. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ (σελ ) 8. ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (σελ ) 9. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ: 9.Α. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ PARKI (σελ ) 9.Β. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝTΑΙ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ALZEIMER (σελ ) 10. ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΗΜΙΚΡΑΝΙΑΣ (σελ )

2 2 1. ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ο καρκίνος αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου μετά τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Δυστυχώς, τα αντικαρκινικά φάρμακα που διαθέτουμε μέχρι σήμερα δεν εμφανίζουν εκλεκτική τοξικότητα, δρώντας τόσο στα καρκινικά κύτταρα-στόχους όσο και στα φυσιολογικά. Επομένως, τα περισσότερα χημειοθεραπευτικά φάρμακα έχουν στενό θεραπευτικό εύρος και εμφανίζουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (σχήμα 1). Προσπάθεια αντιμετώπισης αυτού του προβλήματος γίνεται με χορήγηση συνδυασμού χημειοθεραπευτικών (η συνδυασμένη χημειοθεραπεία αποτελεί αντικείμενο της Κλινικής Φαρμακολογίας, και επομένως δε θα αναλυθεί περαιτέρω). Σχήμα 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας Στα πλαίσια του σχεδιασμού και της ανάπτυξης νέων χημειοθεραπευτικών μέσων, γίνονται προσπάθειες βελτίωσης της εκλεκτικότητας τους, και ως εκ τούτου μείωσης των ανεπιθύμητων ενεργειών τους. Μια από τις σημαντικότερες προσπάθειες, αφορά στην εκλεκτική μεταφορά των κυτταροτοξικών παραγόντων στα καρκινικά κύτταρα, η οποία επιτυγχάνεται διαμέσου ποικίλων στρατηγικών: α) με προφάρμακα που ενεργοποιούνται από ενδογενή ένζυμα τα οποία εντοπίζονται κυρίως στα καρκινικά κύτταρα β) με εξειδικευμένα εξωγενή ένζυμα τα οποία εισάγονται εντός των κυτταρικών ιστών μέσω γενετικής τεχνολογίας και γ) με σύζευξη διάφορων αντινεοπλασματικών παραγόντων με χημικές δομικές ομάδες που δύνανται να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα, όπως μονοκλωνικά αντισώματα, πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, φυλλικό οξύ, υαλουρονικό οξύ και πεπτίδια. Επίσης, με την ανάπτυξη της Μοριακής Βιολογίας, Βιοχημείας, Γενετικής, Γονιδιωματικής και Βιοτεχνολογίας εντοπίζονται νέοι μοριακοί στόχοι έναντι του καρκίνου και ακολούθως σχεδιασμού και ανάπτυξης νέων εκλεκτικών αντινεοπλασματικών παραγόντων (π.χ. αναστολείς της τυροσίνης των κινασών). Τα αντικαρκινικά φάρμακα διαχωρίζονται ανάλογα με τον τρόπο δράσης τους σε: α) φάρμακα που συνδέονται ομοιοπολικά με το DA, β) αντιμεταβολίτες, γ) φάρμακα που συνδέονται μη ομοιοπολικά με το DA, δ) αναστολείς των μικροσωληνίσκων, ε) αναστολείς της DA τοποϊσομεράσης Ι και ΙΙ, ζ) φάρμακα που επιδρούν στη λειτουργία του ενδοκρινούς συστήματος, και η) στους παράγοντες διαφοροποίησης.

3 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΙ ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΑ ΜΕ ΤΟ DA (ΑΛΚΥΛΙΩΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ) Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες ασκούν την κυτταροτοξική τους δράση συνδεόμενοι ομοιοπολικά με πυρηνόφιλες ομάδες των νουκλεϊνικών οξέων και των πρωτεϊνών. Η κρίσιμη κυτταροτοξική αντίδραση που θανατώνει το νεοπλασματικό κύτταρο είναι πιθανότατα η αλκυλίωση του DA. Πιστεύεται ότι αντιδρούν κυρίως με τη θέση Ν 7 της γουανίνης στη διπλή αλυσίδα του DA σχηματίζοντας χιαστές συνδέσεις ( cross linking ) (σχήμα 3). Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες δε δρουν ειδικά σε κάποια συγκεκριμένη φάση του κυτταρικού κύκλου, αλλά παρ όλα αυτά φαίνονται να είναι τοξικότεροι για κύτταρα που βρίσκονται σε φάση διαίρεσης. Χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση μιας ευρείας ποικιλίας λεμφικών και συμπαγών καρκίνων, σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Εκτός από κυτταροτοξικοί, όλοι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες είναι και μεταλλαξιογόνοι και καρκινογόνοι, και μπορούν να προκαλέσουν κακοήθεις νεοπλασίες, όπως οξεία λευχαιμία. Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες μπορούν να διαχωρισθούν χημικά σε πέντε κατηγορίες: α) μουστάρδες αζώτου, β) νιτροζουρίες, γ) μεθανοσουλφονικοί εστέρες, δ) αζιριδίνες και ε) παράγωγα της πλατίνης. Επίσης, υπάρχουν και αντινεοπλασματικά που δρουν αλκυλιωτικά αφού μεταβολισθούν (προφάρμακα) ΜΟΥΣΤΑΡΔΕΣ ΑΖΩΤΟΥ R C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl Σχήμα 2: Φαρμακοφόρος δομή των μουστάρδων αζώτου Μεχλωραιθαμίνη Υδροχλωρική (Μechlorethamine ydrochloride, Caryolysine R ) 3 C C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl 2-Χλωρο-Ν-(2-χλωροαιθυλο)-Ν-μεθυλο-αιθαναμίνη Η μεχλωραιθαμίνη, όπως και οι υπόλοιπες μουστάρδες αζώτου, όταν μεταφερθούν στο κύτταρο, μετατρέπονται σε δραστικό ενδιάμεσο προϊόν (κατιόν αζιριδίνης) με απόσπαση ενός ιόντος χλωρίου. Στη συνέχεια το κατιόν αζιριδινίου αλκυλιώνει το Ν 7 άζωτο μιας βάσης γουανίνης στη μία ή στις δύο έλικες ενός μορίου DA. αλκυλίωση αυτή οδηγεί στο σχηματισμό χιαστών συνδέσεων μεταξύ των ομάδων γουανίνης (σχήμα 3), παρεμποδίζοντας έτσι τον διαχωρισμό των δύο κλώνων της διπλής έλικας του DA. Επομένως, εμποδίζουν τον αναδιπλασιασμό του DA και τελικά τη σύνθεση RA και πρωτεϊνών. Επίσης, η αλκυλίωση μπορεί να προκαλέσει μεταλλάξεις λόγω λανθασμένης κωδικοποίησης.

4 4 C 2 C 2 Cl R C 2 C 2 Cl Μουστάρδα αζώτου -Cl R δ + δ + C 2 C 2 Cl Αζιριδινυλοκατιόν DA C 2 C 2 R C 2 C 2 Cl 2 DA Βάσεις γουανίνης σε παρακείμενες έλικες DA R C 2 C 2 C 2 C DA DA Σύνδεση μεταξύ ελίκων του DA Σχήμα 3: Αλκυλίωση του DA από τις μουστάρδες αζώτου Παρασκευή: 2 C 3 2 C 3 (C 2 C 2 ) 2 Σχήμα 4: Σύνθεση της μεχλωροαιθαμίνης Cl 2 C 3 (C 2 C 2 Cl) 2

5 Χλωραμβουκίλη ( Chlorambucil, Leukeran R ) C 2 C 2 Cl C ( 2 C) 3 C 2 C 2 Cl 4-(4-(Δις(2-χλωροαιθυλο)αμινο)φαινυλο)-βουτανοϊκό οξύ Παρασκευή: (C 2 ) 3 C (C 2 ) 3 C (C 3 ) 2 C n/cl 2 (C 2 ) 3 CC(C 3 ) 2 2 (C 2 ) 3 CC(C 3 ) 2 2 C 2 C (C 2 ) 3 CC(C 3 ) 2 Cl 2 C 2 C PCl 3 (C 2 ) 3 CC(C 3 ) 2 2 C 2 C Cl 2 C 2 C Cl 2 C 2 C (C 2 ) 3 C Cl 2 C 2 C Σχήμα 5: Σύνθεση της χλωραμβουκίλης Μελφαλάνη (Melphalan, Alkeran R ) C 2 C 2 Cl C C C 2 C 2 C 2 Cl 2 2-Αμινο-3(4-(δις(2-χλωροαιθυλο)αμινο)φαινυλο)-προπανοϊκό οξύ Η μελφαλάνη είναι μια μουστάρδα αζώτου, με R υποκαταστάτη το αμινοξύ φαινυναλανίνη. Η εισαγωγή της φαινυλαλανίνης είχε ως σκοπό την πιθανή εκλεκτική πρόσληψη της ένωσης από τα καρκινικά κύτταρα, στα οποία γίνεται ταχεία πρωτεϊνική σύνθεση. Η προσπάθεια όμως αυτή δε είχε τα προσδοκώμενα αποτελέσματα.

