Τόμος 25 - Τεύχος 6. Vol Issue 6. Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2016 / November - December 2016 ΑΡΘΡΑ / ARTICLES

Transcript

1 ΑΡΘΡΑ / ARTICLES In vivo μελέτη της χωρικής κατανομής των μεταβολών της λευκής ουσίας σε ασθενείς με πλάγια μυατροφική σκλήρυνση / In vivo study of spatial distribution of white matter changes in patients with amyotrophic lateral sclerosis Τόμος 25 - Τεύχος 6 Vol Issue 6 Αποκατάσταση ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: η επίδραση ενός προγράμματος άσκησης στα χωρο-χρονικά χαρακτηριστικά βάδισης / Rehabilitation of stroke patients: effects of an exercise program on spatiotemporal gait parameters ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΘΡΟΜΒΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΥΤΟΜΑΤΗ ΕΝΔΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ / ManΑgement of THROMBOPROPHYLAXIS in patients with spontanteous intracerebral hemorrhage Κεντροπυρηνική μυοπάθεια ενηλίκων όψιμης έναρξης Παρουσίαση περιστατικού / Late onset adult centronuclear myopathy A case report Η διαμάχη μεταξύ ολιστών και εντοπιστών στην ιστορία της αφασιολογίας / The rivalry between localizationists and holists throughout the history of aphasiology ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΙΚΟΝΕΣ / NEUROLOGICAL IMAGES LATERAL VENTRICLE HISTOLOGY ΕΙΔΙΚO ΘΕΜΑ / SPECIAL ISSUE Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2016 / November - December 2016

2 Η Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος περιλαμβάνεται στις σελίδες του εντύπου.

3 Διμηνιαία έκδοση της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας Αλκμάνος 10, Αθήνα Τηλ.: Fax: info@jneurology.gr ΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ENE Πρόεδρος: Κ. Βαδικόλιας Αντιπρόεδρος: Κ. Κυλιντηρέας Γ. Γραμματέας: Θ. Αβραμίδης Ταμίας: Γ. Ρούντολφ Μέλη: Ν. Αρτέμης (π. Πρόεδρος ΔΣ) κ. Βουμβουράκης ν. Τριανταφύλλου ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Κ. Βαδικόλιας - Γ. Τσιβγούλης ΜΕΛΗ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ Β. Κιμισκίδης Γ. Ρούντολφ Ε. Δαρδιώτης Γ. Δερετζή Θ. Αβραμίδης N. Aρτέμης ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Γ. Τιγκαράκη - Μ. Συντροφιού ΤΕΧΝΙΚΗ ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ - ΔΙΑΔΙΚΤΥΑΚΗ ΕΚΔΟΣΗ Γραμματεία ΕΝΕ ΙΔΙΟΚΤΗΣΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ Διεύθυνση: Αλκμάνος 10, Αθήνα ΤΚ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΕΝΤΥΠΗΣ ΕΚΔΟΣΗΣ KAI HΛΕΚΤΡΟΝΙΚΩΝ ΑΡΧΕΙΩΝ Λυχνία Α.Ε. Ανδραβίδας , Χαμόμυλο Αχαρνών Τηλ.: , Fax: ΣΥΝ ΡΟΜΕΣ Μέλη της ΕΝΕ Δωρεάν κωδικός Διεύθυνσης Εποπτείας ΜΜΕ: 7159ISSN Περιεχόμενα ΑΡΘΡΑ In vivo μελέτη της χωρικής κατανομής των μεταβολών της λευκής ουσίας σε ασθενείς με πλάγια μυατροφική σκλήρυνση Χρηστίδη Φ., Καραβασίλης Ε., Ζαλώνης Ι., Ξηρού Σ., Φερεντίνος Π., Ρέντζος Μ., Ζούβελου Β., Ζαμπέλης Θ., Βελονάκης Γ., Αργυρόπουλος Γ., Τούλας Π., Ευσταθόπουλος Ε., Καρανδρέας Ν., Κελέκης Ν., Ευδοκιμίδης Ι. 6 αποκατάσταση ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: η επίδραση ενός προγράμματος άσκησης στα χωρο-χρονικά χαρακτηριστικά βάδισης Φωτιάδου Σ., Αγγελούσης Ν., Γούργουλης Β., Μάλλιου Β., Γιαννακού Ε., Ηλιόπουλος Ι., Βαδικόλιας Κ., Τερζούδη Α., Πιπερίδου Χ. 15 ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΘΡΟΜΒΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΥΤΟΜΑΤΗ ΕΝΔΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ Παπαγεωργίου Ε., Καργιώτης Ο., Σαφούρης Α., Μαγκούφης Γ., Λατινιώτη Χ., Ανδρικοπούλου Α., Ζόμπολα Χ., Σταμπουλής Ε., Τσιβγούλης Γ. 24 Κεντροπυρηνική μυοπάθεια ενηλίκων όψιμης έναρξης Παρουσίαση περιστατικού Τσάμης Κ., Χονδρογιώργη Μ., Μαρκούλα Σ., Κυρίτσης Α., Σαρμάς Ι. 35 η διαμάχη μεταξύ ολιστών και εντοπιστών στην ιστορία της αφασιολογίας Κασελίμης Δ. 39 NEYΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΙΚΟΝΕΣ EXCALIBUR like Lateral Ventricle Histology Λαμπροπούλου Μ. 49 ΕΙΔΙΚΟ ΘΕΜΑ Ο...«Επίμονος» Δάσκαλος! Τσίγκας Ε. 53 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΕΣ ΣΕΛΙΔΕΣ = ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ Τόµος 25, Τεύχος 6, Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2016 Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

4

5 Αποκατάσταση ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: Η επίδραση ενός προγράμματος άσκησης 3 3 Official Journal of the Hellenic Neurological Society 10, Alkmanos str., Athens Tel.: Fax: info@jneurology.gr e-submission: submission@jneurology.gr HNS BOARD OF DIRECTORS President: Vice President: Gen Secretary: Treasurer: Members: EDITORS Κ. Vadikolias - G. Tsivgoulis CO-EDITORS V. Kimiskidis J. Rudolf E. Dardiotis G. Deretzi T. Avramidis Ν. Αrtemis HNS SECRETARIAT G. Tigaraki - Μ. Sintrofiou Κ. Vadikolias Κ. Kilintireas Τ. Avramidis J. Rudolf Ν. Artemis (ex President) k. Voumvourakis Ν. Triantafillou TECHNICAL ASSISTANCE - WEB-EDITION HNS secretariat OWNER HELLENIC NEUROLOGICAL SOCIETY 10 Alkmanos str, Athens Greece PRINTED EDITION AND PDFs Lychnia S.A. 7 Andravidas str., Athens , Hamomilo Aharnon Τel.: , Fax: SUBSCRIPTION FEES HNS Members Free Contents ARTICLES In vivo study of spatial distribution of white matter changes in patients with amyotrophic lateral sclerosis Christidi F., Karavasilis E., Zalonis I., Xirou S., Ferentinos P., Rentzos M., Zouvelou V., Zambelis T., Velonakis G., Argiropoulos G., Athanasakos A., Toulas P., Efstathopoulos E., Karandreas N., Kelekis N., Evdokimidis I. 6 Rehabilitation of stroke patients: effects of an exercise program on spatiotemporal gait parameters Fotiadou S., Aggeloussis N., Gourgoulis V., Malliou P., Giannakou E., Heliopoulos I., Vadikolias K., Terzoudi A., Piperidou C. 15 MANAGEMENT of THROMBOPROPHYLAXIS in patients with spontanteous intracerebral hemorrhage Papageorgiou E., Kargiotis O., Safouris A., Magoufis G., Liantinioti C., Andrikopoulou A., Zompola C., Stampoulis E., Tsivgoulis G 24 Late onset adult centronuclear myopathy A case report Tsamis K., Chondrogiorgi M., Markoula S., Kyritsis A., Sarmas I. 35 The rivalry between localizationists and holists throughout the history of aphasiology Kasselimis D. 39 NEUROLOGICAL IMAGES EXCALIBUR like Lateral Ventricle Histology Lambropoulou M. 49 SPECIAL REPORT NEWS = GUIDELINES Volume 25:6 November - December 2016 Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

6 Τόµος 25, Τεύχος 6, Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2016 International Advisory Board Alexis Artzimanoglou Professor of Neurology & Child Neurology at the University Hospital of Lyon France Constantin Bouras Professor, University of Geneva, Geneva, Switzerland George Dellatolas Universite Paris Descartes, Institute de Psycologie Ludwig Kappos Professor, Neurology and Research Group, Department of Biomedicine, University Hospital, Basel, Switzerland Spyros Kollias Professor, Institute of Neuroradiology, University Hospital of Zurich Michalis Koutroumanidis MD, Dept. of Clinical Neurophysiology and Epilepsies Guy s St Thomas and Evelina NHS Foundation Trust London, UK Dimitrios S. Monos Professor, Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Immunogenetics Laboratory at the Children s Hospital of Philadelphia Nikolaos Rombakis Professor, Neuroscience and Psychiatry, Medical School Mount Sinai, New York Anton Valavanis Professor, Institute of Neuroradiology, University Hospital Zurich, Switzerland

7 δραστηριότητες συνέδρια βιβλία Άρθρα ημερίδες νέα νευρολογικά "Η δημοσίευση άρθρων στη ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ δεν δηλώνει αποδοχή των απόψεων και θέσεων του συγγραφέα από την Συντακτική Επιτροπή ή την ΕΝΕ" ενημέρωση "Το περιεχόμενο των καταχωρήσεων είναι ευθύνη των εταιρειών που αναφέρονται και οφείλει να ακολουθεί τις προβλεπόμενες νόμιμες προϋποθέσεις" "H χρήση εργαλείων, κλιμάκων και λογισμικού που αναφέρεται στις εργασίες είναι ευθύνη των συγγραφέων, οι οποίοι πρέπει να έχουν εξασφαλίσει τις σχετικές άδειες και να τις κρατούν στο προσωπικό τους αρχείο"

8 6 RESEARCH ARTICLE EΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ In vivo μελέτη της χωρικής κατανομής των μεταβολών της λευκής ουσίας σε ασθενείς με πλάγια μυατροφική σκλήρυνση Χρηστίδη Φ. 1, Καραβασίλης Ε. 2, Ζαλώνης Ι. 1, Ξηρού Σ. 1, Φερεντίνος Π. 3, Ρέντζος Μ. 1, Ζούβελου Β. 1, Ζαμπέλης Θ. 1, Βελονάκης Γ. 2, Αργυρόπουλος Γ. 2, Τούλας Π. 2, Ευσταθόπουλος Ε. 2, Καρανδρέας Ν. 1, Κελέκης Ν. 2, Ευδοκιμίδης Ι. 1 1 Α Νευρολογική Κλινική, Αιγινήτειο Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών 2 Β Εργαστήριο Ακτινολογίας, Αττικό Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών 3 Β Ψυχιατρική Κλινική, Αττικό Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Περίληψη Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση του προτύπου της χωρικής κατανομής των μεταβολών της λευκής ουσίας σε ασθενείς με σποραδική μορφή της πλάγιας μυατροφικής σκλήρυνσης [amyotrophic lateral sclerosis (ALS)] συγκριτικά με το φυσιολογικό πληθυσμό μέσω απεικόνισης τανυστή διάχυσης [diffusion tensor imaging (DTI)]. Συμμετείχαν 50 ασθενείς με ALS και 25 υγιείς εθελοντές με αντίστοιχα δημογραφικά χαρακτηριστικά. Η νευροαπεικονιστική διερεύνηση σε μαγνητικό τομογράφο 3Τ περιλάμβανε, μεταξύ των άλλων, ακολουθία DTI 30 διευθύνσεων, τα δεδομένα της οποίας αναλύθηκαν εν συνεχεία μέσω της τεχνικής tract-based spatial statistics (TBSS) και αξιολογήθηκαν οι μεταξύ των ομάδων διαφορές και η χωρική κατανομή αυτών κατά μήκος επιλεγμένων προβλητικών, συνδεσμικών και συνδετικών δεμάτιων. Βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στο φλοιονωτιαίο δεμάτιο, στο μεσολόβιο (ιδιαιτέρως στο σώμα) και στα μείζονα μετωπο-κροταφο-ινιακά δεμάτια, ιδιαιτέρως στο επίπεδο των μετωπιαίων και κροταφικών περιοχών. Συμπερασματικά, αναδεικνύονται αλλαγές σε ένα δίκτυο τόσο κινητικών όσο και μη κινητικών περιοχών, ευρήματα συμβατά με τις βιβλιογραφικές αναφορές της φαινομενολογίας των κινητικών και μη-κινητικών/νοητικών συμπτωμάτων των ασθενών με ALS. Λέξεις ευρετηρίου: Πλάγια μυατροφική σκλήρυνση, λευκή ουσία, απεικόνιση τανυστή διάχυσης In vivo study of spatial distribution of white matter changes in patients with amyotrophic lateral sclerosis Christidi F. 1, Karavasilis E. 2, Zalonis I. 1, Xirou S. 1, Ferentinos P. 3, Rentzos M. 1, Zouvelou V. 1, Zambelis T. 1, Velonakis G. 2, Argiropoulos G. 2, Athanasakos A. 2, Toulas P. 2, Efstathopoulos E. 2, Karandreas N. 1, Kelekis N. 2, Evdokimidis I. 1 1 First Department of Neurology, Aeginition Hospital, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens 2 Second Department of Radiology, Attikon Hospital, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens 3 Second Department of Psychiatry, Attikon Hospital, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens Abstract Τhe aim of the present study was to identify the spatial distribution of white matter changes in patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) as compared to healthy controls (HC) using diffusion tensor imaging (DTI). We included 50 patients with ALS and 25 HC with similar demographic characteristics. Neuroimaging scanning was conducted in a 3T magnetic resonance scanner and for the purpose of the study the protocol was also included a 30-direction DTI sequence. DTI data were analyzed using the τεχνικής tract-based spatial statistics (TBSS) method and between-group differences along major projective, commissural and associative tracts were examined. We found significant differences in corticospinal tract, in corpus callosum (specifically in the body) and major associative fronto-temporo-occipital tracts (specifically in frontal and temporal areas). In conclusion, white matter changes were detected in a network comprising of both motor and extra-motor tracts, which is consistent with motor and extra-motor/cognitive symptoms of patients with ALS. Key words: Amyotrophic lateral sclerosis, white matter, diffusion tensor imaging Νευρολογία 25:6-2016, 6-14

9 In vivo μελέτη της χωρικής κατανομής των μεταβολών της λευκής ουσίας σε ασθενείς με πλάγια μυατροφική σκλήρυνση 7 Εισαγωγή Μια τροποποίηση στη συμβατική τομογραφία μαγνητικού συντονισμού [magnetic resonance imaging (MRI)] επέτρεψε την in vivo ποσοτικοποίηση των χαρακτηριστικών διάχυσης των μορίων νερού στον εγκεφαλικό ιστό στα μέσα της δεκαετίας του Σε αντίθεση με τις κλασσικές μεθόδους MRI που εκμεταλλεύονται κατά βάση τους διαφορετικούς χρόνους χαλάρωσης των ιστών (χρόνος χαλάρωσης T1και Τ2), η απεικόνιση τανυστή διάχυσης [diffusion tensor imaging (DTI)] αξιοποιεί τη διάχυση των μορίων του νερού μέσα στους ιστούς. Η ιχνηλάτηση των ινών (δεσμιδογραφία) και οι εξαγόμενοι ποσοτικοί δείκτες κλασματικής ανισοτροπίας [fractional anisotropy (FA)] και διάχυσης [mean diffusivity (MD), axial diffusivity (Daxial), radial diffusivity (Dradial)] επιτρέπουν την in vivo μελέτη της μικροδομικής ακεραιότητας της λευκής ουσίας. 2,3 Παρόλο που α) οι δεσμίδες που δημιουργούνται είναι «εικονικές», β) οι συνδέσεις μεταξύ των περιοχών είναι αποτέλεσμα μαθηματικών αλγορίθμων, χωρίς να αντιστοιχούν κατ ανάγκη στα πραγματικά δεμάτια λευκής ουσίας, και γ) τα δεμάτια και οι δείκτες που προκύπτουν δεν παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την απαγωγή ή/και προσαγωγή σημάτων, η δεσμιδογραφία έχει επιδείξει αξιοσημείωτα ευρήματα μέσω της χρήσης σε μεγάλο εύρος κλινικών οντοτήτων τα τελευταία χρόνια επιβεβαιώνονται σε μεγάλο βαθμό τα ευρήματα ιστοπαθολογικών μελετών της λευκής ουσίας. Παρά την παραδοσιακή θεώρηση της πλάγιας μυατροφικής σκλήρυνσης [amyotrophic lateral sclerosis (ALS)] ως μιας αμιγώς κινητικής νευροεκφυλιστικής διαταραχής που προσβάλλει το φλοιονωτιαίο δεμάτιο, είναι πλέον δεδομένο ότι η μη κινητική προσβολή αποτελεί εξίσου χαρακτηριστικό γνώρισμα της σποραδικής μορφής της ALS. Το φάσμα της κινητικής και μη κινητικής προσβολής είναι ευρύ, αντανακλά την ετερογένεια της νόσου τόσο σε επίπεδο αιτιοπαθογενετικών μηχανισμών όσο και φαινομενολογίας και είναι συμβατό με παλαιότερες αλλά και σύγχρονες νευροπαθολογικές έρευνες. Τα νευροπαθολογικά ευρήματα επιβεβαιώνονται τις τελευταίες δύο δεκαετίας μέσω του ολοένα αυξανόμενου όγκου νευροαπεικονιστικών μελετών με προηγμένες τεχνικές λήψης και επεξεργασίας των δεδομένων. Χωρίς αμφιβολία η χρήση των σύγχρονων νευροαπεικονιστικών τεχνικών έχει επιτρέψει in vivo την αναγνώριση του προτύπου των μεταβολών στο επίπεδο της δομής της λευκής ουσίας, παρέχοντας τη δυνατότητα διαχρονικής παρακολούθησης των ασθενών, ακόμα και των ασθενών σε προσυμπτωματικά στάδια (όπως στην περίπτωση οικογενών μορφών της νόσου με γνωστές γονιδιακές μεταλλάξεις), και επιτρέποντας -από κοινού με την κλινική εξέταση και την εφαρμογή άλλων μεθοδολογικών προσεγγίσεων (όπως από τα πεδία της κλινικής νευροφυσιολογίας και νευροψυχολογίας, γενετικής, νευροβιολογίας, νευροπαθολογίας)- το σχεδιασμό μελετών για την ανάδειξη βιοδεικτών. 4 Αναφορικά με την ανάδειξη της κινητικής προσβολής στην ALS μέσω του DTI, οι επιμέρους τεχνικές βρίσκουν ελάττωση του δείκτη FA κατά μήκος του φλοιονωτιαίου δεματίου, 5-14 και ειδικότερα στο επίπεδο των οπισθίων σκελών της έσω κάψας όπου παρατηρούνται οι εντονότερες μεταβολές, στην υποκείμενη της πρόσθιας κεντρικής έλικας λευκή ουσία, στον ακτινωτό στέφανο, στα εγκεφαλικά σκέλη και στη γέφυρα. Αύξηση του δείκτη διάχυσης MD, Daxial και Dradial είναι συχνή κατά μήκος του φλοιονωτιαίου δεματίου 6,15,16 και σε επιμέρους τμήματα αυτού. Πέραν του φλοιονωτιαίου δεματίου, έχουν βρεθεί μεταβολές στο δείκτη FA (ελάττωση) σε δεμάτια λευκής ουσίας που διέρχονται από τους μετωπιαίους λοβούς, 8,14,17-25 τους κροταφικούς λοβούς, τους βρεγματικούς λοβούς, 17,19,26, στο προσαγώγιο, 27 στο μεσολόβιο (ιδιαιτέρως στο σώμα και στο πρόσθιο τμήμα/γόνυ), 15,17,18,21,23,24,28,29,30,31 στον ιππόκαμπο, 14,32 και στη λευκή ουσία της παραϊπποκάμπειας έλικας 21 και της νήσου του Reil, 14,24 στην παρεγκεφαλίδα 21 και σε θάλαμο/θαλαμικές ακτινοβολίες. 16,23,33 Στις περισσότερες από τις προαναφερθείσες περιοχές παρατηρούνται, επίσης, μεταβολές στους δείκτες διάχυσης. Έχει προταθεί, μάλιστα, ότι εκ των δεικτών διάχυσης οι δείκτες Daxial και Dradial μπορεί να έχουν ιδιαίτερη ευαισθησία στην ανίχνευση μικροδομικών μεταβολών στην ALS τόσο στο φλοιονωτιαίο δεμάτιο όσο και σε μη κινητικά δεμάτια, όπως η αγκιστροειδής δεσμίδα. 15 Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση του προτύπου της χωρικής κατανομής των μεταβολών της λευκής ουσίας σε ασθενείς με σποραδική μορφή της ALS συγκριτικά με το φυσιολογικό πληθυσμό. Συμμετέχοντες Στη μελέτη συμμετείχαν 50 ασθενείς με σποραδική μορφή της νόσου ALS που προσήλθαν διαδοχικά στην Α Νευρολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών. Η διάγνωση της νόσου βασίστηκε στα αναθεωρημένα διεθνή κριτήρια El Escorial 34 για ταξινόμηση και διάγνωση ασθενών με κλινικά βέβαιη, κλινικά πιθανή, κλινικά πιθανή-εργαστηριακώς υποστηριζόμενη και ενδεχόμενη ALS, κατόπιν εκτενούς κλινικού και παρακλινικού ελέγχου για τον αποκλεισμό άλλων παθήσεων που μιμούνται την ALS και την επιβεβαίωση της σχετικής διάγνωσης. Συμμετείχαν, επίσης, 25 υγιείς εθελοντές (στο εξής καλούμενοι μάρτυρες) με αντίστοιχα δημογραφικά χαρακτηριστικά με τους ασθενείς. Επιλέχθηκαν τα ακόλουθα κριτήρια συμμετοχής στη μελέτη: α) ηλικία < 80 έτη, β) εκπαίδευση 3 έτη σπουδών και γ) ελληνική ως μητρική γλώσσα, δ) διάγνωση βέβαιης, πιθανής, κλινικά πιθανής εργαστηριακώς Νευρολογία 25:6-2016, 6-14

10 8 Χρηστίδη Φ. και συν. υποστηριζόμενης ή ενδεχόμενης ALS σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια El Escorial, 34 ε) φυσιολογικός αδρός νοητικός έλεγχος [Mini Mental State Examination (MMSE) Επίσης, χρησιμοποιήθηκαν τα ακόλουθα κριτήρια αποκλεισμού: α) ιστορικό νευρολογικής νόσου (πλην της νόσου ALS για τους ασθενείς), β) εκπτωτική διεργασία σχετική με μετωποκροταφική άνοια ή συμπεριφορικού μόνο τύπου μεταβολή ή άλλου είδους άνοια σύμφωνα μετά τα πρόσφατα αναγνωρισμένα κριτήρια 36, γ) ιστορικό σοβαρής ψυχιατρικής πάθησης (μείζων κατάθλιψη, σχιζοφρένεια), δ) οικογενειακό ιστορικό νόσου ALS, ε) ιστορικό άλλων καρδιαγγειακών ή μεταβολικών νόσων που έχουν επίπτωση στις νευροανατομικές δομές και νοητικές λειτουργίες, στ) κατάχρηση οινοπνεύματος ή ψυχοτρόπων ουσιών, ζ) δείκτης αναπνευστικής λειτουργίας (forced vital capacity) < 80%, η) γνωστή ή τυχαία ευρεθείσα παθολογία κατά την νευροαπεικονιστική διερεύνηση, θ) αντενδείξεις για τη νευροαπεικονιστική διερεύνηση (π.χ. ύπαρξη βηματοδότη). Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά του δείγματος. Νευροαπεικονιστική διερεύνηση Λήψη δεδομένων Για τη νευροαπεικονιστική διερεύνηση, τα δεδομένα των ασθενών και των μαρτύρων συλλέχθηκαν σε μαγνητικό τομογράφο 3Τ Philips Achieva-TX (Philips, Best, The Netherlands) στη Μονάδα Έρευνας Ακτινολογίας και Ιατρικής Απεικόνισης του Β Εργαστηρίου Ακτινολογίας του ΕΚΠΑ. Χρησιμοποιήθηκε πηνίο εγκεφάλου 8 καναλιών και εφαρμόστηκε απεικονιστικό πρωτόκολλο σάρωσης εγκεφάλου με υψηλής ανάλυσης τρισδιάστατη Τ1 ακολουθία [high resolution 3D-T1-weighted (HR_3DT1w)] και 30-διευθύνσεων ακολουθία απεικόνισης τανυστή διάχυσης [diffusion tensor imaging (DTI)]. Επίσης, χρησιμοποιήθηκε Τ2 ακολουθία καταστολής σήματος υγρών με παλμό αναστροφής [T2 Fluid Attenuation Inversion Recovery (T2-FLAIR)] για τον αποκλεισμό σοβαρής εγκεφαλικής παθολογίας αγγειακού τύπου σύμφωνα με καθιερωμένα κλινικά απεικονιστικά κριτήρια κατόπιν αξιολόγησης από τρεις έμπειρους ακτινοδιαγνώστες. Πίνακας 1. Δημογραφικά στοιχεία ασθενών με ALS και μαρτύρων και κλινικά στοιχεία των ασθενών Μάρτυρες (Ν = 25) Ασθενείς ALS (N = 50) Στατιστικές παράμετροι Δημογραφικά στοιχεία Ηλικία (έτη) 57.16± ± F = 3.048; p = Φύλο (Α / Θ) 13 / / 22 χ 2 = 0.248; p = Κλινικά στοιχεία Διάρκεια νόσου (μήνες) α ± Z = ; p = Βαρύτητα νόσου (ALSFRS-R, μέγιστη τιμή: 48) ± 6.10 Z = ; p = Ρυθμός εξέλιξης νόσου 0.95 ± 1.18 Z = ; p = El Escorial-revised κατηγορία (ΚB / ΚΠ / ΕΥΚΠ / Ε) 18 / 17 / 12 / 3 χ 2 = 3.609; p = Έναρξη νόσου (Ν / Π) 38 / 12 χ 2 = 0.965; p = Πλαγίωση κατά τη νωτιαία έναρξη νόσου (ΑΡ / ΔΕ / ΑΜΦΩ / Π) 12 / 16 / 10 / 12 χ 2 = 1.118; p = Κατανομή κατά τη νωτιαία έναρξη νόσου (ά.ά. / κ.ά. / Π) 14 / 24 / 12 χ 2 = 4.700; p = Εξέλιξη συμπτωμάτων (O / N) 13 / 37 χ 2 = 0.390; p = Οικογενειακό ιστορικό νευροεκφυλιστικού συνδρόμου (Ο / Ν) 47 / 3 χ 2 = 0.030; p = Φ.α. με ριλουζόλη (Ο / Ν) 36 / 14 χ 2 = 0.734; p = Αντικαταθλιπτική φ.α. (Ο / Ν) 43 / 7 χ 2 = 1.943; p = Σημείωση: Οι συνεχείς μεταβλητές αναφέρονται ως mean ± standard deviation (SD) ενώ οι κατηγορικές μεταβλητές αναφέρονται ως απόλυτες συχνότητες. Η «μέγιστη τιμή» αφορά στη μέγιστη τιμή της μέτρησης ή δοκιμασίας βάσει κατασκευαστή. Από την έναρξη των συμπτωμάτων μέχρι την νοσηλεία στην κλινική/ένταξη στη μελέτη. A / Θ = άρρεν / θήλυ, ALSFRS-R = ALS Functional Rating Scale-Revisited, KB / KΠ / ΕΥΚΠ / Ε = Κλινική Βέβαιη / Κλινικά Πιθανή / Εργαστηριακώς Υποστηριζόμενη Κλινικά Πιθανή / Ενδεχόμενη σύμφωνα με τα αναθεωρημένα El Escorial διαγνωστικά κριτήρια (El Escorial-revised), Ν / Π = νωτιαία / προμηκική, ΑΡ / ΔΕ = αριστερά / δεξιά, Ο / Ν = όχι / ναι, φ.α. = φαρμακευτική αγωγή, ά.ά. = άνω άκρα, κ.ά. = κάτω άκρα Νευρολογία 25:6-2016, 6-14

11 In vivo μελέτη της χωρικής κατανομής των μεταβολών της λευκής ουσίας σε ασθενείς με πλάγια μυατροφική σκλήρυνση 9 Ανάλυση δεδομένων Λευκή ουσία (φλοιονωτιαίο δεμάτιο): Για την ανάλυση των δεδομένων της λευκής ουσίας, χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό πακέτο FMRIB Software Library (FSL) έκδοσης (Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging of the Brain Software Library; και ειδικότερα η εργαλειοθήκη επεξεργασίας δεδομένων διάχυσης tract-based spatial statistics (TBSS) και εφαρμόστηκαν τα τυπικά στάδια TBSS ανάλυσης. Τα δεδομένα διάχυσης διορθώθηκαν από ψευδενδείξεις δινορευμάτων χρησιμοποιώντας την εργαλειοθήκη FMRIB s Diffusion Toolbox (FDT). Αφαιρέθηκε το κρανίο από το σύνολο των εικόνων εγκεφάλου χρησιμοποιώντας την εργαλειοθήκη bet (Smith, 2002). Υπολογίστηκαν χάρτες FA χρησιμοποιώντας την διαδικασία dtifit, η οποία προσάρμοσε το μοντέλο τανυστή διάχυσης σε κάθε ογκοστοιχείο. Οι χάρτες FA όλων των συμμετεχόντων ευθυγραμμίστηκαν μη γραμμικά στην κανονικοποιημένη εικόνα FMRIB58_ FA (FMRIB Centre, University of Oxford, Department of Clinical Neurology, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, UK; uk/fmrib58_fa.html) και μη γραμμικά μεταφέρθηκαν στον MNI χώρο. Δημιουργήθηκε η μέση εικόνα όλων των ευθυγραμμισμένων FA χαρτών, η οποία υπέστη λέπτυνση για την μετέπειτα δημιουργία ενός σκελετού του μέσου FA χάρτη. Ο σκελετός αυτός αναπαριστά το κέντρο όλων των δεματίων που είναι κοινό στο σύνολο των υποκειμένων τα δεδομένα των οποίων υπέστησαν επεξεργασία στα προηγούμενα στάδια. Χρησιμοποιήθηκε κατώφλι 0.20 για τους FA χάρτες, με σκοπό να αφαιρεθoύν ψευδείς ίνες που στην πραγματικότητα αντιστοιχούν σε φαιά ουσία ή ΕΝΥ και να περιοριστεί κατά το δυνατόν η υψηλή διακύμανση μεταξύ των υποκειμένων. Κάθε ατομικός ευθυγραμμισμένος FA χάρτης επιπροβλήθηκε στον σκελετό FA. Παρόμοια διαδικασία πραγματοποιήθηκε για τους χάρτες διάχυσης Daxial και Dradial. Δεδομένης της υψηλής συσχέτισης μεταξύ του δείκτη MD και των δεικτών Daxial και Dradial, και την ευαισθησία των δεικτών Daxial και Dradial στην ανίχνευση μικροδομικών μεταβολών στην ALS, 15 επιλέχθηκε η χρήση μόνο των Daxial και Dradial χαρτών. Εν συνεχεία, δημιουργήθηκαν συγκεκριμένες περιοχές κάλυψης (masks) μέσω του πρότυπου ανατομικού χάρτη JHU- WM Tractography για αντιπροσωπευτικά προβλητικά, συνδεσμικά και συνδετικά δεμάτια αμφοτερόπλευρα και διερευνήθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων στους προαναφερθέντες δείκτες FA, Daxial και Dradial, χαρτογραφώντας παράλληλα την χωρική κατανομή των διαφορών κατά μήκος του εκάστοτε δεματίου. Η ηλικία και το φύλο συμπεριλήφθηκαν εκ νέου ως συμμεταβλητές μηδενικού ενδιαφέροντος σε όλες τις TBSS αναλύσεις. Οι στατιστικοί χάρτες εξήχθησαν με κατώφλι p < 0.05 και διόρθωση family-wise error (FWE) για πολλαπλές συγκρίσεις, χρησιμοποιώντας την TFCE μέθοδο και αριθμό μεταλλαγών N = Αποτελέσματα Χωρική κατανομή των μεταβολών στα προβλητικά δεμάτια Παρατηρείται ελάττωση του δείκτη FA στο φλοιονωτιαίο δεμάτιο αμφοτερόπλευρα, με πιο εκτεταμένη μείωση στο δεξί ημισφαίριο (Εικόνα 1). Σημαντικές διαφορές προκύπτουν στους δείκτες διάχυσης Daxial και Dradial, όπου η αύξηση είναι πιο διάχυτη για τον δείκτη Dradial (Εικόνα 2). Εικόνα 1. Χωρική κατανομή των μικροδομικών μεταβολών στο δείκτη FA κατά μήκος του φλοιονωτιαίου δεματίου στους ασθενείς με ALS συγκριτικά με τους μάρτυρες με επιπροβολή στον μέσο σκελετό FA της λευκής ουσίας (πράσινο) σε κανονικοποιημένη Τ1 εικόνα (TBSS, p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons). Με κίτρινο χρώμα παρουσιάζεται το προτυποποιημένο φλοιονωτιαίο δεμάτιο σύμφωνα με τον ανατομικό χάρτη JHU Εικόνα 2. Χωρική κατανομή των μικροδομικών μεταβολών στους δείκτες διάχυσης Daxial και Dradial κατά μήκος του φλοιονωτιαίου δεματίου στους ασθενείς με ALS συγκριτικά με τους μάρτυρες με επιπροβολή στον μέσο σκελετό FA της λευκής ουσίας (πράσινο) σε κανονικοποιημένη Τ1 εικόνα (TBSS, p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons). Με κίτρινο χρώμα παρουσιάζεται το προτυποποιημένο φλοιονωτιαίο δεμάτιο σύμφωνα με τον ανατομικό χάρτη JHU Νευρολογία 25:6-2016, 6-14

12 10 Χρηστίδη Φ. και συν. Χωρική κατανομή των μεταβολών στα συνδεσμικά δεμάτια Αναφορικά με το μεσολόβιο, βρέθηκε σημαντική μείωση του δείκτη FA και παράλληλα αύξηση των δεικτών διάχυσης Daxial και Dradial (πιο διάχυτες μεταβολές στο δείκτη Dradial), με την κατανομή των διαφορών να εντοπίζεται κυρίως στο σώμα και στο πρόσθιο τμήμα (γόνυ) του μεσολοβίου (Εικόνα 3). Χωρική κατανομή των μεταβολών στα συνδετικά δεμάτια Παρατηρήθηκε σημαντικές διαφορές σε όλους τους δείκτες αμφοτερόπλευρα, με μείωση του δείκτη FA και αύξηση των δεικτών Daxial και Dradial (p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons) στους ασθενείς με ALS (Εικόνα 4). Αναδείχθηκε, επίσης, σημαντική ελάττωση του δείκτη FA και αύξηση του δείκτη Dradial αμφοτερόπλευρα στην άνω επιμήκη δεσμίδα, χωρίς σημαντική μεταβολή του δείκτη Daxial (p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons) (Εικόνα 6). Συγκριτικά με τους μάρτυρες, οι ασθενείς με ALS παρουσίαζαν σημαντική αύξηση του δείκτη διάχυσης Dradial στην κάτω επιμήκη δεσμίδα στο δεξί ημισφαίριο (Εικόνα 7), χωρίς καμία άλλη μεταβολή Εικόνα 3. Χωρική κατανομή των μικροδομικών μεταβολών στους δείκτες FA, Daxial και Dradial στο μεσολόβιο στους ασθενείς με ALS συγκριτικά με τους μάρτυρες με επιπροβολή στον μέσο σκελετό FA της λευκής ουσίας (πράσινο) σε κανονικοποιημένη Τ1 εικόνα (TBSS,p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons). Με κίτρινο χρώμα παρουσιάζεται το προτυποποιημένο μεσολόβιο σύμφωνα με τον ανατομικό χάρτη JHU Εικόνα 5. Χωρική κατανομή των μικροδομικών μεταβολών στους δείκτες FA, Daxial και Dradial στην κάτω μετωπο-ινιακή δεσμίδα στους ασθενείς με ALS συγκριτικά με τους μάρτυρες με επιπροβολή στον μέσο σκελετό FA της λευκής ουσίας (πράσινο) σε κανονικοποιημένη Τ1 εικόνα (TBSS, p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons). Με κίτρινο χρώμα παρουσιάζεται η προτυποποιημένη κάτω μετωπο-ινιακή δεσμίδα σύμφωνα με τον ανατομικό χάρτη JHU Εικόνα 4. Χωρική κατανομή των μικροδομικών μεταβολών στους δείκτες FA, Daxial και Dradial στην αγκιστροειδή δεσμίδα στους ασθενείς με ALS συγκριτικά με τους μάρτυρες με επιπροβολή στον μέσο σκελετό FA της λευκής ουσίας (πράσινο) σε κανονικοποιημένη Τ1 εικόνα (TBSS, p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons). Με κίτρινο χρώμα παρουσιάζεται η προτυποποιημένη αγκιστροειδής δεσμίδα σύμφωνα με τον ανατομικό χάρτη JHU Εικόνα 6. Χωρική κατανομή των μικροδομικών μεταβολών στους δείκτες FA και Dradial στην άνω επιμήκη δεσμίδα στους ασθενείς με ALS συγκριτικά με τους μάρτυρες με επιπροβολή στον μέσο σκελετό FA της λευκής ουσίας (πράσινο) σε κανονικοποιημένη Τ1 εικόνα (TBSS, p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons). Με κίτρινο χρώμα παρουσιάζεται η προτυποποιημένη άνω επιμήκης δεσμίδα σύμφωνα με τον ανατομικό χάρτη JHU Νευρολογία 25:6-2016, 6-14

