Αντικαρκινικά χηµειοθεραπευτικά

Transcript

1 Αντικαρκινικά χηµειοθεραπευτικά Κατερίνα Τυλιγάδα Επίκουρη Καθηγήτρια Φαρµακολογίας

2 Καρκίνος

3 Καρκίνος Φυσιολογικό κύτταρο Καρκινικό κύτταρο ρυθµός πολλαπλασιασµού καρκινικών κυττάρων Απουσία µηχανισµού διακοπής αύξησης

4 Αναστολή πολλαπλασιασµού Μ Μίτωση START G 2 Σύνθεση στοιχείων διαίρεσης G 1 Σύνθεση πρωτεϊνών G 0 (?) S Σύνθεση DNA R Restriction point

5 µε τη δράση επί του κυτταρικού κύκλου Ταξινόµηση αντικαρκινικών ανάλογα µε Κύκλου ειδικά φάσης µη ειδικά cell-cycle specific όγκοι µε ταχεία αύξηση Μ G 2 G 1 Φάσης ειδικά S R G 0 Κύκλου µη ειδικά ειδικά cell-cycle nonspecific όγκοι µε βραδεία αύξηση

6 Καρκίνος Ρυθµός αναδιπλασιασµού ρυθµός πολλαπλασιασµού καρκινικών κυττάρων ράση αντικαρκινικών φαρµάκων

7 Χηµειοθεραπεία Ετοποσίδη Ταµοξιφένη cisπλατίνη Βλεοµυκίνη οξορουµπικίνη Πλικαµυκίνη DTIC L-Ασπαραγινάση Ντονορουµπικίνη Κυταραβίνη Προκαρβαζίνη CCΝιτροζουρία Υδροξυουρία Μελφαλάνη ΒCΝιτροζουρία Βινµπλαστίνη Βινκριστίνη Βινµπλαστίνη ο.p -DDD Προγεστερόνη Κυκλοφωσφαµίδη 5-Φθοριοουρακίλη Μιτοµυκίνη-C Βουσουλφάνη ακτυνοµυκίνη 6-Θειογουανίνη Θειο-ΤΕΡΑ Χλωραµπουκίλη 6-Μερκαπτοπουρίνη Μεθοτρεξάτη Πρεδνιζόνη Αµινοπτερίνη Αζωθιπερίτης Ανδρογόνα Οιστρογόνα Πακλιταξέλη (Ταξόλη) Μιτοξανδρόνη Ιντερφερόνη

8 µε το µηχανισµό δράσης Ταξινόµηση αντικαρκινικών ανάλογα µε ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ επί του DNA επί της µιτωτικής ατράκτου επί SR άλλα Αναστολή σύνθεσης - λειτουργίας Αδρανοποίηση Αγωνιστές Ανταγωνιστές

9 Χηµειοθεραπεία: Βασικές αρχές Συστηµατική θεραπεία έκθεση όλου του οργανισµού στο φάρµακο po iv ip iaia Στόχος Καταστροφή καρκινικών κυττάρων - αναστολή ανάπτυξης/πολλαπλασιασµού ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΥΝ ΙΑΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Μ ΣΕ ΚΥΚΛΟΥΣ ± χειρουργική παρέµβαση ± ακτινοθεραπεία G 2 S G 1 R G 0

10 Χηµειοθεραπεία: Βασικές αρχές Θεραπευτική προσέγγιση εµπειρική >>> ορθολογική µονοθεραπεία συνδυασµός >2 φαρµάκων συνδυαστική θεραπεία +ακτινοθεραπεία/εγχείρηση προεγχειρητική Neo-adjuvant therapy συρρίκνωση όγκου µετεγχειρητική Adjuvant therapy υποτροπής/µετάστασης προφυλακτική