6 6 Παρασκευή: 3 C 2 C C 2 2 C 2 C C Φαινυλαλανίνη n/cl 2 C 2 C C 2 2 C 2 C 2 PCl 3 C 2 C C Cl 2 C 2 C C 2 C C 2 C 2 C 2 Cl 2 C 2 C 2 Σχήμα 6: Σύνθεση της μελφαλάνης Οι αρυλ-υποκατεστημένες μουστάρδες του αζώτου (χλωραμβουκίλη, μελφαλάνη) είναι σχετικά σταθερότερες σε σχέση με τη μεχλωροαιθαμίνη και σχηματίζουν με πιο αργό ρυθμό το κατιόν του αζιριδινίου. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί στο ότι ο πυρηνόφιλος χαρακτήρας του αζώτου εμφανίζεται ελαττωμένος λόγω του φαινυλίου (συζυγιακό φαινόμενο). Λόγω της σταθερότητας τους οι αρυλ-υποκατεστημένες μουστάρδες λαμβάνονται από το στόμα, ενώ η μεχλωραιθαμίνη μόνο παρεντερικώς και σε πρόσφατο διάλυμα, επειδή το αζιριδινυλοκατιόν αποσυντίθεται με αργό ρυθμό αντιδρώντας με το νερό (σχήμα 7). 3 C C 2 C 2 Cl 2 3 C C 2 C 2 C 2 C 2 Cl 3 C Σχήμα 7: Αστάθεια παρεντερικών σκευασμάτων της μεχλωραιθαμίνης ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ C 2 C 2 C 2 C 2 R C C 2 C 2 Cl Σχήμα 8: Φαρμακοφόρος δομή των νιτροζουριών ι νιτροζουρίες δρουν παρόμοια με τις μουστάρδες αζώτου, αλλά είναι διαφορετικού τύπου αλκυλιωτικά μέσα. Σχηματίζουν καρβοκατιόντα τα οποία προκαλούν αλκυλίωση και ισοκυανικούς εστέρες οι οποίοι δύνανται να προκαλέσουν καρβαμοϋλίωση. Συγκεκριμένα, πιστεύεται ότι η αλκυλίωση των νουκλεϊνικών οξέων επιτυγχάνεται από ένα χλωροαιθυλοκαρβοκατιόν. Επίσης, λαμβάνει χώρα και καρβαμοϋλίωση των αμινομάδων των πρωτεϊνών μέσω ενός σχηματιζόμενου ισοκυανικού εστέρα και επομένως εμφανίζουν και άλλες κυτταροτοξικές δράσεις εκτός από την αλκυλίωση του DA (σχήμα 9).

7 7 R C C 2 C 2 Cl νιτροζουρίες ClC 2 C 2 + C R ισοκυανικός εστέρας ClC 2 C (γουανίνη) Cl 2 C 2 C Σχήμα 9 : Αλκυλίωση του DA από τις νιτροζουρίες Καρμουστίνη (Carmustine, itrumon R ) C 2 C 2 Cl C C 2 C 2 Cl 1,3-Δις(2-χλωροαιθυλο)-1-νιτροζουρία Παρασκευή: C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl 2 CCl 2 C C C 2 C 2 Cl a 2 C C C 2 C 2 Cl Σχήμα 10: Σύνθεση της καρμουστίνης Λομουστίνη (Lomustine, Ceenu R ) C C 2 C 2 Cl 1-(2-Χλωροαιθυλο)-3-κυκλοεξυλο-1-νιτροζουρία

8 8 Παρασκευή: 2 C C 2 C 2 Cl CC 2 C 2 Cl a 2 C C C 2 C 2 Cl Σχήμα 11: Σύνθεση της λομουστίνης Φοτεμουστίνη (Fotemustine, Muphoran R ) 3 C 2 C C 3 P C C C 2 C 2 Cl 3 C 2 C Διαιθυλο-1-[3-(2-χλωροαιθυλο)-3-νιτροζουριδο]-αιθυλοφωσφονικός εστέρας (R,) φοτεμουστίνη εμπεριέχει στο μόριο της τη δομή του 1-αμινο-αιθυλοφωσφονικού εστέρα που υδρολύεται στον οργανισμό προς το αντίστοιχο 1-αμινο-αιθυλοφωσφονικό οξύ. Η εισαγωγή αυτή έγινε με σκοπό να διευκολυνθεί η διαπερατότητα της ένωσης από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό με μηχανισμό ενεργής μεταφοράς, και η μεταφορά της ακολούθως στο Κ.Ν.Σ., (για την αντιμετώπιση όγκων στον εγκέφαλο) αφού το 1-αμινοαιθυλοφωσφονικό οξύ θεωρείται ως βιοϊσοστερής ομάδα του αμινοξέος αλανίνη (σχήμα 12). 2 C C 2 C P C 3 C 3 αλανίνη 1-αμινοαιθυλο-φωσφονικό οξύ Σχήμα 12: Εμφάνιση βιοϊσοστέρειας μεταξύ του αμινοξέος αλανίνη και του 1-αμινοαιθυλο-φωσφονικού οξέος Στρεπτοζοκίνη (treptozocin, Zanosar R ) στρεπτοζοκίνη ανήκει στα αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά αφού αποτελεί προϊόν μεταβολισμού του στρεπτομύκητα, τμήμα όμως του μορίου της είναι νιτροζουρία (παράγωγο

9 9 της νιτροζομεθυλοουρίας). Η στρεπτοζοκίνη προκαλεί αλκυλίωση του DA με παρόμοιο μηχανισμό σε σύγκριση με τις άλλες νιτροζουρίες ΜΕΘΑΝΟΣΟΥΛΦΟΝΙΚΟΙ ΕΣΤΕΡΕΣ Οι μεθανοσουλφονικοί εστέρες πιστεύεται ότι ασκούν την κυτταροτοξική τους δράση αλκυλιώνοντας ελεύθερες μερκαπτο-ομάδες του αμινοξέος κυστεΐνης των πρωτεϊνών (σχήμα 14). Το δραστικότερο απ αυτά τα παράγωγα είναι η βουσουλφάνη Βουσουλφάνη (Busulphan, Myleran R ) 3 C (C 2 ) 4 C 3 Μεθανοσουλφονικό οξύ 4-μεθανοσουλφονυλοξυ-βουτυλικός εστέρας Παρασκευή: πυριδίνη (C 2 ) 4 + 2C 3 2 Cl C 3 2 (C 2 ) 4 2 C 3 Σχήμα 13: Σύνθεση της βουσουλφάνης 3 C δ C 2 C 2 C 2 C 2 C 3 πρωτεΐνη - C 3 3 δ 2 C C 2 C 2 - C 3 3 C 2 3 C πρωτεΐνη πρωτεΐνη Σχήμα 14: Αλκυλίωση ελεύθερης μερκαπτο-ομάδας πρωτεϊνών από τη βουσουλφάνη

10 ΑΖΙΡΙΔΙΝΕΣ Οι αζιριδίνες αλκυλιώνουν το DA παρόμοια με τις μουστάρδες αζώτου, αλλά η διάνοιξη του μη πρωτονιομένου δακτυλίου τους από την πυρηνόφιλη ομάδα είναι βραδύτερη σε σχέση με το ενδιάμεσο αζιριδυλοκατιόν που σχηματίζουν οι μουστάρδες αζώτου. Το δραστικότερο απ αυτά τα παράγωγα είναι η τριαιθυλαινο-θειοφωσφοραμίδη (ή θειοτέπα) Τριαιθυλαινο-θειοφωσφοραμίδη (Triethylene-thiophosphoramide, Thiotepa R ) P 1-[Δι(αζιριδινο-1-υλο)-φωσφοροθειοϋλο]-αζιριδίνη Παρασκευή: 3 PCl 3 P ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΤΗΣ ΠΛΑΤΙΝΗΣ Σχήμα 15: Σύνθεση της θειοτέπα Τα παράγωγα αυτά αναπτύσσονται στο μάθημα Φαρμακευτική Χημεία (Οργανομεταλλικών Ενώσεων και Ορμονών) ΑΛΚΥΛΙΩΤΙΚΑ ΠΡΟΦΑΡΜΑΚΑ Φωσφαμιδομουστάρδες α. Κυκλοφωσφαμίδη (Cyclophosphamide, Endoxan R ) P C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl Δις-χλωρομεθυλο-(2-οξο-2λ 5 -[1,3,2]οξαζαφωσφινανο-2-υλ)-αμίνη

11 11 Παρασκευή: PCl 3 (C 2 C 2 Cl) 2 P (C 2 C 2 Cl) 2 Cl Cl 2 C 2 C 2 C 2 P (C 2 C 2 Cl) 2 Σχήμα 16: Σύνθεση της κυκλοφωσφαμίδης β. Ιφωσφαμίδη (Ifosfamide, oloxan R ) P C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl (2-Χλωρο-αιθυλο)-[3-(2-χλωρο-αιθυλο)-2-οξο-2λ 5 -[1,3,2]οξαζαφωσφινανο-2-υλ]-αμίνη Η κυκλοφωσφαμίδη και η ιφωσφαμίδη (ισομερές της κυκλοφωσφαμίδης) είναι από τα πιο δραστικά παράγωγα μιας μεγάλης σειράς φωσφαμιδομουστάρδων. Οι φωσφαμιδομουστάρδες σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν επειδή υδρολύονται από τις φωσφαμιδάσες, ένζυμα που βρίσκονται σε υψηλές συγκεντρώσεις στα καρκινικά κύτταρα. Δυστυχώς, στη συνέχεια αποδείχθηκε ότι ο μεταβολισμός τους προς το ενεργό αλκυλιωτικό παράγοντα λαμβάνει χώρα στο ήπαρ από τα μικροσωμικά ένζυμα και όχι στους ιστούς των όγκων, με αποτέλεσμα να μην επιτυγχάνεται η προσδοκώμενη εκλεκτική τοξικότητα αυτών των φαρμάκων. Η κυκλοφωσφαμίδη και η ιφωσφαμίδη θεωρούνται από τα ευρύτερα χρησιμοποιούμενα αλκυλιωτικά αντινεοπλασματικά. Είναι και τα δύο προφάρμακα, δηλαδή εμφανίζουν δράση αφού μεταβολιστούν γ. Μεταβολισμός και μηχανισμός δράσης των φωσφαμιδομουσταρδών Η κυκλοφωσφαμίδη και η ιφωσφαμίδη μεταβολίζονται διαμέσου κοινής οδού δίνοντας αντίστοιχα τη φωσφοραμιδική μουστάρδα και τη ισοφωσφοραμιδική μουστάρδα ως δραστικούς μεταβολίτες (σχήμα 17). Η ενεργοποίηση τους λαμβάνει χώρα μετά από υδροξυλίωση τους από τα μικροσωμικά ένζυμα του ήπατος, στη θέση 4 της ανθρακικής αλυσίδας. C 2 C 2 Cl P P C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl 2 φωσφοραμιδική μουστάρδα C 2 C 2 Cl ισοφωσφοραμιδική μουστάρδα Σχήμα 17: Δραστικοί μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης και ισοφωσφαμίδης αντίστοιχα

