Θεραπεία Αποσιδήρωσης

Transcript

1 Θεραπεία Αποσιδήρωσης

2

3

4

5

6 Χορηγεία Καθ. N Gatterman, Advanced MDS Workshop 2013

7 Μέτριες Ανάγκες σε Μεταγγίσεις 2 μονάδες μηνιαίως mg Fe 24 μονάδες ετησίως 5 gr Fe ετησίως ~ 1000 μg/ml φερριτίνη ορού Ολικός Fe oργανισμού: 3-4 gr Δεν υπάρχει φυσιολογικός μηχανισμός απομάκρυνσης της περίσσεια Fe

8

9 LPI LCI ROS Bλάβη λυσοσσωμάτων Υπεροξείδωση λιπιδίων Βλάβη μιτοχονδρίων Βλάβη του DNA Bλάβη πρωτεϊνών

10

11 αυξημένα επίπεδα Ο 2- στα CD34 + μυελικά κύτταρα παρουσία oξειδωμένων βάσεων DNA τόσο στα CD34 + μυελικά κύτταρα όσο και στις CD34 - μυελικές προβαθμίδες παρουσία αυξημένων επιπέδων ROS και ελαττωμένων επιπέδων GSH στα ερυθρά αιμοσφαίρια και στα αιμοπετάλια συσχέτιση καρυοτυπικών ανωμαλιών και ROS συσχέτιση επιπέδων φερριτίνης και ROS στα ερυθρά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια αυξημένος LCI στα ερυθρά αιμοσφαίρια Gatterman N Curr Pharm Des. 2012;18(22): Inrenizzi R European Haematology, 2010;4:34-8

12 Χορηγεία Καθ. N Gatterman, Advanced MDS Workshop 2013

13

14

15

16

17 Overall survival Variable* HR P value Iron overload 4.34 <.001 WPSS 1.60 <.001 Leukemia-free survival Variable* HR P value WPSS 2.24 <.001 Iron overload 2.13 <.001 * Multivariate analyses including WPSS and development of iron overload (time dependent) (n = 580). Cases with < 3 serum ferritin measurements were excluded. WPSS = WHO classification-based Prognostic Scoring System Sanz G, et al. Presented at 50th Annual Meeting of the American Society of Hematology. San Francisco, CA, 8 December Abst 640.

18 ?

19 Καρδιά ΣΚΑ, Αρρυθμίες Ήπαρ Ινωση, Κίρρωση, Kαρκίνος Ενδοκρινείς ΣΔ ΜΔΣ Κίνδυνος λομώξεων Έκβαση άλλο-sct Επιτάχυνση λευχαιμικής εκτροπής (;)

20

21 σύμφωνα με απεικονιστικές μελέτες οι περισσότεροι μεταγγιζόμενοι ασθενείς με ΜΔΣ δεν έχουν σημαντική καρδιακή εναπόθεση Fe ανιχνεύσιμη μόνο μετά από ΜΣΕ αλλά η καρδιακή λειτουργία είναι ίσως πολύ πιο ευαίσθητη σε σχέση με την ηπατική

22 > 22mg Fe/g ξηρού βάρους απαιτούνται για ηπατική ίνωση και κίρρωση Wood JC Circulartion 2005; 112:

23 Χορηγεία Καθ. N Gatterman, Advanced MDS Workshop 2013

24

25

26

27

28 Ασθενείς (%) Λοιμώξεις AML Καρδιαγγειακά Συμβάματα Αιμορραγία Δεδομένου ότι ο σίδηρος αποτελεί θρεπτικό συστατικό για την ανάπτυξη βακτηρίων και μυκήτων, σε υπερφόρτωση με σίδηρο αυξάνεται ο κίνδυνος των λοιμώξεων

29 A significant correlation was seen between the number of RBC units before transplantation and serum ferritin level (r=0,46, P<0.001)

30 H υπερφόρτωση με Fe είναι πιθανό να αυξάνει τον LCI και το οξειδωτικό stress σε τέτοιο βαθμό, ώστε αυτά να είναι ικανά να επιτείνουν τη γενωμική αστάθεια του προ-λευχαιμικού κλώνου, με αποτέλεσμα την προαγωγή της κλωνικής εξέλιξης και λευχαιμικής εκτροπής

31 5 mg dextran ip, n=6 B6D2F mg DXM placebo ip, n=6 Chan L et al Presented at ASH 2010 (Blood 2010; 116(21) abstr 122)

32 Στα ποντίκια που είχαν δεχθεί φόρτιση με σίδηρο παρατηρήθηκε: λευκού πολφού σπληνός του κυτταρικού διαμερίσματος lin - /CD45 + στον μυελό των οστών Σε 1 ποντίκι παρατηρήθηκε lin - /CD45 low (βλάστες) στον μυελό των οστών Νεκροτομική ανάλυση σε ένα ποντίκι που πέθανε 8 μήνες μετά τη φόρτιση με σίδηρο έδειξε : ηπατομεγαλία και σπληνομεγαλία διήθηση ήπατος και σπληνός από βλάστες εκτεταμένη ίνωση, νέκρωση και συσσώρευση βλαστών στον μυελό των οστών Chan L et al Presented at ASH 2010 (Blood 2010; 116(21) abstr 122)