11 Χηµειοθεραπεία: Βασικές αρχές ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ (Κύκλου ειδικά Φ) ΣΥΝ ΥΑΣΜΟΙ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΕ ΚΥΚΛΟΥΣ G 2 Μ G 1 G 0 κύτταρα στη G ο φάση δεν ανταποκρίνονται ποσοστό κυττάρων που θανατώνονται S R Χορήγηση συνδυασµού στόχος: δράση σε διαφορετική φάση του κύκλου µε διαφορετικό µηχανισµό διαφορετική τοξικότητα

12 Χηµειοθεραπεία: Βασικές αρχές ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ (Κύκλου ειδικά Φ) ΣΥΝ ΙΑΣΜΟΙ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΕ ΚΥΚΛΟΥΣ G 2 Μ G 1 G 0 S R (κύκλοι: διάφορες χρονικές στιγµές) στόχος: max αρ. κυττάρων στη φάση που δρα το Φ χρόνος ανάκαµψης από οξεία τοξικότητα/αε

13 Χηµειοθεραπεία: Βασικές αρχές ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ (Κύκλου ΜΗ-ειδικά Φ) bolus G 2 Μ G 1 G 0 ρουν σε οποιαδήποτε φάση του κύκλου S R

14 Χηµειοθεραπεία: Βασικές αρχές ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΣΥΝ ΙΑΣΜΟΙ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΕ ΚΥΚΛΟΥΣ G 2 Μ G 1 G 0 Αναφέρονται µε τα αρχικά των Φ π.χ. (λέµφωµα) CHOP (21d) S R Cyclophosphamide (d 1) Ηydroxydoxorubicin (d 1) Oncovin (vincristine) (d 1) Prednisone (d 1-5) Χωρίς Φ (d d ) Cyclophosphamide (d 1) Ηydroxydoxorubicin (d 1) Oncovin (vincristine) (d 1) Prednisone (d 1-5)

15 Χηµειοθεραπεία: Βασικές αρχές ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΣΥΝ ΙΑΣΜΟΙ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΕ ΚΥΚΛΟΥΣ G 2 Μ G 1 G 0 S R π.χ. (ALL) VAMP Vincristine Aminopterin Mercaptopurine Prednisone π.χ. (Hodgkin's) MOPP Mechlorethamine Oncovin (vincristine) Procarbazine Prednisone

16 Χηµειοθεραπεία: Βασικές αρχές Αποτελεσµατικότητα ανάλογα µε το µέγεθος του όγκου το στάδιο του καρκίνου τη φάση του κύκλου που βρίσκονται τα κύτταρα του όγκου το % κυττάρων που θανατώνονται τη κυτταροστατική δράση των Φ στα πολλαπλασιαζόµενα φυσιολογικά κύτταρα (ΑΕ)

17 Χηµειοθεραπεία: ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ Παρενέργειες ΑΕ τοξικότητα Αντίσταση

18 Χηµειοθεραπεία: Κοινές ΑΕ Αδυναµία διαχωρισµού στόχου: φυσιολογικό vs καρκινικό κύτταρο Κυρίως στα ταχέως πολλαπλασιαζόµενα φυσιολογικά κύτταρα ΑΛΛΑ Κάθε Φ είναι διαφορετικό Κάθε ασθενής είναι διαφορετικός

19 Χηµειοθεραπεία: µερικές Κοινές ΑΕ Αλωπεκία (ξαφνική επαναφορά) ιαταραχές ΓΕΣ στοµατίτιδα δυσφαγία (αποφυγή όξινων/πικάντικων τροφίµων/ποτών) ναυτία, έµετος (οντασεντρόνη) όρεξης ιάρροια, δυσκοιλιότητα ιαταραχές αναπαραγωγής σπέρµατος, ωορρηξίας (λήψη σπέρµατος πριν τη χηµειοθεραπεία)