12 12 Η μεταβολική οδός η οποία οδηγεί στο σχηματισμό αυτών των δραστικών μεταβολιτών δίνεται σχηματικά πιο κάτω (σχήμα 18). Στο σχήμα φαίνεται ο μεταβολισμός της κυκλοφωσφαμίδης και όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, παρόμοιο μεταβολισμό προς το δραστικό μεταβολίτη εμφανίζει και η ιφωσφαμίδη. P (C 2 C 2 Cl) 2 μικροσωμικά ένζυμα ήπατος P (C 2 C 2 Cl) 2 P (C 2 C 2 Cl) 2 4-υδροξυ-κυκλοφωσφαμίδη 4-κετο-κυκλοφωσφαμίδη P (C 2 C 2 Cl) 2 2 C P (C 2 C 2 Cl) 2 2 C 1) ενζυμική οξείδωση 2) απαλκυλίωση C 2 C 2 Cl P C 2 C 2 Cl 2 φωσφοραμιδική μουστάρδα (δραστικός μεταβολίτης) Σχήμα 18: Μεταβολική οδός της κυκλοφωσφαμίδης προς το σχηματισμό του δραστικού της μεταβολίτη Η κυκλοφωσφαμίδη υδροξυλιώνεται αρχικά προς τη 4-υδροξυ-κυκλοφωσφαμίδη η οποία είναι ένα ασταθές ενδιάμεσο. Στην συνέχεια το 4-υδροξυ-παράγωγο μετατρέπεται προς το πιο σταθερό ενδιάμεσο, τη 4-κετο-κυκλοφωσφαμίδη. Το 4-κετο-παράγωγο ακολούθως υφίσταται διάνοιξη του δακτυλίου και ακόλουθη οξείδωση της σχηματιζόμενης αλδεΰδης με αποτέλεσμα να μετατραπεί προς την καρβοξυ-φωσφαμίδη. Ακολούθως, η καρβοξυ-φωσφαμίδη υφίσταται ενζυμική οξείδωση και απαλκυλίωση με αποτέλεσμα να σχηματιστεί ο δραστικός μεταβολίτης. Οι δραστικοί μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης και ιφωσφαμίδης αλκυλιώνουν το DA με παρόμοιο μηχανισμό σε σχέση με τις μουστάρδες αζώτου. Η φωσφοραμιδική και η ισοφωσφραμιδική μουστάρδα σχηματίζουν ένα ενεργό αλκυλιωτικό αζιριδινυλοκατιόν (σχήμα 19). P P 2 C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl κατιόν αζιριδινυλίου κυκλοφωσφαμίδης κατιόν αζιριδινυλίου ιφωσφαμίδης Σχήμα 19: Αλκυλιωτικοί παράγοντες της κυκλοφωσφαμίδης και ιφωσφαμίδης αντίστοιχα

13 ΙΜΙΔΑΖΟΛΙΚΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ α. Δακαρβαζίνη (Dacarbazine, Deticene R ) C 2 C 3 C 3 5-(3,3-Διμεθυλοτριαζενο-1-υλ)ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο Παρασκευή: C 2 a 2 /Cl C 2 (C 3 ) Αμινο-ιμιδαζολο- -4-καρβοξαμίδιο 0 o C Cl C 2 C 3 C 3 Σχήμα 20: Σύνθεση της δακαρβαζίνης β. Τεμοζολομίδη (Temozolomide, Temodal R ) C 2 C 3 3-Μέθυλο-4-οξο-3,4-διυδροιμιδαζο[5,1,d][1,2,3,5]τετραζινο-8-καρβοξαμίδιο

14 γ. Μεταβολισμός και μηχανισμός δράσης των παραγώγων ιμιδαζολίου C 2 Η 2 Ο -C 2 C 2 C 2 C 2 C 3 C 3 C 3 cyt-p450 MTIC C 3 DA C DA C 3 μεθυλο-διαζωνιακό ιόν - 2 C 3 μεθυλο-κατιόν Σχήμα 21: Μεταβολισμός κα μηχανισμός αλκυλίωσης της δακαρβαζίνης και τεμοζολομίδης Η δακαρβαζίνη και η τεμοζολομίδη φάρμακα εκλογής για το κακόηθες μελάνωμα, είναι προφάρμακα τα οποία σχηματίζουν ως δραστικό αλκυλιωτικό το μεθυλοκατιόν (σχήμα 21). Η δακαρβαζίνη χρειάζεται μεταβολική ενεργοποίηση από τα μικροσωμικά ένζυμα του ήπατος για να σχηματίσει το δραστικό μεταβολίτη (MTIC), ενώ η τεμοζολομίδη μετατρέπεται προς το δραστικό μεταβολίτη με μια μη ενζυμική και ανεξάρτητη από το p χημική αντίδραση (σχήμα 21). Η τεμοζολομίδη επειδή μεταβολίζεται πολύ εύκολα στον οργανισμό, εξασφαλίζει γρήγορα αυξημένα ποσά του δραστικού μεταβολίτη στο πλάσμα, και συνεπώς και στους περιφερικούς ιστούς και στα καρκινικά κύτταρα. Επομένως, η τεμοζολομίδη, φάρμακο που σχεδιάστηκε και συντέθηκε μετά τη δακαρβαζίνη, πλεονεκτεί κατά κάποιο τρόπο. Το μεθυλοκατιόν που σχηματίζεται τρανσμεθυλιώνει τη θέση Ο-6 της γουανίνης του DA (σχήμα 22). C 3 C DA τρανσμεθυλίωση DA Σχήμα 22: -τρανσμεθυλίωση της γουανίνης του DA από το σχηματιζόμενο μεθυλοκατιόν 1 2 2

15 ΑΝΤΙΜΕΤΑΒΟΛΙΤΕΣ Οι αντιμεταβολίτες έχουν δομή που ομοιάζει με τους φυσιολογικούς μεταβολίτες που είναι απαραίτητοι για τη δομή και τη λειτουργία του κυττάρου. Ενσωματώνονται σε νεοσχηματιζόμενο υλικό του πυρήνα ή ανταγωνίζονται ουσιώδη ένζυμα παραβλάπτοντας έτσι την κυτταρική λειτουργία και διαίρεση. Η μέγιστη κυτταροτοξική τους δράση είναι ειδική για τη φάση, και επομένως οι αντιμεταβολίτες είναι ειδικοί για τον κυτταρικό κύκλο. Οι αντιμεταβολίτες, ανάλογα με τη δομή τους δύνανται να διαχωριστούν σε τέσσερεις κατηγορίες: α) ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος, β) ανάλογα της πυριμιδίνης, γ) ανάλογα της πουρίνης και δ) ανάλογα τροποποιημένων σακχάρων. Επίσης, ως αντιμεταβολίτης μπορεί να συμπεριληφθεί και η πεντοστατίνη η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του ενζύμου απαμινάσης της αδενοσίνης ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ Μεθοξετράτη (Methotrexate R ) 2 C 2 C 3 C CC(C 2 ) 2 C 2 3-{4-[(2,4-Διαμινο-πτεριδινο-6-υλο-μεθυλο)-μεθυλο-αμινο]-βενζοϋλοαμινο}-πεντανοδυϊκό οξύ Στο μόριο διακρίνονται ο πτεριδινικός δακτύλιος, το μόριο του π- μεθυλαμινοβενζοϊκού οξέος και το αδιπικό οξύ. Παρασκευή: Τετρααμινοπυριμιδίνη C + C C 2 Br Br 2,3-Διβρωμοπροπυλαλδεΰδη - 2, -Br, C C 2 Br + 3 C CC(C 2 ) 2 C 2 2 C 2 C 3 C CC(C 2 ) 2 C 2 Σχήμα 23: Σύνθεση της μεθοτρεξάτης

16 16 Η μεθοξετράτη σχετίζεται δομικά με το φυλλικό οξύ (σχήμα 24) και δρα ως ανταγωνιστής αυτής της βιταμίνης, αναστέλλοντας το ένζυμο διυδροφυλλική αναγωγάση, το οποίο μετατρέπει το φυλλικό οξύ στη δραστική του μορφή, το τετραϋδροφυλλικό οξύ που δρα ως συνένζυμο (σχήμα 25). Η μεθοξετράτη έχει ασυνήθιστη υψηλή συγγένεια προς τη διυδροφυλλική αναγωγάση και την αναστέλλει αποτελεσματικά. Η αναστολή της διυδροφυλλικής αναγωγάσης αποστερεί το κύτταρο από τα διάφορα παράγωγα του φυλλικού οξέος που λειτουργούν ως συνένζυμα και έτσι οδηγεί σε ελάττωση της σύνθεσης θυμιδυλικού οξέος, μεθειονίνης, σερίνης και πουρινών (αδενίνης και γουανίνης). Αυτό το γεγονός με τη σειρά του, προκαλεί καταστολή της σύνθεσης DA, RA και πρωτεϊνών με αποτέλεσμα το θάνατο του κυττάρου. 2 C 2 C CC(C 2 ) 2 C Φυλλικό οξύ 2 C 2 C 3 C CC(C 2 ) 2 C 2 Μεθοτρεξάτη Σχήμα 24: Δομική ομοιότητα μεταξύ φυλλικού οξέος και μεθοτρεξάτης Σχήμα 25: Ανταγωνισμός φυλλικού οξέος και μεθοτρεξάτης για το ίδιο ένζυμο

17 ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΥΡΙΜΙΔΙΝΗΣ Φθοροουρακίλη (Fluorouracil R ) F 5-Φθοροπυριμιδινο-2, 4(1Η,3Η,)-διόνη Παρασκευή: F C 2 C 3 C + C C Μυρμηγκικός 3 μεθυλεστέρας Φθοροοξικός μεθυλεστέρας C 2 5 a - 2 F C C Ca C 3 2 C C 2 C 6 5 F C 2 C 6 5 Υδρόλυση ( Η ) F F Σχήμα 26: Σύνθεση της φθοροουρακίλης Η φθοροουρακίλη είναι δομικό ανάλογο της πυριμιδινικής βάσης ουρακίλης, όπου ένα άτομο φθορίου αντικατέστησε ένα άτομο υδρογόνου στη θέση 5 της ουρακίλης (σχήμα 27) F 5 4 ουρακίλη 5-φθοροουρακίλη Σχήμα 27: φθοροουρακίλη ως δομικό ανάλογο της ουρακίλης Η φθοροουρακίλη για να δράσει πρέπει να μετατραπεί στο αντίστοιχο μονοφωσφορικό δεοξυριβονουκλεοτίδιο (σχήμα 28) το οποίο συναγωνίζεται με τη μονοφωσφορική δεοξυουριδίνη για τη θυμιδιλική συνθετάση. Το δεοξυνουκλεοτίδιο της φθοροουρακίλης ενεργεί ως ψευδοϋπόστρωμα με αποτέλεσμα η σύνθεση του DA να ελαττώνεται λόγω έλλειψης θυμιδίνης, γεγονός που διαταράσσει την ισορροπία της κυτταρικής ανάπτυξης και οδηγεί στο θάνατο του κυττάρου.