13 In vivo μελέτη της χωρικής κατανομής των μεταβολών της λευκής ουσίας σε ασθενείς με πλάγια μυατροφική σκλήρυνση 11 Εικόνα 7. Χωρική κατανομή των μικροδομικών μεταβολών στο δείκτη Dradial στην κάτω επιμήκη δεσμίδα στους ασθενείς με ALS συγκριτικά με τους μάρτυρες με επιπροβολή στον μέσο σκελετό FA της λευκής ουσίας (πράσινο) σε κανονικοποιημένη Τ1 εικόνα (TBSS, p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons). Με κίτρινο χρώμα παρουσιάζεται η προτυποποιημένη κάτω επιμήκης δεσμίδα σύμφωνα με τον ανατομικό χάρτη JHU Εικόνα 8. Χωρική κατανομή των μικροδομικών μεταβολών στους δείκτες FA, Daxial και Dradial στο προσαγώγιο στους ασθενείς με ALS συγκριτικά με τους μάρτυρες με επιπροβολή στον μέσο σκελετό FA της λευκής ουσίας (πράσινο) σε κανονικοποιημένη Τ1 εικόνα (TBSS, p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons). Με κίτρινο χρώμα παρουσιάζεται το προτυποποιημέο προσαγώγιο (επίμηκες τμήμα) σύμφωνα με τον ανατομικό χάρτη JHU Εικόνα 9. Χωρική κατανομή των μικροδομικών μεταβολών στους δείκτες FA, Daxial και Dradial στο δεμάτιο προσαγωγίου-ιπποκάμπου στους ασθενείς με ALS συγκριτικά με τους μάρτυρες με επιπροβολή στον μέσο σκελετό FA της λευκής ουσίας (πράσινο) σε κανονικοποιημένη Τ1 εικόνα (TBSS, p < 0.05, TFCE corrected for multiple comparisons). Με κίτρινο χρώμα παρουσιάζεται το προτυποποιημένο κροταφικό τμήμα του προσαγωγίου (προσαγώγιοιππόκαμπος) σύμφωνα με τον ανατομικό χάρτη JHU στους υπόλοιπους δείκτες FA και Daxial για p < 0.05 (TFCE, corrected for multiple comparisons). Αναφορικά με το προσαγώγιο διερευνήθηκε ξεχωριστά το επίμηκες τμήμα που διατρέχει την έλικα του προσαγωγίου (Εικόνα 8), καθώς και το κροταφικό τμήμα του προσαγωγίου που αφορά τη σύνδεση μεταξύ του οπίσθιου τμήματος της έλικας του προσαγωγίου και του ιπποκάμπου μέσω της παραϊπποκάμπειας έλικας (Εικόνα 9). Σχετικά με το κροταφικό τμήμα του προσαγωγίου, βρέθηκαν σημαντικές μεταβολές αμφοτερόπλευρα στους ασθενείς με ALS, τόσο με μείωση του δείκτη FA όσο και αύξηση των δεικτών Daxial και Dradial. Ως προς το αριστερό ημισφαίριο, οι μεταβολές (FA, Dradial) παρατηρήθηκαν τόσο στο οπίσθιο τμήμα του προσαγωγίου όσο και στο επίπεδο της παραϊπποκάμπειας έλικας (Εικόνα 9). Συζήτηση Με τη διάγνωση της νόσου να στηρίζεται σε ευρήματα της κλινικής εξέτασης και του ηλεκτρομυογραφικού ελέγχου και με τη συμβατική νευροαπεικονιστική διερεύνηση να χρησιμοποιείται για τον αποκλεισμό παθήσεων που μπορεί να μιμηθούν την ALS, 34 οι σύγχρονες νευροαπεικονιστικές τεχνικές φαίνεται να έχουν ακόμα μακρά πορεία για την ένταξη τους στην ομάδα των διαγνωστικών και προγνωστικών βιοδεικτών για τη νόσο. Ωστόσο, η έως τώρα εφαρμογή τους έχει σαφώς συμβάλει στην ανάδειξη του φάσματος της κινητικής και μη κινητικής προσβολής στην ALS. Στην παρούσα μελέτη, το δομικό πρότυπο αυτής της προσβολής διερευνήθηκε σε επίπεδο λευκής ουσίας μέσω αυτοματοποιημένων τεχνικών επεξεργασίας DTI ακολουθιών. Συγκεκριμένα, εφαρμόστηκε η χωρική στατιστική βασιζόμενη στη δομή των τοπικών οδών λευκής ουσίας [tractbased spatial statistics (TBSS)] ακολουθούμενη από δεσμιδογραφία (tractography) σε συγκεκριμένες περιοχές κάλυψης βάσει πρότυπων ανατομικών χαρτών. Βρήκαμε σημαντικές διαφορές κατά μήκος του φλοιονωτιαίου δεματίου. Από την πρώτη in vivo μελέτη της μικροδομικής ακεραιότητας του φλοιονωτιαίου δεματίου μέσω DTI 6, πλήθος μελετών έχουν αναφέρει ελάττωση του FA στο φλοιονωτιαίο Νευρολογία 25:6-2016, 6-14

14 12 Χρηστίδη Φ. και συν. δεμάτιο, 5,7-14,20,23,37,38 επιβεβαιώνοντας τη συμμετοχή του κεντρικού κινητικού νευρώνα στην ALS. Η απώλεια των πυραμιδικών νευρώνων στον πρωτοταγή κινητικό φλοιό και η αξονική βλάβη στο φλοιονωτιαίο δεμάτιο, σε συνδυασμό με τον πολλαπλασιασμό των γλοιακών κυττάρων, την επέκταση του εξωκυττάριου χώρου και ενδο-νευρωνικές μεταβολές 39 σχετίζονται με τις μεταβολές στους δείκτες DTI. Η περιοχή του φλοιονωτιαίου δεματίου που αντιστοιχεί στα οπίσθια σκέλη της έσω κάψας φαίνεται να ανευρίσκεται συστηματικά προσβεβλημένη στις DTI μελέτες, πιθανώς γιατί από την εν λόγω περιοχή διέρχονται οι κατιούσες προβλητικές ίνες από τον προκινητικό και κινητικό φλοιό. 40 Σε πρόσφατη μετα-ανάλυση, 41 τα οπίσθια σκέλη της έσω κάψας ήταν η πιο ευαίσθητη περιοχή του φλοιονωτιαίου δεματίου ως προς την προσβολή στην ALS, ενώ έχει υποστηριχθεί και ο προγνωστικός ρόλος της περιοχής. 42 Κάποιες μελέτες δεν έχουν βρει μεταβολές στο δείκτη Daxial του φλοιονωτιαίου δεματίου, που σε συνδυασμό με την παρουσία μεταβολών στους δείκτες FA (μείωση) και Dradial (αύξηση) 45 πιθανώς σχετίζεται με το φαινόμενο της ψευδο-ομαλοποίησης του δείκτη Daxial σε πρώιμο/οξύ στάδιο δομικών μεταβολών στους άξονες και στη μυελίνη 46 που συμβαίνουν όταν παρατηρείται βαλλεριανή εκφύλιση. 47 Ως εκ τούτου, η αύξηση του δείκτη Dradial μπορεί ταυτοχρόνως να αντικατοπτρίζει βλάβη στο επίπεδο της μυελίνης μαζί με αξονική απώλεια. 48 Σε συνάφεια με τις ιστορικές νευροπαθολογικές παρατηρήσεις, 49,50 αρκετές DTI μελέτες υποστηρίζουν ελάττωση του FA στο μεσολόβιο, 12,14,17,18,20,23,24,51-53 με τη μεγαλύτερη μεταβολή να προκύπτει στις μεσολοβιακές ίνες στο μέσο και πρόσθιο τμήμα του μεσολοβίου (σώμα γόνυ) που συνδέουν τις κινητικές και προκινητικές περιοχές, 20 όπως παρατηρήθηκε και στην παρούσα μελέτη. Η προσβολή του μεσολοβίου στην ALS φαίνεται να είναι πολύ πρώιμη, ακόμα και πριν την έναρξη των συμπτωμάτων, στοιχείο που τεκμηριώνεται και από την απουσία σαφούς σχέσης μεταξύ των δεικτών DTI του μεσολοβίου και της διάρκειας της νόσου 20. Η μεταβολή της μικροδομικής ακεραιότητας του μεσολοβίου πιθανώς συνδέεται με δευτερογενή βαλλεριανή εκφύλιση συνέπεια της νευρωνικής απόπτωσης στον πρωτοταγή κινητικό φλοιό, συμβατό και με την χαρακτηριστική μεταβολή στο δείκτη διάχυσης Dradial 20 ή αντικατοπτρίζει την οδό μετάδοσης της διημισφαρικής επέκτασης της παθολογίας της νόσου. 54 Βρήκαμε διάχυτες, επίσης, μεταβολές σε μείζονα συνδετικά δεμάτια. Τα ευρήματα της μελέτης είναι εν γένει συμβατά με προηγούμενες μελέτες για την ακεραιότητα της λευκής ουσίας στην ALS, χρησιμοποιώντας διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης των δεδομένων, όπως η ογκομετρική ανάλυση της λευκής ουσίας, 55 η ανάλυση των DTI δεδομένων μέσω μορφομετρίας βασιζόμενης σε ογκοστοιχείο (VBM), 14,17 η δεσμιδογραφία 56 και η ανάλυση TBSS. 18,57 Ειδικότερα, προηγούμενες μελέτες υποστηρίζουν ελάττωση του FA σε περιοχές πέραν του κλασσικού κινητικού δικτύου 14,17,18,23,24,58 που μαζί με τις μεταβολές στο επίπεδο των δεικτών διάχυσης συνάδουν με νευροπαθολογικές παρατηρήσεις. 50,59 Σε συνάφεια με την κλινικο-παθολογική επικάλυψη μεταξύ της ALS και της FTD, 60 οι μεταβολές που βρήκαμε στους DTI δείκτες τόσο στο σύνολο της λευκής ουσίας όσο και σε επιμέρους μείζονα δεμάτια, εντοπίζονται ιδιαιτέρως στη μετωπιαία 14,18,24,58 και κροταφική 14,24 λευκή ουσία. Μέσω της δεσμιδογραφίας σε επιλεγμένα δεμάτια με την μέθοδο της επιλογής περιοχών ενδιαφέροντος από τον χρήστη, έχει βρεθεί μειωμένος δείκτης FA 26 και αυξημένος δείκτης Daxial 19,37 στην αγκιστροειδή δεσμίδα, στοιχείο που επιβεβαιώθηκε και στη δική μας μελέτη. Η μεταβολή του FA μπορεί να είναι αποτέλεσμα είτε ελάττωσης του δείκτη Daxial, είτε αύξησης του δείκτη Dradial, είτε αλλαγών και στους δύο δείκτες. 61 Σε πειραματικές και κλινικές μελέτες φαίνεται ότι ο δείκτης Daxial αντανακλά περισσότερο την αξονική ακεραιότητα ενώ ο δείκτης Dradial σχετίζεται με την ακεραιότητα της μυελίνης. 61 Ωστόσο, η ερμηνεία των εν λόγω δεικτών αποκλειστικά βάσει του προαναφερθέντος σχήματος θεωρείται μάλλον παρακινδυνευμένη στην περίπτωση της ALS, δεδομένης της παρουσίας όχι μόνο αξονικού και απομυελινωτικού τύπου εκφύλισης αλλά και γλοίωσης. 6,62 Σε κάθε περίπτωση, φαίνεται ότι πέραν του δείκτη FA είναι απαραίτητη η διερεύνηση των επιμέρους δεικτών διάχυσης, 15 καθώς μπορεί να ανιχνεύσουν νωρίτερα μεταβολές της ακεραιότητας της λευκής ουσίας και παράλληλα να αναδείξουν με μεγαλύτερη ακρίβεια την τοπογραφική καταγραφή αυτών των μεταβολών, όπως φαίνεται και στη μελέτη μας τόσο στο φλοιονωτιαίο δεμάτιο και στις μεσολοβιακές ίνες όσο και σε μείζονα συνδετικά δεμάτια. Συμπερασματικά, η εφαρμογή σύγχρονων τεχνικών νευροαπεικόνισης και μετ-επεξεργασίας των δεδομένων λευκής ουσίας αναδεικνύει αλλαγές σε ένα δίκτυο τόσο κινητικών όσο και μη κινητικών περιοχών, ευρήματα συμβατά με τη φαινομενολογία των συμπτωμάτων των ασθενών που παρουσιάζουν αλλαγές σε επίπεδο νόησης και συμπεριφοράς, 63 πέραν της κινητικής συμπτωματολογίας. Βιβλιογραφία 1. Le Bihan D, Breton E. Imagerie de diffusion in vivo par résonance magnétique nucléaire. C R Acad Sci Paris 1985; 301: Basser PJ, Pajevic S, Pierpaoli C, et al. In vivo fiber tractography using DT-MRI data. Magn Reson Med. 2000; 44: Mori S, Crain BJ, Chacko VP, et al. Three-dimensional tracking of axonal projections in the brain by magnetic resonance imaging. Ann Neurol. 1999; 45: Turner MR, Benatar M. Ensuring continued progress in biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 2015; 51: Cosottini M, Giannelli M, Siciliano G, et al. Diffusiontensor MR imaging of corticospinal tract in amyotrophic Νευρολογία 25:6-2016, 6-14

15 In vivo μελέτη της χωρικής κατανομής των μεταβολών της λευκής ουσίας σε ασθενείς με πλάγια μυατροφική σκλήρυνση 13 lateral sclerosis and progressive muscular atrophy. Radiology. 2005; 237: Ellis CM, Simmons A, Jones DK, et al. Diffusion tensor MRI assesses corticospinal tract damage in ALS. Neurology. 1999; 53: Toosy AT, Werring DJ, Orrell RW, et al. Diffusion tensor imaging detects corticospinal tract involvement at multiple levels in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: Abe O, Yamada H, Masutani Y, et al. Amyotrophic lateral sclerosis: diffusion tensor tractography and voxel-based analysis. NMR Biomed. 2004; 17: Iwata NK, Aoki S, Okabe S, et al. Evaluation of corticospinal tracts in ALS with diffusion tensor MRI and brainstem stimulation. Neurology. 2008; 70: Graham JM, Papadakis N, Evans J et al. Diffusion tensor imaging for the assessment of upper motor neuron integrity in ALS. Neurology 2004; 63: Schimrigk SK, Bellenberg B, Schlüter M, et al. Diffusion tensor imaging-based fractional anisotropy quantification in the corticospinal tract of patients with amyotrophic lateral sclerosis using a probabilistic mixture model. AJNR Am J Neuroradiol. 2007; 28: Senda J, Ito M, Watanabe H, et al. Correlation between pyramidal tract degeneration and widespread white matter involvement in amyotrophic lateral sclerosis: a study with tractography and diffusion-tensor imaging. Amyotroph Lateral Scler 2009; 10: Ciccarelli O, Behrens TE, Altmann DR, et al. Probabilistic diffusion tractography: a potential tool to assess the rate of disease progression in amyotrophic lateral sclerosis.. Brain 2006; 129: Sage CA, Peeters RR, Görner A, et al. Quantitative diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis. Neuroimage. 2007; 34: Metwalli NS, Benatar M, Nair G, et al. Utility of axial and radial diffusivity from diffusion tensor MRI as markers of neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis. Brain Res. 2010; 1348: Sarica A, Cerasa A, Vasta R, et al. Tractography in amyotrophic lateral sclerosis using a novel probabilistic tool: a study with tract-based reconstruction compared to voxel-based approach. J Neurosci Methods. 2014; 224: Agosta F, Pagani E, Rocca MA, et al. Voxel-based morphometry study of brain volumetry and diffusivity in amyotrophic lateral sclerosis patients with mild disability. Hum Brain Mapp 2007; 28: Ciccarelli O, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Investigation of white matter pathology in ALS and PLS using tractbased spatial statistics. Hum Brain Mapp. 2009; 30: Christidi F, Zalonis I, Kyriazi S, et al. Uncinate fasciculus microstructure and verbal episodic memory in amyotrophic lateral sclerosis: a diffusion tensor imaging and neuropsychological study. Brain Imaging Behav 2014; 8: Filippini N, Douaud G, MacKay CE, et al. Corpus callosum involvement is a consistent feature of amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2010; 75: Keil C, Prell T, Peschel T, et al. Longitudinal diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis. BMC Neurosci. 2012; 13: Rosskopf J, Muller HP, Dreyhaupt J, et al. Ex post facto assessment of diffusion tensor imaging metrics from different MRI protocols: preparing for multicentre studies in ALS. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2015; 16: Sach M, Winkler G, Glauche V, et al. Diffusion tensor MRI of early upper motor neuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis. Brain 2004; 127: Sage CA, Van Hecke W, Peeters R, et al. Quantitative diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis: revisited. Hum Brain Mapp 2009; 30: Thivard L, Pradat P-F, Lehéricy S, et al. Diffusion tensor imaging and voxel based morphometry study in amyotrophic lateral sclerosis: relationships with motor disability. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007; 78: Sato K, Aoki S, Iwata NK, et al. Diffusion tensor imaging tract-specific analysis of the uncinate fasciculus in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neuroradiology 2010; 52: Prell T, Peschel T, Hartung V, et al. Diffusion tensor imaging patterns differ in bulbar and limb onset amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2013; 115: Chapman MC, Jelsone-Swain L, Johnson TD, et al. Diffusion tensor MRI of the corpus callosum in amyotrophic lateral sclerosis: DTI of the Corpus Callosum in ALS. J Magn Reson Imaging. 2014; 39: Iwata NK, Kwan JY, Danielian LE, et al. White matter alterations differ in primary lateral sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2011; 134: Keller J, Vymazal J, Ridzoň P, et al. Quantitative brain MR imaging in amyotrophic lateral sclerosis. Magma N Y N. 2011; 24: Tang M, Chen X, Zhou Q, et al. Quantitative assessment of amyotrophic lateral sclerosis with diffusion tensor imaging in 3.0 T magnetic resonance. Int J Clin Exp Med 2015; 8: Christidi F, Karavasilis E, Zalonis I, et al. Memoryrelated white matter tract integrity in amyotrophic lateral sclerosis: an advanced neuroimaging and neuropsychological study. Neurobiology of Aging 2016; in press. 33. Schuster C, Kasper E, Machts J, et al. Focal thinning of the motor cortex mirrors clinical features of amyotrophic lateral sclerosis and their phenotypes: a neuroimaging study. J Neurol 2013; 260: Brooks BR, Miller RG, Swash M, et al. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000; 1: Fountoulakis KN, Tsolaki M, Chantzi H, et al. Mini- Mental State Examination (MMSE): A validation study in Greece. American Journal of Alzheimer s Disease & Other Dementias 2000; 15: Strong MJ, Grace GM, Freedman M, et al. Consensus criteria for the diagnosis of frontotemporal cognitive and behavioural syndromes in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler. 2009; 10: Agosta F, Chiὸ A, Cosottini M, et al. The present and Νευρολογία 25:6-2016, 6-14

16 14 Χρηστίδη Φ. και συν. the future of neuroimaging in amyotrophic lateral sclerosis. AJNR 2010; 31: Roccatagliata L, Bonzano L, Mancardi G, et al. Detection of motor cortex thinning and corticospinal tract involvement by quantitative MRI in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler. 2009; 10: Hughes JT. Pathology of amyotrophic lateral sclerosis. Adv Neurol 1982; 36: Zarei M, Johansen-Berg H, Jenkinson M, et al. Twodimensional population map of cortical connections in the human internal capsule. J Magn Reson Imaging 2007; 25: Li J, Pan P, Song W, et al. A meta-analysis of diffusion tensor imaging studies in amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging 2012; 33: Menke RA, Abraham I, Thiel CS, et al. Fractional Anisotropy in the Posterior Limb of the Internal Capsule and Prognosis in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Arch Neurol. 2012; 69: Cirillo M, Esposito F, Tedeschi G, et al. Widespread microstructural white matter involvement in amyotrophic lateral sclerosis: A whole-brain DTI study. Am J Neuroradiol 2012; 33: Grapperon AM, Verschueren A, Duclos Y, et al. Association between structural and functional corticospinal involvement in amyotrophic lateral sclerosis assessed by diffusion tensor MRI and triple stimulation technique. Muscle Nerve 2014; 49: Sarica A, Cerasa A, Valentino P, et al. The corticospinal tract profile in amyotrophic lateral sclerosis. Human Brain Mapping 2016; DOI: /hbm Mac Donald CL, Dikranian K, Song SK, et al. Detection of traumatic axonal injury with diffusion tensor imaging in a mouse model of traumatic brain injury. Exp Neurol 2007; 205: Pierpaoli C, Barnett A, Pajevic S, et al. Water diffusion changes in Wallerian degeneration and their dependence on white matter architecture. Neuroimage 2001; 13: Fischer LR, Culver DG, Tennant P, et al. Amyotrophic lateral scelrosis is a distal axonopathy: Evidence in mice and man. Exp Neurol 2004; 185: Patrikios JS. Contribution a l etude des forms cliniques et de l anatomie pathologique de la sclerose laterale amyotrophique. Paris, Smith MC. Nerve fibre degeneration in the brain in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23: Rose S, Pannek K, Bell C, et al. Direct evidence of intraand interhemispheric corticomotor network degeneration in amyotrophic lateral sclerosis: an automated MRI structural connectivity study. Neuroimage 2012; 59: Verstraete E, van den Heuvel MP, Veldink JH, et al. Motor Network Degeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Structural and Functional Connectivity Study. Zhan W, editor. PLoS ONE Oct 27;5: e Zhang Y, Schuff N, Woolley SC, et al. Progression of white matter degeneration in amyotrophic lateral sclerosis: A diffusion tensor imaging study. Amyotroph Lateral Scler. 2011; 12: Eisen A. Amyotrophic lateral sclerosis: a 40-year personal perspective. J Clin Neurosci 2009; 16: Abrahams S, Goldstein LH, Suckling J, et al. Frontotemporal white matter changes in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 2005; 252: Sarro L, Agosta F, Canu E, et al. Cognitive functions and white matter tract damage in amyotrophic lateral sclerosis: a diffusion tensor tractography study. AJNR 2011; 32: Prudlo J, Bißbort C, Glass A, et al. White matter pathology in ALS and lower motor neuron ALS variants: a diffusion tensor imaging study using tract-based spatial statistics. J Neurol 2012; 259: Canu E, Agosta F, Riva N, et al. The topography of brain microstructural damage in amyotrophic lateral sclerosis assessed using diffusion tensor MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2011; 32: Rafalowska J, Dziewulska D. White matter injury in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Folia Neuropathol 1996; 34: Mackenzie IR, Feldman HH. Ubiquitin immunohistochemistry suggests classic motor neuron disease, motor neuron disease with dementia, and frontotemporal dementia of the motor neuron disease type represent a clinicopathologic spectrum. J Neuropathol Exp Neurol 2005; 64: Beaulieu C. The biological basis of diffusion anisotropy. In H. Johansen-Berg & TEJ. Behrens (Eds), Diffusion MRI: From Quantitative Measurement to In Vivo Neuroanatomy, Elsevier, San Diego, Calif, USA, Takahata N, Yamanouchi T, Fukatsu R, et al. Brain stem gliosis in a case with clinical manifestations of amyotrophic lateral sclerosis. Folia Psychiatrica et Neurologica Japonica 1976; 30: Tsermentseli S, Leigh PN, Goldstein LH. The anatomy of cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis: more than frontal lobe dysfunction. Cortex 2012; 48: Νευρολογία 25:6-2016, 6-14

17 RESEARCH ARTICLE EΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ 15 Αποκατάσταση ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: η επίδραση ενός προγράμματος άσκησης στα χωρο-χρονικά χαρακτηριστικά βάδισης Φωτιάδου Σ. 1, 2, Αγγελούσης Ν. 1, Γούργουλης Β. 1, Μάλλιου Β. 1, Γιαννακού Ε. 1, Ηλιόπουλος Ι. 2, Βαδικόλιας Κ. 2, Τερζούδη Α. 2, Πιπερίδου Χ. 2 1 Τμήμα Επιστήμης Φυσικής Αγωγής και Αθλητισμού, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Κομοτηνή. 2 Πανεπιστημιακή Νευρολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Έβρου, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Αλεξανδρούπολη Περίληψη Εισαγωγή: Σύμφωνα με τις αναθεωρημένες συστάσεις του 2014 από το Συμβούλιο της AHA/ASA, οι ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) θα πρέπει να ακολουθούν πρόγραμμα αερόβιας άσκησης και ενδυνάμωσης 3-5 φορές την εβδομάδα. Σκοπός: Η μελέτη της επίδρασης ενός προγράμματος άσκησης σχεδιασμένο σύμφωνα με τις συστάσεις του Συμβουλίου της AHA/ASA, στα χωρο-χρονικά χαρακτηριστικά βάδισης ασθενών με εγκεφαλικό έμφρακτο, μήνες μετά το επεισόδιο. Μέθοδος: Έξι ασθενείς με ήπια ημιπάρεση σε έδαφος ισχαιμικού ΑΕΕ, ακολούθησαν ένα πρόγραμμα άσκησης, διάρκειας περίπου μιας ώρας την ημέρα, τρεις φορές την εβδομάδα, για δύο μήνες. Το πρόγραμμα περιλάμβανε ασκήσεις ενδυνάμωσης, αντοχής, νευρομυϊκής συναρμογής και ευλυγισίας. Μία δεύτερη ομάδα έξι ασθενών με ΑΕΕ παρόμοιας κλινικής εικόνας αποτέλεσε την ομάδα ελέγχου. Οι ασθενείς αυτοί συνέχισαν αποκλειστικά τις συνήθεις καθημερινές δραστηριότητές τους. Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν, πριν και μετά την παρέμβαση, ως προς την ταχύτητα και τη συχνότητα βάδισης, ως προς τη διάρκεια και το μήκος διασκελισμού και βήματος, καθώς και ως προς τη διάρκεια μονής και διπλής στήριξης, με τη χρήση ενός τρισδιάστατου συστήματος ανάλυσης της βάδισης που αποτελούνταν από έξι υπέρυθρες κάμερες. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη δοκιμασία T-test κατά ζεύγη. Αποτελέσματα: Ο χρόνος διπλής στήριξης και η διάρκεια διασκελισμού και βήματος του παρετικού ποδιού μειώθηκαν σημαντικά κατά τη δεύτερη μέτρηση στους ασθενείς της ομάδας παρέμβασης, ενώ η συχνότητα βάδισης του παρετικού ποδιού αυξήθηκε σημαντικά στην ίδια ομάδα. Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα είναι ενδεικτικά της θετικής επίδρασης που είχε η άσκηση στην ισορροπία, στη δύναμη ή στην ευκινησία των ασθενών ή στον συνδυασμό των παραπάνω ικανοτήτων. Λέξεις ευρετηρίου: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αποκατάσταση, ανάλυση βάδισης, χωρο-χρονικές παράμετροι Rehabilitation of stroke patients: effects of an exercise program on spatiotemporal gait parameters Fotiadou S. 1, 2, Aggeloussis N. 1, Gourgoulis V. 1, Malliou P. 1, Giannakou E. 1, Heliopoulos I. 2, Vadikolias K. 2, Terzoudi A. 2, Piperidou C. 2 1 Department of Physical Education and Sport Science, Democritus University of Thrace, Komotini 2 Neurology Department, University General Hospital of Evros, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis Abstract Background: According to the updated recommendations published in 2014 by the Council of American Heart Association and American Stroke Association (AHA/ASA), stroke survivors should follow aerobic workout and strength training 3-5 times a week. Objective: The purpose of this study was to assess the impact of an exercise program, based on the recommendations by the Council of AHA/ASA, on spatiotemporal gait parameters of chronic stroke survivors, months after the incident. Method: Six stroke patients with mild hemiparesis, followed an exercise program lasting about 60 minutes three times a week, for two months, consisted by aerobic, strength, flexibility and neuromuscular exercises. Six other patients, with similar clinical characteristics, constituted the control group, continued their usual daily activities. Gait velocity and cadence, step and stride length and time, single and double support time were the spatio- Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

18 16 Φωτιάδου Σ. και συν. temporal gait parameters that assessed, before and after the intervention, using a three-dimensional gait analysis system, consisted by six infrared cameras. Statistical analysis was made with paired T-test. Results: Double support, step and stride times of paretic leg were significantly decreased in the second measurement in the intervention group, while gait cadence of paretic leg was significantly increased in the same group. Conclusions: Results are indicative of the positive effect that exercise had on strength, balance, flexibility or on combination of the above. Key words: Stroke, Rehabilitation, Gait analysis, Spatiotemporal parameters Εισαγωγή Το ΑΕΕ είναι η συχνότερη αιτία σοβαρής μακροχρόνιας αναπηρίας 1. Εκτιμάται ότι μία στις πέντε γυναίκες και ένας στους έξι άνδρες θα υποστούν ένα AEE ως την ηλικία των 75 ετών, με την επίπτωση να αυξάνει με την ηλικία 2. Με βάση την τελευταία απογραφή, στον ελληνικό πληθυσμό υπολογίζονται περίπου νέα περιστατικά το χρόνο 3. Δεν υπάρχουν πολλά δεδομένα για το οικονομικό κόστος στην Ελλάδα. Αναφέρεται κόστος περί τα 300 ευρώ την ημέρα ανά ασθενή 4. Μετά τη νοσηλεία, η εκτίμηση για το κόστος είναι ακόμη δυσκολότερη. Σε σχετική δημοσίευση αναφέρεται κόστος 600 περίπου ευρώ το μήνα κατά τη διάρκεια της αποκατάστασης 5, με τα ασφαλιστικά ταμεία να δικαιολογούν έξοδα αποκατάστασης έως έξι μήνες μετά το επεισόδιο ή έως και ένα χρόνο, για τις πιο βαριές περιπτώσεις 6. Αν και ο ρυθμός αποκατάστασης των νευρολογικών ελλειμμάτων είναι ταχύς τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες και επιβραδύνεται σημαντικά μεταξύ τριών και έξι μηνών μετά το ΑΕΕ 7, η βελτίωση της λειτουργικότητας φαίνεται να επεκτείνεται και πέραν αυτού του διαστήματος, πιθανά μέσω ανάπτυξης αντισταθμιστικών στρατηγικών έναντι των νευρολογικών ελλειμμάτων 8. Κύριος στόχος της αποκατάστασης μετά το ΑΕΕ είναι να βοηθήσει τους ασθενείς να επιτύχουν τη μέγιστη δυνατή ατομική επίδοση, σωματική και ψυχολογική, ανακτώντας ένα επίπεδο λειτουργικής ανεξαρτησίας που θα τους επιτρέψει να επανενταχθούν κατά το μέγιστο δυνατό στην κοινωνική ζωή 9. Ωστόσο, οι ασθενείς 10,11, που συχνά υιοθετούν έναν καθιστικό τρόπο ζωής οδηγεί σε εξάρτηση από άλλα άτομα, αλλά και σε αυξημένο κίνδυνο για πτώσεις και για υποτροπή του εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλων καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Το Συμβούλιο της Αμερικάνικης Εταιρεία Καρδιάς και Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου (AHA/ASA) 12, το 2014, εξέδωσε αναθεωρημένες συστάσεις για την άσκηση των ασθενών με ΑΕΕ, σε όλα τα στάδια της ανάρρωσής τους. Σκοπός της παρούσας έρευνας ήταν η μελέτη της επίδρασης ενός προγράμματος άσκησης, βασισμένο στις συστάσεις του Συμβουλίου της AHA/ASA, στα χωρο-χρονικά χαρακτηριστικά βάδισης ασθενών με ισχαιμικό ΑΕΕ στη χρόνια φάση της ανάρρωσης, μετά την ολοκλήρωση της συνήθους αποκατάστασης. Μέθοδος Δείγμα Δώδεκα ασθενείς, επτά άνδρες και πέντε γυναίκες, ηλικίας ± 9.14, που νοσηλεύτηκαν στο Γενικό Νοσοκομείο Κομοτηνής λόγω ΑΕΕ, χωρίστηκαν τυχαία σε δύο ομάδες, μία ομάδα παρέμβασης και μία ομάδα ελέγχου. Οι εννιά είχαν ήπια δεξιά ημιπάρεση και οι τρεις αριστερή. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών φαίνονται στον Πίνακα Ι. Κριτήρια για την ένταξη στη μελέτη ήταν (1) η νοσηλεία για ισχαιμικό ΑΕΕ 12 έως 18 μήνες πριν την αρχική αξιολόγηση, (2) η ικανότητα βάδισης χωρίς τη χρήση βοηθητικών μέσων ή ορθωτικών συσκευών, (3) η ικανότητα κατανόησης και εκτέλεσης απλών οδηγιών και (4) η καλή όραση. Ασθενείς με ιστορικό άλλων νευρομυϊκών, μυοσκελετικών ή σοβαρών καρδιαγγειακών παθήσεων αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς, αφού ενημερώθηκαν για τον σκοπό και το πρωτόκολλο της έρευνας, συμπλήρωσαν υπεύθυνη δήλωση εκούσιας συμμετοχής. Επιπλέον, αυτοί της ομάδας παρέμβασης, υποβλήθηκαν σε ιατρικές εξετάσεις (κλινική εξέταση από καρδιολόγο, ακτινογραφία θώρακος, ηλεκτροκαρδιογράφημα και υπερηχοκαρδιογράφημα). Παρέμβαση Οι ασθενείς της ομάδας ελέγχου συνέχισαν τις συνήθεις καθημερινές δραστηριότητές τους, ενώ οι ασθενείς της ομάδας παρέμβασης ακολούθησαν ένα πρόγραμμα διάρκειας οκτώ εβδομάδων που περιλάμβανε ασκήσεις ενδυνάμωσης, ισορροπίας, ευλυγισίας και αντοχής, σύμφωνα με τις συστάσεις του Συμβουλίου της AHA/ASA για την άσκηση των ασθενών με ΑΕΕ 12. Συνοπτικά το περιεχόμενο των οδηγιών φαίνεται στον Πίνακα ΙΙ. Τα στοιχεία της επιβάρυνσης και οι βασικές αρχές της άσκησης καθορίστηκαν από τις οδηγίες του Αμερικάνικου Κολλεγίου Αθλητικής Ιατρικής (ACSM) 13. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες των τριών ατόμων, ανάλογα με το επίπεδο ανάκτησης της βάδισης και ασκούνταν για μία περίπου ώρα την ημέρα, τρεις φορές την εβδομάδα. Ο σχεδιασμός της παρέμβασης σε μικρές ομάδες βασίστηκε στο γεγονός ότι η άσκηση σε ομάδες είναι ευχάριστη, αυξάνει τη συμμόρφωση και μειώνει την οικονομική επιβάρυνση του ασθενή συγκριτικά με τις ατομικές συνεδρίες, Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

19 Αποκατάσταση ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: Η επίδραση ενός προγράμματος άσκησης 17 Πίνακας Ι. Χαρακτηριστικά ασθενών (Ε: ομάδα ελέγχου, Π: ομάδα παρέμβασης, Α: Άρρεν, Θ: Θήλυ, ΔΕ: Δεξιά, ΑΡ: Αριστερά, NIHSS: National Institutes of Health Scale, mrs: modified Rankin Scale) Α/α Ομάδα Φύλο Ηλικία (έτη) Ύψος (cm) Βάρος (Kg) Παρετική πλευρά Διάστημα από το ΑΕΕ (μήνες) mrs BARTHEL INDEX 1 Ε Α ΔΕ Π Θ ΔΕ E Α ΔΕ Π Α ΔΕ Ε Α ΑΡ Ε Θ ΔΕ Π Θ ΔΕ Ε Α ΔΕ Π Α ΑΡ Π Θ ΑΡ Ε Α ΔΕ Π Θ ΔΕ NIHSS Πίνακας ΙΙ. Οδηγίες AHA για την άσκηση ασθενών με ΑΕΕ Τύπος άσκησης Αερόβια ικανότητα Δραστηριότητες μεγάλων μυϊκών ομάδων (π.χ. βάδιση, στατικό ποδήλατο, λειτουργικές δραστηριότητες από καθιστή θέση) Ενδυνάμωση Ασκήσεις αντιστάσεων με ελεύθερα βάρη, ελαστικούς ιμάντες κ.λπ. κυκλική προπόνηση λειτουργική κινητικότητα Ευλυγισία Διατάσεις (κορμός, άνω και κάτω άκρα) Νευρομυϊκή συναρμογή Δραστηριότητες ισορροπίας και συντονισμού Ένταση / συχνότητα / διάρκεια 55-80% του μέγιστου καρδιακού ρυθμού (11-14RPE) 3-5 ημέρες / εβδομάδα λεπτά / συνεδρία 1-3 σετ των επαναλήψεων για 8-10 ασκήσεις μεγάλων μυϊκών ομάδων 2-3 ημέρες / εβδομάδα 2-3 μέρες / εβδομάδα Διάρκεια κάθε διάτασης: ημέρες / εβδομάδα ενώ παράλληλα ο μικρός αριθμός ατόμων σε κάθε ομάδα επιτρέπει τον επαρκή έλεγχο του κάθε ασθενή. Οι συνεδρίες ξεκινούσαν με προθέρμανση διάρκειας 5-10 λεπτών, με την εκτέλεση αερόβιων δραστηριοτήτων χαμηλής έντασης και διατατικών ασκήσεων. Στη συνέχεια ακολουθούσε το κύριο μέρος της άσκησης και τέλος γινόταν αποθεραπεία, με αερόβιες ασκήσεις χαμηλής έντασης και ασκήσεις διατάσεων διάρκειας πέντε λεπτών. Αναλυτικότερα το κύριο μέρος της άσκησης ήταν δομημένο ως εξής: (i) Ασκήσεις νευρομυϊκής συναρμογής δύο φορές την εβδομάδα, για 20 λεπτά, με μπάλες ισορροπίας, στεφάνια, μπάλες ενόργανης γυμναστικής ή με το βάρος του σώματος και τη χρήση διαφόρων αντικειμένων του χώρου, καθώς και μέσω μουσικο-χορευτικών προγραμμάτων. Κατά τις πρώτες συνεδρίες ιδιαίτερη σημασία δινόταν στην άρτια τεχνική εκτέλεση των ασκήσεων. Προοδευτικά αυξανόταν ο βαθμός δυσκολίας με μείωση του εύρους της βάσης στήριξης (αρχικά εκτέλεση από καθιστή θέση, στη συνέχεια από όρθια θέση με στήριξη σε καρέκλα, αργότερα χωρίς τη βοήθεια της καρέκλας, μετέπειτα από θέση Tandem και τέλος από μονοποδική στήριξη). Άλλες μέθοδοι προοδευτικής επιβάρυνσης ήταν η μείωση των αισθητικών ερεθισμάτων με εκτέλεση των ασκήσεων με κλειστά μάτια και η διατάραξη της ισορροπίας με ταυτόχρονες δυναμικές δραστηριότητες, όπως το πέταγμα και η υποδοχή μπάλας. Λειτουργικές ασκήσεις όπως η μετακίνηση ανάμεσα από αντικείμενα και οι αλλαγές κατεύθυνσης κίνησης, καθώς και η πλάγια και η όπισθεν μετακίνηση, κατείχαν εξέχουσα θέση στο πρόγραμμα. Στόχος αυτού του μέρους της άσκη- Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