33 η ικανότητα του Fe να προκαλεί βλάβη στο DNA εκτιμήθηκε στην κυτταρική σειρά HL-60 ΗL-60 κύτταρα επωάστηκαν με Fe +3 θεϊκό αμμώνιο και οι θραύσεις στις αλυσίδες του DNA η εκτιμήθηκαν με προσδιορισμό των επιπέδων γη2αχ με κυτταρομετρία ροής επίπεδα γh2ax σημειώθηκαν στα HL60 κύτταρα 2ώρες-4 ημέρες μετά τη φόρτιση με σίδηρο Chan L et al Presented at ASH 2010 (Blood 2010; 116(21) abstr 122)

34 Ιron is mutagenic in haematopoietic cells and can promote progression of a pre-leukaemic state to frank AML. We postulate that iron is not itself leukaemogenic, but, by causing DNA damage, promotes clonal evolution in MDS. Further evaluation in animal models and in clinical trials is necessary to elucidate the clinical implications of these observations, especially in regard to the deployment of iron chelation therapy. Chan L et al Presented at ASH 2010 (Blood 2010; 116(21) abstr 122)

35 Μέτρηση επιπέδων φερριτίνης αξιόπιστος δείκτης υπερφόρτωσης Fe ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας αντανακλούν τη σιδηρωση στο ήπαρ, αλλά όχι στην καρδιά Ιστορικό μεταγγίσεων Απεικονιστικές τεχνικές προσδιορισμός συγκέντρωσης Fe στο ήπαρ (LIC) και στην καρδιά με MRI T2* δεν υπάρχει γραμμική συσχέτιση σιδήρωσης ήπατος και καρδιάς Μέτρηση NTBI/LPI/LCI

36 Χορηγεία Καθ. N Gatterman, Advanced MDS Workshop 2013

37 Μέτρηση επιπέδων φερριτίνης αξιόπιστος δείκτης υπερφόρτωσης Fe ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας αντανακλούν τη σιδηρωση στο ήπαρ, αλλά όχι στην καρδιά Ιστορικό μεταγγίσεων Απεικονιστικές τεχνικές προσδιορισμός συγκέντρωσης Fe στο ήπαρ (LIC) και στην καρδιά με MRI T2* δεν υπάρχει γραμμική συσχέτιση σιδήρωσης ήπατος και καρδιάς Μέτρηση NTBI/LPI/LCI

38 100 parts Deferoxamine: 8 parts Fe Deferirpone: Fe +2 = 3:1 Deferasirox: Fe + 3= 2:1

39 μελέτη 11 ασθενών που ελάμβαναν Deferioxamine μέχρι και 60 μήνες Jensen PD et al. BJH 1996; 94:

40 Median Serum Ferritin (ng/ml) Προοπτική μελέτη, n=341 ασθενείς με ΜΔΣ Μετά από 12 μήνες χηλίωσης σημαντική μείωση σημειώθηκε σε: διάμεση τιμή φερριτίνης ορού (-253 ng/ml; P =.002) μέση τιμή ALT (-27.7 ± 37.4 U/L; P <.0001) 3000 Serum ferritin (ng/ml) ALT (U/L) Mean actual dose: 19.2 ± 5.4 mg/kg/day Mean ALT (U/L) Gattermann N, et al. Leuk Res. 2010; 34: Baseline Time (months) 0

41

42 Προοπτική μελέτη, n=173 ασθενείς με low, int-1 ΜΔΣ 12 μήνες χηλίωσης 23% 24 μήνες χηλίωσης 36,% 36 μήνες χηλίωσης 36,5% Ελάττωση της διάμεσης τιμής φερριτίνης List A F et al. JCO 2012;30:

43 List A F et al. JCO 2012;30:

44

45

46 Gaterman et al Haematologica 2012; 97: Gaterman et al. Advanced Workshop on MDS 2013

47 Median time to relapse: Hb resp d Neutrophi resp. 168 d Platelet resp, 154 d Gaterman et al Haematologica 2012; 97: Gaterman et al. Advanced Workshop on MDS 2013

48 Gaterman et al Haematologica 2012; 97: Gaterman et al. Advanced Workshop on MDS 2013

49 Ανταπόκριση στην ερυθρά σειρά 15% Ανταπόκριση στα ουδετερόφιλα 22% Ανταπόκριση στα αιμοπετάλια 15% Πολυγραμμική ανταπόκριση ουδετερόφιλα και ερυθρά σειρά αιμοπετάλια και ερυθρά ουδετερόφιλα και αιμοπετάλια ουδετερόφιλα και αιμοπετάλια και ερυθρά 2 ασθενείς 3 ασθενείς 1 ασθενείς 2 ασθενείς