18 18 Η φθοροουρακίλη όπως και τα προφάρμακα της (βλ. πιο κάτω) θεωρούνται φάρμακα εκλογής για τον καρκίνο του παχέος εντέρου. F - P - δεοξυριβονουκλεοτίδιο της φθοροουρακίλης Σχήμα 28: Η φθορουρακίλη για να δράσει πρέπει να μετατραπεί στο αντίστοιχο δεοξυριβονουκλεοτίδιο της Καπεσιταβίνη (Capecitabine, Xeloda R ) C(C 2 ) 4 C 3 F 3 C Πεντυλο (3,4-διυδροξυ-5-μεθυλο-τετραϋδροφουρανο-2-υλο)-5-φθορο-2-οξο-1,2-διυδροπυριμιδινο-4-υλο]-καρβαμίδιο Παρασκευή: 2 2 F 1) i i F Cl C (C 2 ) 4 C 3 2) ncl 4 3 C CC3 3 C πυριδίνη 5-φθοροκυτοσίνη 3 CC CC 3 3 CC CC 3 C(C 2 ) 4 C 3 F a C(C 2 ) 4 C 3 F 3 C 0 o C 3 C 3 CC CC 3 Σχήμα 29: Σύνθεση της καπεσιταβίνης

19 19 Η καπεσιταβίνη θεωρείται ως προφάρμακο της φθοροουρακίλης. Ο σχεδιασμός και η σύνθεση αυτού του προφαρμάκου έγινε ως μια προσπάθεια αύξησης της εκλεκτικότητας. Η μεταβολική οδός της καπεσιταβίνης προς τη μετατροπή της στη δραστική φθοροουρακίλη φαίνεται στο πιο κάτω σχήμα: C(C 2 ) 4 C 3 2 F F 3 C καρβοξυλεστεράση 3 C καπεσιταβίνη 5'-DFCR απαμινάση της κυτιδίνης F 3 C φωσφορυλάση της θυμιδίνης 5'-DFUR Σχήμα 30: Μεταβολική οδός της καπεσιταβίνης F 5-φθοροουρακίλη Η καπεσιταβίνη μετά τη χορήγηση της απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σύστημα. Ακολούθως, ένα μεγάλο ποσό της καπεσιταβίνης αποκαρβοξυλιώνεται στο ήπαρ από τη καρβοξυλεστεράση προς τη 5-δεοξυ-5-φθορο-κυτιδίνη (5 -DFCR). Στη συνέχεια, η απαμινάση της κυτιδίνης ( η κυτιδίνη είναι ριβονουκλεοζίτης της κυτοσίνης), ένα ένζυμο που απαντάται σε πολλούς ιστούς συμπεριλαμβανομένων και των καρκινικών, μετατρέπει τη 5 - DFCR προς τη 5-δεοξυ-5-φθορο-ουριδίνη (5 -DFUR). Στη συνέχεια το ένζυμο φωσφορυλάση της θυμιδίνης υδρολύει τη 5 -DFUR προς τη δραστική φθοροουρακίλη. Η φωσφορυλάση της θυμιδίνης εκφράζεται σε πολλούς ιστούς και σ όλες τις περιοχές του σώματος. Έχει βρεθεί ότι κάποια ανθρώπινα καρκινώματα εκφράζουν αυτό το ένζυμο σε υψηλότερες συγκεντρώσεις σε σύγκριση με τους περιβάλλοντες ιστούς. Σ αυτή την αρχή βασίστηκε ο σχεδιασμός και η σύνθεση της καπεσιταβίνης, έτσι ώστε να αυξηθεί η εκλεκτικότητα της δραστικής φθορουρακίλης.

20 ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΟΥΡΙΝΗΣ Μερκαπτοπουρίνη (Μercaptopurine, Mercaptopurina R ) 7-Η-Πουρινη-6-θειόλη Παρασκευή: CC 2 CC C 2 κυανοξικός αιθυλεστέρας θειουρία μηχανισμός αντίδρασης C 3 a 2 C C 2 C C C a 2 C 3 C 2 [] (υδρογονόλυση) i Raney 2 2 C (μυρμηγκικό οξύ) P 2 5 Σχήμα 31: Σύνθεση της 6-μερκαπτοπουρίνης Η μερκαπτοπουρίνη είναι το θειολικό ανάλογο της υποξανθίνης (σχήμα 32). Χρησιμοποιείται κυρίως για τη διατήρηση της ύφεσης στην οξεία λεμφοβλαστική αναιμία πουρίνη υποξανθίνη 6-μερκαπτοπουρίνη Σχήμα 32: Η μερκαπτοπουρίνη ως δομικό ανάλογο των πουρινών Η μερκατοπουρίνη για να δράσει πρέπει να μετατραπεί στο αντίστοιχο μονοφωσφορικό ριβονουκλεοτίδιο της (σχήμα 33). Η μετατροπή αυτή καταλύεται από το ένζυμο της φωσφοροριβοζυλικής τρανσφεράσης υποξανθίνης-γουανίνης, ένα ένζυμο που συμμετέχει στην οδό περίσωσης για τις πουρίνες. Το μη φυσιολογικό νουκλεοτίδιο που σχηματίζεται, αναστέλλει με παλίνδρομο μηχανισμό το πρώτο στάδιο της de novo

21 21 βιοσύνθεσης των πουρινών, μιμούμενο το μονοφωσφορικό ριβονουκλεοτίδιο της γουανίνης (GMP). (To GMP όπως και το ΑMP (μονοφωσφορικό νουκλεοτίδιο της αδενίνης) και IMP (μονοφωσφορικό νουκλεοτίδιο της υποξανθίνης) αναστέλλουν το πρώτο ένζυμο της de novo σύνθεσης των πουρινών). Επίσης, τα ανάλογα του γουανυλικού οξέος που παράγονται από τα μη φυσιολογικά νουκλεοτίδια καθιστούν δυσλειτουργικά το DA ή το RA στα οποία ενσωματώνονται - P - Σχήμα 33: Η μερκαπτοπουρίνη για να δράσει πρέπει να μετατραπεί στο αντίστοιχο μονοφωσφορικό ριβονουκλεοτίδιο της Θειογουανίνη (Τhioguanine, Lanvis R ) 2 2-Αμινο-7Η-πουρινη-6-θειόλη Ο τρόπος δράσης όπως και η χρήση της θειογουανίνης είναι παρόμοιος της μερκαπτοπουρίνης. Η θειογουανίνη είναι το θειολικό ανάλογο της γουανίνης (σχήμα 34) πουρίνη γουανίνη 6-θειογουανίνη Σχήμα 34: Η θειογουανίνη ως δομικό ανάλογο των πουρινών

22 ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΥΠΤΟΥΝ ΑΠΟ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΣΑΚΧΑΡΩΝ ΤΩΝ ΝΟΥΚΛΕΟΖΙΤΩΝ Γεμσιταβίνη Υδροχλωρική (Gemcitabine ydrochloride, Gemzar R ) 2 2 C F F 4-Αμινο-1-(3,3-διφθορο-4-υδροξυ-5(υδροξυμεθυλο)-τετραϋδροφουρανο-2-υλο)-πυριμιδινο- 2(1Η)-όνη Παρασκευή: ) i 2) ncl 4 i 3 CC 2 C a 2 C κυτοσίνη 3 CC 2 C CC3 F 3 CC F F F F 3 CC F Σχήμα 35: Σύνθεση της γεμσιταβίνης Η γεμσιταβίνη είναι ανάλογο του νουκλεοζίτη δεοξυκυτιδίνη. Η γεμσιταβίνη προκύπτει με τροποποίηση στη θέση 2 του σακχάρου δεοξυριβόζης της δεοξυκυτιδίνης, όπου δύο άτομα υδρογόνου αντικαθίστανται με δύο άτομα φθορίου (σχήμα 36) ' 4' 1' 3' 2 2' F F δεοξυκυτιδίνη γεμσιταβίνη Σχήμα 36: Η γεμσιταβίνη ως ανάλογο της δεοξυκυτιδίνης