20 Χηµειοθεραπεία: µερικές Κοινές ΑΕ ιαταραχές στο ΜΥΕΛΟ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Λευκοκύτταρα life span: h - years Αιµοπετάλια life span: 5-9 days Ερυθροκύτταρα life span: 4 months ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΑΙΜΟΡΑΓΙΕΣ ΠΕΤΕΧΙΕΣ ΑΝΑΙΜΙΑ Αυξητικοί παράγοντες G-CSF (filgrastim), GM-CSF παραγωγή WBC/RBC Συνθετική ερυθροποιητίνη Epoetin α διέγερση βλαστοκυττάρων παραγωγή RBC ΠΡΟΣΟΧΗ διέγερση καρκινικών κυττάρων

21 Χηµειοθεραπεία: Μακροπρόθεσµες ΑΕ Στειρότητα Καρδιακές παθήσεις Οστεοπόρωση Χρόνιο άλγος Καρκινογένεση Μεταστάσεις

22 Μηχανισµός δράσης ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οµοιοπολική πρόσδεση στο DNA ΑΖΩΘΥΠΕΡΙΤΕΣ Μουστίνη Κυκλοφωσφαµίδη Ισοφωσφαµίδη Μελφαλάνη Χλωραµβουκίλη ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ Λοµουστίνη (CCNU) Καρµουστίνη (ΒCNU) Βουσουλφάνη ρουν κυρίως στη σύνθεση του DNA Περιέχουν αλκυλοµάδες σταυροσυνδέουν βάσεις του DNA (N 7 γουανίνης) ρήξη αλύσου Βλάβη λειτουργίας DNA κυτταρικός θάνατος ακαρβαζίδη cis-πλατίνη Καρβοπλατίνη

23 Μηχανισµός δράσης ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οµοιοπολική πρόσδεση στο DNA ΑΖΩΘΥΠΕΡΙΤΕΣ Μουστίνη Κυκλοφωσφαµίδη Ισοφωσφαµίδη Μελφαλάνη Χλωραµβουκίλη ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ Λοµουστίνη (CCNU) Καρµουστίνη (ΒCNU) Βλάβη λειτουργίας DNA κυτταρικός θάνατος Παρεµπόδιση σύνθεσης DNA µεταγραφής RNA Πρόσδεση αλκυλοµάδων στο DNA Βουσουλφάνη ακαρβαζίδη cis-πλατίνη Καρβοπλατίνη τεµαχισµός DNA από ένζυµα επιδιόρθωσης

24 Μηχανισµός δράσης ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οµοιοπολική πρόσδεση στο DNA ΑΖΩΘΥΠΕΡΙΤΕΣ Μουστίνη Κυκλοφωσφαµίδη Ισοφωσφαµίδη Μελφαλάνη Χλωραµβουκίλη ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ Λοµουστίνη (CCNU) Καρµουστίνη (ΒCNU) Βουσουλφάνη ακαρβαζίδη cis-πλατίνη Καρβοπλατίνη Βλάβη λειτουργίας DNA κυτταρικός θάνατος Αναστολή διαχωρισµού των αλύσων του DNA Παρεµπόδιση σύνθεσης DNA µεταγραφής RNA Σταυροσύνδεση βάσεων DNA

25 Μηχανισµός δράσης ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οµοιοπολική πρόσδεση στο DNA ΑΖΩΘΥΠΕΡΙΤΕΣ Μουστίνη Κυκλοφωσφαµίδη Ισοφωσφαµίδη Μελφαλάνη Χλωραµβουκίλη Βλάβη λειτουργίας DNA κυτταρικός θάνατος ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ Λοµουστίνη (CCNU) Καρµουστίνη (ΒCNU) Βουσουλφάνη ακαρβαζίδη cis-πλατίνη Καρβοπλατίνη Κυκλοφωσφαµίδη

26 Μηχανισµός δράσης ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οµοιοπολική πρόσδεση στο DNA ΑΖΩΘΥΠΕΡΙΤΕΣ Μουστίνη Κυκλοφωσφαµίδη Ισοφωσφαµίδη Μελφαλάνη Χλωραµβουκίλη ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ Λοµουστίνη (CCNU) Καρµουστίνη (ΒCNU) Βουσουλφάνη ακαρβαζίδη cis-πλατίνη Καρβοπλατίνη Βλάβη λειτουργίας DNA κυτταρικός θάνατος Μόνιµη µετάλλαξη Παρεµπόδιση σύνθεσης DNA µεταγραφής RNA υποκατάσταση AT GΤ