20 18 Φωτιάδου Σ. και συν. σης ήταν η βελτίωση της ισορροπίας και επομένως η πρόληψη των πτώσεων και των τραυματισμών, που οδηγούν σε υποβάθμιση της ποιότητας ζωής και σε αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας 13. (ii) Ασκήσεις ενδυνάμωσης δύο ημέρες ανά εβδομάδα. Κατά τη διάρκεια των τεσσάρων πρώτων εβδομάδων δόθηκε ιδιαίτερη έμφαση στην αντοχή στη δύναμη, ενώ στη συνέχεια στην ταχυδύναμη. Συγκεκριμένα, κατά τις πρώτες εβδομάδες, οι ασκήσεις ενδυνάμωσης εκτελούνταν σε χαμηλή έως μέτρια ένταση, με μεγάλο αριθμό επαναλήψεων και μικρό διάλειμμα, ενώ στην συνέχεια στόχος ήταν η γρήγορη εκτέλεση ασκήσεων με λίγες επαναλήψεις. Η αντοχή στη δύναμη είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε αρχάριους, καθώς τους προετοιμάζει να ασκούνται πιο οικονομικά, από άποψη δαπάνης ενέργειας κόπου. Η ταχυδύναμη είναι σημαντική για την εκτέλεση δραστηριοτήτων της καθημερινότητας, όπως η έγερση από καρέκλα και η γρήγορη επαναφορά της ισορροπίας μετά από διατάραξή της, ικανότητα ιδιαιτέρως χρήσιμη σε ηλικιωμένους 13. Το πρόγραμμα, και στις δύο περιόδους, περιλάμβανε ασκήσεις ενδυνάμωσης μεγάλων μυϊκών ομάδων (στήθος, πλάτη, κοιλιά, ώμοι, χέρια, πόδια) με αλτήρες, μηχανήματα ενδυνάμωσης, ιατρικές μπάλες, ελαστικούς ιμάντες, ή απλά με το βάρος του σώματος. Ιδιαίτερη θέση κατείχαν κινήσεις χρήσιμες στην καθημερινότητα, όπως η έγερση από καρέκλα και την ανάβαση σκαλιών. Με το πέρας των ημερών η προοδευτική επιβάρυνση επιτυγχανόταν αρχικά με την αύξηση του αριθμού των επαναλήψεων, μετά με την αύξηση των σετ κάθε άσκησης, στη συνέχεια με αύξηση του αριθμού των ασκήσεων και τέλος με αύξηση της έντασης. (iii) Αερόβια άσκηση τρεις φορές την εβδομάδα, 30 περίπου λεπτά ανά συνεδρία, με αερόβια δραστηριότητα μέτριας έντασης, κυρίως βάδιση. Η ένταση της άσκησης καθοριζόταν από την κλίμακα Borg και από την καρδιακή συχνότητα. Η κλίμακα Borg (κλίμακα υποκειμενικής αντίληψης της κόπωσης RPE), είναι μια οπτική 15βάθμια κλίμακα (6-20), με τη βοήθεια της οποίας οι ασκούμενοι αξιολογούν την κόπωση που νιώθουν, αγνοώντας τον μυοσκελετικό κάματο, με το έξι να αντιστοιχεί σε πάρα πολύ ήπια και το 20 σε πάρα πολύ έντονη κόπωση 13. Στόχος ήταν η διατήρηση των παλμών στο 55-80% της μέγιστης καρδιακής συχνότητας, ενώ παράλληλα η κλίμακα Borg να βαθμολογείται μεταξύ 11 και 14. (iv) Ασκήσεις ευλυγισίας δύο φορές την εβδομάδα, με στατικές ασκήσεις ή ασκήσεις με τη χρήση της τεχνικής της ιδιοδεκτικής νευρομυϊκής διευκόλυνσης, κατά την οποία εκτελείται εκούσια ισομετρική σύσπαση ενός μυός και ακολουθεί η διάτασή του. Η διάρκεια των ασκήσεων ευλυγισίας ήταν περίπου δεκαπέντε λεπτά ανά συνεδρία, με τρεις επαναλήψεις των 20 δευτερολέπτων σε κάθε άσκηση και ενδιάμεσο διάλειμμα 20 επιπλέον δευτερολέπτων. Στόχος ήταν η αύξηση του εύρους κίνησης των αρθρώσεων με αποτέλεσμα τη βελτίωση της στάσης του σώματος και της ποιότητας των κινήσεων και συνεπώς τη μείωση της πιθανότητας τραυματισμού 13. Κριτήρια για διακοπή της συνεδρίας ήταν: (i) η εμφάνιση στηθάγχης ή συμπτωμάτων που έμοιαζαν με στηθάγχη, (ii) η πτώση της αρτηριακής πίεσης >10mmHg σε σχέση με την αρχική μέτρηση, παρά την αύξηση του φορτίου, (iii) η εξεσιμασμένη αύξηση της αρτηριακής πίεσης (συστολική >250mmHg ή διαστολική >115mmHg), (iv) η βράχυνση της αναπνοής, η δύσπνοια, οι κράμπες των ποδιών ή η χωλότητα, (v) τα σημεία κακής κυκλοφορίας (καρηβαρία, σύγχυση, αταξία, ωχρότητα, κυάνωση, ναυτία, ψυχρό και υγρό δέρμα), (vi) η αποτυχία αύξησης της καρδιακής συχνότητας με την αύξηση της έντασης της άσκησης, (vii) η αξιοσημείωτη αλλαγή του καρδιακού ρυθμού, (viii) το αίτημα του ασθενούς για διακοπή και (ix) οι σωματικές ή λεκτικές εκδηλώσεις σοβαρής κόπωσης 13. Για τον καθορισμό της επιβάρυνσης της άσκησης, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε τεστ αξιολόγησης της αερόβιας ικανότητας, της δύναμης, της ευλυγισίας και της νευρομυϊκής συναρμογής, πριν από την έναρξη του προγράμματος παρέμβασης, αλλά και περιοδικά κατά τη διάρκεια του διαστήματος των οκτώ εβδομάδων. Τα τεστ αξιολόγησης που χρησιμοποιήθηκαν ήταν 14,15. (i) για την αερόβια ικανότητα, η εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης (6MWT) 16,17, (ii) για τη δύναμη, η δοκιμασία ανόρθωσης από την καρέκλα, οι κάμψεις δικεφάλων και η δοκιμασία ανάβασης σκαλοπατιών 18, (iii) για την ευλυγισία, η δίπλωση κορμού από καθιστή θέση (διάταση οσφυϊκής μοίρας και οπίσθιων μηριαίων μυών) και διάταση της ωμικής ζώνης 19 και (iv) για τη νευρομυϊκή συναρμογή, το Time up and go test (TUG test) και η ισορροπία σε ένα πόδι 17,20,21. Ο βαθμός της επιβάρυνσης ήταν εξατομικευμένος για κάθε ασθενή, ανάλογα με τις επιδόσεις του στα σχετικά τεστ αξιολόγησης. Αξιολόγηση Η αξιολόγηση των ασθενών έγινε στο εργαστήριο εμβιομηχανικής του Τμήματος Φυσικής Αγωγής και Αθλητισμού του Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης, με ένα οπτο-ηλεκτρονικό σύστημα, που αποτελούνταν από έξι υπέρυθρες κάμερες, με συχνότητα δειγματοληψίας 100 Hz (MX3+, VICON). Οι κάμερες κατέγραφαν την κίνηση 16 σφαιρικών ανακλαστήρων που ήταν τοποθετημένοι σε ανατομικά σημεία των σώματος των ασθενών, καθώς αυτοί περπατούσαν σε ένα διάδρομο μήκους 20 μέτρων. Οι ασθενείς της ομάδας παρέμβασης αξιολογήθηκαν πριν την έναρξη του προγράμματος της άσκησης και μετά την περάτωσή του, ενώ οι ασθενείς της ομάδας ελέγχου αξιολογήθηκαν σε μία αρχική και μία τελική μέτρηση, δύο μήνες αργότερα. Οι χωρο-χρονικές μεταβλητές που μελετήθηκαν ήταν: (i) η διάρκεια διασκελισμού: ο χρόνος ανάμεσα Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

21 Αποκατάσταση ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: Η επίδραση ενός προγράμματος άσκησης 19 στην αρχική επαφή της πτέρνας του εξεταζόμενου ποδιού και στην επόμενη επαφή της πτέρνας του ίδιου ποδιού, (ii) η διάρκεια βήματος: ο χρόνος ανάμεσα στην αρχική επαφή της πτέρνας του αντίθετου ποδιού και στην επόμενη επαφή της πτέρνας του εξεταζόμενου ποδιού, (iii) η διάρκεια μονής στήριξης: ο χρόνος ανάμεσα στην απογείωση των δακτύλων του αντίθετου ποδιού και στην προσγείωση της πτέρνας του αντίθετου ποδιού, (iv) η διάρκεια διπλής στήριξης: το άθροισμα του χρόνου ανάμεσα στην αρχική επαφή της πτέρνας του εξεταζόμενου ποδιού και στην απογείωση των δακτύλων του αντίθετου ποδιού και του χρόνου ανάμεσα στην προσγείωση της πτέρνας του αντίθετου ποδιού και στην απογείωση των δακτύλων του εξεταζόμενου ποδιού, (v) η συχνότητα βάδισης: ο αριθμός των βημάτων στη διάρκεια ενός λεπτού, (vi) το μήκος διασκελισμού: η απόσταση μεταξύ της πτέρνας του εξεταζόμενου ποδιού κατά την πρώτη πλήρη επαφή του πέλματος και της πτέρνας του ίδιου ποδιού στην επόμενη πλήρη επαφή του πέλματος, (vii) το μήκος βήματος: η απόσταση μεταξύ της πτέρνας του αντίθετου ποδιού κατά την πλήρη επαφή του πέλματος του αντίθετου ποδιού και της πτέρνας του εξεταζόμενου ποδιού κατά την επόμενη πλήρη επαφή του πέλματος του εξεταζόμενου ποδιού και (viii) η ταχύτητα βάδισης: το γινόμενο του μήκους του διασκελισμού επί τη διάρκεια του διασκελισμού του εξεταζόμενου κάτω άκρου. Δεδομένου ότι η ταχύτητα βάδισης επιδρά σημαντικά στην τιμή των άλλων χωρο-χρονικών παραμέτρων της βάδισης 22, κρίθηκε απαραίτητο να διατηρηθεί σταθερή η ταχύτητα βάδισης των ασθενών στην αρχική και στην τελική μέτρηση. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκε μια ηλεκτροκίνητη ράβδος, η οποία κινούνταν σταθερά και με ταχύτητα ίση με τη φυσική ταχύτητα βάδισης του κάθε ασθενούς, όπως αυτή υπολογίστηκε από έξι δοκιμαστικές προσπάθειες, πριν από την αρχική αξιολόγηση. Στη συνέχεια ζητήθηκε από τους ασθενείς να κινούνται πίσω από τη ράβδο και σε σταθερή απόσταση από αυτή. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη δοκιμασία t-test κατά ζεύγη, με τη χρήση του προγράμματος SPSS 23. Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε το p<.05. Αποτελέσματα Όλοι οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Στους Πίνακες ΙΙΙ έως VI παρουσιάζονται τα αποτελέσματα από τη μέτρηση των χωρο-χρονικών παραμέτρων βάδισης του υγιούς και του παρετικού ποδιού των ασθενών τόσο της ομάδας παρέμβασης όσο και της ομάδας ελέγχου. Φαίνεται ότι ο χρόνος διπλής στήριξης μειώθηκε σημαντικά κατά την τελική μέτρηση στους ασθενείς της ομάδας παρέμβασης (12.2%, p=.02) και αυτό συνδυάστηκε με σημαντική μείωση του χρόνου διασκελισμού (5.6%, p=.045) και βήματος (4.79%, p=.049) του παρετικού ποδιού, καθώς και με αύξηση της συχνότητας βήματος (5.44%, p=.045) του παρετικού ποδιού. Επομένως, μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος παρέμβασης οι ασθενείς μπορούσαν να κινούν γρηγορότερα το παρετικό τους πόδι. Όσον αφορά στα άτομα της ομάδας ελέγχου (Πίνακες V και VI), η μοναδική παράμετρος που μεταβλήθηκε μεταξύ των δύο μετρήσεων ήταν το μήκος διασκελισμού του παρετικού κάτω άκρου, το οποίο κατά τη δεύτερη μέτρηση αυξήθηκε οριακά (6.38%, p=.042). Συζήτηση - Συμπεράσματα Από τα αποτελέσματα φάνηκε ότι, μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος της άσκησης, οι ασθενείς μπορούσαν να κινούν ταχύτερα το παρετικό κάτω άκρο, γεγονός που αποδείχθηκε από τη μείωση των χρόνων διπλής στήριξης στο παρετικό και στο υγιές κάτω άκρο, από τη μείωση των χρόνων διασκελισμού και βήματος στο παρετικό άκρο και από την αύξηση της συχνότητας βήματος του ίδιου ποδιού. Για την κατανόηση της κλινικής σημασίας των παραπάνω ευρημάτων, απαιτείται η ανάλυση των μηχανισμών που κρύβονται πίσω από αυτές τις μεταβολές. Οι Onley και Richards 23 μελέτησαν τη βάδιση ημιπαρετικών ασθενών σε έδαφος ΑΕΕ. Συγκεκριμένα, παρατήρησαν ότι οι ασθενείς τους παρουσίαζαν αργή ταχύτητα βάδισης, παρατεταμένες διάρκειες και αναλογίες της φάσης στήριξης και μακρά περίοδο διπλής στήριξης. Το παραπάνω πρότυπο αποδόθηκε στη μυϊκή αδυναμία του παρετικού ποδιού, που δεν είχε επαρκή μυϊκή ισχύ για την έγκαιρη προώθηση του ποδιού. Επομένως, η ικανότητα για ταχύτερη προώθηση του παρετικού ποδιού, που παρουσίασαν οι ασθενείς της ομάδας παρέμβασης μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος άσκησης, είναι ενδεικτική της αύξησης της μυϊκής ισχύος. Ωστόσο, η παρατεταμένη διάρκεια της διπλής στήριξης μπορεί να αποτελεί αντισταθμιστικό μηχανισμό στη διαταραγμένη ισορροπία των ασθενών 23,24, οι οποίοι επιλέγουν να παρατείνουν τη φάση διπλής στήριξης, δεδομένου του ότι είναι φάση μεγαλύτερης ευστάθειας, συγκριτικά με τη μονή. Συνεπώς, τίθεται το ερώτημα κατά πόσο η μείωση της διάρκειας διπλής στήριξης, που επιτεύχθηκε συνεπεία της άσκησης, είναι στην πραγματικότητα επιζήμια και όχι επωφελής. Η παρατεταμένη διπλή στήριξη, με την αργή προώθηση του ποδιού προς τα εμπρός, οδηγεί σε μεγαλύτερη δαπάνη ενέργειας ανά μονάδα απόστασης που καλύπτεται. Επομένως, αν και η παρατεταμένη περίοδος διπλής στήριξης είναι πιθανώς λειτουργική για την ισορροπία, είναι αναμφίβολα επιζήμια από ενεργειακής άποψης 23. Εξάλλου, νεότερα δεδομένα, φανερώνουν ότι η αργή βάδιση, όχι μόνο δεν αυξάνει την ευστάθεια, αλλά το αντίθετο. Συγκεκριμένα, οι Espy, Yang, Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

22 20 Φωτιάδου Σ. και συν. Πίνακας ΙΙΙ. Αποτελέσματα των χωρο-χρονικών παραμέτρων βάδισης του υγιούς ποδιού των ασθενών της ομάδας παρέμβασης (αρχική και τελική μέση τιμή ± σταθερά απόκλισης, % διαφορά μεταξύ της αρχικής και της τελικής μέτρησης, και επίπεδο σημαντικότητας - P). Υγιές κάτω άκρο - ομάδα παρέμβασης Αρχικά Τελικά Διαφορά (%) P Συχνότητα (βήματα / λεπτό) ± ± Διάρκεια διασκελισμού (δευτερόλ.) ± ± Διάρκεια βήματος (δευτερόλεπτα).521 ± ± Μονή στήριξη (δευτερόλεπτα).396 ± ± Διπλή στήριξη (δευτερόλεπτα).268 ± ± * Μήκος διασκελισμού (μέτρα) ± ± Μήκος βήματος (μέτρα).525 ± ± Ταχύτητα (μέτρα / δευτερόλεπτο) ± ± Πίνακας ΙV. Αποτελέσματα των χωρο-χρονικών παραμέτρων βάδισης του παρετικού ποδιού των ασθενών της ομάδας παρέμβασης (αρχική και τελική μέση τιμή ± σταθερά απόκλισης, % διαφορά μεταξύ της αρχικής και της τελικής μέτρησης, και επίπεδο σημαντικότητας - P). Παρετικό κάτω άκρο - ομάδα παρέμβασης Αρχικά Τελικά Διαφορά (%) P Συχνότητα (βήματα / λεπτό) ± ± * Διάρκεια διασκελισμού (δευτερόλ.) ± ± * Διάρκεια βήματος (δευτερόλεπτα).536 ± ± * Μονή στήριξη (δευτερόλεπτα).391 ± ± Διπλή στήριξη (δευτερόλεπτα).276 ± ± * Μήκος διασκελισμού (μέτρα) ± Μήκος βήματος (μέτρα).534 ± ± Ταχύτητα (μέτρα / δευτερόλεπτο) ± ± Πίνακας V. Αποτελέσματα των χωρο-χρονικών παραμέτρων βάδισης του υγιούς ποδιού των ασθενών της ομάδας ελέγχου (αρχική και τελική μέση τιμή ± σταθερά απόκλισης, % διαφορά μεταξύ της αρχικής και της τελικής μέτρησης, και επίπεδο σημαντικότητας - P). Υγιές κάτω άκρο - ομάδα ελέγχου Αρχικά Τελικά Διαφορά (%) P Συχνότητα (βήματα / λεπτό) ± ± Διάρκεια διασκελισμού (δευτερόλ.) ± ± Διάρκεια βήματος (δευτερόλεπτα).537 ± ± Μονή στήριξη (δευτερόλεπτα).406 ± ± Διπλή στήριξη (δευτερόλεπτα).286 ± ± Μήκος διασκελισμού (μέτρα) ± ± Μήκος βήματος (μέτρα).514 ± ± Ταχύτητα (μέτρα / δευτερόλεπτο).984 ± ± Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

23 Αποκατάσταση ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: Η επίδραση ενός προγράμματος άσκησης 21 Πίνακας VI. Αποτελέσματα των χωρο-χρονικών παραμέτρων βάδισης του παρετικού ποδιού των ασθενών της ομάδας ελέγχου (αρχική και τελική μέση τιμή ± σταθερά απόκλισης, % διαφορά μεταξύ της αρχικής και της τελικής μέτρησης, και επίπεδο σημαντικότητας - P). Παρετικό κάτω άκρο - ομάδα ελέγχου Αρχικά Τελικά Διαφορά (%) P Συχνότητα (βήματα / λεπτό) ± ± Διάρκεια διασκελισμού (δευτερόλ.) ± ± Διάρκεια βήματος (δευτερόλεπτα) ± ± Μονή στήριξη (δευτερόλεπτα) ± ± Διπλή στήριξη (δευτερόλεπτα) ± ± Μήκος διασκελισμού (μέτρα) ± ± * Μήκος βήματος (μέτρα) ± ± Ταχύτητα (μέτρα / δευτερόλεπτο) ± ± Εικόνα 1. Εργαστήριο Εμβιομηχανικής Τμήματος Επιστήμης Φυσικής Αγωγής και Αθλητισμού, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Εικόνα 2. Αναπαράσταση των οστών των κάτω άκρων και της λεκάνης ασθενούς, όπως απεικονίζεται από το λογισμικό του οπτο-ηλεκτρονικού συστήματος αξιολόγησης Bhatt και Pai 26 παρατήρησαν ότι παρόλο που οι ηλικιωμένοι υιοθετούν μια βάδιση με χαμηλή ταχύτητα και μικρό μήκος βήματος, προκειμένου να εξασφαλίσουν καλύτερη ισορροπία, στην πραγματικότητα η μικρή ταχύτητα βάδισης οδηγεί σε ευκολότερη διατάραξη της ισορροπίας, η οποία απλά αντισταθμίζεται με το μικρότερο μήκος βήματος. Επομένως, η ικανότητα για γρηγορότερη προώθηση του παρετικού ποδιού, στην πραγματικότητα είναι ευνοϊκή για την ευστάθεια, καθώς εξασφαλίζει αποτελεσματικότερες αντισταθμιστικές ρυθμιστικές κινήσεις, όταν διαταράσσεται η ισορροπία. Σύμφωνα με τα παραπάνω, τίθεται υπό αμφισβήτηση η χρησιμότητα της στρατηγικής που επιστρατεύουν οι ημιπαρετικοί ασθενείς για να υπερνικήσουν το κινητικό τους έλλειμμα. Πράγματι, οι Teixeira-Salmela, Nadeau, Mcbride και Olney παρατήρησαν ότι η μειωμένη ταχύτητα βάδισης, το μειωμένο μήκος διασκελισμού και η αυξημένη διάρκεια διπλής στήριξης σχετίζεται βασικά με το φόβο για πτώση και όχι με την πιθανότητα πτώσης καθεαυτή 27. Συνοψίζοντας, η επίδραση του προγράμματος της άσκησης στα χωρο-χρονικά χαρακτηριστικά της βάδισης είναι ενδεικτική της βελτίωσης της ευκινησίας, της ισορροπίας και της δύναμης των ασθενών. Αυτό, αποτυπώθηκε επιπλέον και στις δοκιμασίες αξιολόγησης, στις οποίες υποβάλλονταν περιοδικά οι ασθενείς της ομάδας παρέμβασης, προκειμένου να καθοριστεί ο βαθμός επιβάρυνσης της άσκησης. Αναδρομική επεξεργασία των επιδόσεων των ασθενών στο TUG test και στη δοκιμασία ανόρθωσης από την καρέκλα, αποκάλυψε σταδιακή βελτίωσή τους στις διαδοχικές μετρήσεις. Ωστόσο, δεν υπάρχουν αντίστοιχα δεδομένα από τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου, μιας και κάτι τέτοιο δεν περιλαμβανόταν στο σκοπό και στο σχεδιασμό της μελέτης και επομένως δε θα γίνει περαιτέρω αναφορά. Σε αντίθεση με τις αλλαγές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς της ομάδας παρέμβασης, οι ασθενείς της ομάδας ελέγχου δεν εμφάνισαν διαφορές μεταξύ Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

24 22 Φωτιάδου Σ. και συν. των δύο μετρήσεων σε καμιά παράμετρο, πλην του μήκους διασκελισμού στο παρετικό πόδι, το οποίο ήταν αυξημένο στη δεύτερη μέτρηση. Ωστόσο, η διαφορά ήταν οριακά σημαντική και δεν συνοδεύτηκε από αντίστοιχη διαφορά στο μήκος βήματος. Πιθανά η εξοικείωση των ασθενών με τη διαδικασία μέτρησης να ευθύνεται για το οριακό αυτό εύρημα. Σε αντίστοιχη μελέτη, οι Teixeira-Salmela,Nadeau, Mcbride και Olney 27, αναζήτησαν την επίδραση ενός προγράμματος αερόβιας άσκησης και ενδυνάμωσης στα μηχανικά χαρακτηριστικά βάδισης ασθενών με ΑΕΕ, εννιά τουλάχιστον μήνες μετά το επεισόδιο. Το πρόγραμμά τους, που είχε διάρκεια 10 εβδομάδες με τρεις συνεδρίες ανά εβδομάδα, οδήγησε σε αύξηση της ταχύτητας βάδισης κατά 37.2% και σε επακόλουθη αύξηση της συχνότητας βάδισης και του μήκους βήματος, χωρίς διαφοροποίηση στη διάρκεια διπλής στήριξης. Ωστόσο, στο σχεδιασμό της μελέτης τους δεν υπήρχε περιορισμός στην ταχύτητα βάδισης κατά την τελική μέτρηση, όπως έγινε στην παρούσα μελέτη. Ο αυστηρός σχεδιασμός της παρούσας μελέτης, με τη διατήρηση σταθερής της ταχύτητας βάδισης κατά την αρχική και τελική μέτρηση, ίσως απέτρεψε την ανάδειξη ισχυρότερης επίδρασης του προγράμματος της άσκησης στα υπόλοιπα χωροχρονικά χαρακτηριστικά βάδισης. Ωστόσο, όπως αναφέρθηκε και νωρίτερα στο σχεδιασμό της μελέτης, η διατήρηση σταθερής της ταχύτητας βάδισης κρίθηκε επιβεβλημένη, καθώς αυτή επηρεάζει το σύνολο των χωρο-χρονικών χαρακτηριστικών βάδισης. Συμπερασματικά, οι ασθενείς της ομάδας παρέμβασης παρουσίασαν μείωση των χρόνων διπλής στήριξης στο παρετικό και στο υγιές κάτω άκρο, μείωση των χρόνων διασκελισμού και βήματος στο παρετικό άκρο και αύξηση της συχνότητας βήματος του ίδιου ποδιού κατά την τελική μέτρηση. Τα παραπάνω ευρήματα είναι ενδεικτικά της θετικής επίδραση που είχε η άσκηση στους ασθενείς, οι οποίοι ένιωθαν μεγαλύτερη εμπιστοσύνη στο να ισορροπούν στο ένα πόδι, ενώ παράλληλα μπορούσαν να αναπτύσσουν μεγαλύτερη δύναμη στο παρετικό κάτω άκρο, που τους έδινε τη δυνατότητα να το κινούν ταχύτερα, εξασφαλίζοντας μεγαλύτερη ευστάθεια και μικρότερη δαπάνη ενέργειας κατά τη μετακίνηση. Περιορισμοί της μελέτης Προτάσεις για μελλοντικές έρευνες Ο μικρός αριθμός των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη αποτελεί περιορισμό στη γενίκευση των αποτελεσμάτων στο σύνολο των ασθενών με ΑΕΕ, δεδομένης και της μεγάλης ετερογένειας στην κλινική εικόνα της νόσου. Ωστόσο, η θέσπιση αυστηρών κριτηρίων ένταξης, ως προς την κλινική εικόνα των ασθενών και ως προς τη διάρκεια από το επεισόδιο, σε συνδυασμό με το μικρό πληθυσμό της περιφέρειας που απευθύνεται στο Γ.Ν. Κομοτηνής, ευθύνονται για τον μικρό αυτό αριθμό. Η μελέτη μεγαλύτερου αριθμού ασθενών για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, θα μπορούσε ενδεχομένως να ενισχύσει τη δύναμη της στατιστικής σημαντικότητας των αποτελεσμάτων. Εξάλλου, η εφαρμογή του σχεδιασμού σε ασθενής με παρεγκεφαλιδική ή στελεχιαία συνδρομή ή σε ασθενείς με βαρύτερη ημισφαιρική σημειολογία, θα ήταν χρήσιμη για τη γενίκευση των αποτελεσμάτων. Για την καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που κρύβονται πίσω από τις αλλαγές στα χωρο-χρονικά χαρακτηριστικά της βάδισης των ασθενών με ΑΕΕ, χρήσιμη θα ήταν η ταυτόχρονη παράθεση των ευρημάτων από την κλινική εξέταση των ασθενών (σπαστικότητα, αδυναμία, κλινικά χαρακτηριστικά βάδισης, κ.λπ.). Σημαντική, τέλος, θα ήταν και η επαναξιολόγηση των ασθενών λίγους μήνες μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος, για την αναζήτηση του βαθμού που τα αποτελέσματα αυτά διαρκούν σε βάθος χρόνου. Βιβλιογραφία 1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, Arnett DK, Blaha MJ, Cushman M, de Ferranti S, Després JP, Fullerton HJ, Howard VJ, Huffman MD, Judd SE, Kissela BM, Lackland DT, Lichtman JH, Lisabeth LD, Liu S, Mackey RH, Matchar DB, McGuire DK, Mohler ER 3rd, Moy CS, Muntner P, Mussolino ME, Nasir K, Neumar RW, Nichol G, Palaniappan L, Pandey DK, Reeves MJ, Rodriguez CJ, Sorlie PD, Stein J, Towfighi A, Turan TN, Virani SS, Willey JZ, Woo D, Yeh RW, Turner MB; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2015 Update: update: a report from the American Heart Association. Circulation; 131(4): e29-322, Seshadri S, Beiser A, Kelly-Hayes M, Kase CS, Au R, Kannel WB, Wolf PA. The Lifetime Risk of Stroke. Estimates From the Framingham Study. Stroke; 37(2): 345-5, Vasiliadis AV, Zikić M. Current status of stroke epidemiology in Greece: A panorama. Neurol Neurochir Pol.; 48(6): , Gioldasis G, Talelli P, Chroni E, Daouli J, Papapetropoulos T, Ellul J. In-hospital direct cost of acute ischemic and hemorrhagic stroke in Greece. Acta Neurol Scand.; 118(4): , Vasiliadis AV. Stroke rehabilitation: demographic profile and rehabilitation therapy costs of outpatients with stroke in Greece. Int J Public Health Epidemiol; 2 (1): 42-9, «Ενιαίος Κανονισμός Παροχών Υγείας (Ε.Κ.Π.Υ.) του Εθνικού Οργανισμού Παροχών Υπηρεσιών Υγείας (ΕΟΠΥΥ)». Εφημερίς της κυβερνήσεως της ελληνικής δημοκρατίας, ΦΕΚ: /4/2012, τεύχος 2, Lee KB, Lim SH, Kim KH, Kim KJ, Kim YR, Chang WN, Yeom JW, Kim YD, Hwang BY. Six-month functional recovery of stroke patients: a multi-time-point study. Int J Rehabil Res.; 38(2): , Kwakkel G, Kollen BJ, Wagenaar RC. Long term effects of intensity of upper and lower limb training after stroke: a randomised trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat; 72(4): 473-9, Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

25 Αποκατάσταση ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: Η επίδραση ενός προγράμματος άσκησης Kwakkel G, Kollen B, Lindeman E. Understanding the pattern of functional recovery after stroke: Facts and theories. Restor Neurol Neurosci.;22(3-5): , Hornnes N, Larsen K, Boysen G. Little change of modifiable risk factors 1 year after stroke: a pilot study. Int J Stroke; 5(3): , Michael KM, Allen JK, Macko RF. Reduced Ambulatory Activity After Stroke: The Role of Balance, Gait, and Cardiovascular Fitness. Arch Phys Med Rehabil; 86(8): , Billinger SA, Arena R, Bernhardt J, Eng JJ, Franklin BA, Johnson CM, MacKay-Lyons M, Macko RF, Mead GE, Roth EJ. Physical Activity and Exercise Recommendations for Stroke Survivors. Stroke; 45(8): , Thompson WR, Gordon NF, Pescatello LS. ACSM s Guidelines for Exercise Testing and Prescription. 8 th Ed, Philadelphia Lippincott Williams & Wilkins, Rikli RE, Jones CJ. Development and validation of criterion-referenced clinically relevant fitness standards for maintaining physical independence in later years. Gerontologist; 53(2): , Collins K, Rooney BL, Smalley KJ, Havens S. Functional fitness, disease and independence in communitydwelling older adults in western Wisconsin. WMJ; 103(1): 42-8, Troosters T, Gosselink R, Decramer M. Six minute walking distance in healthy elderly subjects. Eur Respir J.; 14(2): 270-4, Bennell K, Dobson F, Hinman R. Measures of physical performance assessments: Self-Paced Walk Test (SPWT), Stair Climb Test (SCT), Six-Minute Walk Test (6MWT), Chair Stand Test (CST), Timed Up & Go (TUG), Sock Test, Lift and Carry Test (LCT), and Car Task. Arthritis Care Res (Hoboken); 63 Suppl 11: S350-70, Jones CJ, Rikli RE, Beam WC. A 30-s chair-stand test as a measure of lower body strength in communityresiding older adults. (abstract). Res Q Exerc Sport.; 70(2): 113-9, Jones CJ, Rikli RE, Max J, Noffal G. The reliability and validity of a chair sit-and-reach test as a measure of hamstring flexibility in older adults. (abstract). Res Q Exerc Sport.; 69(4): , Shiu CH, Ng SS, Kwong PW, Liu TW, Tam EW, Fong SS. The Timed 360 o Turn Test for Assessing People with Chronic Stroke. Arch Phys Med Rehabil.; pii: S (15) , Flansbjer UB, Blom J, Brog ardh C. The reproducibility of Berg Balance Scale and the Single-leg Stance in chronic stroke and the relationship between the two tests. PM R.; 4(3): , Roth EJ, Merbitz C, Mroczek K, Dugan SA, Suh WW. Hemiplegic gait. Relationships Between Walking Speed and Other Temporal Parameters. Am J Phys Med Rehabil.; 76(2): , Onley SJ, Richards C. Hemiparetic gait following stroke. Part I: Characteristics. Gait and Posture; 4(2): , Chamberlin ME, Fulwider BD, Sanders SL, Medeiros JM. Does Fear of Falling Influence Spatial and Temporal Gait Parameters in Elderly Persons Beyond Changes Associated With Normal Aging? J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 60(9): , Maki BE. Gait Changes in Older Adults: Predictors of Falls or Indicators of Fear J Am Geriatr Soc; 45 (3): , Espy DD, Yang F, Bhatt T, Pai YC. Independent influence of gait speed and step length on stability and fall risk. Gait Posture; 32(3): , Teixeira-Salmela LF, Nadeau S, Mcbride I, Olney SJ. Effects of muscle strengthening and physical conditioning training on temporal, kinematic and kinetic variables during gait in chronic stroke survivors J Rehab Med.; 3: 53-60, Νευρολογία 25:6-2016, 15-23

26 24 REVIEW ARTICLE ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΘΡΟΜΒΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΥΤΟΜΑΤΗ ΕΝΔΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ Παπαγεωργίου Ε. 1, Καργιώτης Ο. 1, Σαφούρης Α. 1, 2, Μαγκούφης Γ. 1, Λατινιώτη Χ. 1, 2, Ανδρικοπούλου Α. 1, Ζόμπολα Χ. 2, Σταμπουλής Ε. 1, Τσιβγούλης Γ. 2 1 Μονάδα αυξημένης φροντίδας Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων, Νοσοκομείο Metropolitan, Πειραιάς, Ελλάδα 2 Β Νευρολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο «Αττικόν», Πειραιάς, Ελλάδα Περίληψη Οι ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (intracerebral hemorrhage, ICH) παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο φλεβικού θρομβοεμβολισμού (VTE). Η πρόληψη της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης των κάτω άκρων (DVT) και της επακόλουθης πνευμονικής εμβολής (ΡΕ) μετά από αυτόματη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία είναι μεγάλης σημασίας, καθώς οι συγκεκριμένες επιπλοκές αυξάνουν σημαντικά τη νοσηρότητα και τη θνητότητα. Η διαλείπουσα πνευματική συμπίεση των κάτω άκρων και η έγκαιρη έναρξη αγωγής με μη κλασματοποιημένη ή χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη, μετά τη τεκμηρίωση της διακοπής της αιμορραγίας, αποτελούν καλά μελετημένες και αποτελεσματικές προληπτικές παρεμβάσεις. Η πρώιμη ακόμα και αμέσως μετά του πρώτου 24ώρου έναρξη χαμηλών δόσεων αντιπηκτικής αγωγή είναι ασφαλής και δε φαίνεται να σχετίζεται με επέκταση του ενδοεγκεφαλικού αιματώματος. Στο παρόν άρθρο επιχειρούμε την ανασκόπηση των σύγχρονων δεδομένων σχετικά με την πρόληψη των θρομβώσεων μετά από αυτόματη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Λέξεις ευρετηρίου: Ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή, αντιπηκτική αγωγή MANAGEMENT of THROMBOPROPHYLAXIS in patients with spontanteous intracerebral hemorrhage Papageorgiou E. 1, Kargiotis O. 1, Safouris A. 1, 2, Magoufis G. 1, Liantinioti C. 1, 2, Andrikopoulou A. 1, Zompola C. 2, Stampoulis E. 1, Tsivgoulis G. 2 1 Acute Stroke Unit, Metropolitan Hospital, Piraeus, Greece 2 Second Department of Neurology, National & Kapodistrian Univeristy of Athens, School of Medicine, Attikon University Hospital, Athens, Greece Abstract Patients with intracerebral hemorrhage (ICH) are at increased risk for venous thromboembolism. After spontaneous intracranial hemorrhage, lower limb deep vein thrombosis and subsequent pulmonary embolism increase the morbidity and mortality and their prevention is of substantial importance. Pneumatic intermittent lower limb compression and early introduction of unfractioned or low molecular weight heparin, after cessation of bleeding, are well studied and efficient preventive treatment options. Low dose anticoagulation is safe and is not linked to hematoma expansion, even when initiated immediately after the first 24 hours following symptom onset. In this narrative review, we will outline the currently available data regarding the management of thromboprophylaxis following spontaneous ICH. Key words: Intracranial hemorrhage, venous thromboembolism, pulmonary embolism, anticoagulation ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αυτόματη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (ICH) αποτελεί συχνό αίτιο θανάτου και αναπηρίας με ετήσια επίπτωση 24,6/ άτομα. Η επίπτωσή της είναι σημαντικά υψηλότερη στους Ασιάτες (51,8/ ανθρωπο-έτη) καθώς και στους Αμερικανούς αφρικανικής καταγωγής, και αυξάνει με την προχωρημένη ηλικία (1). Η θνητότητά της υπερβαίνει το 40% τον πρώτο μήνα, ενώ φτάνει το 60% το πρώτο έτος. Ποσοστό μεγαλύτερο του 50% των θανάτων συμβαίνουν εντός του πρώτου 48ώρου (2). Τουλάχιστον 75% όσων επιβιώνουν Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