23 23 Η γεμσιταβίνη αποτελεί υπόστρωμα για την κινάση της δεοξυκυτιδίνης, η οποία τη μετατρέπει σε τριφωσφορικό παράγωγο, το οποίο ακολούθως παρεμποδίζει τη σύνθεση του DA, ενσωματούμενο σε θέσεις όπου φυσιολογικά θα έπρεπε να υπάρχει κυτοσίνη. Επομένως, τα επίπεδα κυτοσίνης του DA μειώνονται, επειδή η γεμσιταβίνη ανταγωνίζεται το φυσιολογικό υπόστρωμα της κινάσης της δεοξυκυτιδίνης (σχήμα 37). Η γεμσιταβίνη ενδέχεται να αναστέλλει και τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση. Η γεμσιταβίνη θεωρείται φάρμακο εκλογής για την αντιμετώπιση του τοπικά εκτεταμένου ή μεταστατικού καρκίνου του παγκρέατος. 2 2 P P P κινάση της δεοξυκυτιδίνης 2' F 2' F F F γεμσιταβίνη τριφωσφορικό παράγωγο Σχήμα 37: Mηχανισμός δράσης της γεμσιταβίνης αναστολή της σύνθεσης DA Φλουδαραβίνη (Fludarabine, Fludara R ) 2 F 2-(6-Αμινο-2-φθορο-9-Η-πουρινο-9-υλο)-5-(υδροξυμεθυλο)-τετραϋδροφουρανο-3,4-διόλη Η φλουδαραβίνη ως ανάλογο της αδενοσίνης (ριβονουκλεοζίτης της αδενίνης) έχει ως σάκχαρο τη αραβινόζη (ισομερές σάκχαρο της ριβόζης) και επιπλέον γίνεται προσθήκη ενός ατόμου φθορίου στη θέση 2 του πουρινικού δακτυλίου (σχήμα 38). Η φλουδαραβίνη δρα όπως και η γεμσιταβίνη (σχήμα 37), δηλ. σχηματίζεται αρχικά το τριφωσφορικό παράγωγο της φλουδαραβίνης από την κινάση της δεοξυκυτιδίνης και στη συνέχεια προκαλεί παρόμοια φαρμακολογική δράση. Χρησιμοποιείται κυρίως στη χρόνια λεμφική λευχαιμία, μετά από αναποτελεσματική θεραπεία με κάποιον αλκυλιωτικό παράγοντα.

24 F αδενοσίνη φλουδαραβίνη ριβόζη αραβινόζη Σχήμα 38: Η φλουδαραβίνη ως ανάλογο της αδενοσίνης Κλαδριβίνη (Cladribine, Leustain R ) 2 Cl F 5-(6-Αμινο-2-χλωρο-9-Η-πουρινο-9-υλο)-4-φθορο-2-(υδροξυμεθυλο)-τετραϋδροφουρανο-3- όλη Η κλαδριβίνη είναι ανάλογο της αδενοσίνης όπως και η φλουδαραβίνη. Το σάκχαρο της κλαδριβίνης προκύπτει από αντικατάσταση του υδροξυλίου στη θέση 2 του σακχάρου της αραβινόζης με φθόριο. Επίσης, γίνεται προσθήκη ενός ατόμου χλωρίου στη θέση 2 του πουρινικού δακτυλίου. Η δράση και η χρήση της κλαδριβίνης είναι παρόμοια με αυτήν της φλουδαραβίνης.

25 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ ΑΠΑΜΙΝΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΝΟΣΙΝΗΣ Πεντοσταστίνη (Pentostatin, ipent R ) 2 C (8R,Z)-3-(4-Υδροξυ-5-(υδροξυμεθυλο)-τετραϋδροφουρανο-2-υλο)-3,6,7,8- τετραϋδροιμιδαζο- (4,5-d) [1,3] διαζεπινο-8-όλη Η απαμινάση της αδενοσίνης (adenosine deaminase, ADA) είναι ένα ένζυμο του μεταβολισμού των πουρινών το οποίο καταλύει μη αντιστρεπτά την απαμίνωση της αδενοσίνης και δεοξυαδενοσίνης προς ινοσίνη και δεοξυινοσίνη αντίστοιχα (σχήμα 39). ADA διαδραματίζει κύριο ρόλο για τη διατήρηση του ανοσολογικού συστήματος. Ο μόνος αναστολέας της ADA που χρησιμοποιείται θεραπευτικά είναι η πεντοστατίνη. Η πεντοστατίνη, ως δομικό ανάλογο της αδενοσίνης, αναστέλλει ισχυρά την απαμινάση της αδενοσίνης. Η ισχυρή αυτή αναστολή έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση της αδενοσίνης και δεοξυαδενοσίνης αντίστοιχα. Η αύξηση των επιπέδων της δεοξυαδενοσίνης έχει ως επακόλουθο αποτέλεσμα την αύξηση του σχηματισμού της datp (τριφωσφορικής δεοξυαδενοσίνης). Η datp δρα ως αναστολέας του ενζύμου της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης, το οποίο είναι εξειδικευμένο για την αναγωγή των διφωσφορικών νουκλεοζιτών (ΑDP, GDP, CDP, και UDP) στις δεοξυ-μορφές τους (dαdp, dgdp, dcdp, και dudp). Επομένως, η αύξηση των επιπέδων datp λόγω της αναστολής της ADA, έχει ως αποτέλεσμα την παρεμπόδιση της σύνθεσης των δεοξυριβονουκλεοτιδίων που απαιτούνται για τη σύνθεση του DA (σχήμα 39). Πιθανολογείται ότι η συσσώρευση του datp λαμβάνει χώρα εκλεκτικά στα λεμφοκύτταρα και επομένως σ αυτήν την περιοχή αναστέλλεται η ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, παρεμποδίζοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό αυτού του τύπου κυττάρων (πιθανή εμφάνιση εκλεκτικότητας). Η πεντοστατίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της λευχαιμίας από τριχωτά κύτταρα. Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της πεντοστατίνης είναι η καταστολή του μυελού των οστών και του ανοσολογικού συστήματος.

26 26 Πεντοστατίνη Δεοξυ-ριβόζη Δεοξυαδενοσίνη Απαμινάση της αδενοσίνης (ADA) Δεοξυ-ριβόζη Δεοξυινοσίνη datp (αύξηση των επιπέδων) P P βάση διφωσφορικός ριβονουκλεοζίτης ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση P P βάση διφωσφορικός δεοξυριβονουκλεοζίτης Αναστολή της σύνθεσης του DA Σχήμα 39: Μηχανισμός δράσης της πεντοστατίνης Ένας άλλος αντινεοπλασματικός παράγοντας, η υδροξυουρία (ydroxyurea) (σχήμα 40), θεωρείται ότι δρα κυτταροτοξικά ως αναστολέας του ενζύμου της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης και χρησιμοποιείται στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία. 2 Σχήμα 40: Δομή της υδροξυουρίας

27 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΙ ΜΗ ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΑ ΜΕ ΤΟ DA ( ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ) Τα αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά είναι συνήθως φυσικά προϊόντα στελεχών του στρεπτομύκητα. Η κυτταροτοξική τους δράση οφείλεται στις αλληλεπιδράσεις τους με το DA ή RA, με επακόλουθο την αποδιοργάνωση της λειτουργία τους. Δρουν βλαπτικά στο DA και RA του κυττάρου όπως και η ακτινοβολία και γι αυτό δε πρέπει να χρησιμοποιούνται από κοινού σε θεραπεία ασθενούς. Είναι ειδικά για τον κυτταρικό κύκλο. Το μεγαλύτερο ενδιαφέρον από τα αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά το παρουσιάζουν οι ανθρακυκλίνες και η μπλεομυκίνη τα οποία αναλύονται πιο κάτω. Επίσης, θα αναφερθούν επιγραμματικά η μιτοξαντρόνη και η αμσακρίνη Ανθρακυκλίνες CR 1 R 1 -C 2 R 2 -C 3 Δοξορουβικίνη R 2 R 1 -C 3 R 2 -C 3 Δαουνορουβικίνη 3 C 2 R 1 -C 3 R 2 - Σχήμα 41: Χημική δομή των ανθρακυκλινών Ιδαρουβικίνη Η δοξορουβικίνη, η δαουνορουβικίνη και η ιδαρουβικίνη ανήκουν στα αντιβιοτικά του τύπου της ανθρακυκλίνης. Η δοξορουβικίνη είναι το υδροξυλιωμένο ανάλογο και η ιδαρουβικίνη το δεσμεθοξυ-ανάλογο της δαουνορουβικίνης. ι ανθρακυκλίνες δρουν διαμέσου δυο κύριων μοριακών μηχανισμών οι οποίοι μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με τον τύπο του κυττάρου και είναι εντονότερες στις φάσεις και G 2 : α) Παρεμβολή στο DA: Οι ανθρακυκλίνες παρεμβάλονται κατά μη ειδικό τρόπο ανάμεσα σε ζεύγη αζωτούχων βάσεων συνδεόμενες με το σακχαροφωσφορικό σκελετό του DΑ, παρεμποδίζοντας έτσι τη σύνθεση του DA και RA (σχήμα 42). Η παρεμβολή μπορεί επίσης να διαταράξει τη διαδικασία διακοπής-επανένωσης του DA η οποία καταλύεται από την τοποϊσομεράση ΙΙ, προκαλώντας μη επιδιορθώσιμες ρήξεις. β) Σχηματισμός ριζών οξυγόνου: Η αναγωγάση του κυτοχρώματος P-450, η οποία εντοπίζεται στις πυρηνικές μεμβράνες των κυττάρων, καταλύει την αναγωγή των ανθρακυκλινών προς ελεύθερες ρίζες ημικινόνης. Αυτές, με τη σειρά τους ανάγουν το μοριακό οξυγόνο προς υπεροξειδικά ανιόντα και υπεροξείδιο του υδρογόνου, τα οποία προκαλούν διακοπή της μιας έλικας του DA (σχήμα 43).