50

51 Απελευθέρωση Fe από τις αποθήκες του, γεγονός που διευκολύνει τη χρήση από τα αιμοποιητικά κύτταρα Ελάττωση του οξειδωτικού στρεςς, που συσχετίζεται με μη αποδοτική αιμοποίηση Αναστολή του μονοπατιού του NF-κΒ που ενεργοποιείται εκλεκτικά στους βλάστες στα ΜΔΣ Αύξηση επιπέδων ενδογενούς Epo (;)

52 7/11 ασθενείς (64%) μείωσαν κατά 50% τουλάχιστον τις ανάγκες τους σε μεταγγίσεις ΜΣΕ 5/11 ασθενείς (46%) ανεξαρτητοποιήθηκαν από τις μεταγγίσεις ΜΣΕ Όλοι οι ασθενείς με επιτυχή χηλίωση σιδήρου παρουσίασαν αύξηση των τιμών Hgb/Hct

53

54 n=15 64% 4ετής συνολική επιβίωση Deferoxamine n=160 43% 4ετής συνολική επιβίωση

55 n=53 Deferoxamine n=44 Rose C et al Leuk Res 2010, 34:

56 Μatched Pair Analysis (93 pairs) from the Dusseldorf MDS Regisrtry

57 Χορηγεία Καθ. N Gatterman, Advanced MDS Workshop 2013

58 γαστρεντερικές διαταραχές σε περίπου 26% των ασθενών (κυρίως ναυτία, έμετος, διάρροια ή κοιλιακό άλγος) δερματικό εξάνθημα σε περίπου 7% των ασθενών. Cr ορού στο 36% των ασθενών ( μελέτη EPICS)

59 Μεμονωμένες περιπτώσεις διαταραχών στις ηπατικές λειτουργικές δοκιμασίες που οδήγησαν σε ηπατική ανεπάρκεια αφορούν ασθενείς >55 ετών με συν-νοσηρότητες (κίρρωση, πολύ-οργανική ανεπάρκεια) Μεμονωμένα περιστατικά αιμορραγίας από το γαστρεντερικό προσοχή σε συν-χορήγηση φαρμάκων που προδιαθέτουν για αιμορραγία, καθώς και σε διαταραχές της αιμόστασης Μελέτη EPICS: 36% ασθενών Cr ( >33% σε σχέση με τις αντίστοιχες προ της χορήγησης deferasirox), σε 2 συνεχόμενες μετρήσεις 3/4 ασθενών αυτόματη αποκατάσταση τιμών Cr Mεμονωμένες περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, ενίοτε τελικού σταδίου Νovartis Pharmaceutical Corporation 2013

60 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από του νεφρούς σχετίζονται με ταχεία ελάττωση του φορτίου σιδήρου Ως εκ τούτου συνιστάται ελάττωση της δόσης του deferasirox όταν η φερριτίνη <1000 μg και διακοπή όταν φερριτίνη<500 μg Νovartis Pharmaceutical Corporation 2013 Ponticelli C et al (2010) Blood Rev 24: Vichinsky, E (2008), Am J Hematol 83:

61 Μέτρηση ALT, AST, ALP, BIL ανά 15 ημέρες τον 1 ο μήνα και ακολούθως μηνιαίως Αύξηση τιμών; Διακοπή Deferasirox Απoκατάσταση τιμών Επαναχορήγηση Deferasirox σε χαμηλότερη δόση (;) Σε μέτρια ηπατική ανεπάρκεια χορήγηση Deferasirox στο 50% της δόσης Νovartis Pharmaceutical Corporation 2013

62 Μέτρηση GFR, Cr ανά εβδομάδα τον 1 ο μήνα και ακολούθως μηνιαίως. Μηνιαίος έλεγχος πρωτεϊνουρίας GFR<90ml/min ή Cr>33% της προ θεραπείας τιμής, σε δύο διαδοχικές μετρήσεις; Πρωτεϊνουρία; Μείωση Deferasirox κατά 10mg/Kg Mη διόρθωση νεφρικών παραμέτρων; Διακοπή Deferasirox H έναρξη deferasirox αντενδείκνυται όταν GFR< 40 ml/min ή όταν η τιμή Cr> x2 του ανώτερου φυσιολογικού ορίου Νovartis Pharmaceutical Corporation 2013

63 Χορηγεία Καθ. N Gatterman, Advanced MDS Workshop 2013

64

65 MDS Patients Who Are Likely to Benefit Most From Management of Iron Overload Characteristic NCCN [16] MDS Foundation [17] Transfusion status Serum ferritin level Received >20 packed RBC units Continuing transfusions > 2500 ng/ml Transfusion dependent, requiring 2 units/mo for > 1 yr 1000 ng/ml MDS risk IPSS: low- or int-1 IPSS: low- or int-1 WHO: RA, RARS, and 5q- 16. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: MDS. v Bennett JM. Am J Hematol. 2008;83: Life expectancy > 1 yr and no comorbidities that limit progress A need to preserve organ function Candidates for allografts

66

67