27 Διαχείριση της θρομβοπροφύλαξης σε ασθενείς με αυτόματη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία 25 παραμένουν λειτουργικά εξαρτημένοι στους 6 μήνες, ενώ οι μισοί εξ αυτών έχουν βαριά υπολειμματική αναπηρία (3). Οι συνηθέστεροι παράγοντες κινδύνου, που αφορούν μέχρι και το 50% των ασθενών, είναι η προχωρημένη ηλικία και η αρτηριακή υπέρταση (4). Στην παρούσα ανασκόπηση θα παρουσιάσουμε τα δεδομένα που αφορούν στην πρόληψη και στην αντιμετώπιση των θρομβοεμβολικών συμβαμάτων, της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης (DVT) και της πνευμονικής εμβολής (PE), που αποτελούν συχνή επιπλοκή σε ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Επίπτωση φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών και παράγοντες κινδύνου Οι ασθενείς με οξέα νευρολογικά συμβάματα καθώς και όσοι υποβάλλονται σε μείζονες νευροχειρουργικές επεμβάσεις παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και επακόλουθης πνευμονικής εμβολής. Τα αναφερόμενα ποσοστά των ανωτέρω επιπλοκών στις διάφορες μελέτες παρουσιάζουν σημαντική διακύμανση. Η επίπτωση της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης στους ασθενείς με Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια (ΑΕΕ) κυμαίνεται από 1% έως 10% (συμπεριλαμβανομένων των ασυμπτωματικών ασθενών), ενώ η επίπτωση της πνευμονικής εμβολής από 0,5%-1,6% (5,6,7,8,9). Εκτιμάται ότι, χωρίς προληπτικά μέτρα, οι ασθενείς με ΑΕΕ που παρουσιάζουν σοβαρό κινητικό έλλειμμα, θα εμφανίσουν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή σε ποσοστό 53% και 16% αντιστοίχως (10). Στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε νευροχειρουργικές επεμβάσεις το ποσοστό φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών (VTE) είναι ακόμα μεγαλύτερο, περίπου 16%-25%, η δε εμφάνιση πνευμονικής εμβολής συσχετίζεται με 60% θνητότητα (11,12). Η παρατεταμένη ακινησία, που καθορίζεται από τη βαρύτητα του νευρολογικού ελλείμματος, αποτελεί μείζονα παράγοντα κινδύνου για φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές, και μάλιστα, σε ασθενείς με υπολειπόμενη πάρεση κάτω άκρων χωρίς μέτρα θρομβοπροφύλαξης, οι καθιερωμένες διαγνωστικές εξετάσεις μπορεί να αναδείξουν ασυμπτωματική εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση μέχρι και στο 75% των περιπτώσεων (5). Πιο συγκεκριμένα, σε μελέτες ομάδων ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, η επίπτωση της συμπτωματικής, κλινικά διαγνωσθείσας εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης υπολογίζεται στο 2%-15% των περιπτώσεων (5, 9, 13-15), ενώ η επίπτωση της ασυμπτωματικής εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης είναι σημαντικά υψηλότερη φθάνοντας μέχρι το 40% (14, 16). Ειδικά σε προοπτικές μελέτες κοόρτης με μικρότερο αριθμό ασθενών που συμπεριέλαβαν αμιγώς Ασιατικούς πληθυσμούς τα ποσοστά της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης είναι εντυπωσιακά. Στη μελέτη του Kawase και συν, από τους 81 συνολικά Ιάπωνες ασθενείς το 21% διαγνώσθηκε με εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση σε χρονικό διάστημα14 ημερών από την εισαγωγή τους. Ωστόσο κανένας ασθενής δεν είχε λάβει προληπτική αντιθρομβωτική αγωγή (17). Σε παρόμοια μελέτη από την Ιαπωνία η επίπτωση της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης μεταξύ 52 ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία ανήλθε στο 40,4% αυτών (14). Η πνευμονική εμβολή εμφανίζει το 1%-5% των ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, συνήθως 2-4 εβδομάδες μετά την αιμορραγία και συχνά χωρίς προηγηθείσα, κλινικά εμφανή εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (9, 13-14, 17-20). H πνευμονική εμβολή ευθύνεται για το 5% των θανάτων μετά από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, ενώ τα έμβολα που την προκαλούν προέρχονται από τα κάτω άκρα σε ποσοστό μεγαλύτερο του 90% των περιπτώσεων (21, 22). Είναι γνωστό ότι μεταξύ των ασθενών με ΑΕΕ, οι ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία έχουν τετραπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής έναντι αυτών με ισχαιμικό ΑΕΕ (23), πιθανότατα εξαιτίας της λιγότερο επιθετικής αντιθρομβωτικής αγωγής και των βαρύτερων κινητικών ελλειμμάτων που σχετίζονται με την ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (24). H ανάλυση μιας μεγάλης εθνικής νοσοκομειακής βάσης δεδομένων με περιπτώσεις ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας ανέδειξε ποσοστά φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών 1,93%, εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης 1,37% και πνευμονικής εμβολής 0,68% (9). Στη μελέτη FAST (Factor Seven for Acute Hemorrhagic Stroke) η επίπτωση της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής ήταν αντιστοίχως 3% και 1% (25). Το 80% των περιστατικών εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης παρουσιάζονται μεταξύ δεύτερης και δέκατης μέρας μετά την ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (7). Στους παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης περιλαμβάνονται η μεγάλη ηλικία, το θήλυ φύλο, η πλήρη πάρεση (πληγία) στο/α κάτω άκρο/α, η βαθμολογία στην κλίμακα NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale)>12, ο μεγάλος όγκος αιματώματος και η λοβώδης εντόπισή του, η παχυσαρκία, ο καρκίνος, οι καταστάσεις υπερπηκτικότητας, η ορμονοθεραπεία και η παρατεταμένη ακινητοποίηση (14-15, 17, 20, 23). Υπάρχουν διαθέσιμες 3 προγνωστικές κλινικές κλίμακες που έχουν αναπτυχθεί για την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης σε νοσηλευόμενους ασθενείς. Ο προγνωστικός δείκτης Padua (Πίνακας 1) αξιολογήθηκε σε δείγμα 1180 ασθενών νοσηλευόμενων σε παθολογική κλινική, οι περισσότεροι εκ των οποίων νοσούσαν από καρκίνο, ενώ το ποσοστό των ασθενών με ΑΕΕ ήταν μικρότερο του 5%. Οι ασθενείς, οι οποίοι δε λάμβαναν ειδική προφυλακτική αντιθρομβωτική αγωγή, κατηγοριοποιήθηκαν ως χαμηλού ή υψηλού κινδύνου για με βάση το διαχωριστικό όριο των 4 βαθμών στην ανώτερη κλίμακα. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι μόνο το 0,3% των ασθενών χαμηλού κινδύνου εμφάνισαν φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

28 26 Παπαγεωργίου Ε. και συν. Πίνακας 1. Η προγνωστική κλίμακα Padua για την εκτίμηση κινδύνου εκδήλωσης φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε νοσηλευόμενους ασθενείς (υψηλός κίνδυνος 4). Κλινικά δεδομένα Βαθμοί Ενεργός κακοήθεια 3 Ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής 3 Περιορισμένη κινητικότητα (για 3 ημέρες) 3 Διαταραχή παραγόντων πήξης 3 Πρόσφατος τραυματισμός ή χειρουργική επέμβαση (< 1μήνας) 2 Ηλικία ( 70 έτη) 1 Καρδιακή και/ή αναπνευστική ανεπάρκεια 1 Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου ή ισχαιμικό ΑΕΕ 1 Οξεία λοίμωξη και/ή αυτοάνοσος ρευματοπάθεια 1 Παχυσαρκία (BMI 30) 1 Συνεχιζόμενη ορμονική αγωγή 1 Μέγιστη βαθμολογία 20 συγκριτικά με το 11% των ασθενών υψηλού κινδύνου. Στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, η προφυλακτική αγωγή μείωσε τον κίνδυνο φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών στο 2,2% (26). Είναι σημαντικό, ότι σύμφωνα με την προγνωστική αυτή κλίμακα, όλοι οι ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία και περιορισμένη κινητικότητα κατηγοριοποιούνται ως αυξημένου θρομβοεμβολικού κίνδυνου. Από τις άλλες δύο προγνωστικές κλίμακες, η κλίμακα Rogers εφαρμόζεται μόνο σε μετεγχειρητικούς ασθενείς, ενώ το μοντέλο εκτίμησης του Caprini (Πίνακας 2), αν και έχει επίσης εκπονηθεί μετά από στατιστική επεξεργασία δείγματος μετεγχειρητικών ασθενών, φαίνεται απλό και δυνητικά εφαρμόσιμο και σε άλλες ομάδες ασθενών, με τους πάσχοντες από ΑΕΕ να κατατάσσονται ως ασθενείς υψηλού κινδύνου (27-29). Η ενδοεγκεφαλική αιμορραγία που σχετίζεται με την από του στόματος αντιπηκτική αγωγή αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση συμπυκνωμένων συμπλεγμάτων προθρομβίνης (PCCs), φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος (FFP), ανασυνδυασμένου ενεργοποιημένου παράγοντα VII (rfviia) και βιταμίνης Κ, με στόχο την αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης (30). Ωστόσο, οι θεραπευτικοί αυτοί χειρισμοί μπορούν να οδηγήσουν σε περαιτέρω αύξηση του κινδύνου για φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Μια μετα-ανάλυση 27 μελετών με 1032 ασθενείς που έλαβαν επειγόντως PCC ανέδειξε 1,8% (95% Όρια Εμπιστοσύνης ) επίπτωση φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών στους ασθενείς που έλαβαν PCCs με 4 παράγοντες, έναντι 0,7% στους ασθενείς που ήταν υπό αγωγή με PCCs 3 παραγόντων (31). Η αναδρομική ανάλυση 54 ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία που αντιμετωπίσθηκαν με rfviiia ανέφερε ποσοστά φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών της τάξης του 5%, ωστόσο η πρωτοβουλία για διαγνωστική διερεύνηση βασιζόταν μόνο στην κλινική υποψία, μιας και οι ασθενείς δεν ελέγχονταν συστηματικά για φλεβικές θρομβώσεις (32). Αντιθέτως η μελέτη FAST που εξέταζε την επίδραση της χορήγησης rfviia σε ενδοεγκεφαλική αιμορραγία μη σχετιζόμενη με αντιπηκτική αγωγή διαπίστωσε παρόμοια ποσοστά εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής (3% και 1% αντιστοίχως) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και rfviia (25). Προφανώς τα προαναφερθέντα στοιχεία δε στοχεύουν στην αποτροπή της εφαρμογής θεραπείας αναστροφής της αντιπηκτικής δράσης σε ενδοεγκεφαλική αιμορραγία οφειλόμενη στα αντιπηκτικά, η οποία μπορεί να αποδειχθεί σωτήρια για τη ζωή των ασθενών (32). Οι γιατροί που διαχειρίζονται ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία συνήθως υιοθετούν μια λιγότερο επιθετική προσέγγιση αναφορικά με την προφυλακτική αντιθρομβωτική αγωγή, φοβούμενοι την πιθανή επέκταση του ενδοεγκεφαλικού αιματώματος. Πράγματι, η μετα-ανάλυση 218 ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία ανέδειξε κάποιου βαθμού επέκταση του αιματώματος στο 72,9% των περιπτώσεων και συσχέτιση του βαθμού επέκτασης με τη θνητότητα και το τελικό κλινικό αποτέλεσμα (33). Συνεπώς πριν την έναρξη της φαρμακευτικής προφυλακτικής αντιθρομβωτικής αγωγής είναι απαραίτητη η επιβεβαίωση της σταθεροποίησης του όγκου του αιματώματος και της διακοπής της ενεργούς αιμορραγίας. Κατευθυντήριες οδηγίες προφυλακτικής αντιθρομβωτικής αγωγής μετά από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία Από το 2007 οι κατευθυντήριες οδηγίες της Αμε- Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

29 Διαχείριση της θρομβοπροφύλαξης σε ασθενείς με αυτόματη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία 27 Πίνακας 2. Κλίμακα εκτίμησης κινδύνου πνευμονικής εμβολής κατά CAPRINI: Πολύ χαμηλός κίνδυνος 1, Χαμηλός κίνδυνος = 2, Μέτριος κίνδυνος = 3-4, Υψηλός κίνδυνος 5 Κλινικά δεδομένα Βαθμοί Ηλικία Ηλικία Ηλικία 75 3 Ελάσσων χειρουργική επέμβαση 1 Αρθροσκοπική επέμβαση 2 Μείζων ανοιχτή χειρ/κή επέμβαση (>45min) 2 Λαπαροσκοπική χειρ/κή επέμβαση (>45min) 2 Εκλεκτική αρθροπλαστική 5 ΒΜΙ > 25kg/m 2 1 Οίδημα κάτω άκρων 1 Κιρσοί κάτω άκρων 1 Κύηση ή λοχεία 1 Ιστορικό αυτόματης αποβολής 1 Χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών 1 Πρόσφατη σήψη (< 1μήνας) 1 Αποφρακτική πνευμονοπάθεια 1 Πρόσφατη πνευμονία (< 1μήνας) 1 Διαταραχή αναπνευστικών λειτουργικών δοκιμασιών 1 Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου 1 Συμφορητική Καρδιακή Ανεπάρκεια 1 Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου 1 Κλινήρης 1 Κλινήρης (>72ώρες) 2 Καρκίνος 2 Ακινητοποίηση άκρου σε γύψο/νάρθηκα 2 Κεντρικός Φλεβικός καθετήρας 2 Πρόσφατη φλεβική θρομβοεμβολή 3 Μετάλλαξη παράγοντα V (Leiden) 3 Aντιπηκτικό του λύκου 3 Αντισώματα έναντι καρδιολιπίνης 3 Ομοκυστεϊναιμία 3 Θρομβοπενία επαγόμενη από την ηπαρίνη (ΗΙΤ) 3 Άλλη συγγενής ή επίκτητη θρομβοφιλική διαταραχή 3 Πρόσφατο ΑΕΕ (<1 μήνας) 5 Κάταγμα κάτω άκρου 5 Πρόσφατη τραυματική κάκωση νωτιαίου μυελού (<1 μήνα) 5 Μέγιστη βαθμολογία Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

30 28 Παπαγεωργίου Ε. και συν. ρικάνικης Εταιρίας Καρδιολογίας/Αγγειακών Εγκεφαλικών Νόσων (AHA/ASA, American Heart/Stroke Association) συνιστούν χαμηλής δοσολογίας μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη ή ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) μετά από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία για την πρόληψη των θρομβωτικών επιπλοκών (34). Η αρχική ασθενής αυτή σύσταση (οδηγία τάξης ΙΙb, επιπέδου βεβαιότητας Β) πρότεινε τη χρήση αντιπηξίας σε ασθενείς με ημιπληγία μετά την επιβεβαίωση της διακοπής της αιμορραγίας, αλλά όχι πριν την 3 η -4 η μέρα από την έναρξή της. Για τους λοιπούς ασθενείς με ημιπάρεση ή ημιπληγία συστηνόταν η χρήση διαλείπουσας πνευματικής συμπίεσης των κάτω άκρων (IPC) (οδηγία τάξης Ι, επιπέδου βεβαιότητας Β). Το 2015, οι αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες διατήρησαν την ισχυρή σύσταση της IPC (οδηγία τάξης Ι, επιπέδου βεβαιότητας Α) και συνέστησαν την αποφυγή χρήσης καλτσών διαβαθμιζόμενης συμπίεσης (οδηγία τάξης ΙΙΙ, επιπέδου βεβαιότητας Α). Επιπλέον, η νέα σύσταση για αντιπηκτική αγωγή σε χαμηλή δόση επιτρέπει πλέον την πρωιμότερη έναρξη προφυλακτικής αγωγής, ακόμα και τη δεύτερη ημέρα μετά την έναρξη της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας, εφόσον όμως έχει επιβεβαιωθεί η μη επέκταση του αιματώματος (οδηγία τάξης ΙΙb, επιπέδου βεβαιότητας Β) (30). Παρά τις ανωτέρω κατευθυντήριες οδηγίες, μια πρόσφατη μελέτη καταδεικνύει τη χρήση προφυλακτικής αντιπηξίας σε <20% των ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (5395 από τους 32690) μετά το πρώτο 24ωρο των συμπτωμάτων, ενώ σχεδόν οι μισοί εξ αυτών λαμβάνουν θεραπεία εντός των πρώτων 48 ωρών (35). Εξάλλου, και οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Εuropean Stroke Organization (ESO) για την αντιμετώπιση της αυτόματης ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας περιλαμβάνουν ισχυρή σύσταση για τη χρήση IPC σε ασθενείς με περιορισμένη κινητικότητα και απορρίπτουν τη χρήση καλτσών διαβαθμιζόμενης συμπίεσης. Όσον αφορά τη χρήση της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης (UH), τονίζουν ότι υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα. Έτσι, η σύσταση για την προφυλακτική χρήση της UH είναι ασθενής (36). Αντιθέτως, οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες από την Ιαπωνία υποστηρίζουν σαφώς την προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή σε χαμηλή δοσολογία (37). Το American College of Physicians και το American College of Chest Physicians συστήνουν επίσης τη χρήση φαρμακευτικής προφύλαξης κατά της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και απορρίπτουν την εφαρμογή καλτσών διαβαθμιζόμενης συμπίεσης (38, 39). Αντιθέτως, οι αρχές του Ηνωμένου Βασιλείου και της Αυστραλίας δεν υποστηρίζουν την προφυλακτική δόση UFH ή LMWH σε ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (40,41). Η περιορισμένη συμφωνία μεταξύ των διαφορετικών κατευθυντήριων οδηγιών προκύπτει σε μεγάλο βαθμό από την απουσία μεγάλης κλίμακας τυχαιοποιημένων μελετών για τη φαρμακευτική προληπτική αντιθρομβωτική αγωγή στην ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Μελέτες για μη φαρμακευτικά μέτρα πρόληψης θρομβοεμβολικών επιπλοκών μετά από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία Στις αρχές της δεκαετίας του 70, η χρήση των ΙPC στη γαστροκνημία μελετήθηκε με επιτυχία ως μη φαρμακευτική αντιθρομβωτική προσέγγιση σε μετεγχειρητικούς και σε νοσηλευόμενους καρκινοπαθείς ή μη ασθενείς (42-44), ενώ μερικά χρόνια αργότερα, η ίδια προσέγγιση ακολουθήθηκε σε νευροχειρουργικούς ασθενείς, με εντυπωσιακά αποτελέσματα όσον αφορά στη μείωση του κινδύνου της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (45,46). Σε μεταγενέστερη μελέτη ασθενών με ισχαιμικό ΑΕΕ, οι συσκευές διαβαθμιζόμενης πνευματικής συμπίεσης (ICP) σε συνδυασμό με ηπαρίνη και ελαστικές κάλτσες οδήγησαν σε σημαντική μείωση του κινδύνου της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (47). Η πρώτη ισχυρή ένδειξη για την αποτελεσματικότητα της IPC στην πρόληψη της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης σε ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία προήλθε από την τυχαιοποιημένη μελέτη του Lacut με δείγμα 151 ασθενών, η οποία έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR, relative risk reduction) κατά 29% στους ασθενείς που χρησιμοποίησαν ελαστικές κάλτσες (ES) σε συνδυασμό με IPC έναντι της ομάδας ασθενών που χρησιμοποίησαν μόνο ελαστικές κάλτσες. Είναι αξιοσημείωτο ότι η ασυμπτωματική εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση είχε σημαντικά αυξημένη επίπτωση της τάξης του 15,9% στις 10 ημέρες στην ομάδα με μόνο ελαστικές κάλτσες (48). Εξάλλου, στη διπλά-τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ CLOTS 3, η ανάλυση της υποομάδας που περιλάμβανε 376 ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία ανέδειξε απόλυτη μείωση του κινδύνου της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης κατά 10% με την χρήση IPC (49). Aντιθέτως, οι κάλτσες διαβαθμιζόμενης συμπίεσης δε φαίνεται να προσφέρουν σημαντική προστασία κατά της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης στους ασθενείς με ΑΕΕ. Στη διπλά-τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ CLOTS 1 η απόλυτη μείωση του κινδύνου για την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ήταν μη στατιστικώς σημαντική (0,5%) στους ασθενείς με ελαστικές κάλτσες και συνοδευόταν από σημαντικές τοπικές επιπλοκές, όπως έλκη, φυσαλίδες, λύση της συνέχειας του δέρματος και δερματική νέκρωση στο 5% των ασθενών (7). Ωστόσο, στη μελέτη CLOTS 2 με παρόμοιο σχεδιασμό που περιλάμβανε 3114 ασθενείς με ΑΕΕ, οι κάλτσες διαβαθμιζόμενης συμπίεσης μέχρι το μηρό ήταν πιο αποτελεσματικές από αυτές κάτωθεν του γόνατος, με απόλυτη μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 2,5% (51). Έτσι η IPC θα πρέπει να εφαρμόζεται άμεσα μετά την ICH, ενώ οι κάλτσες διαβαθμιζόμενης συμπίεσης πρέπει να αποφεύγονται. Επί μη διαθέσιμης IPC, οι μεγάλου μήκους κάλτσες διαβαθμιζόμενης συμπίεσης θα μπορούσαν να είναι μια εναλλακτική επιλογή, τουλάχιστον μέχρι την ασφαλή έναρξη αντιθρομβωτικής φαρμακευτικής αγωγής. Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

31 Διαχείριση της θρομβοπροφύλαξης σε ασθενείς με αυτόματη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία 29 Μελέτες για την αντιθρομβωτική προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή μετά από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία Η χαμηλή δόση UH αρχικά και αργότερα και οι LMWHs μελετήθηκαν ως μέσα πρόληψης θρομβώσεων των κάτω άκρων μετά από ΑΕΕ από τα τέλη της δεκαετίας του 1970 (52). Στις πρώτες αυτές μελέτες η διάκριση μεταξύ ισχαιμικού-αιμορραγικού ΑΕΕ μπορούσε να γίνει μόνο μετά από νεκροτομή. Σε μία τέτοια μελέτη με 305 ασθενείς, η απόλυτη μείωση του κινδύνου για εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ήταν της τάξης του 50%, ενώ η θνητότητα στην ομάδα της ηπαρίνης ήταν σημαντικά μειωμένη. Παράλληλα, μειωμένο ήταν και το ποσοστό νεκροτομικής ανεύρεσης πνευμονικής εμβολής στους θανόντες από ΑΕΕ που είχαν λάβει αγωγή με ηπαρίνη. Αιμορραγικό ΑΕΕ διαπιστώθηκε στο 9,9% αυτών που απεβίωσαν, με ίση κατανομή μεταξύ των δύο ομάδων (53). Μεταγενέστερες μελέτες ανέδειξαν μία απόλυτη μείωση της τάξης του 26%-30% της επίπτωσης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης σε ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ υπό αγωγή με διάφορες LMWHs έναντι του placebo (54,55). Επιπλέον, πάλι σε ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ, οι LMWHs συγκρίθηκαν σε τυχαιοποιημένες μελέτες με την UH και αποδείχθηκαν ανώτερες ή τουλάχιστον ισοδύναμης αποτελεσματικότητας για την πρόληψη της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (56,57). Η μεγαλύτερη από τις μελέτες αυτές, η μελέτη PREVAIL (διπλά-τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III), συμπεριέλαβε 1462 ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ που έλαβαν υποδόρια αγωγή είτε με 40mg ενοξαπαρίνης εφάπαξ ημερησίως είτε με 5000 μονάδες UH δις ημερησίως και ανέδειξε μείωση του κινδύνου για φλεβικές θρομβώσεις κατά 43% με την ενοξαπαρίνη (p=0.0001), χωρίς αύξηση στην επίπτωση της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας (58). Προφανώς, η φαρμακευτική προφυλακτική αντιθρομβωτική αγωγή έχει απόλυτη ένδειξη μετά από ισχαιμικό ΑΕΕ εφόσον δεν υπάρχει άλλη αντένδειξη για τη χρήση της, ενώ στις περιπτώσεις με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις με βάση αυτή τη μελέτη. Αποκλειστικά σε ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα με λίγες τυχαιοποιημένες μελέτες. Ωστόσο τα αποτελέσματα αυτών συμφωνούν ως προς την ασφάλεια της πρώιμης φαρμακευτικής αντιθρομβωτικής αγωγής, ενώ τα δεδομένα ως προς την αποτελεσματικότητα ποικίλουν. Η πρώτη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη έδειξε ότι η ηπαρίνη δεν προσέφερε σημαντική προστασία κατά της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, αλλά δεν αύξανε ούτε τον κίνδυνο αιμορραγίας (59). Τα αποτελέσματά της ενσωματώθηκαν σε αυτά μίας μεταγενέστερης τυχαιοποιημένης μελέτης, στην οποία μία επιπλέον ομάδα 22 ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία έλαβε πολύ πρώιμη προφύλαξη με ηπαρίνη. Έτσι δημιουργήθηκαν 3 ομάδες ασθενών με υποδόρια λήψη πολύ πρώιμης, πρώιμης και όψιμης αγωγής με ηπαρίνη (3x5000IU ημερησίως) κατά τις ημέρες 2, 4 και 10 αντιστοίχως. Στην ομάδα της πολύ πρώιμης αγωγής υπήρχε στατιστικά σημαντική μείωση του ποσοστού της πνευμονικής εμβολής χωρίς αιμορραγικές επιπλοκές και μη στατιστικά σημαντική μείωση της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (60). Η πρώτη περιγραφή της χρήσης LMWH στην ενδοεγκεφαλική αιμορραγία έγινε από τον Kleindienst και συν, ο οποίος έθεσε σε προφυλακτική σερτοπαρίνη εντός 24ώρου μετεγχειρητικά όλους τους ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία και διαπίστωσε ασφάλεια (0% επέκταση αιματώματος) και αποτελεσματικότητα (ποσοστά εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής 0,2% και 0,1% αντιστοίχως) (61). Αργότερα, μια αναδρομική μελέτη 232 ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία που έλαβαν χαμηλή δόση (20mg) υποδόριας ενοξαπαρίνης εντός 48ώρου ανέδειξε παρόμοια ποσοστά θνησιμότητας και επέκτασης της αιμορραγίας με την ομάδα ελέγχου, αλλά και πολύ χαμηλά ποσοστά φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών και στις δύο ομάδες (62). Ακολούθησαν μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη 200 ασθενών που έλαβαν φαρμακευτική προφύλαξη και ελαστικές κάλτσες και συγκρίθηκαν με 258 ασθενείς με ελαστικές κάλτσες μόνο (63), μία τυχαιοποιημένη μελέτη 75 ασθενών υπό 40mg ενοξαπαρίνης εντός 48ώρου ή υπό ελαστικές κάλτσες (18), δύο ακόμα προοπτικές μελέτες κοόρτης (15, 64) και μία αναδρομική μελέτη (65) που κατέδειξαν την ασφάλεια της πρώιμης φαρμακευτικής προφύλαξης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης μετά από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Η μόνη διαθέσιμη μετα-ανάλυση στο θέμα αυτό περιέλαβε 4 μελέτες (δύο τυχαιοποιημένες και δύο μη τυχαιοποιημένες) (18, 60, 62, 63) με συνολικό αριθμό 1000 ασθενών και ανέδειξε μια στατιστικά σημαντική μείωση της πνευμονικής εμβολής με χαμηλής δοσολογίας αντιπηκτική αγωγή (1,7% έναντι 2,9%, σχετική ελάττωση κινδύνου 67%; p=0,01), με παρόμοια ποσοστά εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (4,2% έναντι 3,3%, p=0,36) και επέκτασης του αιματώματος (8% έναντι 4%, p=0,45), καθώς και μία μη στατιστικά σημαντική μείωση στη θνητότητα (16,1% έναντι 20,9%, σχετική ελάττωση κινδύνου; p=0,07). Σε όλες τις ανωτέρω μελέτες η έναρξη της αγωγής με UH ή LMWH έγινε εντός 1-6 ημερών από την εγκατάσταση της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας (66). Ο ρόλος της πρώιμης κινητοποίησης και ενυδάτωσης Η πρώιμη κινητοποίηση και η ενυδάτωση αποτελούν συντηρητικές μεθόδους πρόληψης των φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών. H αφυδάτωση πολλαπλασιάζει τον κίνδυνο για φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές στους ασθενείς με ΑΕΕ ανάλογα με τις τιμές ωσμωτικότητας του ορού (67). Οι κατευθυντήριες οδηγίες της ΑHA/ASA για την αντιμετώπιση της αυτόματης ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας ταυτίζονται με αυτές για Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

32 30 Παπαγεωργίου Ε. και συν. το ισχαιμικό ΑΕΕ, υπογραμμίζοντας την αναγκαιότητα διόρθωσης της υποβολαιμίας με ενδοφλέβια χορήγηση φυσιολογικού ορού (Οδηγία Τάξης Ι, Επιπέδου Βεβαιότητας C) (28, 68). H πρώιμη κινητοποίηση θεωρείται ιδιαίτερα σημαντική στους ασθενείς με ΑΕΕ καθώς προλαμβάνει επιπλοκές όπως οι λοιμώξεις και οι θρομβώσεις, ενώ επιταχύνει την φυσική αποκατάσταση ενισχύοντας την πλαστικότητα του εγκεφάλου (69-71). Ωστόσο, ασαφής παραμένει η ακριβής χρονική στιγμή της έναρξής της. Πρόσφατη μετα-ανάλυση 3 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών με 159 ασθενείς έδειξε ότι η έναρξη της κινητοποίησης εντός 24ώρου έναντι 48ώρου συσχετίζεται με οριακή αύξηση στη θνησιμότητα (p=0,06), χωρίς διαφορά για τις άλλες επιπλοκές ή την τελική έκβαση. Ωστόσο, η πρωιμότερη μεταφορά των ασθενών σε κέντρα αποκατάστασης επιτάχυνε την αποκατάστασή τους και ευόδωσε την επίτευξη λειτουργικής αυτονομίας (72). Η μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ (AVERT) με 2104 ασθενείς (258 με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία) ανέδειξε πτωχό λειτουργικό αποτέλεσμα στην ομάδα της πρώιμης (εντός 24ώρου) κινητοποίησης, χωρίς όμως σημαντικές διαφορές στη θνητότητα και στις σοβαρές επιπλοκές, ενώ από την ανάλυση υποομάδων προέκυψε ότι ειδικά η ομάδα των ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία που κινητοποιήθηκαν πρώιμα είχε πτωχότερη λειτουργική έκβαση στους 3 μήνες και αυξημένη θνησιμότητα (73). Ως εκ τούτου η πολύ πρώιμη (εντός 24ώρου) κινητοποίηση των ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία θα πρέπει να αποφεύγεται, ενώ η εφαρμογή των συνεδριών της φυσικής αποκατάστασης θα πρέπει να γίνεται με προοδευτικά αυξανόμενη ένταση. Διάγνωση εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής Πριν την εφαρμογή της υπερηχογραφίας η διάγνωση της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης βασιζόταν στη φλεβογραφία, η οποία δύναται να απεικονίσει λεπτομερώς ακόμα και τις περιφερικότερες φλέβες. Φαίνεται ότι η υπερηχογραφία, που έχει πλέον αντικαταστήσει τη φλεβογραφία, παρουσιάζει μεγαλύτερη διαγνωστική ευαισθησία στη διάγνωση της εγγύς σε σχέση με την περιφερική φλεβική θρόμβωση, ευαισθησία που εξαρτάται από το χρησιμοποιηθέν πρωτόκολλο (74). Ωστόσο, στα χέρια ενός έμπειρου εξεταστή, το ποσοστό των ψευδώς αρνητικών υπερηχογραφημάτων για τη διάγνωση της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης υπολογίζεται στο 0,5% (75). Τα δ-διμερή (D-dimers) είναι πολύ χρήσιμα για τον αποκλεισμό της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, ιδίως όταν ορίζεται ως κατώτερο το όριο των 0,5mg/L, οδηγώντας σε ευαισθησία της τάξης του 100% αλλά με ειδικότητα μόνο 46,2 % σε ασθενείς με ΑΕΕ (76). Η διάγνωση της πνευμονικής εμβολής συχνά απαιτεί ισχυρή κλινική υποψία. Η διαγνωστική εξέταση εκλογής είναι η αξονική αγγειογραφία θώρακος (CTPA), ενώ, σε περιπτώσεις που αυτή αντενδείκνυται, μπορεί να χρησιμοποιηθούν το σπινθηρογράφημα αερισμού πνευμόνων και έμμεσοι δείκτες από την υπερηχογραφία καρδίας, που θα αναδείξει υπερφόρτωση δεξιάς κοιλίας, και από το υπερηχογραφικό Doppler των κάτω άκρων, μιας και το 70% των ασθενών με πνευμονική εμβολή έχουν και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (77). Από τις διάφορες προγνωστικές κλίμακες που έχουν χρησιμοποιηθεί, η τροποποιημένη κλίμακα του Wells δύναται να διαχωρίσει με αξιοπιστία την πιθανή από την μη πιθανή πνευμονική εμβολή και, σε συνδυασμό με τις τιμές των D-Dimers <0,5μg/ml, θεωρείται ότι έχει υψηλή αρνητική προγνωστική αξία (negative predictive value) της τάξης του 99.5% (78). Η κλίμακα αυτή λαμβάνει υπόψη παραμέτρους όπως τα κλινικά συμπτώματα και σημεία ενδεικτικά για εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, την καρδιακή συχνότητα, τη διάρκεια της ακινητοποίησης και το ιστορικό προηγούμενης φλεβοθρόμβωσης (79). Όσον αφορά τα D-Dimers, σε περιπτώσεις χαμηλής κλινικής υποψίας για πνευμονική εμβολή, η ανεύρεση φυσιολογικών τιμών αποκλείει τη διάγνωση της πνευμονικής εμβολής, ενώ οι αυξημένες τιμές καθιστούν αναγκαία την περαιτέρω διερεύνηση με CTPA (77). Αντιμετώπιση φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία Παρά την ενδεδειγμένη προφυλακτική αγωγή, ένα ποσοστό των ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία μπορεί να εμφανίσει φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές με συνέπεια να προκύψουν δύσκολα θεραπευτικά διλήμματα για το θεράποντα. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της AHA/ASA συνιστούν θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή ή τοποθέτηση φίλτρου στην Κάτω Κοίλη Φλέβα (IVC) (οδηγία τάξης ΙΙa, επιπέδου βεβαιότητας C), ενώ η επιλογή μεταξύ των δύο πρέπει να γίνεται με βάση το χρονικό διάστημα που μεσολάβησε από την έναρξης της αιμορραγίας και από τον αν έχει διακοπεί ή όχι η επέκταση του αιματώματος, από την εντόπισή του, καθώς και τη συνοσηρότητα του ασθενούς (30). Για παράδειγμα, η λοβώδης αιμορραγία έχει διπλάσια πιθανότητα επαναιμορραγίας με τη θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή. Στοιχεία από παλαιότερες σειρές ασθενών με φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές χωρίς αντιπηκτική θεραπεία προσδιορίζουν τη θνητότητα μεταξύ 16,2% και 26,6%, ενώ η θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο στο 0,7% με 2,6% (80). Εξάλλου σε ασθενείς με ΑΕΕ, η μη θεραπευθείσα εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση επιπλέκεται από θανατηφόρα πνευμονική εμβολή στο 10%-20% των ασθενών, η δε μη θανατηφόρος πνευμονική εμβολή υποτροπιάζει στο 12%-15% των περιπτώσεων (30,80). Συνεπώς οι φλεβικές θρομβο- Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

33 Διαχείριση της θρομβοπροφύλαξης σε ασθενείς με αυτόματη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία 31 εμβολικές επιπλοκές στους ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία πρέπει να θεραπεύονται. Ωστόσο δεν υπάρχουν μελέτες αναφορικά με τη χρονική στιγμή μετά την αιμορραγία που θεωρείται ασφαλής για την έναρξη θεραπευτικής αντιπηκτικής αγωγής, τις ενδείξεις τοποθέτησης του φίλτρου στην κάτω κοίλη φλέβα ως εναλλακτική θεραπευτική επιλογή καθώς και τη χρονική στιγμή αφαίρεσης του φίλτρου. Οι κύριες ενδείξεις τοποθέτησης του IVC φίλτρου είναι η αντένδειξη για αντιπηκτική αγωγή και η υποτροπή της πνευμονικής εμβολής υπό θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή (81). Παρότι η χρήση του έχει αποτελέσει κοινή πρακτική, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών, μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη (PREPIC2) με 6μηνη παρακολούθηση των ασθενών με σοβαρή πνευμονική εμβολή στα πλαίσια εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης απέτυχε να αναδείξει όφελος από την προσθήκη του φίλτρου στην ήδη υπάρχουσα αντιπηκτική αγωγή (82). Επιπλέον δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα του φίλτρου στην κάτω κοίλη φλέβα επί απουσίας συνοδού θεραπευτικής αντιπηκτικής αγωγής. Oι Νieto και συν. μελέτησαν ομάδα 94 ασθενών με φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές μετά από αιμορραγικό ΑΕΕ. Ο μέσος χρόνος από την αιμορραγία ήταν 20 ημέρες και οι ασθενείς έλαβαν κατά σειρά LMWH (88%), φίλτρο στην κάτω κοίλη φλέβα (30%) και UH (6,4%). Είναι αξιοσημείωτο ότι δεν υπήρξε καμία νέα αιμορραγία, ενώ οι φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές υποτροπίασαν σε ποσοστό 5,3%. Αν και οι θρομβοεμβολικές επιπλοκές συνέβησαν αρκετές ημέρες μετά την ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, η μελέτη υπογραμμίζει την αναγκαιότητα άμεσης χρήσης θεραπευτικής αντιπηκτικής αγωγής, καταδεικνύοντας ταυτόχρονα την ασφάλεια και αποτελεσματικότητά της (83). Συνοψίζοντας τα παραπάνω, στην περίπτωση φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών μετά από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, συνιστούμε έναρξη LMWH σε θεραπευτική δόση, μετά το πρώτο 24ωρο από την έναρξη της ICH και εφόσον έχει σταθεροποιηθεί ο όγκος του αιματώματος. Η τοποθέτηση φίλτρου στην κάτω κοίλη φλέβα χωρίς συνοδό θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή περιορίζεται στις περιπτώσεις συνέχισης της αιμορραγίας, σε πολύ πρώιμες (<24ώρου) φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές και ίσως σε πρόσφατες (<1 εβδομάδα) λοβώδεις αιμορραγίες. Στην περίπτωση υποτροπής της πνευμονικής εμβολής παρά την λήψη αντιπηκτικής αγωγής σε θεραπευτική δόση και κατόπιν αξιολόγησης της επάρκειας του αντιπηκτικού αποτελέσματος με τη μέτρηση της αντι- Xa δραστηριότητας, θα μπορούσε να τοποθετηθεί φίλτρο στην κάτω κοίλη φλέβα επιπρόσθετα από την θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η έγκαιρη έναρξη προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, εφόσον τηρούνται οι βασικές παράμετροι ασφάλειας και κυρίως εφόσον έχει τεκμηριωθεί η διακοπή της αιμορραγίας, είναι ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία για την πρόληψη των θρομβοεμβολικών επιπλοκών. Η αντιμετώπιση των επιπλοκών αυτών είναι επιβεβλημένη και γίνεται με θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή με LMWH ή, επί αντένδειξης της τελευταίας με τοποθέτηση φίλτρου στην κάτω κοίλη φλέβα. Στην Εικόνα 1 παρουσιάζουμε έναν απλό αλγόριθμο σχετικά με την θρομβοπροφύλαξη και κινητοποίηση ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγίας. Η καθυστέρηση της πρόληψης ή της αντιμετώπισης των θρομβοεμβολικών επιπλοκών στους ασθενείς με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία συνδέεται με σημαντική περαιτέρω αύξηση της νοσηρότητας και θνητότητας. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ 1. Van Asch C, Luitse MA, Rinkel GE, van der Tweel I, Klijn CM. Incidence, case fatality, and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex, and ethnic origin: a systematic review and metaanalysis. Lancet Neurol. 2010;9: Morgenstern LB, Hemphill JC, Anderson C, et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2010;41: Dennis MS. Outcome after brain haemorrhage. Cerebrovasc Dis. 2003;16(Suppl 1): Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP, Batjer HH, Hondo H, Hanley DF. Spontaneous intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2001;344: Gregory PC, Kuhlemeier KV. Prevalence of venous thromboembolism in acute hemorrhagic and thromboembolic stroke. Am J Phys Med Rehabil. 2003;82: Amin AN, Lin J, Thompson S, Wiederkehr D. Rate of deepvein thrombosis and pulmonary embolism during the care continuum in patients with acute ischemic stroke in the United States. BMC Neurol. 2013;13: CLOTS Trials Collaboration, Dennis M, Sandercock PA, Reid J, et al. Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373: Pongmoragot J, Rabinstein AA, Nilanont Y, Swartz RH, Zhou L, Saposnik G. Pulmonary embolism in ischemic stroke: clinical presentation, risk factors, and outcome. J Am Heart Assoc. 2013;2:e Skaf E, Stein PD, Beemath A, Sanchez J, Bustamante MA, Olson RE. Venous thromboembolism in patients with ischemic and hemorrhagic stroke. Am J Cardiol. 2005;96: Warlow C, Ogston D, Douglas AS. Deep venous thrombosis of legs after strokes: Part I Incidence and predisposing factors. Part II Natural history. Br Med J. 1976: Browd SR, Ragel BT, Davis GE, Scott AM, Skalabrin Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