28 28 Σχήμα 42: Παρεμβολή των ανθρακυλινών στο DA Σχήμα 43: Διακοπή της έλικας του DA λόγω σχηματισμού ελευθέρων ριζών Η δοξορουβικίνη είναι ένα από τα πιο σημαντικά και ευρέως χρησιμοποιούμενα αντικαρκινικά. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία σαρκωμάτων και ποικίλων καρκινωμάτων, όπως του μαστού και του πνεύμονα, καθώς και της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας και λεμφωμάτων. Η δαουνοροβικίνη και η ιδαρουβικίνη χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της οξείας και μυελοκυτταρικής λευχαιμίας. Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια των ανθρακυκλινών είναι η μη αναστρέψιμη και δοσοεξαρτώμενη καρδιοτοξικότητα που προκαλείται από το σχηματισμό των ελεύθερων ριζών. Αξίζει εδώ να αναφέρουμε ότι οι ιστοί με αυξημένη δραστηριότητα της υπεροξειδικής δισμουτάσης ή γλουταθειονικής υπεροξειδάσης (παράγοντες που αδρανοποιούν τις ελεύθερες ρίζες) είναι προστατευμένοι από την προκαλούμενη τοξικότητα των ανθρακυκλινών. Τα καρκινικά κύτταρα (εμφάνιση εκλεκτικότητας) όπως και η καρδιά έχουν γενικά χαμηλή περιεκτικότητα σε υπεροξειδική δισμουτάση. Επίσης, ο καρδιακός ιστός στερείται της καταλάσης, ενός ενζύμου που αδρανοποιεί το υπεροξείδιο του υδρογόνου και

29 29 επομένως δε μπορεί να απαλλαγεί απ αυτό. Μ όλα τα παραπάνω ίσως εξηγείται η καρδιοτοξικότητα που προκαλούν οι ανθρακυκλίνες Μιτοξαντρόνη Υδροχλωρική (Mitoxantrone ydrochloride, Genefadrone R ) C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 μιτοξαντρόνη θεωρείται αντινεοπλασματικό αντιβιοτικό της ομάδας των ανθρακινονών Αμσακρίνη (Amsacrine, Amsa R ) 3 C 2 C 3 αμσακρίνη θεωρείται αντινεοπλασματικό αντιβιοτικό της ομάδας των ακριδινών. Η μιτοξαντρόνη και η αμσαρίνη δρουν με παρόμοιο μηχανισμό. Προκαλούν παρεμβολή στο DA όπως και οι ανθρακυκλίνες και επιπλέον δρουν και ως αναστολείς της DA τοποϊσομεράσης ΙΙ. Η μιτοξαντρόνη χρησιμοποιείται κυρίως στη μη λεμφοκυτταρική λευχαιμία των ενηλίκων, ενώ η αμσακρίνη στην οξεία μυελογενή λευχαιμία, όταν εμφανίζεται ανθεκτικότητα σε άλλα χημειοθεραπευτικά σχήματα Μπλεομυκίνη Υδροχλωρική (Bleomycin ydrochloride, Bleocin R ) R-(C 2 ) 3 C 3 Μπλεομυκίνη Α 2 C 3 R-(C 2 ) 4 2 Μπλεομυκίνη Β 2

30 30 Η μπλεομυκίνη (μπλεομυκίνη Α 2 ή μπλεομυκίνη Β 2 ) είναι μίγμα διάφορων χηλικών γλυκοπεπτιδίων του σιδήρου και δρα κυτταροτοξικά προκαλώντας με οξειδωτικό μηχανισμό ρήξεις του DA όπως και τα αντιβιοτικά τύπου ανθρακυκλίνης. Χημικώς η μπλεομυκίνη διαχωρίζεται σε τρεις περιοχές: α) περιοχή δέσμευσης του μετάλλου: αποτελείται από μόρια β-αμινο-αλανιν-αμίδιου, μία υποκατεστημένη πυριμιδίνη και μία β-υδροξυ-ιστιδίνη. Η μπλεομυκίνη μπορεί να σχηματίσει σύμπλοκα με διάφορα μέταλλα, όπως το σίδηρο, το χαλκό, το κοβάλτιο, το ψευδάργυρο και το μαγγάνιο. Χρησιμοποιείται όμως για θεραπευτικούς σκοπούς μόνο ως σύμπλοκο με σίδηρο. β) περιοχή δέσμευσης με το DA: αποτελείται από δύο θειαζολικούς δακτύλιους και μία τελική υποκατεστημένη αμίνη η οποία διαφέρει μεταξύ των μπλεομυκινών Α 2 και Β 2. Η μικρή αύλακα της έλικας του DA είναι το σημείο σύνδεσης της μπλεομυκίνης, όπου δεσμεύεται μη ομοιοπολικά με τις βάσεις της γουανίνης διαμέσου των δύο θειαζολικών της δακτυλίων. γ) περιοχή υδατανθράκων: περιοχή που βοηθά στη διαπερατότητα των μεμβρανών και στην αναγνώριση των καρκινικών κυττάρων. Η μπλεομυκίνη για να δράσει σχηματίζει αρχικά ένα σύμπλοκο DA-μπλεομυκίνης- Fe(II) το οποίο στη συνέχεια οξειδώνεται προς DA-μπλεομυκίνη-Fe(III). Τα ηλεκτρόνια που απελευθερώνονται από την οξείδωση του σιδήρου ανάγουν το μοριακό οξυγόνο σχηματίζοντας υπεροξειδικά ανιόντα ή/και ρίζες υδροξυλίου. Οι δραστικές αυτές ρίζες ακολούθως προσβάλλουν τους φωσφοδιεστερικούς δεσμούς του DA, προκαλώντας διακοπές στην έλικα του DA και χρωμοσωμικές διαταραχές (σχήμα 44). οξειδοαναγωγικός κύκλος αναγεννά τη μορφή του δισθενούς σιδήρου. Σχήμα 44: Διακοπή της έλικας του DA λόγω σχηματισμού ελευθέρων ριζών 1.4. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ ΜΙΚΡΟΣΩΛΗΝΙΣΚΩΝ Η μιτωτική άτρακτος αποτελεί τμήμα του κυτταροσκελετού που είναι απαραίτητος για τις εσωτερικές μετακινήσεις που λαμβάνουν χώρα στο κυτταρόπλασμα όλων των ευκαρυωτικών κυττάρων. Η μιτωτική άτρακτος αποτελείται από χρωματίνη και από ένα σύστημα μικροσωληνίσκων, που σχηματίζεται μετά από πολυμερισμό διμερών της

31 31 πρωτεΐνης τουβουλίνης. Η μιτωτική άτρακτος είναι απαραίτητη για την ισοκατανομή των χρωμοσωμάτων του DA στα δύο θυγατρικά κύτταρα που σχηματίζονται όταν διαιρείται ένα ευκαρυωτικό κύτταρο. Αρκετές ουσίες φυτικής προέλεσης που χρησιμοποιούνται ως αντικαρκινικά φάρμακα, αποδιοργανώνουν αυτή την διαδικασία, διαταρράσοντας την ισορροπία μεταξύ πολυμερισμένης και αποπολυμερισμένης μορφής των διμερών της τουβουλίνης, με τελικό αποτέλεσμα την παρεμπόδιση του σχηματισμού των μικροσωληνίσκων Αλκαλοειδή της Vinca Τα αλκαλοειδή της Vinca (φυτό ιθαγενές της Μαγαδασκάρης) οφείλουν τη δράση τους, στη δυνατότητα σύνδεσης τους με την πρωτεΐνη τουβουλίνη. Η σύνδεση αυτή δεν επιτρέπει στην τουβουλίνη να πολυμεριστεί και να σχηματίσει μικροσωληνίσκους, με αποτέλεσμα να προκύπτει μια δυσλειτουργική μιτωτική άτρακτος, που ακινητοποιείται στη μετάφαση, μη επιτρέποντας έτσι το διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων. Κύριοι εκπρόσωποι των αλκαλοειδών Vinca είναι η βινκριστίνη (Vincristine) και η βινμπλαστίνη (Vinblastine). Επίσης, αναπτύχθηκαν και δύο ημισυνθετικά παράγωγα της βινμπλαστίνης, η βινδεσίνη (Vindesine) και η βινορελμπίνη (Vinorelbine). Τα αλκαλοειδή της Vinca χρησιμοποιούνται συνήθως σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα Ταξάνες Σχήμα 45: Αλκαλοειδή της Vinca Οι ταξάνες είναι μια ομάδα αντινεοπλασματικών φαρμάκων φυτικής προέλευσης. Αρχικά οι ταξάνες λαμβάνονταν από το φλοιό του δέντρου Taxus Brevifolia, σήμερα όμως παρασκευάζονται ημισυνθετικώς. Οι ταξάνες συνδέονται αναστρέψιμα με τη τουβουλίνη προάγοντας τον πολυμερισμό και τη σταθεροποίηση του πολυμερούς και όχι την αποσύνθεση του που προκαλούν τα αλκαλοειδή της Vinca. Οι υπέρμετρα σταθεροί μικροσωληνίσκοι που σχηματίζονται εξαιτίας της παρουσίας των ταξανών είναι δυσλειτουργικοί, επιφέροντας έτσι το θάνατο του κυττάρου. Κύριοι αντιπρόσωποι των ταξανών είναι η πακλιταξέλη ή ταξόλη (Paclitaxel) και η ντοσεταξέλη (Docetaxel). Χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση μεταστατικού καρκίνου των ωοθηκών ή του μαστού μετά από αποτυχία καθιερωμένης θεραπείας.