27 Μηχανισµός δράσης ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οµοιοπολική πρόσδεση στο DNA ΑΖΩΘΥΠΕΡΙΤΕΣ Μουστίνη Κυκλοφωσφαµίδη Ισοφωσφαµίδη Μελφαλάνη Χλωραµβουκίλη Βλάβη λειτουργίας DNA κυτταρικός θάνατος ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ Λοµουστίνη (CCNU) Καρµουστίνη (ΒCNU) Βουσουλφάνη ακαρβαζίδη cis-πλατίνη Καρβοπλατίνη

28 Μηχανισµός δράσης ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οµοιοπολική πρόσδεση στο DNA ΑΖΩΘΥΠΕΡΙΤΕΣ Μουστίνη Κυκλοφωσφαµίδη Ισοφωσφαµίδη Μελφαλάνη Χλωραµβουκίλη Βλάβη λειτουργίας DNA κυτταρικός θάνατος ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ Λοµουστίνη (CCNU) Καρµουστίνη (ΒCNU) Βουσουλφάνη ακαρβαζίδη cis-πλατίνη Καρβοπλατίνη

29 ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οµοιοπολική πρόσδεση στο DNA ΑΖΩΘΥΠΕΡΙΤΕΣ Μουστίνη Κυκλοφωσφαµίδη Ισοφωσφαµίδη Μελφαλάνη Χλωραµβουκίλη ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ Λοµουστίνη (CCNU) Καρµουστίνη (ΒCNU) ευρέος φάσµατος κυτταρικού κύκλου µη ειδικό δευτερογενή νεοπλάσµατα κατανοµή στοκνσ Βουσουλφάνη ακαρβαζίδη cis-πλατίνη Καρβοπλατίνη Νεφρο-, ωτο-, νευροτοξικότητα

30 Μηχανισµός δράσης ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Μη-οµοιοπολική πρόσδεση στο DNA ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ οξορουµπικίνη (Αδριαµυκίνη) Επιρουµπικίνη Νταουνορουµπικίνη Ιδαρουβικίνη Μιτοξανδρόνη Streptomyces Αναστολέας ΤΟΡΟΙΙ, ROS, ss breaks ΚΑΡ ΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ακτινοµυκίνη (Ακτινοµυκίνη D) Βλεοµυκίνη Μιτοµυκίνη C Mιθραµυκίνη Σταθεροποίηση συµπλόκου ΤΟΡΟΙΙ-DNA (G-C) Παρεµβολή στην πολυµεράση ράση σε G 2 φάση ραστικό σύµπλοκο Ο 2- Fe(III)ΒΛΕΟ ROS ρήξη αλύσων Αλκυλιούντας παράγοντας Αλκυλίωση σε Ο 6 γουανίνης

31 Μηχανισµός δράσης ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Μη-οµοιοπολική πρόσδεση στο DNA ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ οξορουµπικίνη (Αδριαµυκίνη) Επιρουµπικίνη Νταουνορουµπικίνη Ιδαρουβικίνη Μιτοξανδρόνη ακτινοµυκίνη (Ακτινοµυκίνη D) Βλεοµυκίνη Μιτοµυκίνη C Mιθραµυκίνη

32 Μηχανισµός δράσης ΑΝΤΙΜΕΤΑΒΟΛΙΤΕΣ Παρεµβολή στη σύνθεση πυρηνικών οξέων ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ Μεθοτρεξάτη ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΟΥΡΙΝΩΝ Μερκαπτοπουρίνη Θειογουανίνη ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΥΡΙΜΙ ΙΝΩΝ Φθοριοουρακίλη (5-FU) Κυταραβίνη (ARA-C) χηµική οµοιότητα µε φυσιολογικούς µεταβολίτες αποκλεισµός βιοσύνθεσης ή ενσωµάτωση αντί του φυσιολογικού µεταβολίτου στο DNA/RNA διακοπή λειτουργίας κυτταρικός θάνατος