34 32 Παπαγεωργίου Ε. και συν. Εικόνα 1. Σχηματικός αλγόριθμος θρομβοπροφύλαξης σε ασθενείς με αυτόματη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. ICH: ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, UH: μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, sc: υποδορίως, CT: Aξονική Τομογραφία ΘΡΟΜΒΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ (ICH) Σχετιζόμενη με λήψη αντιπηκτική αγωγή Μη σχετιζόμενη με λήψη αντιπηκτικής αγωγής Αναστροφή αντιπηκτικής δράσης Διακοπή τυχόν αντιαιμοπεταλιακής/αντιπηκτικής αγωγής Διαλείπουσα πνευματική συμπίεση των κάτω άκρων Επαρκής ενυδάτωση με φυσιολογικό ορό ή γαλακτικούχο ορό Ringer (Ringer s Lactate) Μετά από 24h: Κλινική αξιολόγηση, CT εγκεφάλου Ασθενής σταθερός και στη CT εγκεφάλου Απουσία επέκτασης του αιματώματος Aσθενής ασταθής και/ή επέκταση αιματώματος στη CT εγκεφάλου Έναρξη ήπιας έντασης φυσικοθεραπείας Προφυλακτική Αντιπηκτική Αγωγή με Ενοξαπαρίνη 4000IU (sc) ή UH 5000IU x2 (sc) Αναβολή έναρξης κινητοποίησης και προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής Επανάληψη αξιολόγησης σε 24 ώρες EJ, Couldwell WT. Prophylaxis for deep venous thrombosis in neurosurgery: a review of the literature. Neurosurg Focus. 2004;17:E Khaldi A, Helo N, Schneck MJ, Origitano TC. Venous thromboembolism: deep venous thrombosis and pulmonary embolism in a neurosurgical population. J Neurosurg. 2011;114: Christensen MC, Dawson J, Vincent C. Risk of thromboembolic complications after intracerebral hemorrhage according to ethnicity. Adv Ther Sep;25(9): Ogata T, Yasaka M, Wakugawa Y, Inoue T, Ibayashi S, Okada Y: Deep venous thrombosis after acute intracerebral hemorrhage. J Neurol Sci. 2008;272: Kim KS, Brophy GM. Symptomatc venous thromboembolism: incidence and risk factors in patients with spontaneous or traumatic intracranial hemorrhage. Neurocrit Care. 2009;11: Andre` C, De Freitas GR, Fukujima MM. Prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism following stroke: a systematic review of published articles. Eur J Neurol. 2007;14: Kawase K, Okazaki S, Toyoda K, et al. Sex difference in the prevalence of deep-vein thrombosis in Japanese patients with acute intracerebral hemorrhage. Cerebrovasc Dis. 2009;27: Orken DN, Kenangil G, Ozkurt H, et al. Prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in patients with acute intracerebral hemorrhage. Neurologist. 2009;15: Maramattom BV, Weigand S, Reinalda M, Wijdicks EF, Manno EM. Pulmonary complications after intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care. 2006;5(2): Goldstein JN, Fazen LE, Wendell L, et al. Risk of thromboembolism following intracerebral hemorrhage. Neurocritic Care. 2009;10: Wijdicks EF, Scott JP. Pulmonary embolism associated with acute stroke. Mayo Clin Proc. 1997;72: Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:630S-669S. Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

35 Διαχείριση της θρομβοπροφύλαξης σε ασθενείς με αυτόματη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία Agnelli G, Becattini C. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 2010;363: Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:630S-669S 24. Kappelle LJ. Preventing deep vein thrombosis after stroke: strategies and recommendations. Curr Treat Options Neurol. 2011;13: Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2008;358: Barbar S, Noventa F, Rossetto V, et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost. 2010;8: Rogers SO Jr, Kilaru RK, Hosokawa P, Henderson WG, Zinner MJ, Khuri SF. Multivariable predictors of postoperative venous thromboembolic events after general and vascular surgery: results from the patient safety in surgery study. J Am Coll Surg. 2007;204 : Caprini JA. Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care. Dis Mon. 2005;51: Laryea J, Champagne B. Venous thromboembolism prophylaxis. Clin Colon Rectal Surg. 2013;26: Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, et al. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2015;46: Dentali F, Marchesi C, Pierfranceschi MG, et al. Safety of prothrombin complex concentrates for rapid anticoagulation reversal of vitamin K antagonists. A metaanalysis. Thromb Haemost. 2011;106: Robinson MT, Rabinstein AA, Meschia JF, Freeman WD. Safety of recombinant activated factor VII in patients with warfarin associated hemorrhages of the central nervous system. Stroke. 2010;41: Davis SM, Broderick J, Hennerici M, et al. Hematoma growth is a determinant of mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2006;66: Broderick J, Connolly S, Feldmann E,et al.. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Adults 2007 Update: A Guideline from the American Heart Association/ American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group. Stroke. 2007; 38: Prabhakaran S, Herbers P, Khoury J, et al. Is prophylactic anticoagulation for deep venous thrombosis common practice after intracerebral hemorrhage? Stroke. 2015;46: Steiner T, Al-Shahi Salman R, Beer R, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. Int J Stroke. 2014;9: Shinohara Y, Yanagihara T, Abe K, et al. III. Intracerebral hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011;20:S Qaseem A, Chou R, Humphrey LL, Starkey M, Shekelle P. Venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized patients: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2011;155: Lansberg MG, O Donnell MJ, Khatri P et al. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (2 Suppl): e601s-e636s. 40. National Stroke Foundation. Clinical guidelines for stroke management com.au/health-professionals/tools-andresources/clinicalguidelines-for-stroke-prevention-and-management/. 41. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Reducing the risk of VTE (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital Sabri S, Roberts VC, Cotton LT. Prevention of early postoperative deep vein thrombosis by intermittent compression of the leg during surgery. Br Med J. 1971;4: Hills NH, Pflug JJ, Jeyasingh K, Boardman L, Calnan JS. Prevention of deep vein thrombosis by intermittent pneumatic compression of calf. Br Med J. 1972;1: Roberts VC, Cotton LT. Prevention of postoperative deep vein thrombosis in patients with malignant disease. Br Med J. 1974; 1: Turpie AG, Gallus A, Beattie WS, Hirsh J. Prevention of venous thrombosis in patients with intracranial disease by intermittent pneumatic compression of the calf. Neurology. 1977;27: Skillman JJ, Collins RE, Coe NP, et al. Prevention of deep vein thrombosis in neurosurgical patients: a controlled, randomized trial of external pneumatic compression boots. Surgery. 1978;83: Kamran SI, Downey D, Ruff RL. Pneumatic sequential compression reduces the risk of deep vein thrombosis in stroke patients. Neurology. 1998;50: Lacut K, Bressollette L, Le Gal G, et al. Prevention of venous thrombosis in patients with acute intracerebral hemorrhage. Neurology. 2005;65: Dennis M, Sandercock P, Reid J, Graham C, Forbes J, Murray G; CLOTS (Clots in Legs Or Stockings after Stroke) Trials Collaboration. Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2013;382: Muir KW, Watt A, Baxter G, Grosset DG, Lees KR. Randomized trial of graded compression stockings for prevention of deep-vein thrombosis after acute stroke. QJM. 2000;93: CLOTS (Clots in Legs Or stockings after Stroke) Trial Collaboration. Thigh-length versus below-knee stockings for deep venous thrombosis prophylaxis after stroke: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;153: McCarthy ST, Turner JJ, Robertson D, Hawkey CJ, Macey DJ. Low-dose heparin as a prophylaxis against deep-vein thrombosis after acute stroke. Lancet. 1977;2: McCarthy ST, Turner J. Low-dose subcutaneous heparin in the prevention of deep-vein thrombosis and pulmonary emboli following acute stroke. Age Ageing. 1986;15: Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

36 34 Παπαγεωργίου Ε. και συν. 54. Turpie AG, Levine MN, Hirsh J, et al. Double-blind randomised trial of Org low-molecular-weight heparinoid in prevention of deep-vein thrombosis in thrombotic stroke. Lancet. 1987;1: Prins MH, Gelsema R, Sing AK, van Heerde LR, den Ottolander GJ. Prophylaxis of deep venous thrombosis with a low-molecular-weight heparin (Kabi 2165/Fragmin) in stroke patients. Haemostasis. 1989;19: Turpie AG, Gent M, Côte R, et al. A low-molecularweight heparinoid compared with unfractionated heparin in the prevention of deep vein thrombosis in patients with acute ischemic stroke. A randomized, double-blind study. Ann Intern Med. 1992;117: Diener HC, Ringelstein EB, von Kummer R, et al. Prophylaxis of thrombotic and embolic events in acute ischemic stroke with the low-molecular-weight heparin certoparin: results of the PROTECT Trial. Stroke. 2006;37: Sherman DG, Albers GW, Bladin C, et al. The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venousthromboembolism after acute ischaemic stroke (PREVAIL Study): an open-label randomised comparison. Lancet. 2007;369: Dickmann U, Voth E, Schicha H, Henze T, Prange H, Emrich D. Heparin therapy, deep-vein thrombosis and pulmonary embolism after intracerebral hemorrhage. Klin Wochenschr. 1988;66: Boeer A, Voth E, Henze T, Prange HW. Early heparin therapy in patients with spontaneous intracerebral haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54: Kleindienst A, Harvey HB, Mater E, et al. Early antithrombotic prophylaxis with low molecular weight heparin in neurosurgery. Acta Neurochir (Wien). 2003;145: Tetri S, Hakala J, Juvela S, et al. Safety of low-dose subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after primary intracerebral haemorrhage. Thromb Res. 2008;123: Wasay M, Khan S, Zaki KS, Khealani BA, Kamal A, Azam I, Khatri IA. A non-randomized study of safety and efficacy of heparin for DVT prophylaxis in intracerebral haemorrhage. J Pak Med Assoc. 2008;58: Kiphuth IC, Staykov D, Köhrmann M, et al. Early administration of low molecular weight heparin after spontaneous intracerebral hemorrhage. A safety analysis. Cerebrovasc Dis. 2009;27: Wu TC, Kasam M, Harun N, et al. Pharmacological deep vein thrombosis prophylaxis does not lead to hematoma expansion in intracerebral hemorrhage with intraventricular extension. Stroke. 2011;42: Paciaroni M, Agnelli G, Venti M, Alberti A, Acciarresi M, Caso V. Efficacy and safety of anticoagulants in the prevention of venous thromboembolism in patients with acute cerebral hemorrhage: a meta-analysis of controlled studies. 2011;9: Kelly J, Hunt BJ, Lewis RR, et al. Dehydration and venous thromboembolism after acute stroke. QJM. 2004;97: Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013;44: Govan L, Langhorne P, Weir CJ. Does the prevention of complications explain the survival benefit of organized inpatient (stroke unit) care?: further analysis of a systematic review. Stroke. 2007;38: Allen C, Glasziou P, del Mar C. Bed rest: a potentially harmful treatment needing more careful evaluation. Lancet. 1999; 354: Murphy TH, Corbett D. Plasticity during stroke recovery: from synapse to behaviour. Nat Rev Neurosci. 2009;10: Lynch E, Hillier S, Cadilhac D. When should physical rehabilitation commence after stroke: a systematic review. Int J Stroke. 2014;9: Bernhardt J, Langhorne P, Lindley RI, et al. Efficacy and safety of very early mobilisation within 24 h of stroke onset (AVERT): a randomised controlled trial. Lancet. 2015;386: Palareti G, Schellong S. Isolated distal deep vein thrombosis: what we know and what we are doing. J Thromb Haemost. 2012;10: Johnson SA, Stevens SM, Woller SC, et al. Risk of deep vein thrombosis following a single negative whole-leg compression ultrasound: a systematic review and metaanalysis. JAMA. 2010;303: Kong XL, Zhang X, Zhang SJ, Zhang L. Plasma Level of D-dimer is an Independent Diagnostic Biomarker for Deep Venous Thrombosis in Patients with Ischemic Stroke. Curr Neurovasc Res. 2016;13: Limbrey R, Howard L. Developments in the management and treatment of pulmonary embolism. Eur Respir Rev. 2015;24: Wells P S, Hirsh J, Anderson D R. et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet.1995;345: Wells P S, Anderson D R, Rodger M. et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d- dimer. Ann Intern Med. 2001;135: Kelly J, Hunt BJ, Lewis RR, Rudd A. Anticoagulation or inferior vena cava filter placement for patients with primary intracerebral hemorrhage developing venous thromboembolism? Stroke. 2003;34: Hyers TM, Agnelli G, Hull RD. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest. 1998;114(suppl):561S 578S. 82. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al; PREPIC2 Study Group. Effect of a retrievable inferior vena cava filter plus anticoagulation vs anticoagulation alone on risk of recurrent pulmonary embolism: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;313: Nieto JA, Bruscas MJ, Ruiz-Ribo D, et al; RIETE Investigators. Acute venous thromboembolism in patients with recent major bleeding. The influence of the site of bleeding and the time elapsed on outcome. J Thromb Haemost. 2006;4: Νευρολογία 25:6-2016, 24-34

37 CASE REPORT Παρουσίαση περιστατικού 35 Κεντροπυρηνική μυοπάθεια ενηλίκων όψιμης έναρξης Παρουσίαση περιστατικού Τσάμης Κ., Χονδρογιώργη Μ., Μαρκούλα Σ., Κυρίτσης Α., Σαρμάς Ι. Εργαστήριο Νευρομυϊκών Παθήσεων, Νευρολογική Κλινική, ΠΓΝΙ Νευροχειρουργικό Ινστιτούτο, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Περίληψη Οι κεντροπυρηνικές μυοπάθειες είναι μια ετερογενής ομάδα κληρονομούμενων νευρομυϊκών παθήσεων. Περιγράφονται ως συγγενείς μυοπάθειες και χαρακτηρίζονται από την εμφάνιση άφθονων πυρήνων στο κέντρο των μυϊκών ινών στις μυϊκές βιοψίες. Με βάση κλινικά και γενετικά χαρακτηριστικά οι κεντροπυρηνικές μυοπάθειες διακρίνονται σε τρεις μορφές: φυλοσύνδετη, με περιγεννητική εμφάνιση και βαριάς μορφής μυοπάθεια, αυτοσωματική υπολειπόμενη, με εμφάνιση στην παιδική ηλικία και βαριά προς μέτρια μυοπάθεια, και αυτοσωματική επικρατή, με εμφάνιση στην ενήλικο ζωή και μέτριας βαρύτητας προς ήπια μυοπάθεια. Παρουσιάζουμε ένα περιστατικό με εμφάνιση της κεντροπυρηνικής μυοπάθειας στην όψιμη ενήλικη ζωή, δίνοντας έμφαση στη νευροφυσιολογική και κυρίως ιστολογική διαγνωστική προσέγγιση. Λέξεις ευρετηρίου: Kεντροπυρηνική μυοπάθεια, συγγενείς μυοπάθειες, μυϊκή βιοψία Late onset adult centronuclear myopathy A case report Tsamis K., Chondrogiorgi M., Markoula S., Kyritsis A., Sarmas I. Laboratory of Neuromuscular Disorders, Department of Neurology, University Hospital of Ioannina Neurosurgical Institute, School of Medicine, University of Ioannina Abstract Centronuclear myopathies are a heterogeneous group of inherited neuromuscular disorders. They are described as congenital myopathies, characterized by abundant central nuclei in muscle biopsy. The main forms of centronuclear myopathies recognized based on clinical presentation and genetic characteristics are the x-linked form, with sever perinatal myopathy, the recessive autosomal form, presenting with severe to moderate infantile myopathy, and the dominant autosomal form, with moderate to mild adult myopathy. We present here a case of late onset adult centronuclear myopathy, emphasizing in the neurophysiological and mainly histological diagnostic approaches used. Key words: Centronuclear myopathy, congenital myopathies, muscle biopsy Εισαγωγή Οι κεντροπυρηνικές μυοπάθειες είναι μια ετερογενής ομάδα κληρονομούμενων νευρομυϊκών παθήσεων. Περιγράφονται ως συγγενείς μυοπάθειες και χαρακτηρίζονται από την εμφάνιση άφθονων πυρήνων στο κέντρο των μυϊκών ινών στις μυϊκές βιοψίες. Με βάση τα κλινικά και γενετικά χαρακτηριστικά τους οι κεντροπυρηνικές μυοπάθειες διακρίνονται σε τρεις τύπους: Φυλοσύνδετος υπολειπόμενος τύπος, με περιγεννητική εμφάνιση και βαριάς μορφής μυοπάθεια. Χαρακτηρίζεται ως μυοϊνιδιακή μυοπάθεια [ X-linked myotubular myopathy (XLMTM)] καθώς σχετίζεται με μεταλλάξεις του γονιδίου MTM1 που κωδικοποιεί την μυοτουμπουλαρίνη (myotubularin) (1). Αυτοσωματικός υπολειπόμενος τύπος, με εμφάνιση στην παιδική ηλικία και βαριά προς μέτρια μυοπάθεια. Υπολειπόμενες μεταλλάξεις έχουν περιγραφεί στα γονίδια BIN1 και RYR1 που κωδικοποιούν τον υποδοχέα της ρυανοδίνης-2 στους σκελετικούς μύες (2, 3) καθώς και στο γονίδιο TTN που κωδικοποιεί την τιτίνη (4). Αυτοσωματικός επικρατής τύπος καθώς και σποραδικές μορφές, με εμφάνιση στην ενήλικο ζωή και Νευρολογία 25:6-2016, 35-38

38 36 Τσάμης Κ. και συν. μέτριας βαρύτητας προς ήπια μυοπάθεια. Για τον τύπο αυτό έχουν περιγραφεί επικρατείς μεταλλάξεις στο γονίδιο DNM2 που κωδικοποιεί την δυναμίνη και στο γονίδιο BIN1 που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της ρυανοδίνης-2, όπως προαναφέρθηκε (5, 6). Σε σειρές ασθενών με αυτοσωματική επικρατή και σποραδική μορφή περιγράφεται κλινικά ήπια μυοπάθεια που προσβάλει κυρίως τους μύες των κάτω άκρων αλλά και των άνω άκρων ενώ είναι δυνατόν να προσβάλλονται τόσο οι κεντρομελικοί όσο και οι περιφερικοί μύες. Η έναρξη των συμπτωμάτων τοποθετείται τυπικά μεταξύ 20 και 50 ετών με δυσχέρεια στη βάδιση και η νόσος ακολουθεί ήπια προοδευτικά επιδεινούμενη πορεία και σε μικρό ποσοστό ασθενών μετά από δεκαετίες είναι αδύνατη η ορθοστάτηση. Σε περιορισμένο αριθμό ασθενών έχει ακόμα αναφερθεί οφθαλμοπληγία, βλεφαρόπτωση, πάρεση μυών του προσώπου, αναπνευστική δυσχέρεια καθώς και πολυνευροπάθεια ή έκπτωση νοητικών λειτουργιών (5, 7, 8). Τα ευρήματα της ιστολογικής εξέτασης από τις βιοψίες των ασθενών με επικρατή αυτοσωματική ή σποραδική κεντροπυρηνική μυοπάθεια, εκτός από τους πυρήνες στο κέντρο των μυϊκών ινών που δημιουργούν συσσωματώματα ή αλυσίδες, περιλαμβάνουν διαταραχή στο μέγεθος των μυϊκών ινών με εκλεκτική ατροφία των τύπου I μυϊκών ινών, εμφάνιση κενοτοπίων και διαταραχές του σαρκειλήμματος (9, 10). Παρουσίαση περιστατικού Άνδρας 80 ετών προσήλθε στο νοσοκομείο μας για διερεύνηση δυσχέρειας βάδισης με έναρξη από 10ετίας περίπου, με προϊούσα επιδείνωση. Εκτός από την έκπτωση μυϊκής ισχύος στα κάτω άκρα, με συχνές πτώσεις κατά το τελευταίο χρονικό διάστημα, ο ασθενής ανέφερε αίσθημα ήπιας αδυναμίας στα άνω άκρα τους τελευταίους μήνες, καθώς επίσης απώλεια βάρους και οπτικές ψευδαισθήσεις. Από το ατομικό ιστορικό του αναφέρθηκε αρτηριακή υπέρταση, υπερουριχαιμία, κεντρική υπερτροφία προστάτη και γλαύκωμα και από το οικογενειακό ιστορικό μητέρα με σημαντική δυσχέρεια βάδισης από ηλικίας 60 ετών, χωρίς σαφή διάγνωση. Η κλινική εξέταση ανέδειξε ήπια έκπτωση των νοητικών λειτουργιών με κυρίαρχη την απραξία (MMSE 24/30), έκπτωση της μυϊκής ισχύος της τάξης των 2/5 στα κάτω άκρα περιφερικά, 3/5 κεντρομελικά και 4/5 στα άνω άκρα, με διατήρηση της αισθητικότητας και νωθρές τενόντιες αντανακλάσεις. Στην αξονική τομογραφία απεικονίστηκαν διάχυτες μικροϊσχαιμικού τύπου αλλοιώσεις και ατροφία εγκεφάλου, ενώ ο έλεγχος της CPK και ο λοιπός εργαστηριακός έλεγχος δεν ανέδειξαν παθολογικά ευρήματα. Με την παραπάνω κλινική εικόνα στη διαφορική διάγνωση συμπεριλήφθηκαν παθήσεις των περιφερικών νεύρων και των μυών με υποξεία πορεία, οπότε η διερεύνηση συνεχίστηκε με νευροφυσιολογικό έλεγχο. Ο νευρογραφικός έλεγχος ανέδειξε φυσιολογικές τιμές για την αισθητική και κινητική αγωγιμότητα άνω και κάτω άκρων. Στο ηλεκτρομυογράφημα παρατηρήθηκε στο σύνολο των ελεγχθέντων μυών αυτόματη μυϊκή δραστηριότητα, με σπάνια έως αρκετά θετικά και ινιδικά δυναμικά, καθώς και διαγράμματα εκούσιας μυϊκής σύσπασης με πολυφασικές κινητικές μονάδες μικρού εύρους. Έτσι, η διαφορική διάγνωση περιορίστηκε στις παθήσεις των μυών και προχωρήσαμε σε μυϊκή βιοψία. Για την μυϊκή βιοψία ελήφθη ιστοτεμάχιο από τον τετρακέφαλο μυ (έξω πλατύ) του αριστερού κάτω άκρου (στον οποίο δεν είχε γίνει ηλεκτρομυογράφημα). Το ιστοτεμάχιο καταψύχθηκε σε υγρό άζωτο, πραγματοποιήθηκαν τομές πάχους 8μm σε ψυκτικό μικροτόμο και ακολούθησαν ιστολογικές χρώσεις (Αιματοξυλίνη/Εοσίνη και Τρίχρωμη Gomori), ιστοχημικές χρώσεις (NADH, SDH, modified-sdh, Esterase, Acid Phosphatase, Alkaline Phosphatase) και ανοσοϊστοχημεία (Myosin fast/slow/neonatal, Titin, Desmin). Η προετοιμασία του ιστοτεμαχίου και οι χρώσεις που πραγματοποιούνται στο εργαστήριό μας περιγράφονται με λεπτομέρεια στο βιβλίο των Dubowitz και Swery (11). Από τις ιστολογικές χρώσεις διαπιστώθηκε διαταραχή στο μέγεθος των μυϊκών ινών με διακύμανση της διαμέτρου αυτών στις εγκάρσιες τομές από 10μm μέχρι 80μm καθώς και κεντροπυρήνωση στην πλειονότητα των μυϊκών ινών, ανεξάρτητα από το μέγεθός τους (Εικ. 1α, 1β). Οι πυρήνες παρουσιάζονται ευμεγέθεις και δημιουργούν συσσωματώματα ή αλυσίδες στο κέντρο των μυϊκών ινών (Εικ. 1γ, 1στ). Ο ιστοχημικός έλεγχος ανέδειξε σημαντικό αριθμό μυϊκών ινών με διαταραχή στην κυτταροαρχιτεκτονική, επίταση της NADH χρώσης στο κέντρο τους (Εικ. 1δ), συσσώρευση υλικού θετικού στην εστεράση στην περιφέρεια (Εικ. 1ε) και πυρήνες με έντονα θετική αντίδραση για την όξινη φωσφατάση (Εικ. 1στ). Επίσης, στην NADH χρώση η ατροφία των μυϊκών ινών φαίνεται να περιορίζεται στις τύπου I μυϊκές ίνες με έντονη χρώση (Εικ. 1δ). Ο ανοσοϊστοχημικός έλεγχος με αντισώματα έναντι myosin fast και slow επιβεβαίωσε την ατροφία των τύπου I μυϊκών ινών (Εικ. 2α) χωρίς αντίστοιχα ευρήματα στις τύπου II μυϊκές ίνες (Εικ. 2β). Με την χρώση για myosin neonatal δεν βρέθηκε σημαντικός αριθμός μυϊκών ινών που να την εκφράζουν, εύρημα ενδεικτικό του ότι το μικρό μέγεθος των μυϊκών ινών αντιστοιχεί περισσότερο σε ατροφικές ίνες παρά σε αναγεννώμενες. Επίσης, ο ανοσοϊστοχημικός έλεγχος για τιτίνη και δεσμίνη ανέδειξε ομοιόμορφη χρώση των μυϊκών ινών χωρίς ποιοτικά ή ποσοτικά παθολογικά ευρήματα στην εντόπιση των πρωτεϊνών, ανέδειξε ωστόσο διαταραχές του σαρκειλήμματος όπως κατακερματισμό των κυτταρικών μεμβρανών ή διάσχιση των μυϊκών ινών (Εικ. 2γ, 2δ). Με την ιστολογική εξέταση μπήκε η διάγνωση της συγγενούς κεντροπυρηνικής μυοπάθειας και σε συνδυασμό με την κλινική εικόνα καθορίστηκε η μορφή Νευρολογία 25:6-2016, 35-38

39 Κεντροπυρηνική μυοπάθεια ενηλίκων όψιμης έναρξης Παρουσίαση περιστατικού 37 της νόσου ως σποραδική μυοπάθεια ενηλίκων όψιμης έναρξης με αργή εξέλιξη (ή αυτοσωματική επικρατής λόγω της μητέρας με αδυναμία χωρίς διάγνωση). Έτσι, ενημερώθηκαν ο ασθενής και οι συγγενείς για τη φύση της νόσου και αποφασίστηκε η περαιτέρω συμπτωματική και υποστηρικτική αντιμετώπιση, χωρίς να είναι αναγκαία η γενετική επιβεβαίωση. Συμπεράσματα Στο περιστατικό που παρουσιάζουμε παραπάνω δίνεται έμφαση στη διαγνωστική προσέγγιση και την ολοκλήρωση αυτής με τη μυϊκή βιοψία που έθεσε την τελική διάγνωση της κεντροπυρηνικής μυοπάθειας. Έτσι, αποκλείστηκαν φλεγμονώδεις παθήσεις Εικόνα 1. Αποτελέσματα ιστολογικής και ιστοχημικής εξέτασης στην κεντροπυρηνική μυοπάθεια. α) Χρώση Αιματοξυλίνη/Εοσίνη. Διακύμανση της μέσης διαμέτρου των μυϊκών ινών στις εγκάρσιες τομές (αριστερά) από 10μm μέχρι 80μm και ευμεγέθεις πυρήνες στο κέντρο στην πλειονότητα των μυϊκών ινών. Αλυσίδες πυρήνων στο κέντρο των μυϊκών ινών παρατηρούνται σε ίνες σε λοξή-επιμήκη διατομή στο δεξί τμήμα της εικόνας. β) Χρώση τρίχρωμη Gomori. Επισημαίνεται η ευρεία διακύμανση στο μέγεθος των μυϊκών ινών και η κεντροπυρήνωση. Κλίμακα για α και β 100μm. γ) Σε μεγαλύτερη μεγέθυνση μυϊκές ίνες από την 1α. Με βέλος σημειώνεται αλυσίδα πυρήνων στο κέντρο μυϊκής ίνας. δ) Χρώση NADH. Ατροφία των μυϊκών ινών με έντονη χρώση (τύπου I μυϊκές ίνες). Επίσης, διαταραχή της κυτταροαρχιτεκτονικής με υπέρχρωση στο κέντρο ορισμένων μυϊκών ινών (βέλη) και συσσώρευση υλικών αποδόμησης σε κενοτόπια σε άλλες μυϊκές ίνες (κεφαλή βέλους). ε) Χρώση Εστεράση. Συσσώρευση υλικού θετικού στην εστεράση στην περιφέρεια μυϊκών ινών και κατακερματισμός του σαρκειλήμματος και διάσχιση σε ορισμένες από αυτές (κεφαλή βέλους). στ) Χρώση Όξινη Φωσφατάση. Πυρήνες με έντονα θετική αντίδραση για την όξινη φωσφατάση στο κέντρο μυϊκής ίνας σε επιμήκη διατομή. Κλίμακα για γ, δ, ε και στ 50μm. Νευρολογία 25:6-2016, 35-38

40 38 Τσάμης Κ. και συν. Εικόνα 2. Αποτελέσματα ανοσοϊστοχημικής εξέτασης στην κεντροπυρηνική μυοπάθεια. α) Myosin fast. Ατροφία των τύπου I μυϊκών ινών. β) Myosin slow. Φυσιολογική απεικόνιση των τύπου II μυϊκών ινών. γ) Titin. Ομοιόμορφη χρώση των μυϊκών ινών. Με βέλος σημειώνεται μυϊκή ίνα με κατακερματισμένο σαρκείλημμα. δ) Desmin. Χρώση των μυϊκών ινών χωρίς ποιοτικά ή ποσοτικά παθολογικά ευρήματα στην εντόπιση της πρωτεΐνης. Κλίμακα για α, β, γ και δ 100μm των μυών και άλλες μυοπάθειες, οπότε αποφεύχθηκαν αναποτελεσματικές θεραπευτικές παρεμβάσεις και άσκοπες γενετικές εξετάσεις υψηλού κόστους. Η χαρακτηριστική ιστολογική εικόνα της μυϊκής βιοψίας θέτει με αξιοπιστία τη διάγνωση, χωρίς περιθώρια για αμφισβήτηση και χωρίς ανάγκη για περαιτέρω επιβεβαίωση με μοριακό γενετικό έλεγχο. Βιβλιογραφία 1. Laporte J, Hu LJ, Kretz C, Mandel JL, Kioschis P, Coy JF, et al. A gene mutated in X-linked myotubular myopathy defines a new putative tyrosine phosphatase family conserved in yeast. Nature genetics. 1996;13(2): Nicot AS, Toussaint A, Tosch V, Kretz C, Wallgren- Pettersson C, Iwarsson E, et al. Mutations in amphiphysin 2 (BIN1) disrupt interaction with dynamin 2 and cause autosomal recessive centronuclear myopathy. Nature genetics. 2007;39(9): Jungbluth H, Zhou H, Sewry CA, Robb S, Treves S, Bitoun M, et al. Centronuclear myopathy due to a de novo dominant mutation in the skeletal muscle ryanodine receptor (RYR1) gene. Neuromuscular disorders : NMD. 2007;17(4): Ceyhan-Birsoy O, Agrawal PB, Hidalgo C, Schmitz-Abe K, DeChene ET, Swanson LC, et al. Recessive truncating titin gene, TTN, mutations presenting as centronuclear myopathy. Neurology. 2013;81(14): Bohm J, Biancalana V, Malfatti E, Dondaine N, Koch C, Vasli N, et al. Adult-onset autosomal dominant centronuclear myopathy due to BIN1 mutations. Brain : a journal of neurology. 2014;137(Pt 12): Bitoun M, Maugenre S, Jeannet PY, Lacene E, Ferrer X, Laforet P, et al. Mutations in dynamin 2 cause dominant centronuclear myopathy. Nature genetics. 2005;37(11): Echaniz-Laguna A, Biancalana V, Bohm J, Tranchant C, Mandel JL, Laporte J. Adult centronuclear myopathies: A hospital-based study. Revue neurologique. 2013;169(8-9): Jeannet PY, Bassez G, Eymard B, Laforet P, Urtizberea JA, Rouche A, et al. Clinical and histologic findings in autosomal centronuclear myopathy. Neurology. 2004;62(9): North KN, Wang CH, Clarke N, Jungbluth H, Vainzof M, Dowling JJ, et al. Approach to the diagnosis of congenital myopathies. Neuromuscular disorders : NMD. 2014;24(2): Toussaint A, Cowling BS, Hnia K, Mohr M, Oldfors A, Schwab Y, et al. Defects in amphiphysin 2 (BIN1) and triads in several forms of centronuclear myopathies. Acta neuropathologica. 2011;121(2): Dubowitz V, Sewry C. Muscle Biopsy: A Practical Approach. 3rd ed: Elsevier; Νευρολογία 25:6-2016, 35-38

41 HISTORICAL REVIEW ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ 39 Η διαμάχη μεταξύ ολιστών και εντοπιστών στην ιστορία της αφασιολογίας Κασελίμης Δημήτριος, PhD, Νευροψυχολόγος Επιστημονικός Συνεργάτης, Μονάδα Νευροψυχολογίας και παθολογίας του Λόγου, Α Νευρολογική Κλινική, Αιγινήτειο Νοσοκομείο, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Περίληψη Η ιστορία της αφασιολογίας έχει επί της ουσίας κοινό σημείο εκκίνησης με την αναζήτηση των νοητικών λειτουργιών στον φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαρίων. Με αφετηρία τη φρενολογική θεωρία, ξεκινά μια διαμάχη μεταξύ εντοπισμού και ολισμού, η οποία διατηρείται (μετουσιωμένη και κατά κάποιον τρόπο εκλεπτυσμένη πλέον) μέχρι τις μέρες μας. Στην παρούσα σύντομη επισκόπηση παρουσιάζεται η συζήτηση που κρατά περισσότερο από δύο αιώνες, μέσα από ιστορικές αναφορές στους κύριους εκφραστές των δύο βασικών ιδεών. Το ερώτημα παραμένει επίκαιρο και αφορά στην αναζήτηση υπό το πρίσμα της διαταραχής του βιολογικού υποστρώματος της γλώσσας. Λέξεις ευρετηρίου: Αφασία, συνδεσμισμός, ολισμός The rivalry between localizationists and holists throughout the history of aphasiology Kasselimis Dimitrios, PhD, Neuropsychologist Scientific Collaborator, Neuropsychology and speech pathology Unit, 1st Neurology Department, Eginition Hospital, National and Kapodistrian University of Athens Abstract One could argue that aphasiology shares a common starting point with the investigation of cognitive functions in the cerebral cortex. The roots of the rivalry between holism and localizationism can be found at the dawn of the phrenological theory. This rivalry, although reshaped and refined in many ways throughout the last centuries, continues up to this day. The present review aims to present the the main ideas stated by the two opposing views during the last 200 years. The fundamental question of the biological substrate of language as revealed by the study of its pathology still stands without a definite answer. Key words: Αphasia, connectionism, holism 1. Πρώιμες μελέτες Η παλαιότερη γραπτή πληροφορία σχετικά με τον εντοπισμό εγκεφαλικών λειτουργιών περιέχεται στον Χειρουργικό Πάπυρο Edwin Smith, ο οποίος τοποθετείται χρονικά μεταξύ του 2500 και του 3000 π.χ. και αναφέρεται, εκτός των άλλων, σε οκτώ περιπτώσεις ασθενών με κακώσεις του εγκεφάλου. Οι απόπειρες ερμηνείας των γνωστικών λειτουργιών ξεκίνησαν μετά από αρκετούς αιώνες. Στα Ιπποκρατικά κείμενα (4 ος Αιώνας π.χ.), όπου περιγράφονται με εξαιρετική λεπτομέρεια μελέτες περίπτωσης, ο εγκέφαλος θεωρείται έδρα της ψυχής, αλλά και των γνωστικών λειτουργιών (Darby & Walsh, 2008). Αργότερα, ξεκινώντας από τον Αριστοτέλη και τον Γαληνό και φτάνοντας ως τον 4 ο αιώνα μ.χ. στους Πατέρες της Εκκλησίας Νεμέσιο και Άγιο Αυγουστίνο, διαμορφώθηκε η κοιλιακή θεωρία ή, όπως έγινε ευρύτερα γνωστή, Δόγμα των Στοιχείων, το οποίο υποστήριζε ότι όλες οι νοητικές λειτουργίες εντοπίζονταν στις κοιλίες του εγκεφάλου. Το Δόγμα των Στοιχείων επικράτησε για περισσότερα από 1000 χρόνια. Φωτεινή εξαίρεση αποτέλεσε ο Vesalius, ο οποίος το 1543 δημοσιεύει το ανατομικό του έργο με τίτλο De Corporis Humani Fabrica. Μέσα από τις ανατομικές του μελέτες, ο Vesalius διαπιστώνει ότι η κοιλιακή θεωρία δύσκολα στοιχειοθετείται και πως οι γνωστικές λειτουργίες ενδεχομένως να εξηγούνται Νευρολογία 25:6-2016, 39-48