32 32 Σχήμα 46: Ταξάνες 1.5. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ DA ΤΟΠΟΪΣΟΜΕΡΑΣΗΣ Ι ΚΑΙ ΙΙ Οι DA τοποϊσομεράσες είναι μια ομάδα πυρηνικών ενζύμων που ευθύνονται για τη λειτουργία του μηχανισμού αφαίρεσης των υπερελίκων στην έλικα του DA. Η DA τοποϊσομεράση Ι διακόπτει αντιστρεπτά τον ένα κλώνο της διπλής έλικας. Συνδυάζει δράση νουκλεάσης (κοπής κλώνου) και δράση λιγάσης (επανασύνδεσης κλώνου). Δημιουργώντας μια παροδική εγκοπή, η έλικα του DA που βρίσκεται εκατέρωθεν της τομής δύναται να περιστραφεί γύρω από το φωσφοδιεστερικό δεσμό τον απέναντι από την τομή ανακουφίζοντας με αυτό τον τρόπο τις συσσωρευμένες υπερέλικες. Η DA τοποϊσομεράση ΙΙ προσδένεται ισχυρά στη διπλή έλικα του DA και δημιουργεί παροδικές διακοπές και στους δύο κλώνους. Στη συνέχεια, το ένζυμο δίνει τη δυνατότητα σε ένα δεύτερο τμήμα της διπλής έλικας του DA να περάσει μέσα από τη διακοπή και τελικά επανασυνδέει τη διακοπή με αποτέλεσμα να ανακουφιστούν οι υπερέλικες Αναστολείς της DA τοποϊσομεράσης Ι Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται κλινικά ως αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι είναι η τοποτεκάνη και η ιρινοτεκάνη. Οι αναστολείς αυτοί είναι ημισυνθετικά παράγωγα της καμπτοθηκίνης (Camptothecin). Η καμπτοθηκίνη είναι ένα αλκαλοειδές (παράγωγο κινολίνης) (σχήμα 47) το οποίο απομονώνεται από το Camptotheca acuminate Decne (φυτό ιθαγενές της Κίνας). Αν και η καμπτοθηκίνη έχει ισχυρή αντικαρκινική δράση ως αναστολέας της τοποϊσομεράσης Ι, εμφανίζει σοβαρά προβλήματα ως προς τη διαλυτότητα της στο νερό και τη τοξικότητα της. Επομένως, γίνεται προσπάθεια σύνθεσης ημισυνθετικών παραγώγων που θα συνδυάζουν αυξημένη διαλυτότητα και μειωμένη τοξικότητα. Απ αυτή την προσπάθεια προέκυψαν μέχρι σήμερα δύο ημισυνθετικά παράγωγα για κλινική χρήση, τα οποία αναφέραμε πιο πάνω. Σχήμα 47: Χημική δομή της καμπτοθηκίνης

33 33 Οι αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι συνδέονται στο σύμπλοκο τοποϊσομεράσης Ι- DA παρεμποδίζοντας την επανασύνδεση του κλώνου από την τοποϊσομεράση Ι (σχήμα 48). Ο σχηματισμός του συμπλόκου τοποϊσομεράσης-da-αναστολέα λαμβάνει χώρα μόνο κατά την διάρκεια σύνθεσης του DA, και η κυτταροτοξική δράση πιθανά εμφανίζεται κατά την διάρκεια της -φάσης. Πιστεύεται ακόμη ότι αυτοί οι αναστολείς μπορεί να προκαλέσουν βλάβες στη διπλή έλικα κατά τη διάρκεια σύνθεσης του DA, οι οποίες δεν επιδιορθώνονται εύκολα, με αποτέλεσμα την πρόκληση τοξικής δράσης στο κύτταρο. Δράση της DA τοποϊσομεράσης Ι Εγκοπή Κλείσιμο της εγκοπής Τοποτεκάνη, Ιρινοτεκάνη Σχήμα 48: Μηχανισμός δράσης των αναστολέων της τοποϊσομεράσης Ι Από τη μελέτη σχέσης δομής-δράσης παραγώγων της καμπτοθηκίνης, έχει βρεθεί ότι ο λακτονικός δακτύλιος είναι κρίσιμος παράγοντας για εμφάνιση αντικαρκινικής δραστικότητας. Η υδρόλυση του λακτονικού δακτυλίου οδηγεί σε αδρανή παράγωγα (σχήμα 49). δραστική μορφή αδρανής μορφή Σχήμα 49: Η διάνοιξη του λακτονικού δακτυλίου οδηγεί σε απώλεια της δράσης

34 Τοποτεκάνη Υδροχλωρική (Topotecan ydrochloride, ycamtin R ) C 3 C 3 Η τοποτεκάνη χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση του μεταστατικού καρκίνου των ωοθηκών, μετά από αποτυχία της θεραπείας πρώτης εκλογής ή μεταγενέστερης. Προκαλεί καταστολή του μυελού των οστών με ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία Ιρινοτεκάνη (Irinotecan, Campto R ) 3 C C 2 C Η ιρινοτεκάνη θεωρείται ένα σχετικά αδρανές προφάρμακο, το οποίο μετατρέπεται στον δραστικό μεταβολίτη διαμέσου υδρόλυσης του εστερικού δεσμού από τις καρβοξυλεστεράσες (σχήμα 50). Ο δραστικός μεταβολίτης είναι περίπου 2,000-φορές ισχυρότερος αναστολέας από τη ιρινοτεκάνη. Ο σκοπός σχεδιασμού αυτού του προφαρμάκου ήταν η αύξηση της διαλυτότητας του μορίου και η εύκολη μετέπειτα τροποποίηση του στον οργανισμό προς το δραστικό μεταβολίτη. Χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου και ορθού, μετά από αποτυχία της θεραπείας με φθοροουρακίλη.

35 35 3 C C 2 C καρβοξυλεστεράση 3 C C 2 C + δραστικός μεταβολίτης Σχήμα 50: Μεταβολική ενεργοποίηση της ιρινοτεκάνης Αναστολείς της DA τοποϊσομεράσης ΙΙ Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται κλινικά ως αναστολείς της DA τοποϊσομεράσης ΙΙ είναι η ετοποσίδη (Etoposide) και η η τενιποσίδη (Teniposide). Οι αναστολείς αυτοί είναι ημισυνθετικά γλυκοσιδικά παράγωγα του φυτικού αλκαλοειδούς ποδοφυλλοτοξίνη (σχήμα 51). 3 C C 3 R R-C 3 R- Ετοποσίδη Τενοποσίδη C 3 3 C C 3 Ποδοφυλλοτοξίνη Σχήμα 51: Χημική δομή ετοποσίδης, τενιποσίδης και ποδοφυλλοτοξίνης Η ετοποσίδη και η τενοποσίδη συνδεόμενα με το σύμπλοκο DA-τοποϊσομεράσης ΙΙ προκαλούν τη διατήρηση της προσωρινής διασπάσιμης μορφής του συμπλόκου, το οποίο καθίσταται έτσι ευπαθές σε μη αναστρέψιμες ρήξεις της διπλής έλικας του DA. Χρησιμοποιούνται κατά κύριο λόγο στη θεραπεία του μικροκυτταρικού καρκινώματος του πνεύμονα και του ανθεκτικού στη θεραπεία καρκίνου του όρχεος. Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια τους είναι η καταστολή του μυελού (κυρίως λευκοπενία).

36 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Τα παράγωγα αυτά αναπτύσσονται στο μάθημα Φαρμακευτική Χημεία (Οργανομεταλλικών Ενώσεων και Ορμονών) ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗΣ Ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση και ο κυτταρικός θάνατος (απόπτωση) είναι τρεις βασικές κυτταρικές λειτουργίες που διαταράσσονται κατά τη νεοπλασία. Ερευνητικά, γίνονται μεγάλες προσπάθειες διερεύνησης των μηχανισμών σηματοδότησης που ελέγχουν αυτές τις βασικές λειτουργίες. Οι παράγοντες διαφοροποίησης δρουν αντινεοπλασματικά προκαλώντας τροποποίηση σε διάφορες λειτουργίες των καρκινικών κυττάρων. Η επίδραση τους έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της αγγειογένεσης, οδηγώντας τα καρκινικά κύτταρα σε απόπτωση. Επίσης, μειώνεται και η ικανότητα μετανάστευσης τους (μετάσταση καρκίνου) Αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης Γεφιτινίμπη (Gefitinib, Iressa R ) C 3 C 2 C 2 C 2 Cl F (3-Χλωρο-4-φθορο-φαινυλο)-[7-μεθοξυ-6-(3-μορφολινο-4-υλο-προποξυ)-κιναζολινο-4-υλ]- αμίνη Η γεφινιτίμπη δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας της φωσφορυλίωσης από τη ATP της ενδοκυττάριας κινάσης της τυροσίνης (ΤΚ) η οποία εντοπίζεται στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor-egfr-tk) (σχήμα 52). Ο EGFR είναι ένας μονομερές μεταγραφικός υποδοχέας ο οποίος διμερίζεται όταν δεσμεύεται με το υπόστρωμα, με επακόλουθο αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της κινάσης της τυροσίνης. Το αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του συστήματος είναι η αυτοφωσφορυλίωση της κινάσης της τυροσίνης από την ΑΤP η οποία ακολούθως οδηγεί στη μεταγωγή σημάτων από τους αυξητικούς παράγοντες, ένα βιοχημικό μονοπάτι από τη κυτταρική επιφάνεια στον πυρήνα, το οποίο απαιτεί ενέργεια (σχήμα 52). Η μεταγωγή αυτών των σημάτων οδηγεί στην αύξηση της αγγειογένεσης, του πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης των καρκινικών κυττάρων καθώς και στη ελάττωση της απόπτωσης (προγραμματισμένος θάνατος των κυττάρων). Η αναστολή της φωσφορυλίωσης από τη γεφινιτίμπη οδηγεί στη διακοπή αυτών των δράσεων με αποτέλεσμα τα καρκινικά κύτταρα να οδηγούνται σε απόπτωση (σχήμα 53). Αξίζει να σημειωθεί ότι εμφανίζεται υπερέκφραση των υποδοχέων EGFR-TK στους συμπαγεις καρκίνους (εμφάνιση

37 37 εκλεκτικότητας). Η γεφινιτίμπη χρησιμοποιείται στη θεραπεία του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Σχήμα 52: Ενεργοποίηση της κινάσης της τυροσίνης Σχήμα 53: Μηχανισμός δράσης της γεφινιτίμπης