33 Μηχανισµός δράσης ΑΝΤΙΜΕΤΑΒΟΛΙΤΕΣ Παρεµβολή στη σύνθεση πυρηνικών οξέων ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ Μεθοτρεξάτη ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΟΥΡΙΝΩΝ Μερκαπτοπουρίνη Θειογουανίνη S φάση επιβράδυνση G 1 S S φάση ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΥΡΙΜΙ ΙΝΩΝ Φθοριοουρακίλη (5-FU) Κυταραβίνη (ARA-C)

34 Μηχανισµός δράσης ΑΝΤΙΜΕΤΑΒΟΛΙΤΕΣ Παρεµβολή στη σύνθεση πυρηνικών οξέων ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ Μεθοτρεξάτη ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΟΥΡΙΝΩΝ Μερκαπτοπουρίνη Θειογουανίνη ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΥΡΙΜΙ ΙΝΩΝ Φθοριοουρακίλη (5-FU) Κυταραβίνη (ARA-C) διϋδροφυλλική ρεδουκτάση

35 Μηχανισµός δράσης ΑΝΤΙΜΕΤΑΒΟΛΙΤΕΣ Παρεµβολή στη σύνθεση πυρηνικών οξέων ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ Μεθοτρεξάτη ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΟΥΡΙΝΩΝ Μερκαπτοπουρίνη Θειογουανίνη ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΥΡΙΜΙ ΙΝΩΝ Φθοριοουρακίλη (5-FU) Κυταραβίνη (ARA-C) Θυµιδιλο συνθάση

36 Μηχανισµός δράσης Αναστολείς λειτουργίας χρωµατίνης ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΡΟ Ι Ιρινοτεκάνη (Καµπτοθεκίνη-11) Τοποτεκάνη ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΡΟ ΙΙ οξορουµπικίνη (Αδριαµυκίνη) Ετοποσίδη (VP-16) Τενιποσίδη (VM-16) Αµσακρίνη (m-amsa) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΙΚΡΟΣΩΛΗΝΙΣΚΩΝ Βινκριστίνη Βινµπλαστίνη Πακλιταξέλη (Ταξόλη) Σταθεροποίηση συµπλόκων απόσχισης στη µία άλυσο MDR Κυτταροτοξικό αντιβιοτικό -ROS εν παρεµβάλλονται στο DNA ή χαλαρή σύνδεση - Σταθεροποίηση συµπλόκων απόσχισης -G 2 ιακοπή Πρόσδεση στην τουµπουλίνη MDR αναστολή πολυµερισµού αναστολή σχηµατισµού ατράκτου σταθεροποίηση µικροσωληνίσκων

37 Μηχανισµός δράσης Αναστολείς λειτουργίας χρωµατίνης ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΡΟ Ι Ιρινοτεκάνη (Καµπτοθεκίνη-11) Τοποτεκάνη Σταθεροποίηση συµπλόκων απόσχισης στη µία άλυσο

38 Μηχανισµός δράσης Αναστολείς λειτουργίας χρωµατίνης ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΡΟ ΙΙ οξορουµπικίνη (Αδριαµυκίνη) Ετοποσίδη (VP-16) Τενιποσίδη (VM-16) Αµσακρίνη (m-amsa) Σταθεροποίηση συµπλόκων απόσχισης

39 Μηχανισµός δράσης Αναστολείς λειτουργίας χρωµατίνης ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΙΚΡΟΣΩΛΗΝΙΣΚΩΝ Βινκριστίνη Βινµπλαστίνη Πακλιταξέλη (Ταξόλη)

40 Μηχανισµός δράσης Στεροειδείς ορµόνες ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ Ταµοξιφένη 8