42 40 Κασελίμης Δ. βάσει λειτουργίας του εγκεφαλικού ιστού και όχι του εγκεφαλονωτιαίου υγρού που υπάρχει στις κοιλίες. Τους επόμενους αιώνες θα υπάρξουν και άλλοι που θα προσπαθήσουν να εντοπίσουν τις γνωστικές λειτουργίες σε διάφορα μέρη του εγκεφάλου, όπως ο Descartes (υπόφυση), ο Willis (ραβδωτό σώμα) και ο Vieussens (λευκή ουσία). Εντούτοις, ο φλοιός δεν θα απασχολήσει σοβαρά τους μελετητές των γνωστικών λειτουργιών μέχρι και τις αρχές του 19 ου αιώνα (Darby & Walsh, 2008). 2. Η γλώσσα υπό το πρίσμα της διαταραχής της Στα τέλη του 18 ου αιώνα ο Franz Joseph Gall υποστήριξε την αντιστοιχία διακριτών εγκεφαλικών δομών με συγκεκριμένες νοητικές λειτουργίες, όπως η μνήμη, η γλώσσα και η συνείδηση. Αρχικά διαίρεσε τον εγκέφαλο σε 35 όργανα, στα οποία προστέθηκαν αργότερα και άλλα, κάθε ένα από τα οποία ήταν υπεύθυνο για μία ψυχολογική λειτουργία. Υποστήριξε ότι ακόμα και οι πιο αφηρημένες συμπεριφορές, όπως η κρυψίνοια και η αυτοεκτίμηση, αντιστοιχούσαν σε ειδικά εγκεφαλικά όργανα. Σύμφωνα με αυτήν τη θεώρηση, κάθε διακριτό όργανο ή κέντρο μεγαλώνει σε όγκο, ανάλογα με το πόσο εξασκεί το άτομο την αντίστοιχη λειτουργία. Καθώς μεγαλώνει, πιέζει το κρανίο, με αποτέλεσμα να δημιουργούνται εξογκώματα, τα οποία εν τέλει υποδεικνύουν τις πιο ανεπτυγμένες νοητικές λειτουργίες του ατόμου και, κατ επέκταση, το γνωστικό του προφίλ. Ο Gall υποστήριξε αρχικά ότι υπάρχουν δύο εγκεφαλικά όργανα που αφορούν στον λόγο, των οποίων οι ανατομικές θέσεις βρίσκονταν στον κογχομετωπιαίο φλοιό. Το πρώτο είναι το όργανο της γλώσσας, το οποίο είναι εγγενές και ανεξάρτητο από τη λογική και τη νοημοσύνη. Αυτό είναι αποκλειστικά υπεύθυνο για τη μετάδοση μηνυμάτων και γενικά την επικοινωνία. Το δεύτερο, το όργανο των λέξεων (και κατά κάποιον τρόπο μέρος του οργάνου της γλώσσας), περιέχει τις λέξεις που μπορεί να χρησιμοποιήσει το όργανο της γλώσσας, αποτελώντας έτσι ένα είδος νοητικού λεξικού (Tesak and Code, 2008). Ο Gall διέδωσε τη θεωρία του αρχίζοντας από τη Βιέννη το Αργότερα, συνεργάστηκε με τον Spurzheim, ο οποίος επινόησε και ένα όνομα για αυτήν: Φρενολογία (Darby and Walsh, 2008). Η φρενολογία αποτέλεσε την πρώτη εντοπιστική θεωρία και συνέβαλλε καθοριστικά ως βάση για την περαιτέρω μελέτη του εγκεφάλου στο πλαίσιο ενός εντοπιστικού μοντέλου που θα συνδύαζε ανατομοκλινικά δεδομένα με συγκεκριμένες ψυχολογικές λειτουργίες. Ειδικότερα όσον αφορά στη γλώσσα, ο Gall πρότεινε για πρώτη φορά με το εντοπιστικό του μοντέλο μια πιθανή αντιπροσώπευση του λόγου στον εγκέφαλο. Πέραν αυτού, τόσο ο ίδιος, όσο και άλλοι φρενολόγοι περιέγραψαν σε αυτό το πλαίσιο κλινικές περιπτώσεις επίκτητων γλωσσικών διαταραχών (Williams, 1898). Οι διαταραχές αυτές θα ονομάζονταν αργότερα αφασίες. Το 1825, ο Jean-Baptiste Bouillaud δημοσίευσε 15 μελέτες περίπτωσης, βάσει των οποίων υποστήριξε τη στενή σχέση μεταξύ των εμπρόσθιων βλαβών και των διαταραχών του προφορικού λόγου. Διαχώρισε τις διαταραχές αυτές σε αρθρωτικές και γλωσσικές, αποδίδοντας τις τελευταίες σε ελλείμματα μνήμης. Ο Bouillaud συνέχισε να δημοσιεύει μελέτες μέχρι και το 1840 (περιγράφοντας πάνω από 500 μελέτες περίπτωσης), στις οποίες υποστήριζε ότι η γλώσσα ως λειτουργία εντοπιζόταν στο μπροστινό μέρος του εγκεφάλου, αυτό που σήμερα ονομάζουμε μετωπιαίο λοβό (Tesak and Code, 2008). Εδώ αξίζει να αναφερθεί ότι έναν χρόνο πριν τις αρχικές μελέτες του Bouillaud, στο περιοδικό The Phrenological journal and miscellany, ένας σκωτσέζος ιατρός περιγράφει την περίπτωση ενός κηπουρού που υπέστη αριστερό ΑΕΕ και παρουσίασε δεξιά ημιπάρεση και προβλήματα στην ομιλία. Το προφίλ που περιγράφει ο Hood είναι συμβατό με την κλινική εικόνα της αφασίας Broca, όπως αυτή προσδιορίζεται σήμερα. Ο Hood, βέβαια, ως φρενολόγος, προσπαθεί να βρει τον εντοπισμό των γλωσσικών οργάνων και όχι να περιγράψει ένα διακριτό αφασικό σύνδρομο 1. Παρά τις προσπάθειες του Bouillaud και άλλων φρενολόγων, η φρενολογία δεχόταν επίθεση, μη έχουσα ισχυρές άμυνες ελλείψει στέρεων επιστημονικών αποδείξεων. Αρχίζοντας από το 1820, οι ιδέες του Gall δέχτηκαν σκληρή κριτική από τον Pierre Flourens. Ο Flourens προσπάθησε να ελέγξει πειραματικά τις ιδέες της φρενολογίας. Τελικά τα δεδομένα του τον οδήγησαν στο να την απορρίψει, υποστηρίζοντας τελικά ότι όλες οι νοητικές διεργασίες διεκπεραιώνονται από το σύνολο των περιοχών του εγκεφάλου, αποτελώντας κατά κάποιον τρόπο μία και μοναδική ενιαία λειτουργία. Άρα η γλώσσα αποτελεί μία έκφανση της νόησης και δεν είναι διακριτή λειτουργία. Συνεπώς, δεν μπορεί να έχει και συγκεκριμένη αντιπροσώπευση στον εγκέφαλο. Η ολιστική αυτή θεώρηση βρήκε γρήγορα πολλούς υποστηρικτές κι έτσι το εντοπιστικό μοντέλο πέρασε σταδιακά στη λήθη (Kandel, Schwartz, & Jessel, 2000). Η κρατούσα άποψη του ενιαίου πεδίου είχε αρχίσει να αμφισβητείται ήδη από το Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η δραστηριότητα του Jacques Lordat, ενός πεφωτισμένου νευρολόγου, ο οποίος μιλούσε εκείνη την εποχή για διταραχές όπως η αλαλία, η παραλαλία και η γλωσσική αμνησία (Bay, 1969). Μάλιστα, είχε ο ίδιος υποστεί εγκεφαλική βλάβη, η οποία προκάλεσε παροδικά μία γλωσσική διαταραχή, που σήμερα θα χαρακτηριζόταν ως αφασία. Σε μία μελέτη που δημοσίευσε το 1843, περιέγραψε εκτός των άλλων και τη δική του περίπτωση. 1. Είναι ενδιαφέρον το ότι όταν ο Hood ρωτά τον ασθενή τι του συμβαίνει, εκείνος δείχνει την περιοχή πίσω από το αριστερό του μάτι και λέει something about it. Αυτό για έναν φρενολόγο αποτελεί ένδειξη υπέρ του εντοπισμού των γλωσσικών περιοχών κατά Gall. Νευρολογία 25:6-2016, 39-48

43 Η διαμάχη μεταξύ ολιστών και εντοπιστών στην ιστορία της αφασιολογίας 41 Παρ όλα αυτά, η διαμάχη ανάμεσα στους οπαδούς της εντοπιστικής θεώρησης και τους ολιστές ξεκινά επίσημα τον Απρίλιο του 1861, στο συνέδριο της Ανθρωπολογικής Εταιρίας στο Παρίσι. Διότι τότε ο Pierre Paul Broca, ήδη διακεκριμένος επιστήμων και με πλείστες δημοσιευμένες μελέτες στο ενεργητικό του, παρουσιάζει την περίπτωση του monsieur Tan. Το πραγματικό όνομα του ασθενούς αυτού είναι Leborgne. Ο ασθενής, ενώ (κατά τον Broca) είναι σε θέση να κατανοήσει απόλυτα τον προφορικό λόγο, εκφράζεται εξαιρετικά δυσχερώς, περιοριζόμενος στο να αρθρώνει επαναλαμβανόμενα και αποκλειστικά τη συλλαβή «ταν» ή να εκστομίζει βρισιές όταν εκνευρίζεται 2 (Broca, 1861a, 1861b). Λίγο αργότερα, ο Broca δημοσιεύει την περίπτωση ενός άλλου ασθενούς, του Lelong, με παρόμοια συμπτωματολογία. Ακολουθούν και άλλες δημοισεύσεις τέτοιων περιπτώσεων το Όλοι αυτοί οι ασθενείς είχαν δύο κοινά σημεία: δυσχέρεια εκφοράς προφορικού λόγου και εγκεφαλική βλάβη εστιασμένη στον μετωπιαίο λοβό και, πιο συγκεκριμένα, στην κάτω μετωπιαία έλικα. Ο Broca, λοιπόν, συνεχίζει τις μελέτες του, έως ότου το 1865 συνθέτει μία πιο ολοκληρωμένη θεωρία σχετικά με τη λειτουργία του λόγου, μιλώντας για πρώτη φορά ξεκάθαρα για εντοπισμό της γλώσσας στο αριστερό ημισφαίριο: Nous parlons avec l hémisphère gauche 3. Ο Broca ονομάζει αρχικά τη διαταραχή αυτή αφημία. Δύο διαμάχες θα ξεσπάσουν. Η πρώτη αφορά στα πρωτεία της ανακάλυψης και είναι μεταξύ του Broca και του Gustave Dax, του οποίου ο πατέρας, Marc Dax, είχε παρουσιάσει το 1836 σε ένα περιφερικό ιατρικό συνέδριο κάποιες κλινικο-ανατομικές μελέτες που υποστήριζαν τη σχέση αριστερού ημισφαιρίου και λόγου. Ο Gustave Dax, λοιπόν, παρουσιάζει στην Ακαδημία Επιστημών και την Ιατρική Ακαδημία το αδημοσίευτο χειρόγραφο του πατέρα του. Τελικώς τα ευρήματα του Marc Dax δημοσιεύονται το 1865, αλλά ο Broca έχει ήδη περάσει στην ιστορία ως εκείνος που ανακάλυψε τη σχέση μεταξύ αριστερού ημισφαιρίου και λόγου. Η δεύτερη διαμάχη αφορά στην ορολογία. Ο Broca έχει ήδη εισάγει τον όρο αφημία. Παρ όλα αυτά, ο Armand Trousseau προτιμούσε να χρησιμοποιεί τον όρο αφασία, κατόπιν υποδείξεως ενός Έλληνα σπουδαστή στη Γαλλία ονόματι Χρυσάφη (Καράβατος, 2008). Ίσως λόγω του ότι ο Trousseau ήταν ένας από τους επιστήμονες με τη μεγαλύτερη επιρροή στη Γαλλία του 19ου αιώνα, ο όρος αφασία τελικά επικράτησε, παρ όλες τις προσπάθειες του Broca να 2. Το φαινόμενο της εκφοράς των στερεότυπων συλλαβών, όπως και της εκφοράς αυτοματοποιημένων φράσεων (σε αυτήν την κατηγορία εμπίπτουν και οι βρισιές) πλέον έχει παρατηρηθεί πολλάκις και αποτελεί ένα από τα πιο συνήθη χαρακτηριστικά των αφασικών που σήμερα αποκαλούμε τύπου Broca. 3. «Μιλάμε με το αριστερό ημισφαίριο». Είναι η περίφημη φράση του Broca γραμμένη στη σελίδα 384 του γνωστού άρθρου του που δημοσιεύτηκε το υπερασπιστεί τον όρο που ο ίδιος χρησιμοποίησε αρχικά. Εντούτοις, ο όρος αφημία χρησιμοποιείται κατά περιπτώσεις ακόμα και σήμερα, κυρίως αναφερόμενος σε μία διαταραχή κατά πολλούς διακριτή από την αφασία, την απραξία του λόγου (πχ Fox, Kasner, Chatterjee, & Chalela, 2001). Η εντοπιστική θεώρηση των νοητικών λειτουργιών του εγκεφάλου ήταν, λοιπόν, για ακόμα μια φορά στο προσκήνιο. Οι φρενολογικές ιδέες του Gall, μπορεί να αποκυρήχθηκαν ως τσαρλατανισμός, αλλά τα ευρήματα του Broca και άλλων έφεραν ξανά στο επίκεντρο την παλαιότερη θεώρηση που ήθελε τον εγκέφαλο χωρισμένο σε κέντρα, κάθε ένα από τα οποία εκτελούσε μία διακριτή και συγκεκριμένη λειτουργία. Όπως σε κάθε εποχή, όμως, η κρατούσα αυτή επιστημονική θέση είχε αρκετούς πολέμιους. Ένας εξ αυτών, ο John Hughlings Jackson, ασχολήθηκε με τη λειτουργία της γλώσσας και τις διαταραχές της για μακρό χρονικό διάστημα, από το 1864 ως το Ο Hughlings Jackson ήταν βαθιά επηρεασμένος από την εξελικτική θεωρία 4 και ιδιαίτερα από τις ιδέες του Herbert Spencer. Αντιτιθέμενος, λοιπόν, στην εντοπιστική θεώρηση, έβλεπε τη γλώσσα και τις διαταραχές της από άλλη σκοπιά. Αντί να εξετάζει τα ελλείμματα και να αποδίδει την εμφάνισή τους στην καταστροφή της περιοχής που ήταν υπεύθυνη για την αντίστοιχη λειτουργία, ο Jackson έβλεπε τη γλώσσα ως όλον και, κατά συνέπεια, τις διαταραχές της ως διαταραχές αυτής της ολότητας. Τη στιγμή που ο Broca και οι θιασώτες του εντοπισμού μιλούσαν για διακριτές λειτουργίες, όπως πχ γλωσσικές διεργασίες σε επίπεδο λέξεως, ο Hughlings Jackson υποστήριζε ότι η γλώσσα δεν μπορεί να ειδωθεί υπό αυτό το πρίσμα, διαιρεμένη στα συστατικά της, διότι, πολύ απλά, αυτά τα συστατικά δεν υπήρχαν. Ο ίδιος θέτει ως θεμελιώδες συστατικό της γλώσσας την πρόταση, υποστηρίζοντας ότι η εκφορά λέξεων δεν είναι γλώσσα, αλλά η σύνθεση και εκφορά προτάσεων είναι. Πέραν αυτού, βλέπει τις διαταραχές του λόγου όχι ως αποτέλεσμα ελλειμμάτων, αλλά αναδιοργάνωσης του εγκεφάλου μετά την εκάστοτε βλάβη, υποστηρίζοντας ότι ο εντοπισμός της βλάβης που διαταράσσει τη γλώσσα δεν σημαίνει αυτόματα και τον εντοπισμό της ίδιας της γλώσσας στον 4. Ας μην ξεχνάμε ότι το βιβλίο Origins of Species by Means of Natural Selection του Charles Darwin εκδόθηκε το Σε αυτό ο Darwin επιχειρηματολογούσε υπέρ της εξελικτικής διαδικασίας μέσω της φυσικής επιλογής. Αυτή η κεντρική ιδέα, αν και προκάλεσε έντονη αντίδραση, έκανε πολύ μεγάλη αίσθηση τόσο στην επιστημονική κοινότητα, όσο και στην κοινωνία της εποχής εν γένει. Προεκτάσεις της εξελικτικής θεωρίας επιχειρήθηκαν (και ακόμα επιχειρούνται) σε διάφορα άλλα επιστημονικά πεδία, πέραν της κλασικής βιολογίας και των συναφών κλάδων της ανθρωπολογίας και της ζωολογίας. Σε αυτό το ιστορικό πλαίσιο, λοιπόν, το γεμάτο ένταση τόσο σε επιστημονικό όσο και σε κοινωνικό επίπεδο, ο Jackson διαμόρφωσε και εξέφρασε τις ιδέες του περί γλωσσικής λειτουργίας και γλωσσικών διαταραχών. Νευρολογία 25:6-2016, 39-48

44 42 Κασελίμης Δ. εγκέφαλο (Schulte, 1994). Όσον αφορά στον εντοπισμό μιας καθαρά γλωσσικής περιοχής στον εγκέφαλο, ο Hughlings Jackson ήταν κατηγορηματικά αντίθετος. Το 1866 δημοσιεύει την άποψή του ότι το περίφημο «γλωσσικό όργανο» δεν υπάρχει και ότι ο λόγος δεν μπορεί να εντοπίζεται σε ένα σημείο. Μερικά χρόνια αργότερα, το 1874, ο Carl Wernicke γράφει ένα από τα σημαντικότερα έργα πάνω στην αφασιολογία: Der Aphasische Symptomencomplex: Eine psychologische Studie auf anatomischer Basis. Ο Wernicke, ακολουθώντας τα βήματα του δασκάλου του, Meynert, προχωρά πέραν των παρατηρήσεων του Broca και μιλά για το ζήτημα της κατανόησης του λόγου [για το οποίο έχει δημοσιεύσει σχετική μελέτη ο Meynert ήδη από το 1866, στην οποία διατυπώνει ιδέες περί παθολογίας, αλλά και νευρωνικού υποστρώματος (Whitaker & Etlinger, 1993)], την οποία διαχωρίζει από την «ικανότητα της σκέψης». Στο πλαίσιο αυτής της θεώρησης, από τη στιγμή που η κατανόηση του λόγου μπορεί να θεωρηθεί διακριτή γνωστική λειτουργία, αυτομάτως είναι δυνατόν να διαταραχθεί επιλεκτικά μετά από εστιακή εγκεφαλική βλάβη. Η θέση του Wernicke φαίνεται εκ πρώτης όψεως επαναφορά στις παλαιότερες ιδέες του εντοπισμού με μόνες προσθήκες τις επιπλέον λειτουργίες. Αλλά η συμβολή του δεν περιορίζεται μόνο σε αυτό. Καταρχάς τοποθετεί τις περιοχές του λόγου και τις μεταξύ τους συνδέσεις γύρω από τη σχισμή του Sylvius. Αποδεχόμενος τα ευρήματα του Broca, μετονομάζει την αφημία του σε κινητική αφασία. Επιπρόσθετα, εισάγει τον όρο αισθητηριακή αφασία, η οποία συνίσταται σε αδυναμία κατανόησης του προφορικού λόγου και λανθασμένη χρήση των λέξεων κατά την ομιλία, οφειλόμενη σε βλάβη στις δύο πρώτες κροταφικές έλικες του αριστερού ημισφαιρίου 5. Περιγράφει ακόμα έναν τύπο γλωσσικής διαταραχής, την αφασία αγωγής. Αυτή προκύπτει μετά από αποσύνδεση μεταξύ των περιοχών όπου βρίσκονται οι «ήχοι» των λέξεων και εκείνων όπου βρίσκονται οι «κινήσεις» των λέξεων 6. Σε αυτήν την περίπτωση, σύμφωνα με την περιγραφή του Wernicke, ο ασθενής μπορεί να κατανοήσει αυτό που ακούει και να μιλήσει, αλλά η επιλογή των λέξεων φαίνεται να είναι διαταραγμένη λόγω της προαναφερθείσας αποσύνδεσης και της συνεπαγόμενης αδυναμίας ελέγχου της πρώτης περιοχής («ήχοι») 7 πάνω στη δεύτερη («κινήσεις») 8. Ο ασθενής που πάσχει από τη 5. Αυτό το σύνδρομο είναι γνωστό σήμερα ως αφασία Wernicke. 6. Ο όρος «ήχοι» αντιστοιχεί lato sensu με αυτό που αποκαλούμε σήμερα φωνολογικές αναπαραστάσεις και σημασιολογικό λεξικό. Αντίστοιχα, ο όρος «κινήσεις», μπορεί να ερμηνευθεί ως αυτό που σήμερα ορίζουμε ως κινητικό προγραμματισμό για την εκφορά του λόγου. 7. Η περιοχή που σήμερα αποκαλούμε περιοχή Wernicke, που αντιστοιχεί στο οπίσθιο τμήμα της άνω και μέσης κροταφικής έλικας. 8. Η περιοχή που σήμερα αποκαλούμε περιοχή Broca, η συγκεκριμένη διαταραχή έχει επίγνωση των λαθών του, λόγω της διατηρημένης ικανότητας κατανόησης. Το έργο του Wernicke είχε τεράστια επίδραση στην επιστημονική κοινότητα και γενικά θεωρείται ότι έθεσε τα θεμέλια της μελέτης της γλώσσας και των διαταραχών της. Επί της ουσίας, αποτέλεσε τη βάση για το κλασικό μοντέλο της αφασίας στο τέλος του 19 ου αιώνα, προσφέροντας τέσσερις κύριους άξονες. Πρώτον, οι αφασίες είναι αποτέλεσμα βλαβών σε γλωσσικά κέντρα ή τις μεταξύ τους συνδέσεις. Δεύτερον, οι αφασίες αποτελούν διαταραχές της ομιλίας ή της επεξεργασίας του λόγου. Δεν είναι γενικευμένες γνωστικές διαταραχές και δεν είναι δυνατόν να θεωρηθούν ως έκπτωση της νοημοσύνης. Τρίτον, κάθε διαταραχή του λόγου προκύπτει ως διακριτό σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από συγκεκριμένο συνδυασμό περιγεγραμμένων ελλειμμάτων. Τέταρτον, η εμφάνιση του κάθε συνδρόμου εξαρτάται από τη θέση της βλάβης. Πάνω σε αυτές τις βασικές αρχές στηρίχθηκε η μετέπειτα εξέλιξη των θεωριών για τη λειτουργία του λόγου και τις ενδεχόμενες διαταραχές του. Το 1885 είναι η χρονιά που ο Ludwig Lichtheim μπαίνει στον χώρο της αφασιολογίας με ένα άρθρο (παραδόξως, το μοναδικό που έγραψε στο συγκεκριμένο επιστημονικό πεδίο) που, αν και αρχικά δημοσιεύεται στα Γερμανικά (1885a), μεταφράζεται πολύ γρήγορα στα Αγγλικά και δημοσιεύεται στο περιοδικό Brain (1885b). Ο Lichtheim πραγματεύτηκε σε αυτό τον εντοπισμό των γλωσσικών περιοχών και τον τρόπο με τον οποίον οι αυτές συνδέονται. Συνεχίζοντας στη λογική του Wernicke, επινόησε ένα μοντέλο που έμεινε γνωστό ως το σπίτι του Lichtheim. Επίσης, έφτιαξε βάσει αυτού ένα δικό του σύστημα ταξινόμησης των αφασιών, το οποίο υποδείκνυε ότι οι γλωσσικές διαταραχές είναι δυνατόν να προκύψουν μετά από βλάβη σε συγκεκριμένο γλωσσικό κέντρο ή διατάραξη της διασύνδεσης μεταξύ δύο τέτοιων κέντρων. Αργότερα, προσθέτει στο μοντέλο του 2 ακόμα περιοχές που αφορούν στον γραπτό λόγο. Το σπίτι του Lichtheim, αν και σχετικά απλοϊκό και με αρκετούς περιορισμούς, επηρέασε αρκετούς μετέπειτα ερευνητές της γλώσσας και των διαταραχών της (Basso, 2003). Παρά την ευρεία αποδοχή από την επιστημονική κοινότητα της εποχής, το μοντέλο του Lichtheim [όπως και άλλα, π.χ. του Charcot (1884) και του Kussmaul (1877)] δεν είχε ακριβή νευροανατομική βάση. Το 1891 και το 1892 ο Jules Joseph Dejerine δημοσίευσε δύο μελέτες που αφορούσαν σε διαταραχές δύο γλωσσικών λειτουργιών, της ανάγνωσης και της γραφής. Ήταν εκείνος που περιέγραψε σαφώς τη νευροανατομική βάση δύο συνδρόμων, τα οποία σήμερα είναι γνωστά ως αλεξία με αγραφία και αμιγής αλεξία. Όρισε την αμιγή αλεξία ως σύνδρομο αποσύνδεσης και προσδιόρισε ως περιοχή αποθήκευσης της οπτικής μορφής των λέξεων τη γωνιώδη έλικα. Οπότε, στην περιοχή παραγωγής του οποία βρίσκεται στην κάτω μετωπιαία έλικα και αντιστοιχεί στην περιοχή Brodmann 44. Νευρολογία 25:6-2016, 39-48

45 Η διαμάχη μεταξύ ολιστών και εντοπιστών στην ιστορία της αφασιολογίας 43 λόγου (Broca) και την περιοχή κατανόησης του λόγου (Wernicke) προσέθεσε και μία τρίτη, τη γωνιώδη έλικα, που ήταν υπεύθυνη για την κατανόηση του γραπτού λόγου. Και οι τρεις αυτές περιοχές, πάντα σύμφωνα με τον Dejerine, εκτελούσαν εξειδικευμένες λειτουργίες και βρίσκονταν μέσα σε μία ευρύτερη γλωσσική ζώνη στον εγκέφαλο, γύρω από τη σχισμή του Sylvius. Το συνδεσμικό μοντέλο Wernicke-Lichtheim δέχτηκε σκληρή κριτική από τον Sigmund Freud, ο οποίος το 1891 δημοσιεύει το βιβλίο του Για την Ερμηνεία των Αφασιών. Ο Freud υποστηρίζει ότι το μοντέλο πάσχει, καθώς δεν ανταποκρίνεται στην κλινική πραγματικότητα. Γράφει ότι αν προσπαθήσει κανείς να εξηγήσει μία αληθινή κλινική περίπτωση διαταραχής λόγου με αυτό, θα αποτύχει, καθώς τα ελλείμματα εμφανίζονται σε διαφορετικούς βαθμούς και υποστηρίζει ότι δεν είναι δυνατόν να παρατηρηθούν σαφείς αποσυνδέσεις ή καταστροφές κέντρων. Επίσης θεωρεί ότι το μοντέλο προβλέπει την εμφάνιση συνδρόμων που δεν υπάρχουν στην πραγματικότητα, όπως η αφασία αγωγής (στην οποία σύμφωνα με το μοντέλο, η ροή και η κατανόηση του λόγου πρέπει να παραμένει άθικτη και μόνο η επανάληψη να βάλλεται). Επαναφέρει τις ιδέες του Hughlings Jackson, υποστηρίζοντας ότι το να εντοπίσει κανείς τη βλάβη δεν σημαίνει ότι εντόπισε αυτόματα και τη λειτουργία. Επίσης θέτει στο προσκήνιο τα λάθη των αφασικών και των φυσιολογικών, θεωρώντας τα ως σημεία σε μία συνεχή ευθεία: ο αφασικός ασθενής διαφέρει από τον υγιή στο ότι κάνει περισσότερα λάθη καθώς μιλάει. Κατά τα άλλα, η ποιότητα των λαθών παραμένει ίδια. Τα λάθη αυτά, οι λεγόμενες παραφασίες, αποτελούν για τον Freud το κεντρικό σύμπτωμα της αφασίας. Με βάση αυτήν την οπτική δημιουργεί δικό του σύστημα ταξινόμησης των αφασιών, το οποίο και εντάσσει στο βιβλίο του (Freud, 1891, ελληνική μετάφραση του 2002). Τελικά η θεώρησή του δεν είχε απήχηση. Μέσα σε 9 χρόνια, πουλήθηκαν μόλις 257 αντίτυπα του βιβλίου του και τα υπόλοιπα έγιναν χαρτοπολτός (Tesak and Code, 2008). 3. Η κρίσιμη σύγκρουση μεταξύ εντοπιστικής και ολιστικής θεώρησης Στις αρχές του 20 ου αιώνα έλαβε χώρα μία έντονη διαμάχη που επίκεντρο είχε και πάλι τόσο το θέμα του εντοπισμού των γλωσσικών λειτουργιών, όσο και την ταξινόμηση των διαταραχών τους. Πρωταγωνιστές ήταν ο Pierre Marie και ο Jules Dejerine. Το καλοκαίρι του 1908 λαμβάνουν χώρα τρία συνέδρια της Νευρολογικής Εταιρείας του Παρισιού. Εκεί οι δύο αντίπαλοι θα επιχειρηματολογήσουν ενώπιον διακεκριμένων συναδέλφων τους για να στηρίξουν τις αντικρουόμενες θέσεις τους. Ως πλαίσιο στη συζήτηση χρησιμεύει ένα ερωτηματολόγιο με πέντε ερωτήσεις που έχει συντάξει ο Dejerine. Οι ερωτήσεις αφορούν στα διάφορα αφασικά σύνδρομα: ποια και πόσα είναι, πως διαχωρίζονται, ποια είναι τα κλινικά τους χαρακτηριστικά κοκ. Μετά τη διατύπωση της κάθε ερώτησης, απαντά πρώτα ο Dejerine, ύστερα ο Marie και κατόπιν παίρνουν τον λόγο οι υπόλοιποι σύνεδροι, αν επιθυμούν να σχολιάσουν κάτι. Ο Dejerine υποστηρίζει ότι υπάρχουν διάφορες μορφές αφασίας, οι οποίες αντιστοιχούν σε διαφορετικές εστίες βλάβης. Αυτές είναι διακριτές και η διαφορική διάγνωση είναι εφικτή. Εν ολίγοις, υπερασπίζεται την κλασική άποψη, όπως αυτή έχει διαμορφωθεί, αρχίζοντας από τον Broca και φτάνοντας μέχρι το μοντέλο Wernicke-Lichtheim. Ο Marie, από την άλλη μεριά, υποστήριζε το αντίθετο, ότι δηλαδή δεν υπήρχαν πολλά σύνδρομα αφασίας, αλλά ένα, η αφασία Wernicke. Θεωρούσε ότι η μόνη γνήσια γλωσσική διαταραχή ήταν αυτή της κατανόησης του λόγου και ότι οι ασθενείς που αποκαλούνταν «αφασικοί Broca» δεν ήταν τίποτε άλλο παρά ασθενείς που είχαν αναρθρία και όχι κάποιο γνωστικό πρόβλημα που να αφορά σε γλωσσικές διεργασίες. Υποστήριζε επίσης ότι οι ασθενείς που είχαν διάγνωση καθολικής αφασίας 9 ήταν στην ουσία ασθενείς με προσβεβλημένη την περιοχή κατανόησης του λόγου που βρισκόταν στο πίσω μέρος του κροταφικού φλοιού και την κινητική περιοχή για την άρθρωση, άρα στην πραγματικότητα αφασικοί Wernicke με αναρθρία. Οι δύο αντίπαλοι υποστηρίζουν με πάθος τις απόψεις τους και τελικά οι συναντήσεις λαμβάνουν τέλος, χωρίς κάποιος από τους δύο να υποχωρήσει έστω και λίγο 10 (Lecours, Chain, Poncet, Nespoulous, & Joanette, 1992) ος αιώνας: η εποχή της νευροψυχολογίας Ο Henry Head ήταν ένας παθιασμένος επιστήμων. 9. Σύμφωνα με τα σύγχρονα κλινικά κριτήρια, στην περίπτωση της καθολικής αφασίας (global aphasia) εμφανίζονται διαταραχές σε όλες τις όψεις της γλωσσικής λειτουργίας (Alexander, 2000). Πιο συγκεκριμένα, προσβάλλονται σοβαρά η ευχέρεια του λόγου, και η ικανότητα επανάληψης και κατανόησης (Damasio & Geschwind, 1984). Συνήθως οι ασθενείς είναι άφωνοι ή εκφέρουν αυθόρμητα μόνο κάποια επαναλαμβανόμενα φωνήματα χωρίς νόημα (Love & Webb, 2001). Η κατανόηση είναι γενικά καλύτερη από την παραγωγή του λόγου, και συχνά ο ασθενής καταφεύγει σε μη λεκτικές επικοινωνιακές οδούς (Love & Webb, 2001). Η κατονομασία, η ανάγνωση και η γραφή είναι έντονα ελλειμματικές (Benson, 1993). Οι εν λόγω διαταραχές σχεδόν πάντοτε συνοδεύονται από ημιπάρεση, ημιαισθητική διαταραχή και ομώνυμη ημιανωπία (Cummings & Mega, 2003). Η βλάβη που προκαλεί καθολική αφασία είναι συνήθως ένα έμφρακτο στο αριστερό ημισφαίριο που προσβάλλει ολόκληρη τη μέση εγκεφαλική αρτηρία (Cummings & Mega, 2003). 10. Ο Dejerine και ο Marie διατηρούσαν, θα έλεγε κανείς, πραγματική έχθρα. Μάλιστα, το 1892, ο Dejerine επιχείρησε να καλέσει τον Marie σε μονομαχία. Αφορμή στάθηκε το ότι ο Marie είχε γράψει σε ένα άρθρο του ότι ο Dejerine αντιμετώπιζε την επιστήμη σαν λοταρία (Lhermitte & Signoret, 1982). Νευρολογία 25:6-2016, 39-48

46 44 Κασελίμης Δ. Τόσο, που κάποια στιγμή τη δεκαετία του 1890 υποβάλλει τον εαυτό του σε τραυματισμό, ώστε να μελετήσει τη λειτουργία του νευρικού συστήματος 11. Αρχίζει να ασχολείται με τους μηχανισμούς της γλώσσας και τις διαταραχές τους τη δεκαετία του Το 1926 o Ηenry Head δημοσιεύει ένα δίτομο έργο με τίτλο Aphasia and Kindred Disorders of Speech. Ο Head προσπάθησε με αυτό το έργο να αντιταχθεί στις θέσεις αυτών που αποκαλούσε diagram-makers. Δεν του άρεσε ο όρος «αφασία» και προτιμούσε να τον αποφεύγει. Γενικά, θεωρούσε ότι τα πράγματα δεν μπορεί να είναι τόσο απλά όταν κανείς μιλά για τόσο περίπλοκους γνωστικούς μηχανισμούς και τη νευροανατομική τους αντιπροσώπευση 12. Πιστεύοντας πολύ στις ιδέες του Huglings Jackson, άσκησε δριμύτατη κριτική στην κρατούσα θεώρηση της εποχής του, σύμφωνα με την οποία η γλώσσα μπορούσε να αναλυθεί σε διακριτές κινητικές και αισθητικές λειτουργίες, σαφώς εντοπισμένες σε συγκεκριμένα εγκεφαλικά κέντρα. Διαφωνούσε έντονα με τις σεβαστές από την πλειονότητα θέσεις των μελετητών της αφασίας, οι οποίοι είχαν, κατά τη γνώμη του, δημιουργήσει αυθαίρετα διαγράμματα, που στόχο είχαν να εξηγήσουν το πως λειτουργεί η γλώσσα και ταυτόχρονα τα αίτια των γλωσσικών διαταραχών. Έβρισκε τα διαγράμματα αυτά υπεραπλουστευμένα και σε αρκετά σημεία λανθασμένα, αφού, εκτός των άλλων αδυναμιών τους, και η δική του κλινική πρακτική προσέφερε αρκετές κλινικές περιπτώσεις που δεν ήταν δυνατόν να ενταχθούν σε οποιοδήποτε από αυτά τα γλωσσικά μοντέλα. Κατακρίνοντας σφόδρα τις μεθόδους των diagram makers, κατέληξε στο ότι τα μοντέλα τους και οι συνεπαγόμενες ταξινομήσεις των διαταραχών του λόγου, δεν ήταν τίποτε άλλο από προσπάθειες για την επίτευξη μιας «τακτοποιημένης» και ξεκάθαρης διάγνωσης της εκάστοτε κλινικής περίπτωσης, αλλά και ερμηνείας εν γένει της λειτουργίας του λόγου, του νευροανατομικού του υποβάθρου και των παθοφυσιολογικών και γνωστικών μηχανισμών των διαταραχών του. Απορρίπτοντας λοιπόν το κλασικό τότε σύστημα ταξινόμησης, διέκρινε 4 τύπους επίκτητων γλωσσικών ελλειμμάτων, τα οποία αντιστοιχούσαν σε διακριτά αφασικά σύνδρομα. Στο σύνολό της η θεώρηση του περί αφασίας, στηριζόταν σε μία κεντρική ιδέα, στο 11. Τη δεκαετία του 1890, δύο αισθητικά νεύρα του αριστερού του χεριού καταστράφηκαν χειρουργικά, μετά από δική του επιθυμία, ώστε να μπορέσει να μελετήσει την απώλεια της αισθητικότητας αναφορικά με το νευροανατομικό της υπόβαθρο και τη σταδιακή αποκατάστασή της. 12. Μάλιστα, στο βιβλίο του κάνει μια ιστορική αναδρομή ξεκινώντας πριν από τον Gall και φτάνοντας μέχρι και μετά τον Marie. Το κεφάλαιο μετά τον Marie το βαφτίζει Chaos, ίσως θέλοντας να δείξει πόσο πραγματικά δύσκολο είναι το συγκεκριμένο επιστημονικό πεδίο και πόση προσπάθεια χρειάζεται ώστε να καταλάβει κανείς το πως πραγματικά λειτουργεί η γλώσσα και κατά περιπτώσεις πως αυτή διαταράσσεται (Tesak and Code, 2008). πως δηλαδή ο ίδιος έβλεπε τη διαταραχή του λόγου: Ως μία διαταραχή της διαμόρφωσης και έκφρασης λεκτικών και μη λεκτικών συμβόλων. Οι θέσεις του Head, αν και είχαν κάνει εντύπωση στην εποχή τους, αργότερα ξεχάστηκαν ως έναν βαθμό. Παρ όλα αυτά, η κριτική που έκανε στα μοντέλα για τη γλώσσα και τις διαταραχές της, παραμένει επίκαιρη και μπορεί να φανεί χρήσιμη αναφορικά και με τις σύγχρονες μελέτες στο εν λόγω πεδίο (Jacyna, 2005). Ο Kurt Goldstein ήταν ακόμα ένας πολέμιος της κλασικής σχολής. Τάσσεται σαφώς υπέρ της ολιστικής προσέγγισης, απορρίπτοντας τη συνδεσμική θεώρηση 13. Για τη γλώσσα συγκεκριμένα, δεν έδινε βάση στα επιμέρους συστατικά της (όπως π.χ. τις λέξεις) από άποψη αισθητηριακή (δηλαδή σχετικά με τις «εικόνες» ή τους «ήχους» των λέξεων, όροι που χρησιμοποιούνταν από πολλούς προγενέστερους, όταν ήθελαν να μιλήσουν για την ικανότητα κατανόησης του γραπτού και του προφορικού λόγου) ή κινητική («κινητικές αναπαραστάσεις» των λέξεων, όρος που χρησιμοποιείτο αντίστοιχα για την εκφορά του λόγου). Διαφοροποίησε τη θέση του από την κλασική θεώρηση, μιλώντας για την έννοια, ή αν θέλετε την ιδέα της λέξης, θέτοντάς την στο επίκεντρο της γλωσσικής λειτουργίας ως ολότητας. Το 1934 εκδίδεται ένα από τα πιο γνωστά του βιβλία στα Γερμανικά και ακολουθεί το 1939 η έκδοσή του στην αγγλική γλώσσα με τίτλο The organism: A holistic approach to biology derived from pathological data in man. Στις σελίδες του αναπτύσσει την ολιστική του θεώρηση. Γενικότερα, έβλεπε τον άνθρωπο ως σύνολο, ως οργανισμό, θεωρώντας την αφηρημένη συμπεριφορά, την ικανότητα επεξεργασίας και σύνθεσης των εισερχόμενων πληροφοριών, ως την ανώτερη ανθρώπινη γνωστική λειτουργία. Ήταν η απώλεια αυτής της λειτουργίας που κατά τον Goldstein καθιστούσε το άτομο αφασικό μετά από την εγκεφαλική βλάβη. Ο Goldstein υποστηρίζει ότι όταν προκύψει κάποια βλάβη, το άτομο προβαίνει στη λεγόμενη καταστροφική αντίδραση, η οποία συνίσταται στην προσπάθειά του να αντεπεξέλθει στις απαιτήσεις του περιβάλλοντος, όταν εκ των πραγμάτων δυσκολεύεται λόγω των ελλειμμάτων του. Απορρίπτει τις εντοπιστικές θεωρίες και αναπτύσσει αρκετά ριζοσπαστικές για την εποχή του ιδέες, οι οποίες αργότερα θα θέσουν τα θεμέλια για την αποκατάσταση. Μιλάει για το φαινόμενο της πλαστικότητας του εγκεφάλου με αφορμή τις αφασίες. Η διαταραχή του λόγου σύμφωνα με τον Goldstein δεν είναι αποτέλεσμα απώλειας της συγκεκριμένης λειτουργίας (πχ της κατανόησης ή της εκφοράς) που προκλήθηκε από βλάβη σε ένα εξειδικευμένο εγκεφαλικό κέντρο. Η διαταραχή του λόγου,σε οποιαδήποτε μορφή της, είναι το αποτέλεσμα της προσπάθειας 13. Αποκαλούσε τη συνδεσμική προσέγγιση ατομιστική αφασιολογία. Τη θεώρηση που ο ίδιος ανέπτυξε, προφανώς επηρεασμένος από τη θεωρία Gestalt, την ονόμαζε οργανισμική αφασιολογία. Νευρολογία 25:6-2016, 39-48