38 Ιματινίμπη Μεθυλοσουλφονική ( Imatinib Mesylate, Gleevec R ) C 3 C 3 4-(4-Μεθυλο-πιπεραζινο-1-υλο-μεθυλο)-Ν-[4-μεθυλο-3-(4-πυριδινο-3-υλο-πυριμιδινο-2-υλαμινο-)-φαινυλο]-βενζαμίδιο Η ιμανιτίμπη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της χρόνιας μυελώδης λευχαιμίας (CML, Chronic Myelogenus Leukemia). Η CML είναι καρκίνος του αιμοποιητικού συστήματος όπου παράγεται μεγάλος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων στο μυελό των οστών. Σχεδόν σ όλους τους ασθενείς με CML, στα χρωμοσώματα των λευχαιμικών τους κυττάρων υπάρχει ένα μεταλλαγμένο χαρακτηριστικό το οποίο ονομάζεται χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας (Philadelphia chromosome). To χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας προκύπτει από μια μετάλλαξη δύο χρωμοσωμάτων, το ABL και το BCR, τα οποία σχηματίζουν μεταξύ τους ένα νέο μεταλλαγμένο γονίδιο, ονομαζόμενο Bcr-Abl ή χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας. Το μεταλλαγμένο γονίδιο στη συνέχεια εκφράζει μια μεταλλαγμένη πρωτεΐνη, τη Bcr-Abl κινάση της τυροσίνης, η οποία είναι η αιτία της πρόκλησης της αύξησης της παραγωγής των λευκών αιμοσφαιρίων στη CML. Η ιμανιτίμπη δρα μπλοκάροντας τη θέση δέσμευσης του ATP στη Bcr-Abl κινάση της τυροσίνης. Η ΑΤP χωρίς τη παρεμπόδιση από τη ιμανιτίμπη, δεσμεύεται από τη Bcr-Abl κινάση, φωσφορυλιώνοντας υπόλειμμα του αμινοξέος τυροσίνη. Αυτή η παρεμπόδιση έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της ικανότητας της Bcr-Abl κινάσης να μεταφέρει φωσφορικές ομάδες από την ATP και να φωσφορυλιώνει υπολείμματα τυροσίνης πρωτεϊνικών υποστρωμάτων (σχήμα 54). Η μεταφορά των φωσφορικών ομάδων προς τα πρωτεϊνικά υποστρώματα είναι απαραίτητη για τη μεταγωγή σημάτων από τους αυξητικούς παράγοντες, ένα βιοχημικό μονοπάτι από τη κυτταρική επιφάνεια στον πυρήνα το οποίο απαιτεί ενέργεια. Η παρεμπόδιση μεταφοράς των σημάτων από τους αυξητικούς παράγοντες οδηγεί τα καρκινικά κύτταρα της CML σε απόπτωση. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο στόχος της ιμανιτίμπης είναι εξειδικευμένος αφού η Bcr-Abl κινάση εντοπίζεται μόνο στα λευχαιμικά κύτταρα των ασθενών με CML (εμφάνιση εκλεκτικότητας).

39 39 (υπόλοιπο του αμινοξέος τυροσίνη) C 2 Bcr-Abl κινάση της τυροσίνης ATP ADP C 2 P Νιλοτινίμπη (ilotinib, Tasigna R ) Σχήμα 54: Μηχανισμός δράσης της ιμανιτίμπης C 3 F F C F 4-Μεθυλο-Ν-(3-(4-μεθυλο-1Η-ιμιδαζολ-1-υλο)-5-(τριφθορομεθυλο)φαινυλο)-3-(4-πυριδιν- 3-υλο)πυριμιδιν-2-υλαμινο)βενζαμίδιο

40 40 νιλοτινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων µε θετική για το χρωµόσωµα Φιλαδέλφειας χρόνια µυελογενή λευχαιµία (CML) σε χρόνια φάση και επιταχυνόµενη φάση µε αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούµενη θεραπεία, περιλαµβανοµένου της ιμανιτίμπης. νιλοτινίμπη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης Abl της ογκοπρωτεΐνης Bcr-Abl και σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιµικά κύτταρα θετικά για το χρωµόσωµα της Φιλαδέλφειας. Η ουσία συνδέεται µε µεγάλη συγγένεια στο σηµείο σύνδεσης ATP µε τέτοιον τρόπο που καθίσταται ισχυρός αναστολέας της Bcr-Abl φυσικού τύπου και διατηρεί τη δραστικότητά της έναντι 32 από τις 33 ανθεκτικές στην ιματινίμπη µεταλλαγµένες µορφές της Bcr-Abl. Ως συνέπεια αυτής της βιοχηµικής δράσης, η νιλοτινίμπη αναστέλλει εκλεκτικά τον πολλαπλασιασµό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιµικά κύτταρα θετικά για το χρωµόσωµα της Φιλαδέλφειας από ασθενείς µε CML. νιλοτινίμπη έχει ελάχιστη ή µηδαµινή επίδραση έναντι της πλειονότητας των άλλων πρωτεϊνικών κινασών που εξετάστηκαν µετά από χορήγηση από του στόµατος στις συνιστώµενες θεραπευτικές δόσεις για τη θεραπεία της CML Ρετινοειδή Παράγωγα Τρετινοΐνη (Tretinoin, Vesanoid R ) 3 C C 3 C 3 C 3 C C 3 (2E,4E,6Ε,8E)-3,7-Διμεθυλο-9-(2,6,6-τριμεθυλοκυκλοεξ-1-ενυλο)νονα-2,4,6,8-τετραενοϊκό οξύ Χημικώς, η τρετινοΐνη είναι ένα all-trans-ρετινοΐκό οξύ, δομικά όμοιο με τη ρετινόλη (βιταμίνη Α) και ανήκει στην οικογένεια των ρετινοειδών. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία της οξείας προμυελoκυτταρικής λευχαιμίας (acute promyelocytic leukemia, APL), προκαλώντας ωρίμανση των APL κυττάρων. Η τρετινοΐνη, όπως και τα άλλα ρετινοειδή, χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ενός αριθμού ασθενειών περιλαμβανομένων της ακμής, της ψωρίασης και του καρκίνου. Οι θεραπευτικές επιδράσεις των ρετινοειδών είναι αποτέλεσμα της ικανότητας τους να ρυθμίζουν τη παθολογική κυτταρική λειτουργία, τροποποιώντας τη διαφοροποίηση των κυττάρων, αναστέλλοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και ρυθμίζοντας την κυτταρική απόπτωση. Αυτές οι δράσεις των ρετινοειδών εκδηλώνονται μέσω σχηματισμού ενός δραστικού συμπλόκου υποστρώματος-υποδοχέα, με ένα έως έξι ενδοκυττάριους ρετινοϊκούς υποδοχείς (retinoic acid receptors, RAR α,β,γ, RXR α,β,γ ). Αυτός ο σχηματισμός του συμπλόκου προκαλεί μεταγραφική δραστηριοποίηση, με αποτέλεσμα φυσιολογικές κυτταρικές αποκρίσεις. Στους ασθενείς με APL, η θεραπεία με τρετινοΐνη προκαλεί μια αρχική ωρίμανση των αρχέγονων προμυελοκυττάρων που παράγονται από το λευχαιμικό κλώνο, ακολουθούμενη από μια επαναπληθυσμιακή αντικατάσταση τους από φυσιολογικά πολυκλωνικά αιμοποιητικά κύτταρα στο μυελό των οστών και στο περιφερικό αίμα των ασθενών, επιτυγχάνοντας έτσι την πλήρη ύφεση. Ο ακριβής μοριακός μηχανισμός της τρετινοΐνης δεν είναι εξακριβωμένος. Απλώς, βρέθηκε ότι η APL σχετίζεται πάντα με χρωμοσωμικές μετατοπίσεις οι οποίες διαρρηγνύουν το γονίδιο των υποδοχέων RARα. Όμως, ο ενδογενής

41 41 ρόλος των RARα για τη φυσιολογική αιμοποίηση παραμένει άγνωστος. Δυστυχώς, η τρετινοΐνη όπως και τα άλλα ρετινοειδή σε χρόνια θεραπεία έχουν μια δυναμική ροπή να προκαλούν παρενέργειες, όμοιες με αυτές που εμφανίζονται από υπερβιταμίνωση-α Αλιτρετινοΐνη (Alitretinoin, Panretin R ) 3 C 3 C 3 C C 3 C 3 (2E,4E,6Z,8E)-3,7-Διμεθυλο-9-(2,6,6-τριμεθυλοκυκλοεξ-1-ενυλο)νονα-2,4,6,8-τετραενοϊκό οξύ αλιτρετινοΐνη είναι ένα 9-cis- ρετινοΐκό οξύ, σε αντίθεση με την τρετινοΐνη η οποία είναι ένα all-trans-ρετινοΐκό οξύ. Όπως και η τρετινοΐνη, δρα μέσω των υποδοχέων των ρετινοειδών οι οποίοι λειτουργούν ως παράγοντες μεταγραφής στο ενδοκυττάριο χώρο. Χρησιμοποιείται για τοπική θεραπεία των δερματικών βλαβών σαρκώματος Kaposi που σχετίζονται με το σύνδρομο της επίκτητης ανοσοανεπάρειας (AID). Ο τρόπος με τον οποίο δρα στις δερματικές βλάβες του σαρκώματος Kaposi είναι άγνωστος. Προϋποθέσεις για τη χορήγηση της είναι να μην συνυπάρχουν έλκη ή λεμφαδενοπάθεια, οι βλάβες να μην ανταποκρίνονται στη συστηματική αντιρετροϊκή αγωγή ή εάν η τελευταία ή η ακτινοθεραπεία αντενδείκνυνται Βηξαροτένη (Bexarotene, Targretin R ) 3 C C 3 C 3 C 2 3 C C 3 4-(1-(3,5,5,8,8-Πενταμεθυλο-5,6,7,8-τετραυδροναφθαλενο-2-υλο)βινυλο)βενζοϊκό οξύ Η βηξαροτένη δρα ως εκλεκτικός αγωνιστής των Χ υποδοχέων (RXR) των ρετινοειδών, οι οποίοι σχετίζονται με την ωρίμανση και διαφοροποίηση των κυττάρων (βλ. τρετινοΐνη). Εμφανίζει μικρή καταστολή των οστών και του ανοσοποιητικού συστήματος και χορηγείται για τη θεραπεία των Τ-λεμφωμάτων του δέρματος προχωρημένης μορφής που ανθίστανται σε τουλάχιστον μια συστηματική θεραπεία.