41 Μηχανισµός δράσης Στεροειδείς ορµόνες ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ Ταµοξιφένη 8

42 Χηµειοθεραπεία: ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ Πολλοί µηχανισµοί αυτόµατης ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ ΕΝΙΣΧΥΣΗΣ γονιδίων στα καρκινικά κύτταρα µε την ανάπτυξη του όγκου ΙΑΣΤΑΥΡΟΥΜΕΝΗ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ σε άσχετα µεταξύ τους Φάρµακα µε κοινούς µεταφορείς, οδούς µεταβολισµού, ενδοκυττάριους στόχους ΜΕΤΑΒΛΗΤΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ όγκοι Συνδυασµός φαρµάκων αποτελεσµατικότητα

43 Χηµειοθεραπεία: µηχανισµοί ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ Ø συσσώρευση Φ Ø είσοδος Μουστάρδες Ν Μεθοτρεξάτη εκροή (MDR) Ανθρακυκλίνες Αλκαλοειδή της vinca Ετοποσίδη PgP

44 Χηµειοθεραπεία: µηχανισµοί ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ Μεταβολή µεταβολισµού Φ ενεργοποίηση εξάλειψη µεταβολικού ενζύµου Αραβινοσίδη Αντιµεταβολίτες -5FU µετατροπή σε δραστικό µεταβολίτη (κινάσες) 5FU Θυµιδιλο συνθάση

45 Χηµειοθεραπεία: µηχανισµοί ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ Μεταβολή µεταβολισµού Φ ενεργοποίηση εξάλειψη µεταβολικού ενζύµου Αραβινοσίδη Αντιµεταβολίτες -5FU µετατροπή σε δραστικό µεταβολίτη (κινάσες) απενεργοποίηση αποτοξίνωση από τη GST (glutathione S-transferase) Μουστάρδες Ν: µελφαλάνη, χλωραµπουκίλη Νιτροζουρίες: BCNU

46 Χηµειοθεραπεία: µηχανισµοί ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ Μεταβολή στόχου Φ Ένζυµο στόχος dihydrofolate reductase, ΤΟΡΟ II, thymidylate synthetase αρ Υποδοχέων ορµόνες Μεταβολή πρωτεΐνης-στόχου Τουµπουλίνη

47 Χηµειοθεραπεία: µηχανισµοί ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ επιδιόρθωση βλάβης DNA

48 Χηµειοθεραπεία: µηχανισµοί ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ Σχηµατισµός «παγίδων» στα καρκινικά κύτταρα παραγωγή θειολών (GSH) Πρόσδεση δραστικών ηλεκρόφιλων στοιχείων αλκυλιούντες παράγοντες (βλεοµυκίνη, cisπλατίνη, ανθρακυκλίνες)

49 Χηµειοθεραπεία: µηχανισµοί ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ Συνδυασµός µηχανισµών αντίστασης

50 Νέα φάρµακα ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ Αναστολείς CDK Flavopiridol Roscovitine ΡΥΘΜΙΣΤΕΣ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ Αντι-bcl 2 Genasens Ανταγωνιστές Σουρβιβίνης Αγωνιστές TRAIL ΑΝΤΙΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΑ Ρυθµιστές VEGF Avastin Abs Ιντεγρίνης Vitaxine Απόπτωση Αγγειογένεση Αυξητικά σήµατα Αναδιπλασιασµός Αντιαυξητικά σήµατα ιήθηση Μετάσταση ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ Μονοκλωνικά Abs Herceptin, Erbitux Παράγοντες TyrKinase Gefitinib, Erlotinib Παράγοντες PI3K Παράγοντες PKC Παράγοντες Farnesyl tranferase Αναστολείς HSP90 Geldanamycin ΑΝΤΙ ΙΗΘΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Ρυθµιστές MMP χηµειοκινών υποδοχέων χηµειοκινών Scr Ρυθµιστές τελοµεράσης