47 Η διαμάχη μεταξύ ολιστών και εντοπιστών στην ιστορία της αφασιολογίας 45 του οργανισμού να αναπληρώσει τη βλάβη. Οπότε, η λεκτική συμπεριφορά του αφασικού παύει να είναι συνέπεια της καταστροφής εξειδικευμένου εγκεφαλικού ιστού. Ο αφασικός δεν είναι κάποιος από του οποίου η συμπεριφορά στερείται κάποια γλωσσική συνιστώσα. Ο αφασικός είναι κάποιος που του λείπει μεν ένα τμήμα του εγκεφάλου (λόγω της βλάβης, έχουμε σαφώς μία κατεστραμμένη περιοχή), αλλά η συμπεριφορά του δεν είναι αποτέλεσμα της βλάβης per se, αλλά της αναδιοργάνωσης της λειτουργίας των υπολοίπων εγκεφαλικών περιοχών οι οποίες βρίσκονται σε διαρκή λειτουργική σύνδεση. Ο μελετητής που προσπάθησε να συνθέσει τις δύο γενικές θεωρήσεις, την εντοπιστική και την ολιστική, ήταν ο Ρώσσος ψυχολόγος Alexander Romanovich Luria, ο οποίος θεωρείται ένας εκ των θεμελιωτών της σύγχρονης νευροψυχολογίας. Καθώς δεν τον ικανοποιούσε καμία από τις δύο τάσεις, ανέπτυξε τις δικές τους ιδέες, σε μία προσπάθεια να γεφυρώσει το χάσμα και να προσφέρει μία επαρκή ερμηνεία για τις λειτουργίες του λόγου και τις διαταραχές τους (Basso, 2003). Οι πρώτες μελέτες του αφορούν κλινικές περιπτώσεις στρατιωτών που έλαβαν μέρος στον 2 ο Παγκόσμιο Πόλεμο, με επίκτητες διαταραχές λόγου μετά από κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις και περιγράφονται στο βιβλίο του Traumatic Aphasia. Το 1973 θα γράψει το περίφημο The working brain: An introduction to neuropsychology (ελληνική μετάφραση: Η λειτουργία του εγκεφάλου: Εισαγωγή στη Νευροψυχολογία, 1998), όπου θα επεκτείνει τις ιδέες του για το πως λειτουργεί η γλώσσα, ποια είναι η νευροανατομική της αντιπροσώπευση και ποια η βάση των διαταραχών της. Κεντρικές έννοιες στη θεώρηση του Luria είναι η νοητική λειτουργία και το λειτουργικό σύστημα. Κάθε νοητική λειτουργία θα πρέπει να ειδωθεί όχι ως μεμονωμένη, απλή λειτουργία, αλλά ως ένα ολοκληρωμένο λειτουργικό σύστημα, το οποίο περιλαμβάνει πολλά συστατικά μέρη και σε διαφορετικά επίπεδα επεξεργασίας. Επομένως, η γλώσσα είναι ακόμα ένα λειτουργικό σύστημα με πολλά μέρη, τα οποία αλληλεπιδρούν και συλλειτουργούν με σύνθετο τρόπο. O Luria έφτιαξε ένα σύστημα ταξινόμησης των αφασιών βάσει εστιακών βλαβών και των αντίστοιχων προσβεβλημένων συστατικών μερών της γλωσσικής επεξεργασίας. Στην ταξινόμησή του αυτή συμπεριέλαβε έξι αφασικά σύνδρομα. Αν και ο ίδιος δεν θεωρούσε τον εαυτό του εντοπιστή, το μοντέλο του συνέβαλλε στην ανανέωση και τον εμπλουτισμό της εντοπιστικής θεώρησης, δίνοντάς της πολυδιάστατο χαρακτήρα. Παρ όλα αυτά, το συνδρομικό σύστημα ταξινόμησης που πρότεινε, δεν υιοθετήθηκε από μεγάλο μέρος των κλινικών και σήμερα πλέον, αποτελεί κυρίως ιστορικό στοιχείο. Το 1965 δημοσιεύεται (σε δύο μέρη) ένα ιστορικό άρθρο στο περιοδικό Brain. Ο συγγραφέας του είναι ο Norman Geschwind και το άρθρο είχε τίτλο Disconnexion syndromes in animals and man. Με αυτό του το έργο ο Geschwind επανέφερε στο προσκήνιο τα σύνδρομα αποσύνδεσης, αλλά και την παλιά θεώρηση για τη γλώσσα και τις επίκτητες διαταραχές της, που είχε τις ρίζες της στην εποχή του Wernicke. Στο άρθρο του ο Geschwind αναγνωρίζει τρία ζωτικά ανατομικά στοιχεία του εγκεφάλου και τον ρόλο που αυτά μπορεί να παίζουν στις γνωστικές λειτουργίες. Τα τρία αυτά στοιχεία είναι: τα κέντρα που επιτελούν συγκεκριμένες λειτουργίες, οι περιοχές επεξεργασίας που συνθέτουν πληροφορίες από τα προαναφερθέντα κέντρα και οι συνδέσεις μεταξύ αυτών των περιοχών. Αναφέρεται εκτός των άλλων στην ανατομική βάση της γλώσσας, αλλά και σε αρκετές γλωσσικές διαταραχές, θέματα για κάθε ένα από τα οποία αφιερώνει ένα υποκεφάλαιο του άρθρου του. Ο Geschwind επιχειρεί να ερμηνεύσει όλες τις γνωστικές λειτουργίες, καθώς και τις ενδεχόμενες διαταραχές αυτών με βάση αυτό το μοντέλο, το οποίο αποτελεί μία μετεξέλιξη του παλιού συνδεσμικού μοντέλου, με την προσθήκη νέων κλινικών και ανατομικών δεδομένων. Έρχονται, λοιπόν, ξανά στο προσκήνιο οι παλιές γνώριμες περιοχές Broca, Wernicke, η γωνιώδης έλικα και γενικά όλες οι περιοχές γύρω από τη σχισμή του Sylvius, οι οποίες πλέον τίθενται στο πλαίσιο ενός δομημένου γλωσσικού δικτύου. Ο Geschwind με το άρθρο του αυτό κατάφερε να εδραιώσει το νεοσυνδεσμικό μοντέλο, το οποίο είχε και ακόμα έχει τεράστια απήχηση στο πεδίο μελέτης της γλώσσας και των διαταραχών της (Catani and ffytche, 2005). Έχοντας τον Geschwind ως αφετηρία, η σχολή της Βοστόνης επισφράγισε την κυριαρχία του νεοσυνδεσμικού μοντέλου μερικά χρόνια αργότερα. Το 1972 ο Harold Goodglass και η Edith Kaplan δημιουργούν μία δοκιμασία για εξέταση ασθενών με αφασικές διαταραχές (όπως πλέον αποκαλούνται οι διαταραχές λόγου που προκύπτουν μετά από εγκεφαλική βλάβη): το Boston Diagnostic Aphasia Examination (BDAE). Το BDAE έγινε ευρύτερα γνωστό και σήμερα είναι η πιο δημοφιλής συστοιχία για την εξέταση της αφασίας ανάμεσα στους κλινικούς όλου του κόσμου. Χωρίζεται σε 4 υποκλίμακες: Προφορικός Λόγος, Κατανόηση, Ανάγνωση και Γραφή. Ο ασθενής εξετάζεται με σχετική λεπτομέρεια σε αυτούς τους 4 τομείς και από τον συνδυασμό των ελλειμμάτων που προκύπτουν από τις επιμέρους βαθμολογίες, εξάγεται ένα προφίλ που τον κατατάσσει σε ένα από τα αφασικά σύνδρομα. Τόσο το BDAE όσο και η νεοσυνδεσμική ταξινόμηση αποτελούν στις μέρες μας κανόνα και εφαρμόζονται στην πλειονότητα των κλινικών που νοσηλεύουν αφασικούς ασθενείς. 5. Σύγχρονες προσεγγίσεις: η προφητεία του Head (;) Αν και ο Head όταν έγραφε «Χάος» αναφερόταν στη δική του εποχή, μπορεί κανείς να πει ότι η επιλογή του συγκεκριμένου τίτλου κεφαλαίου ήταν κατά κάποιον τρόπο προφητική. Εδώ και διακόσια περίπου χρόνια Νευρολογία 25:6-2016, 39-48

48 46 Κασελίμης Δ. η γλώσσα μελετάται επισταμένα. Και ενώ παλαιότερα ήταν δυνατόν να προσεγγιστεί μόνο υπό το πρίσμα της παθολογίας της, πλέον μπορούμε να τη μελετήσουμε και στον υγιή εγκέφαλο με τη βοήθεια των μεθόδων λειτουργικής απεικόνισης (Price, 2000). Είναι πλέον κοινός τόπος ότι το κλασικό νεοσυνδεσμικό μοντέλο είναι υπεραπλουστευμένο, καθώς τα σύγχρονα δεδομένα απεικονιστικών μελετών καταδεικνύουν ότι στη λειτουργία της γλώσσας παρεμβαίνει ένας μεγαλύτερος αριθμός περιοχών και μια πιο σύνθετη ομάδα παράλληλων συνδέσεων από την απλή εν σειρά διασύνδεση των περιοχών Broca και Wernicke. Οι δομές αυτές περιλαμβάνουν εκτεταμένα τμήματα του φλοιού, αλλά και της υποκείμενης λευκής ουσίας (Price, 2012), δημιουργώντας ένα πολύπλοκο δίκτυο που συνίσταται από μετωπιαίες, κροταφικές και βρεγματικές περιοχές (Friederici, 2002), οι οποίες επικοινωνούν μέσω φλοιο-φλοιικών δεσμίδων (Frey, Campbell, Pike, Petrides, 2008). Πέραν αυτού, έχουν επισημανθεί αδυναμίες της κλασικής ταξινόμησης ως προς την κλινική της χρησιμότητα (Basso, 2003; Caplan, 2003; Crary, Wertz, & Deal, 1992; Κασελίμης, Κουρτίδου, & Πόταγας, 2013; Sundet & Engvik, 1985) και τις ανατομικές προβλέψεις της (Kasselimis, Potagas, Kourtidou, & Evdokimidis, 2012; Mohr et al., 1978; Willmes & Poeck, 1993). Τα χαρακτηριστικά συμπτώματα των αφασικών συνδρόμων, όπως η μη ρέουσα αφασία τύπου Broca, είναι αποτέλεσμα εκτενέστερων βλαβών και όχι καταστροφής περιγραμμένων φλοιικών περιοχών 14, όπως προβλέπει η παραδοσιακή θεώρηση (Kasselimis, Potagas, Kourtidou, & Evdokimidis, 2012), ενώ η πρόβλεψη της παρατηρούμενης διαταραχής βάσει της εστίας της βλάβης παρουσιάζει εν γένει σοβαρές δυσκολίες (Charidimou et al., 2014). Επίσης, τις τελευταίες δεκαετίες έχουν περιγραφεί και άλλα αφασικά σύνδρομα, τα οποία διαφοροποιούνται ως προς την παθολογία και τη φαινομενολογία τους από τις κλασικές αφασίες, οπότε μοιραία δεν εμπίπτουν στο πλαίσιο της νεοσυνδεσμικής ταξινόμησης. Δύο παραδείγματα είναι η λεγόμενη υποφλοιική αφασία που οφείλεται σε έμφρακτα στην περιοχή των βασικών γαγγλίων και στην περικείμενη λευκή ουσία και παρουσιάζει διαφόρους συνδυασμούς γλωσσικών ελλειμμάτων (Radanovic & Scaff, 2003; Kuljic-Obradovic, 2003; Nadeau & Crosson, 1997) και η πρωτοπαθής προϊούσα αφασία, ένα είδος μετωποκροταφικής άνοιας, το οποίο χαρακτηρίζεται από προεξάρχουσα και προοδευτική διαταραχή λόγου 14. Αξίζει να αναφερθεί ότι ο ίδιος ο Broca ανέφερε στην πρωτότυπη εργασία του ότι η βλάβη του Leborgne εκτεινόταν πέραν της κάτω μετωπιαίας έλικας. Η παρατήρησή του επιβεβαιώθηκε από μεταγενέστερες μελέτες απεικόνισης του εγκεφάλου του Monsieur Tan (Dronkers, Plaisant, Iba- Zizen, & Cabanis, 2007; Signoret, Castaigne, Lhermitte, Abelanet, & Lavorel, 1984) (Gorno-Tempini et al., 2011; Mesulam, 1982, 2001, 2007; Sonty et al., 2003). Τέλος, σύγχρονες μελέτες δείχνουν ότι ασθενείς με αφασία εμφανίζουν και άλλα, μη γλωσσικά, νοητικά ελλείμματα, όπως διαταραχή ενεργού μνήμης (Kasselimis et al, 2013; Potagas, Kasselimis, & Evdokimidis, 2011), επαναφέροντας στο προσκήνιο την παλαιότερη θεώρηση της αφασίας ως μη περιχαρακωμένης νοητικής διαταραχής που παρουσιάζει παθολογικές εκφάνσεις πέραν των στενών ορίων της γλώσσας. Η συζήτηση του 1908 αναβιώνει λοιπόν για ακόμα μία φορά υπό το φως των σύγχρονων ευρημάτων, καθώς προκύπτουν και πάλι δύο αντίπαλες θεωρήσεις. Σύμφωνα με την πρώτη, η εκάστοτε γλωσσική διαταραχή αποδίδεται σε βλάβη του αντίστοιχου ειδικού γλωσσικού οργάνου. Οπότε, υπάρχουν εξειδικευμένες εγκεφαλικές περιοχές, οι οποίες επιτελούν πολύπλοκες και περιγεγραμμένες διεργασίες, όπως πχ η σύνταξη. Αυτές, πάντα σύμφωνα με τη θεωρία εντοπίζονται σε πολύ συγκεκριμένες περιοχές του φλοιού του αριστερού ημισφαιρίου (Berndt & Caramazza, 1980; Grodzinsky 1984, 1986). Η δεύτερη θεώρηση είναι αντίθετη με την πρώτη και υποστηρίζει ότι τα γλωσσικά ελλείμματα είναι δυνατόν να αποδοθούν σε διαταραχές πιο βασικών λειτουργιών: των ικανοτήτων επεξεργασίας. Τέτοιες λειτουργίες αποτελούν, επί παραδείγματι, η άμεση μνήμη ή η προσοχή. Οπότε, δεν υπάρχει κάποιο εξειδικευμένο γλωσσικό όργανο, αλλά ούτε καν δίκτυο περιοχών ειδικών για τη γλώσσα. Η γλώσσα αναδύεται από βασικές λειτουργίες, θεμελιώδεις για τη επιβίωση του ατόμου (Caplan, 2006; Dick et al., 2001; Kasselimis & Varkanitsa, 2015; Ullman, 2004), οι οποίες προέκυψαν μέσω της φυσικής επιλογής πολύ πριν την εμφάνιση της γλώσσας, όπως υποδεικνύουν ανατομικές αναλογίες με συγγενή πρωτεύοντα (Kelly et al., 2010). Από την παρούσα επισκόπηση καθίσταται προφανές ότι τα ερωτήματα που τέθηκαν κατά την πρώιμη περίοδο της αφασιολογίας παραμένουν επώδυνα επίκαιρα: Η γλώσσα μπορεί να εντοπιστεί με ακρίβεια στον εγκέφαλο ή όχι; Υπάρχει τελικά το περιβόητο γλωσσικό όργανο ή έστω δίκτυο, του οποίου τα συστατικά στοιχεία επιτελούν εξειδικευμένες γλωσσικές λειτουργίες; Είναι τελικά η αφασία αποτέλεσμα έλλειψης οργάνου ή αναδιοργάνωσης; Και, σε τελική ανάλυση, η γλώσσα υφίσταται ως διακριτή λειτουργία με σαφές νευροανατομικό υπόβαθρο και αντίστοιχη παθοφυσιολογία σε περίπτωση διαταραχής της ή αποτελεί απλά μία εννοιολογική κατασκευή που οι μελετητές της αποφασίσαμε αυθαίρετα να την εξετάζουμε ως μεμονωμένη οντότητα; Βιβλιογραφία 1. Alexander, M. P. (2000). Aphasia I: Clinical and anatomic issues. In Farah M. J., & Feinberg T. E.(Eds.). Patient- Based Approaches to Cogntive Neuroscience (pp ). Cambridge, MA: MIT Press. Νευρολογία 25:6-2016, 39-48

49 Η διαμάχη μεταξύ ολιστών και εντοπιστών στην ιστορία της αφασιολογίας Basso, A. (2003 ). Aphasia and its therapy. New York: Oxford University Press. 3. Bay, E. (1969) The Lordat case and its import on the history of aphasia. Cortex, 5, Benson D. F. (1993). Aphasia. In Heilman K. M., & Valenstein E.(Eds), Clinical Neuropsychology (3 rd edition)(pp ). New York: Oxford University Press. 5. Berndt, R. S., & Caramazza, A. (1980) A redefinition of the syndrome of Broca s aphasia: Implications for a neuropsychological model of language. Applied Psycholinguistics, 1, Broca, P. (1861a) Perte de la parole, ramollissement chronique de destruction partielle du lobe antιrieur gauche du cerveau. Bulletins de la Societe d Anthropologie de Paris, 1861, Broca, P. (1861b) Remarques sur le siege de la faculte du langage articule, suivies d une observation d aphemie (perte de la parole). Bulletins et memoires de la Societe Anatomique de Paris, 36, Broca, P. (1861c) Nouvelle observation d aphemie produite par une lesion de la moitie posterieure des deuxieme et troisieme circonvolutions frontales. Bulletins et memoires de la Societe Anatomique de Paris, 36, Broca, P. (1863) Localisation des fonctions cerebrales: Siege du langage articule. Bulletins de la Societe Anthropologique de Paris, 1863, Broca, P. (1864) Lettre ΰ M. Trousseau sur les mots aphemie, aphasie et aphrasie. Gazette des Hopitaux Civils et Militaires, 37, Broca, P. (1865) Sur le siege de la faculte du language articule. Bulletins de la Societe Anthropologique de Paris, 1865, Broca, P. (1869) Sur le siege de la faculte du langage articule. Tribune Medicale, 14, , Caplan D. (2003). Aphasic Syndromes. In Heilman K.M & Valenstein E. (eds) Clinical Neuropsychology (4 th edition), pp New York: Oxford University Press. 14. Caplan D. (2006). Aphasic deficits in syntactic processing. Cortex, 42, Catani M., & ffytche D.H. (2005). The rises and falls of disconnection syndromes. Brain, 128, Charcot, J. M. (1884) Differanti forme d afasia. Milan: Vallardi. 17. Charidimou, A., Kasselimis, D., Varkanitsa, M., Selai, C., Potagas, C., & Evdokimidis, I. (2014). Why is it difficult to predict language impairment and outcome in patients with aphasia after stroke? Journal of Clinical Neurology (Korea), 10(2), Crary M.A., Wertz R.T., & Deal J.L. (1992). Classifying aphasias: Cluster analysis of western aphasia battery and boston diagnostic aphasia examination results. Aphasiology, 6, Cummings J. L., & Mega M. S. (2003). Neuropsychiatry and Behavioral Neuroscience. New York: Oxford University Press. 20. Damasio A. R., Geschwind N. (1984). The neural basis of language. Annual Review of Neuroscience, 7, Darby D. & Walsh K. (2005). Walsh s Neuropsychology: A clinical approach (5 th edition). New York: Churchill Livingstone. 22. Darwin C. (1987). Η Καταγωγή του Ανθρώπου και η Σεξουαλική Επιλογή. Αθήνα: Εκδόσεις Γκοβόστη. 23. Darwin C. (1998). Η καταγωγή των ειδών. Πάτρα:Εκδόσεις Πανεπιστημίου Πατρών. 24. Dejerine, J. (1891) Sur un cas de cιcitι verbale avec agraphie suivi d autopsie. Memoires de la Societe de Biologie, 3, Dejerine, J. (1892) Contribution ΰ l etude anatomique et clinique des differentes varieties de cecite verbale. Memoires de la Societe de Biologie, 4, Dick F., Bates E., Wulfeck B., Utman J. A., Dronkers N., & Gernsbacher M. A. (2001). Language deficits, localization, and grammar: evidence for a distributive model of language breakdown in aphasic patients and neurologically intact individuals. Psychological Review, 108(4), Dronkers, N. F., Plaisant, O., Iba-Zizen, M. T., & Cabanis, E. A. (2007). Paul Broca s historic cases: high resolution MR imaging of the brains of Leborgne and Lelong. Brain, 130(5), Fox RJ, Kasner SE, Chatterjee A, Chalela JA (2001). Aphemia: an isolated disorder of articulation. Clinical Neurology and Neurosurgery, 103(2): Freud S. (1891, 2002). Γιατην Ερμηνεία των αφασιών. Αθήνα: Εξάντας. 30. Frey, S., Campbell, J.S.W., Pike, G.B., Petrides, M., Dissociating the human language pathways with high angular resolution diffusion fiber tractography. Journal of Neuroscience 28 (45), Friederici, A. D. (2002). Towards a neural basis of auditory sentence processing. Trends in Cognitive Sciences, 6(2), Geschwind N. (1965a). Disconnexion syndromes in animals and man. I. Brain, 88, Geschwind N. (1965b). Disconnexion syndromes in animals and man. II. Brain, 88, Goldstein, K. (1934) Der Aufbau des Organismus: Einfόhrung in die Biologie unter besonderer Berόcksichtigung der Erfahrungen am kranken Menschen. The Hague: Nijhoff. 35. Goldstein, K. (1939). The organism: A holistic approach to the biology derived from pathological data in man. New York: American Book. 36. Goldstein, K. (1995). The organism: A holistic approach to biology derived from pathological data in man. New York: Zone. 37. Goodglass, H., & Kaplan, E. (1972) The assessment of aphasia and related disorders. Philadelphia, PA: Lea & Febiger. 38. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, Kertesz A, Mendez M, Cappa SF, Ogar JM, Rohrer JD, Black S, Boeve BF, Manes F, Dronkers NF, Vandenberghe R, Rascovsky K, Patterson K, Miller BL, Knopman DS, Hodges JR, Mesulam MM, Grossman M. (2011). Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology, 76, Grodzinsky, Y. (1984) The syntactic characterization of agrammatism. Cognition, 16, Grodzinsky, Y. (1986) Cognitive deficits, their proper description, and its theoretical relevance. Brain and Language, 27, Head, H. (1926) Aphasia and kindred disorders of speech, 2 volumes. Cambridge: Macmillan. 42. Hughlings Jackson, J. (1866) Notes on the physiology Νευρολογία 25:6-2016, 39-48

50 48 Κασελίμης Δ. δ and pathology of language. In J. Taylor (Ed.), (1958) Selected writings of John Hughlings Jackson: Vol. 2. Evolution and dissolution of the nervous system, speech, various papers, addresses and lectures (pp ). New York: Basic Books. 43. Jacyna S. (2005). Starting anew: Henry Head s contribution to Aphasia studies. Journal of Neurolinguistics, 18, Kandel E. R., Schwartz J. H., & Jessel T. M. (2000). Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill 45. Καράβατος Θ. (2008). Φυλογένεση και οντογένεση της έννοιας «αφασία». Στο Πόταγας Κ., Ευδοκιμίδης Ι. Συζητήσεις για τον Λόγο στο Αιγινήτειο, σ Αθήνα: Συνάψεις. 46. Κασελίμης Δ., Κουρτίδου Ε., Πόταγας Κ. (2013). Οι αφασίες Broca: Οι διαφορετικές εκφράσεις μιας βλάβης. Στο Πόταγας Κ. και Ευδοκιμίδης Ι. (επιμ.) Ιδιότυποι Λόγοι (44-54). Αθήνα: Συνάψεις. 47. Kasselimis, D., Chatziantoniou, L., Peppas, C., Evdokimidis, I., & Potagas, C. (in press). The dichotomous view on IFG lesion and non-fluent aphasia. Neurological Sciences. 48. Kasselimis, D., Potagas, C., Kourtidou, E., & Evdokimidis, I. (2012). Classification of the Aphasias: Maybe It s Time for a Change. Procedia-Social and Behavioral Sciences, 61, Kasselimis, D. S., Simos, P. G., Economou, A., Peppas, C., Evdokimidis, I., & Potagas, C. (2013). Are memory deficits dependent on the presence of aphasia in left brain damaged patients? Neuropsychologia, 51(9), Kasselimis, D.S., Varkanitsa, M. (2015). Neurological Approaches to Agrammatism. In: James D. Wright (editor-in-chief), International Encyclopedia of the Social & Behavioral Sciences, 2nd edition, Vol 16. Oxford: Elsevier. pp Kelly, C., Uddin, L. Q., Shehzad, Z., Margulies, D. S., Castellanos, F. X., Milham, M. P., & Petrides, M. (2010). Broca s region: linking human brain functional connectivity data and non human primate tracing anatomy studies. European Journal of Neuroscience, 32(3), Kuljic-Obradovic D.C. (2003). Subcortical aphasia: three different language disorder syndromes? European Journal of Neurology, 10, Kussmaul, A. (1877) Die Stφrungen der Sprache: Versuch einer Pathologie der Sprache. Leipzig: Vogel. 54. Lecours A. R., Chain F., PoncetM., Nespoulous J-L., & Joanette Y. (1992). Paris 1908: The hot summer of aphasiology or a season in the life of a chair. Brain and Language, 42, Lhermitte, F., & Signoret, J. L. (1982). L aphasie: De J. M. Charcot a Th. Alajouanine. Revue Neurologique, l38, Lichtheim, L. (1885a) Ueber Aphasie: Aus der medicinischen Klinik in Bern. Deutsches Archiv fόr Klinische Medizin, 36, Lichtheim, L. (1885b) On aphasia. Brain, 7, Lordat, J. (1843) Analyse de la parole pour servir ΰ la theorie de divers cas d ALALIE et de PARALALIE (de mutisme et d imperfection du parler) que les Nosologistes ont mal connus. Journal de la Societe de Medecine Pratique de Montpellier, 7, , Love R. J., & Webb W. G. (2001). Neurology for the Speech-Language Pathologist. USA: Butterworth-Heinemann. 60. Luria, A. R. (1970) Traumatic aphasia: Its syndromes, psychology and treatment. The Hague: Mouton. 61. Luria, A. R. (1973) The working brain: An introduction to neuropsychology. Harmondsworth: Penguin. 62. Luria, A. R. (1998). Η λειτουργία του εγκεφάλου: Εισαγωγή στη Νευροψυχολογία. Αθήνα: Εκδόσεις Καστανιώτη. 63. Mesulam, M. M. (1982) Slowly progressive aphasia without generalized dementia. Annals of Neurology, 11, Mesulam M.M. (2001). Primary Proggresive aphasia. Annals of Neurology, 49, Mesulam M.M. (2007). Primary progressive aphasia: A 25-year retrospective. Alzheimer Disease and Associated Disorders, 21, S8 S Mohr, J. P., Pessin, M. S., Finkelstein, S., Funkenstein, H. H., Duncan, G. W., & Davis, K. R. (1978). Broca aphasia Pathologic and clinical. Neurology, 28(4), Nadeau S.E., & Crosson B. (1997). Subcortical aphasia. Brain and Language, 58, Potagas, C., Kasselimis, D., & Evdokimidis, I. (2011). Short-term and working memory impairments in aphasia. Neuropsychologia, 49(10), Price C. J. (2000). The anatomy of language: comtributions from functional neuroimaging. Journal of Anatomy, 197, Price, C. J. (2012). A review and synthesis of the first 20years of PET and fmri studies of heard speech, spoken language and reading. NeuroImage, 62(2), Radanovic M., & Scaff M. (2003). Speech and language disturbances due to subcortical lesions. Brain and Language, 84, Schulte, B. P. M. (1994) John Hughlings Jackson. In P. Eling (Ed.), Reader in the history of aphasia (pp ). Amsterdam: Benjamins. 73. Signoret, J. L., Castaigne, P., Lhermitte, F., Abelanet, R., & Lavorel, P. (1984). Rediscovery of Leborgne s brain: anatomical description with CT scan. Brain and Language, 22(2), Sonty S.P., Mesulam M.M., Thomson C.K., Johnson N.A., Weintraub S., Parrish T.B., Gitelman D.R. (2003). Primary Progressive Aphasia: PPA and the Language Network. Annals of Neurology, 53, Sundet K., & Engvik H. (1985). The validity of aphasic subtypes. Scandinavian Journal of Psychology, 26, Tesak J., & Code C. (2008). Milestones in the history of aphasia: Theories and protagonists. New York: Psychology Press. 77. Ullman M. T. (2004). Contributions of memory circuits to language: the declarative/procedural model. Cognition, 92, Wernicke, C. (1874) Der Aphasische Symptomencomplex: Eine psychologische Studie auf anatomischer Basis. Breslau: Cohn & Weigert. 79. Whitaker, H. A., & Etlinger, S. C. (1993). Theodor Meynert's contribution to classical 19th century aphasia studies. Brain and Language, 45(4), Williams, W. M. (1898) A vindication of phrenology. London: Chatto & Windus. 81. Willmes K., & Poeck K. (1993). To what extent can aphasic syndromes be localized? Brain, 116, Νευρολογία 25:6-2016, 39-48

51 ραστηριότητες συνέδρια βιβλία Νευρολογικές Εικόνες... ημερίδες νέα νευρολογικά ενημέρωση

52 50 ννευρολογικές Εικόνες EXCALIBUR like Lateral Ventricle Histology Lambropoulou Maria Associate Professor of Histology-Embryology, Medical Department, D.U.TH Tissue section of fetal brain in which a big sword has been discovered in a hematoxylin and eosin (H&E) slide after a hard day working on microscope. The lateral ventricle is covered with ependyma and in this histological section seems like Excalibur. Ependyma is a continuous cuboidal or columnar epithelium that lines the brain ventricles and the central canal of the spinal cord. These cells bear apical microvilli to increase surface area, and most also have motile cilia that project into the ventricular lumen. Luminal surfaces of ependymal cells are in direct contact with CSF. Another characteristic of the ependymal cells is the presence of apical intracellular junctions in order to serve a protective and selective barrier between brain and CSF and prevent passage of potentially neurotoxic substances to the brain. The dense layer of small dark cells below the ependymal epithelium is the germinal matrix. This histological structure is a highly cellular and highly vascularized region from which cells migrate out during brain development, mainly between 22nd and 30th weeks of gestation. Reference William K. Ovalle & Patrick C. Nahirney. Netter's Essential Histology. 2nd Edition, Elsevier Ltd, 2013.

53 ββιβλία που κυκλοφόρησαν 51

54 δ

55 ραστηριότητες συνέδρια βιβλία Ειδικό Θέμα ημερίδες νέα νευρολογικά ενημέρωση

56 54 Τσίγκας Ν. O...«επίμονος» δάσκαλος!* Blog και.. Νευρολογία! Νώντας Τσίγκας - Νευρολόγος «Κάθε νευρολογικός ασθενής αποτελεί ένα είδος μουσικού οργάνου που απαιτεί ανάλογη προσέγγιση και δεξιοτεχνία ώστε να ηχήσει κατάλληλα» Ιωάννης Λογοθέτης Ομότ. Καθηγητής Νευρολογίας Α.Π.Θ. Είχα την μεγάλη τύχη αυτός να με διδάξει σαν φοιτητή στο Πανεπιστήμιο και την ακόμα μεγαλύτερη τιμή και τύχη μαζί πάλι ο ίδιος να με δεχτεί σαν ειδικευόμενό του στην Β Πανεπιστημιακή Νευρολογική κλινική του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ το Το 1992, ως επικεφαλής των ειδικευόμενων της κλινικής [chief resident], τον κατευόδωνα με μια σύντομη ομιλία κατά την αποχώρηση του από την καθηγητική έδρα λόγω της συνταξιοδότησής του. [...] Όλο κι όλο είναι μια αρμαθιά κλειδιά που κρέμονται από τη ζώνη του μ' έναν κρίκο. Ο καθηγητής Λογοθέτης διαλέγει ένα κλειδί το ίδιο κάθε φορά για να το κάνει να ταξιδέψει με τον δικό του τρόπο στο πέλμα του αρρώστου και να σφραγίσει έτσι τη βεβαιότητα ή όχι...ενός «σημείου Babinski». Κάποιος μαγικός τρόπος θα υπήρχε που αυτό το κοινότατο κλειδί κατόρθωνε να ξεκλειδώσει τόσα μυστικά... Σχεδόν είκοσι χρόνια καθηγητικής καριέρας στην Αμερική (Μινεάπολη) και άλλα τόσα στη συνέχεια στην Ελλάδα. Στις Η.Π.Α. οι δημοσιεύσεις του αλλά και οι επιστημονικές ευρεσιτεχνίες του πολλές (π.χ. είχε εφεύρει μια από τις πρώτες συσκευές φυγοκέντρησης και διαχωρισμού των λευκωμάτων του Εγκεφαλονωτιαίου υγρού). Τιμήθηκε συχνά με βραβεία της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας για τις ανακοινώσεις του στο ετήσιο συνέδριο, ενώ το υπόδειγμα φύλλου νοσηλείας και κλινικής εξέτασης των ασθενών, που αυτός 1 κατάρτισε και συστηματοποίησε, προτάθηκε κατά τη δεκαετία του 60 σαν πρότυπο από την Εταιρεία σε όλες τις Πολιτείες στις νευρολογικές κλινικές. Τί να πρωτοθυμηθώ; Τον τρόπο που συντόνιζε τα πράγματα στην κλινική; Τον ιδιαίτερο τρόπο που απαιτούσε την μελέτη του καθενός; Τον τρόπο που προσέγγιζε τους ασθενείς; Την ικανότητά του να διδάσκει; Τo τί και πώς μας τo μαθε; Το πόσο μας χρειάστηκαν όλα όσα μας έδειξε και τί μας απέφεραν (σε ηθική ικανοποίηση, επαγγελματική καταξίωση) εκτός από τα προς το ζειν; Ευγνωμοσύνη τουλάχιστον θα 'πρεπε να νιώθουμε όλοι οι «δωρεάν λαβόντες» κάθε φορά που θα τον φέρνουμε στο νου μας... Θυμάμαι πως σχεδόν εβδομηντάχρονος τότε είχε επανειλημμένα συστήσει σε όλους μας: «Να μελετάτε διαρκώς. Καθημερινά. Κάθε χρόνο οφείλετε... ένα τουλάχιστον καινούργιο textbook Νευρολογίας να το ξεκοκκαλίζετε!» (βέβαια ούτε το διαδίκτυο είχε ακόμα αναπτυχθεί δεόντως, ούτε «τράπεζες πληροφοριών», ιατρικά περιοδικά κ.λπ. τότε είχαν την προσβασιμότητα και διάδοση που απολαμβάνουν σήμερα, ούτε τόσο προσιτά από οικονομικής απόψεως ήταν όλα αυτά. Τα δε textbooks ή άλλα ειδικότερα βιβλία καθόλου δεν αποτελούσαν «οικονομικές λύσεις». Κάποτε άγγιζαν το μηνιάτικο μας...). Αλλά ο Ιωάνν. Λογοθέτης είχε φαίνεται απολύτως κατά νουν αυτό που ακόμα δεν επιβλήθηκε / καθιερώθηκε σαν υποχρεωτικό στην Ελλάδα: την Συνεχιζόμενη Ιατρική Εκπαίδευση (CME)... Μετά την συνταξιοδότησή του από το Πανεπιστήμιο ένα πράγμα στάθηκε βέβαιο: ο δάσκαλος καθόλου δεν αποσύρθηκε. Συνέχιζε να «ανεβαίνει» μια μέρα της εβδομάδας στην κλινική, να επισκέπτεται τους θαλάμους των ασθενών με τους ειδικευόμενους, να συζητά τα πιο ενδιαφέροντα «περιστατικά» και την τρέχουσα βιβλιογραφία μαζί τους. Δεν έπαψε διόλου να συμμετέχει σε συνέδρια ή ιατρικά συμπόσια ως ομιλητής, συντονιστής ή ακόμα ως απλός ακροατής/ * Το κείμενο πρωτοδημοσιεύθηκε στο blog του συγγραφέα «χαρτοκόπτης» [xartokoptis@blogspot.gr]. Νευρολογία 25:6-2016, 54-56

57 Ο...«επίμονος» δάσκαλος! 55 σύνεδρος υπομονετικά να περιμένει το τέλος των ομιλιών ώστε να υποβάλλει τις ερωτήσεις, τις παρατηρήσεις ή τις ουσιαστικές τοποθετήσεις του. Η νευρολογία ήταν συνυφασμένη με τη ζωή του. Συνέχισε να μελετά, να εργάζεται στο ιδιωτικό του ιατρείο και να γράφει. Νωρίς (2001), μετέφρασε από κοινού με την Β. Καπιτζόγλου-Λογοθέτη το αγαπημένο του και οπωσδήποτε εξαιρετικό βιβλίο κλινικής διαφοροδιαγνωστικής του J. Patten. Από το 1996 μέχρι το 2004 είχε ήδη προβεί, σε συνεργασία πλέον με τον καθηγητή Ιωάννη Μυλωνά και άλλους, στην [πολυσυγγραφική πια] Γ και Δ έκδοση της Νευρολογίας... Λίγο πριν τις «γιορτές» δέχτηκα ένα αιφνιδιαστικό και μαζί λίαν συγκινητικό τηλεφώνημα. Από την άλλη άκρη των οπτικών ινών μου έρχονταν μια ήρεμη και αδύναμη κάπως φωνή: «Νώντα, έχω ετοιμάσει την καινούργια έκδοση της Νευρολογίας μου και θέλω να σου την κάνω δώρο». Έκλεισα, όσο το δυνατόν γρηγορότερα, το ιατρείο κι έφυγα τρέχοντας. Άλλοι δυο φίλοι είχαν προλάβει και πήραν...αγιασμό κι αντίδωρο πρωτύτερα: O Τάσος Ρέκλος και ο Μπάμπης Παπαδόπουλος (Επέστρεφαν ήδη και συναντηθήκαμε στο δρόμο. Είχαν σπεύσει σε χρόνο dt!). Ο ενενηντάχρονος Καθηγητής με περίμενε στο ιατρείο μέσα στο υποβλητικό ημίφως και μου ενεχείρισε τον βαρύ τόμο με αφιέρωση. Παραπονέθηκε λίγο για τα ενοχλητικά αρθριτικά του που του προκαλούν κάποια κινητική δυσλειτουργία αλλά δείχνοντάς μου με χαμόγελο το κεφάλι του είπε: «Παρά τα χρόνια ετούτο εδώ ευτυχώς συνεχίζει και δουλεύει κανονικά...» Ξεφυλλίσαμε μαζί μερικά κεφάλαια το βιβλίου και με καμάρι μου έδειχνε την εξαιρετική επιμέλεια που έτυχε η έκδοση στα χέρια του (πλέον) τελειομανούς και πειθαρχημένου μαθητή του Ομότιμου τώρα κι εκείνου Καθηγητή του Νίκου Αρτέμη. Στεκόταν κάθε τόσο σε άλλοτε συνεργάτες της κλινικής (μαθητές του οι πιο πολλοί με ακαδημαϊκή καριέρα) που συνέδραμαν, γράφοντας τα επιμέρους ειδικά κεφάλαια κοντά στο αντικείμενο της ενασχόλησής τους, ξέχωρα από τα εκτενή δικά του. Τα λόγια περιττεύουν για να περιγράψουν τη συγκίνηση και την ευτυχία της στιγμής... Η ΠΕΜΠΤΗ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑΣ ΛΟΓΟΘΕΤΗ εκδ. University Studio Press, 2016, σελ. 735 Η καινούργια έκδοση του βιβλίου φαίνεται από την πρώτη κι όλας ματιά πως «έτυχε» άρτιας επιμέλειας (όρα: Νικόλαος Αρτέμης) και σχεδιασμού (το αίτιον: εκδοτικός οίκος, με πολύχρονη εμπειρία στο επιστημονικό σύγγραμμα, που με τόσο κόπο έστησε ο αείμνηστος φίλος Ανδρέας Μιχάλης). Νευρολογία 25:6-2016, 54-56

58 Το βιβλίο χωρίζεται σε τέσσερα μέρη και σε 43 επιμέρους κεφάλαια. Ανήκει στις πολυσυγγραφικές εκδοτικές προσπάθειες που επιτρέπουν την αρτιότερη ανανέωση και διαρκή ενημέρωση της ύλης και άρα την επανέκδοσή τους σε τακτά διαστήματα πράγμα που στον καιρό μας θεωρείται απολύτως επιβεβλημένο. Φυσικά, σχεδόν τα 3/5 της ύλης έχουν καλυφθεί από την δουλειά του Ιωάννη Λογοθέτη και ένα σημαντικό επίσης μέρος από αυτό και από τον καθηγητή Ιωάννη Μυλωνά. Το 1/3 περίπου του βιβλίου περιλαμβάνει τα εκ νέου επεξεργασμένα κεφάλαια της νευρολογικής κλινικής εξέτασης και εντοπιστικής διαγνωστικής του κεντρικού, περιφερικού και αυτονόμου νευρικού συστήματος. Τα παραπάνω συνοδεύονται από πλούσια καινούργια εικονογράφηση επιλεγμένη από ανάλογες εκδόσεις της τρέχουσας ή κλασικής αγγλοσαξονικής σχετικής βιβλιογραφίας. Μετά την «Δεκαετία του εγκεφάλου «(Brain's decade), όπως χαρακτηρίστηκε η δεκαετία , με την «έκρηξη» γύρω από τη νευρολογική έρευνα στο νευροανοσολογικό και νευρογενετικό επίπεδο κυρίως αλλά και την νευρο-ψυχο-φαρμακολογία η συμβολή του κλινικού νευρολόγου στην διάγνωση μέσα από την τέχνη της κλινικής εξέτασης και εμπειρίας παραμένει ευτυχώς στην πρώτη γραμμή. Μπορεί να έχει συμβεί τεράστια πρόοδος μέσα στα τελευταία τριάντα χρόνια στις νευροαπεικονιστικές ή άλλες διαγνωστικές μεθόδους και τεχνικές, όμως η κλινική εξέταση φαίνεται να παραμένει απαραίτητη και αναντικατάστατη. Το δεύτερο κεφάλαιο αφορά την Νοσολογία του Νευρικού Συστήματος. Το βιβλίο σχεδιάστηκε ώστε να καλύπτει τις ανάγκες του φοιτητή αλλά αποτελεί οπωσδήποτε μια αξιοπρεπή και σοβαρή εισαγωγή για όποιον επιθυμεί να ασχοληθεί σε βάθος με την Νευρολογία. Τα περισσότερα κεφάλαια εδώ είναι σύντομα, επιγραμματικά/περιληπτικά και προσαρμοσμένα στο ύφος και είδος της έκδοσης. Εξαιρετικά δείγματα γραφής αποτελούν κατά την γνώμη μου τα κεφάλαια -με τη σειρά που τα συναντάμε- της Νευρογενετικής (Ε. Δαρδιώτης, Γ. Χατζηγεωργίου), του Κώματος & Εγκεφαλικού θανάτου (Ι. Λογοθέτης, Ν. Αρτέμης), των Αγγειακών παθήσεων του εγκεφάλου (Ν. Αρτέμης, Δημ. Καρακώστας, Κ. Βαδικόλιας, Ι. Λογοθέτης), των Απομυελινωτικών νοσημάτων (Ιωανν. Μυλωνάς), της Επιληψίας & επιληπτικών συνδρόμων (Κ. Γαργάνης), των Όγκων του εγκεφάλου (Α. Χατζησωτηρίου, Παν. Σελβιαρίδης), των Παθήσεων των βασικών γαγγλίων (Σεβ. Μποσταντζοπούλου). Στο τρίτο κεφάλαιο των διαγνωστικών εξετάσεων ξεχωρίζουν οι εξαιρετική παρουσίαση των Υπερηχογραφικών μεθόδων ελέγχου της εγκεφαλικής κυκλοφορίας από τον Νίκο Αρτέμη και η Νευροαπεικόνιση (εγκέφαλος, νωτιαίος μυελός και σπονδυλική στήλη) όπως παρουσιάζεται από το επιστημονικό επιτελείο των συνεργατών του ομ. καθηγ. Αντ. Δρεβελέγκα και τον ίδιο. Το τέταρτο μέρος κλείνει με το κλασσικό πια «Υπόδειγμα φύλλου νοσηλείας ασθενούς» κατά Ι. Λογοθέτη. Ο δάσκαλος προφανώς συνεχίζει τη διαδρομή. Εις έτη πολλά!

59 NEW TARGET. NEW POTENTIAL. ΠΟΛΕΜΗΣΤΕ ΤΗΝ ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΗ ΝΕΥΡΩΝΙΚΗ ΠΥΡΟΔΟΤΗΣΗ FYCOMPA-AR05/OCT2015 ΠΡΙΝ ΤΗ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΕΙΤΕ ΤΗΝ ΠΧΠ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Τοπικός Αντιπρόσωπος για Ελλάδα: ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Λεωφ. Λαυρίου 85, Παιανία Αττικής Τηλ.: Bοηθείστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή: Συμπληρώστε την «KITPINH KAPTA» Aναφέρατε: OΛEΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Nέα φάρμακα N Tις ΣOBAPEΣ ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Γνωστά φάρμακα

60 Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Fycompa 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Fycompa 4 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Fycompa 6 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Fycompa 8 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Fycompa 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Fycompa 12 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2 mg περαμπανέλης. Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο 2 mg περιέχει 78,5 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 4 mg περαμπανέλης. Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο 4 mg περιέχει 157,0 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 6 mg περαμπανέλης. Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο 6 mg περιέχει 151,0 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 8 mg περαμπανέλης. Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο 8 mg περιέχει 149,0 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg περαμπανέλης. Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο 10 mg περιέχει 147,0 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 12 mg περαμπανέλης. Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο 12 mg περιέχει 145,0 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο) Πορτοκαλί χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο που φέρει την εγχάρακτη ένδειξη E275 στη μία πλευρά και 2 στην άλλη πλευρά Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο) Κόκκινου χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο που φέρει την εγχάρακτη ένδειξη E277 στη μία πλευρά και 4 στην άλλη πλευρά Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο) Ροζ χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο που φέρει την εγχάρακτη ένδειξη E294 στη μία πλευρά και 6 στην άλλη πλευρά Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο) Μωβ χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο που φέρει την εγχάρακτη ένδειξη E295 στη μία πλευρά και 8 στην άλλη πλευρά Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο) Πράσινου χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο που φέρει την εγχάρακτη ένδειξη E296 στη μία πλευρά και 10 στην άλλη πλευρά Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο) Μπλε χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο που φέρει την εγχάρακτη ένδειξη E297 στη μία πλευρά και 12 στην άλλη πλευρά 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Fycompa ενδείκνυται για τη συμπληρωματική αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενώς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς ηλικίας από 12 ετών με επιληψία. Το Fycompa ενδείκνυται για τη συμπληρωματική αντιμετώπιση των πρωτοπαθών γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς ηλικίας από 12 ετών με ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία (βλ. παράγραφο 5.1). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία Ενήλικες και έφηβοι Το Fycompa πρέπει να τιτλοποιείται, ανάλογα με την ατομική απόκριση του ασθενούς, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η ισορροπία μεταξύ αποτελεσματικότητας και ανοχής. Η περαμπανέλη πρέπει λαμβάνεται από του στόματος εφάπαξ ημερησίως την ώρα της κατάκλισης. Επιληπτικές Κρίσεις Εστιακής Έναρξης Η περαμπανέλη σε δόσεις των 4 mg/ημέρα έως 12 mg/ημέρα έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική θεραπεία σε επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης. Η θεραπεία με Fycompa πρέπει να αρχίζει με μια δόση των 2 mg/ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξηθεί με βάση την κλινική απόκριση και την ανοχή μέσω τμηματικών αλλαγών των 2 mg (είτε εβδομαδιαίως είτε κάθε 2 εβδομάδες, σύμφωνα με τις εκτιμήσεις ημιζωής που περιγράφονται παρακάτω) σε μια δόση συντήρησης των 4 mg/ημέρα έως 8 mg/ημέρα. Ανάλογα με την κλινική απόκριση του ασθενούς και την ανοχή σε δόση των 8 mg/ημέρα, η δόση μπορεί να αυξηθεί μέσω τμηματικών αλλαγών των 2 mg/ημέρα έως 12 mg/ημέρα. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που δεν βραχύνουν το χρόνο ημιζωής της περαμπανέλης (βλ. παράγραφο 4.5) πρέπει να τιτλοποιούνται όχι συχνότερα από ό,τι σε μεσοδιαστήματα των 2 εβδομάδων. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που βραχύνουν την ημιζωή της περαμπανέλης (βλ. παράγραφο 4.5) πρέπει να τιτλοποιούνται όχι συχνότερα από ό,τι σε μεσοδιαστήματα της 1 εβδομάδας. Πρωτοπαθείς Γενικευμένες Τονικοκλονικές Κρίσεις Η περαμπανέλη σε δόση έως και 8 mg/ημέρα έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική σε πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Η θεραπεία με Fycompa πρέπει να αρχίζει σε μια δόση των 2 mg/ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξηθεί με βάση την κλινική απόκριση και την ανοχή μέσω τμηματικών αλλαγών των 2 mg (είτε εβδομαδιαίως είτε κάθε 2 εβδομάδες, σύμφωνα με τις εκτιμήσεις ημιζωής που περιγράφονται παρακάτω) σε μια δόση συντήρησης έως και 8 mg/ημέρα. Ανάλογα με την κλινική απόκριση του ασθενούς και την ανοχή σε δόση των 8 mg/ημέρα, η δόση μπορεί να αυξηθεί έως και 12 mg/ημέρα, που μπορεί να είναι αποτελεσματική σε μερικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που δεν βραχύνουν το χρόνο ημιζωής της περαμπανέλης (βλ. παράγραφο 4.5) πρέπει να τιτλοποιούνται όχι συχνότερα από ό,τι σε μεσοδιαστήματα των 2 εβδομάδων. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που βραχύνουν την ημιζωή της περαμπανέλης (βλ. παράγραφο 4.5) πρέπει να τιτλοποιούνται όχι συχνότερα από ό,τι σε μεσοδιαστήματα της 1 εβδομάδας. Κατά τη διακοπή του Fycompa, η δόση πρέπει να μειώνεται σταδιακά (βλ. παράγραφο 4.4). Παράλειψη μίας δόσης: Καθώς η περαμπανέλη έχει μεγάλο χρόνο ημιζωής, ο ασθενής πρέπει να περιμένει και να πάρει την επόμενη προγραμματισμένη δόση του. Εάν έχουν παραλειφθεί περισσότερες της μίας δόσεις, για μια συνεχή περίοδο μικρότερης των 5 χρόνων ημιζωής (3 εβδομάδες για ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs) που επάγουν το μεταβολισμό της περαμπανέλης, 1 εβδομάδα για ασθενείς που λαμβάνουν αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs) που επάγουν το μεταβολισμό της περαμπανέλης (βλ. παράγραφο 4.5)), πρέπει να εξετασθεί η επανέναρξη της θεραπείας από το τελευταίο επίπεδο δόσης. Εάν ένας ασθενής έχει διακόψει τη θεραπεία με περαμπανέλη για μια συνεχή περίοδο μεγαλύτερης των 5 χρόνων ημιζωής, συνιστάται ότι οι συστάσεις δοσολογίας έναρξης που παρατίθενται ανωτέρω πρέπει να ακολουθούνται. Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω) Οι κλινικές μελέτες του Fycompa σε επιληψία δεν περιλάμβαναν επαρκείς αριθμούς ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω ώστε να προσδιοριστεί εάν αντιδρούν διαφορετικά από τα νεότερα άτομα. Η ανάλυση των πληροφοριών για την ασφάλεια σε 905 ηλικιωμένα άτομα που έλαβαν θεραπεία με περαμπανέλη (σε διπλά τυφλές μελέτες που διεξήχθησαν για μη επιληπτικές ενδείξεις) δεν απεκάλυψε διαφορές που σχετίζονται με την ηλικία στο προφίλ ασφάλειας. Σε συνδυασμό με την έλλειψη διαφοράς που σχετίζεται με την ηλικία στην έκθεση σε περαμπανέλη, τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους. Η περαμπανέλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή στους ηλικιωμένους λαμβάνοντας υπόψη την ενδεχόμενη αλληλεπίδραση φαρμάκων σε ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλή φαρμακευτική αγωγή (βλ. παράγραφο 4.4). Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν συνιστάται. Ηπατική δυσλειτουργία Οι αυξήσεις της δόσης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να βασίζονται στην κλινική απόκριση και την ανοχή. Για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει με δόση των 2 mg. Οι ασθενείς πρέπει να τιτλοποιήθουν προς τα άνω χρησιμοποιώντας δόσεις των 2 mg με περιοδικότητα τουλάχιστον δύο εβδομάδων βάσει της ανεκτικότητας και της ανοχής. Η δοσολογία της περαμπανέλης για ασθενείς με ήπια και μέτρια δυσλειτουργία δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν συνιστάται. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της περαμπανέλης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Το Fycompa πρέπει να λαμβάνεται ως εφάπαξ από του στόματος δόση την ώρα του ύπνου. Μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με ένα ποτήρι νερό. Δεν πρέπει να μασάται, να θρυμματίζεται ή να διαχωρίζεται. Τα δισκία δεν μπορούν διαχωριστούν με ακρίβεια καθώς δεν υπάρχει εγκοπή σπασίματος. Για να διασφαλιστεί η χορήγηση ολόκληρης της δόσης στον ασθενή, τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα χωρίς να μασώνται ή να θρυμματίζονται. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Αυτοκτονικός ιδεασμός Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα για διάφορες ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων έχει επίσης δείξει ένα μικρό αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός που οδηγεί σε αυτό τον κίνδυνο δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα εμφάνισης αυξημένου κινδύνου με την περαμπανέλη. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και να εξετάζεται η κατάλληλη θεραπεία. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές των ασθενών) πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης σημείων αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς. Διαταραχές του νευρικού συστήματος Η περαμπανέλη μπορεί να προκαλέσει ζάλη και υπνηλία και επομένως, μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών (βλ. παράγραφο 4.7). Από του στόματος αντισυλληπτικά Σε δόσεις των 12 mg/ημέρα το Fycompa μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών που περιέχουν προγεσταγόνα. Σε αυτή την περίπτωση, επιπρόσθετες μη ορμονικές μορφές αντισύλληψης συνιστώνται κατά τη χρήση του Fycompa (βλ. παράγραφο 4.5). Τέλος της θεραπείας Συνιστάται η διακοπή να γίνεται σταδιακά ώστε να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα επιληπτικών κρίσεων από ανάδραση (βλ. παράγραφο 4.2). Ωστόσο, λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής της και της επακόλουθης βραδείας μείωσης στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα, η περαμπανέλη μπορεί να διακοπεί απότομα, εάν είναι απολύτως αναγκαίο. Πτώσεις Φαίνεται να υπάρχει ένας αυξημένος κίνδυνος πτώσεων, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Ο υποκείμενος λόγος δεν είναι σαφής. Επιθετικότητα Επιθετική και εχθρική συμπεριφορά έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με περαμπανέλη. Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με περαμπανέλη σε κλινικές δοκιμές, επιθετικότητα, θυμός και ευερεθιστότητα αναφέρθηκαν πιο συχνά σε υψηλότερες δόσεις. Τα περισσότερα από τα αναφερθέντα περιστατικά ήταν είτε ήπια είτε μέτρια και οι ασθενείς ανέκαμψαν είτε αυθόρμητα είτε με προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, σε μερικούς ασθενείς παρατηρήθηκαν σκέψεις πρόκλησης βλάβης σε άλλους, σωματική επίθεση ή απειλητική συμπεριφορά (< 1% σε κλινικές μελέτες με περαμπανέλη). Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς και στους φροντιστές να ειδοποιούν έναν επαγγελματία του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης αμέσως εάν παρατηρηθούν σημαντικές αλλαγές στη διάθεση ή τα πρότυπα συμπεριφοράς. Η δοσολογία της περαμπανέλης θα πρέπει να μειωθεί εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα και θα πρέπει να διακοπεί αμέσως εάν τα συμπτώματα είναι σοβαρά. Πιθανότητα κατάχρησης Προσοχή πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης ουσιών και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα κατάχρησης περαμπανέλης. Συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP 3A Τα ποσοστά απόκρισης μετά την προσθήκη της περαμπανέλης σε σταθερές δόσεις ήταν χαμηλότερα όταν οι ασθενείς λάμβαναν συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τα ένζυμα CYP3A (καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, οξκαρβαζεπίνη) σε σύγκριση με τα ποσοστά απόκρισης σε ασθενείς που λάμβαναν συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που δεν επάγουν ένζυμα. Η απόκριση των ασθενών πρέπει να παρακολουθείται όταν κάνουν μετάταξη από συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που δεν επάγουν ένζυμα σε φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ένζυμα και αντιστρόφως. Ανάλογα με την κλινική απόκριση του ασθενούς και την ανοχή, η δόση μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί 2 mg τη φορά (βλ. παράγραφο 4.2). Άλλα συγχορηγούμενα (μη αντιεπιληπτικά) φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ή αναστέλλουν το κυτόχρωμα P450 Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανοχή και κλινική απόκριση όταν προστίθενται ή αφαιρούνται επαγωγείς ή αναστολείς του κυτοχρώματος P450, αφού τα επίπεδα της περαμπανέλης στο πλάσμα μπορούν να μειωθούν ή να αυξηθούν. Η δόση της περαμπανέλης μπορεί να χρειαστεί να αναπροσαρμοστεί αναλόγως. Το Fycompa περιέχει λακτόζη, επομένως οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Το Fycompa δεν θεωρείται ένας ισχυρός επαγωγέας ή αναστολέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 ή των UGT ενζύμων (βλ. παράγραφο 5.2). Από του στόματος αντισυλληπτικά Σε υγιείς γυναίκες που λάμβαναν 12 mg (αλλά όχι των 4 ή 8 mg/ημέρα) για 21 ημέρες ταυτόχρονα με ένα συνδυασμένο από στόματος αντισυλληπτικό, το Fycompa έδειξε ότι μειώνει την έκθεση σε λεβονοργεστρέλη (οι μέσες τιμές της C max και της AUC μειώθηκαν κάθε μία κατά 40%). Η AUC της αιθυνυλοιστραδιόλης δεν επηρεάστηκε από το Fycompa 12 mg ενώ η C max μειώθηκε κατά 18%. Ως εκ τούτου, πρέπει να εξετασθεί η πιθανότητα μειωμένης αποτελεσματικότητας των από του στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν προγεσταγόνα για τις γυναίκες που χρειάζονται Fycompa 12 mg/ημέρα και να χρησιμοποιηθεί μια επιπρόσθετη αξιόπιστη μέθοδος (ενδομήτρια συσκευή (IUD), προφυλακτικό) (βλ. παράγραφο 4.4). Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Fycompa και άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων Πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Fycompa (έως και 12 mg εφάπαξ ημερησίως) και άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων (AEDs) εξετάσθηκαν σε κλινικές μελέτες και αξιολογήθηκαν στην ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού τεσσάρων συγκεντρωτικών μελετών Φάσης 3 συμπεριλαμβανομένων ασθενών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης και ασθενών με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Η επίδραση αυτών των αλληλεπιδράσεων στη μέση συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση συνοψίζεται στον ακόλουθο πίνακα. Συγχορηγούμενο αντιεπιληπτικό φάρμακο (AED) Επίδραση του αντιεπιληπτικού φαρμάκου (AED) στη συγκέντρωση του Fycompa Επίδραση του Fycompa στη συγκέντρωση του αντιεπιληπτικού φαρμάκου (AED) Καρβαμαζεπίνη 2,75 φορές μείωση <10% μείωση Κλοβαζάμη Καμία επίδραση <10% μείωση Κλοναζεπάμη Καμία επίδραση Καμία επίδραση Λαμοτριγίνη Καμία επίδραση <10% μείωση Λεβετιρακετάμη Καμία επίδραση Καμία επίδραση Οξκαρβαζεπίνη 1,9 φορές μείωση 35% αύξηση 1) Φαινοβαρβιτάλη Καμία επίδραση Καμία επίδραση Φαινυτοΐνη 1,7 φορές μείωση Καμία επίδραση Τοπιραμάτη 19% μείωση Καμία επίδραση Βαλπροϊκό οξύ Καμία επίδραση <10% μείωση Ζονισαμίδη Καμία επίδραση Καμία επίδραση 1) Ο ενεργός μεταβολίτης μονο-υδροξυ-καρβαζεπίνη δεν εξετάσθηκε. Ορισμένα αντιεπιληπτικά φάρμακα γνωστά ως επαγωγείς ενζύμων (καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, οξκαρβαζεπίνη) έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν την κάθαρση της περαμπανέλης και συνεπώς μειώνουν τις συγκεντρώσεις της περαμπανέλης στο πλάσμα. Η καρβαμαζεπίνη, ένας γνωστός ισχυρός επαγωγέας ενζύμων, μείωσε τα επίπεδα της περαμπανέλης κατά δύο τρίτα σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιή άτομα. Παρόμοιο αποτέλεσμα σημειώθηκε σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού ασθενών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης που λάμβαναν περαμπανέλη έως και 12 mg/ημέρα και ασθενών με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις που λάμβαναν περαμπανέλη έως και 8 mg/ημέρα σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές. Η ολική κάθαρση του Fycompa αυξήθηκε όταν χορηγήθηκε με καρβαμαζεπίνη (2,75 φορές), φαινυτοΐνη (1,7 φορές) και οξκαρβαζεπίνη (1,9 φορές), τα οποία είναι γνωστοί επαγωγείς ενζύμων μεταβολισμού (βλ. παράγραφο 5.2). Αυτή η επίδραση πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και να αντιμετωπίζεται όταν προστίθενται ή αποσύρονται αυτά τα αντιεπιληπτικά φάρμακα από το θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς. Σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού ασθενών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης που λάμβαναν Fycompa έως και 12 mg/ημέρα σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, το Fycompa δεν επηρέασε με κλινικά σχετικό τρόπο την κάθαρση της κλοναζεπάμης, της λεβετιρακετάμης, της φαινοβαρβιτάλης, της φαινυτοΐνης, της τοπιραμάτης, της ζονισαμίδης, της καρβαμαζεπίνης, της κλοβαζάμης, της λαμοτριγίνης και του βαλπροϊκού οξέος, στην υψηλότερη δόση περαμπανέλης που έχει αξιολογηθεί (12 mg/ημέρα). Στην ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού με επιληψία, διαπιστώθηκε ότι η περαμπανέλη μείωσε την κάθαρση της οξκαρβαζεπίνης κατά 26%. Η οξκαρβαζεπίνη μεταβολίζεται ταχέως από το ένζυμο αναγωγάση κυτοσόλης στον ενεργό μεταβολίτη, μονο-υδροξυ-καρβαζεπίνη. Η επίδραση της περαμπανέλης στις συγκεντρώσεις της μονο-υδροξυ-καρβαζεπίνης δεν είναι γνωστή. Η περαμπανέλη χορηγείται έως το κλινικό αποτέλεσμα ανεξαρτήτως άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων (AEDs). Επίδραση της περαμπανέλης στα υποστρώματα του CYP3A Σε υγιή άτομα, το Fycompa (6 mg εφάπαξ ημερησίως για 20 ημέρες) μείωσε την AUC της μιδαζολάμης κατά 13%. Μια μεγαλύτερη μείωση στην έκθεση της μιδαζολάμης (ή άλλα ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A) δεν μπορεί να αποκλειστεί σε υψηλότερες δόσεις Fycompa. Επίδραση των επαγωγέων του κυτοχρώματος P450 στη φαρμακοκινητική της περαμπανέλης Ισχυροί επαγωγείς του κυτοχρώματος P450, όπως η ριφαμπικίνη και το υπερικό, αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της περαμπανέλης. Έχει αποδειχθεί ότι η φελβαμάτη μειώνει τις συγκεντρώσεις μερικών φαρμάκων και μπορεί επίσης να μειώσει τις συγκεντρώσεις της περαμπανέλης. Επίδραση των αναστολέων του κυτοχρώματος P450 στη φαρμακοκινητική της περαμπανέλης Σε υγιή άτομα, ο αναστολέας του CYP3A4 κετοκοναζόλη (400 mg εφάπαξ ημερησίως για 10 ημέρες) αύξησε την AUC της περαμπανέλης κατά 20% και παρέτεινε το χρόνο ημιζωής της περαμπανέλης κατά 15% (67,8 ώρες έναντι 58,4 ώρες). Δεν μπορούν να αποκλειστούν μεγαλύτερες επιδράσεις όταν η περαμπανέλη συνδυάζεται με έναν αναστολέα του CYP3A με μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής από την κετοκοναζόλη ή όταν ο αναστολέας χορηγείται για μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας. Ισχυροί αναστολείς άλλων ισομορφών του κυτοχρώματος Ρ450 θα μπορούσαν δυνητικά επίσης να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της περαμπανέλης. Λεβοντόπα. Σε υγιή άτομα, το Fycompa (4 mg εφάπαξ ημερησίως για 19 ημέρες) δεν είχε καμία επίδραση στην C max ή την AUC της λεβοντόπα. Οινόπνευμα Οι επιδράσεις της περαμπανέλης σε εργασίες που ενέχουν εγρήγορση και επαγρύπνηση, όπως η ικανότητα οδήγησης, ήταν αθροιστικές ή υπεραθροιστικές στις επιδράσεις του ίδιου του οινοπνεύματος, όπως διαπιστώθηκε σε μια μελέτη φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων περαμπανέλης των 12 mg/ημέρα αύξησε τα επίπεδα του θυμού, της σύγχυσης και της κατάθλιψης, όπως αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το προφίλ της κλίμακας αξιολόγησης 5 σημείων της κατάστασης της διάθεσης (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτές οι επιδράσεις μπορεί επίσης να παρατηρηθούν όταν το Fycompa χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού εφήβων ασθενών σε Φάσης 3 κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ αυτού του πληθυσμού και του συνολικού πληθυσμού. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Το Fycompa δεν συνιστάται σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εγκυμοσύνη Είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση της περαμπανέλης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τερατογόνες επιδράσεις σε αρουραίους ή κουνέλια, αλλά παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα (βλέπε παράγραφο 5.3). To Fycompa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θηλασμός Μελέτες σε θηλάζοντες αρουραίους έδειξαν απέκκριση της περαμπανέλης ή και των μεταβολιτών της στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η περαμπανέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Fycompa, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα Στη μελέτη γονιμότητας σε αρουραίους, παρατεταμένοι και άτακτοι οιστρικοί κύκλοι παρατηρήθηκαν στη μέγιστη ανεκτή δόση (30 mg/kg) σε θήλεις. Ωστόσο, αυτές οι μεταβολές δεν επηρέασαν τη γονιμότητα και την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεν παρουσιάστηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα του άρρενος (βλ. παράγραφο 5.3). Η επίδραση της περαμπανέλης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το Fycompa έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η περαμπανέλη μπορεί να προκαλέσει ζάλη και υπνηλία και επομένως, μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται συμβουλή να μην οδηγούν οχήματα, να μη χειρίζονται πολύπλοκα μηχανήματα ή να μην παίρνουν μέρος σε ενδεχομένως επικίνδυνες δραστηριότητες, μέχρι να γίνει γνωστό εάν η περαμπανέλη επηρεάζει την ικανότητά τους να εκτελούν αυτές τις εργασίες (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Σε όλες τις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες δοκιμές σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης, άτομα έχουν λάβει περαμπανέλη από τα οποία έχουν υποβληθεί σε θεραπεία για 6 μήνες και 703 για χρονικό διάστημα άνω των 12 μηνών. Στην ελεγχόμενη και μη ελεγχόμενη δοκιμή σε ασθενείς με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, 114 άτομα έχουν λάβει περαμπανέλη από τα οποία 68 έχουν υποβληθεί σε θεραπεία για 6 μήνες και 36 για χρονικό διάστημα άνω των 12 μηνών. Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας: Στις ελεγχόμενες Φάσης 3 κλινικές δοκιμές επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης, το ποσοστό διακοπής της θεραπείας ως αποτέλεσμα μιας ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν 1,7%, 4,2% και 13,7% σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν περαμπανέλη στις συνιστώμενες δόσεις των 4 mg, 8 mg και 12 mg/ημέρα, αντίστοιχα, και 1,4% σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συχνότερα ( 1% στο σύνολο της ομάδας που έλαβε περαμπανέλη και μεγαλύτερο από την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο) οδηγούσαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν η ζάλη και η υπνηλία. Στην ελεγχόμενη Φάσης 3 κλινική δοκιμή πρωτοπαθών γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων, το ποσοστό διακοπής της θεραπείας ως αποτέλεσμα μιας ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν 4,9% σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν 8 mg περαμπανέλης, και 1,2% σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο. Η ανεπιθύμητη ενέργεια που συχνότερα οδηγούσε σε διακοπή της θεραπείας ( 2% στην ομάδα που έλαβε περαμπανέλη και μεγαλύτερο από την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο) ήταν η ζάλη. Πινακοποιημένος κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών Στον πίνακα παρακάτω, οι ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν με βάση την ανασκόπηση της πλήρους βάσεως δεδομένων κλινικών μελετών για την ασφάλεια του Fycompa, παρατίθενται ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και συχνότητα. Η αρχική ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε εξετάζοντας όλες τις εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας (TEAEs) στις διπλά τυφλές Φάσης 3 μελέτες επιληψίας που εμφανίστηκαν σε 2% των ασθενών στο σύνολο της ομάδας που έλαβε Fycompa. Εξετάσθηκαν επίσης τα ακόλουθα: το ποσοστό συχνότητας εμφάνισης υψηλότερο από εκείνο με εικονικό φάρμακο, η σοβαρότητα, η βαρύτητα και τα ποσοστά διακοπής λόγω των συμβάντων, οι αναλύσεις της έκθεσης και της δόσης-απόκρισης και η συνεκτικότητα με τη φαρμακολογία του Fycompa. Οι εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας (TEAEs) που εμφανίστηκαν σε μικρότερη συχνότητα και πληρούσαν τα ίδια κριτήρια με τις πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας (TEAEs) εξετάσθηκαν επίσης. Η ακόλουθη συνθήκη χρησιμοποιήθηκε για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως <1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες ( 1/ έως <1/1.000). Η δόση των 2 mg/ημέρα δεν συμπεριλήφθηκε στην παρούσα αξιολόγηση διότι δεν θεωρείται ότι είναι μια αποτελεσματική δόση και τα ποσοστά των εμφανιζομένων ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω θεραπείας (TEAEs) σε αυτή την ομάδα δόσης ήταν γενικά συγκρίσιμα με, ή χαμηλότερα, από εκείνα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Κατηγορία/οργανικό σύστημα Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Μειωμένη όρεξη Αυξημένη όρεξη Ψυχιατρικές διαταραχές Επιθετικότητα, Θυμός, Άγχος, Συγχυτική Αυτοκτονικός ιδεασμός κατάσταση Απόπειρα αυτοκτονίας Διαταραχές του νευρικού συστήματος Οφθαλμικές διαταραχές Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Γενικές διαταραχές Παρακλινικές εξετάσεις Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Ζάλη Υπνηλία Αταξία, Δυσαρθρία Διαταραχή της ισορροπίας Ευερεθιστότητα Διπλωπία, Θαμπή όραση Ίλιγγος Ναυτία Οσφυαλγία Διαταραχή βάδισης, Κόπωση Αυξημένο σωματικό βάρος Πτώση Παιδιατρικός πληθυσμός Βάσει της βάσης δεδομένων των κλινικών δοκιμών 165 εφήβων, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε εφήβους αναμένεται να είναι όμοια με εκείνα στους ενηλίκους. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. λεπτομέρειες παρακάτω). Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR Χολαργός, Αθήνα Τηλ: /337 Φαξ: Ιστότοπος: Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Φαξ: Ιστότοπος: Υπερδοσολογία Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία όσον αφορά την υπερδοσολογία της περαμπανέλης στους ανθρώπους. Σε μια αναφορά μιας εκ προθέσεως υπερδοσολογίας που θα μπορούσε να έχει οδηγήσει σε μια δόση έως και 264 mg, ο ασθενής εμφάνισε επεισόδια μεταβολής της νοητικής κατάστασης, διέγερσης και επιθετικής συμπεριφοράς και ανέκαμψε χωρίς επακόλουθα. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο διαθέσιμο για τις επιδράσεις της περαμπανέλης. Ενδείκνυται γενική υποστηρικτική φροντίδα του ασθενούς που περιλαμβάνει τον έλεγχο των ζωτικών σημείων και την παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Δεδομένου του μεγάλου χρόνου ημιζωής της, οι επιδράσεις που προκαλούνται από την περαμπανέλη θα μπορούσαν να παραταθούν. Λόγω της χαμηλής νεφρικής κάθαρσης ειδικές παρεμβάσεις, όπως η προκαλούμενη διούρηση, η αιμοκάθαρση ή η αιμοπροσρόφηση, δεν αναμένεται να έχουν αξία.

61

62 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ LEMTRADA 12 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο περιέχει 12 mg αλεμτουζουμάμπης σε 1,2 ml (10 mg/ml). Η αλεμτουζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA σε εναιώρημα καλλιέργειας, κυττάρων θηλαστικού (Ωοθήκης Κινεζικού Κρικητού) μέσα σε θρεπτικό υλικό. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (αποστειρωμένο πυκνό διάλυμα). Διαυγές, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο πυκνό διάλυμα με ph 7,0-7,4. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το LEMTRADA ενδείκνυται για ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RRMS) με ενεργή νόσο που ορίζεται από τα κλινικά ή απεικονιστικά ευρήματα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η αγωγή με LEMTRADA πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από νευρολόγο με εμπειρία στην αντιμετώπιση ασθενών με ΠΣ. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμοι οι ειδικευμένοι ιατροί και ο εξοπλισμός που απαιτούνται για την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση των πιο συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα των αυτοάνοσων παθήσεων και λοιμώξεων. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα μέσα αντιμετώπισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας ή/και αναφυλακτικών αντιδράσεων. Στους ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με LEMTRADA πρέπει να δίνεται η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς και ο Οδηγός Ασθενούς και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους του LEMTRADA (βλ. επίσης φύλλο οδηγιών χρήσης). Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση του LEMTRADA είναι 12 mg/ημέρα, χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση σε 2 συνεδρίες. Πρώτη συνεδρία: 12 mg/ημέρα επί 5 διαδοχικές ημέρες (συνολική δόση 60 mg) Δεύτερη συνεδρία: 12 mg/ημέρα επί 3 διαδοχικές ημέρες (συνολική δόση 36 mg), χορηγούμενα 12 μήνες μετά την πρώτη συνεδρία. Δόσεις που έχουν παραλειφθεί δεν θα πρέπει να χορηγούνται την ίδια ημέρα με άλλη προγραμματισμένη δόση. Παρακολούθηση ασθενών Η θεραπεία συνιστάται ως 2 συνεδρίες (βλ. δοσολογία) με παρακολούθηση της ασφάλειας των ασθενών από την έναρξη της αγωγής μέχρι και 48 μήνες μετά την τελευταία έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4). Προθεραπεία Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε προθεραπεία με κορτικοστεροειδή αμέσως πριν από τη χορήγηση του LEMTRADA σε καθεμία από τις 3 πρώτες ημέρες κάθε συνεδρίας. Σε κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς έλαβαν προκαταρκτική αγωγή με mg μεθυλοπρεδνιζολόνης για τις 3 πρώτες ημέρες κάθε συνεδρίας με LEMTRADA. Επιπλέον, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προκαταρκτικής λήψης αντιισταμινικών και/ή αντιπυρετικών πριν τη χορήγηση του LEMTRADA. Πρέπει να χορηγείται σε όλους τους ασθενείς από του στόματος προφυλακτική αγωγή κατά της λοίμωξης από έρπητα η οποία να ξεκινά από την πρώτη ημέρα κάθε συνεδρίας και να συνεχίζεται για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την αγωγή με LEMTRADA (βλ. επίσης την ενότητα «Λοιμώξεις» στην παράγραφο 4.4). Σε κλινικές δοκιμές, χορηγήθηκαν σε ασθενείς 200 mg ακυκλοβίρης δύο φορές την ημέρα ή άλλη ισοδύναμη αγωγή. Ηλικιωμένοι Οι κλινικές μελέτες δεν περιέλαβαν ασθενείς άνω των 55 ετών. Δεν έχει διαπιστωθεί εάν ο πληθυσμός αυτός ανταποκρίνεται διαφορετικά απ ότι οι νεότεροι ασθενείς.νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία Το LEMTRADA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του LEMTRADA σε παιδιά με ΠΣ ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση της αλεμτουζουμάμπης σε παιδιά ηλικίας από τη γέννηση έως λιγότερο των 10 ετών για τη θεραπευτική αγωγή της πολλαπλής σκλήρυνσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Το LEMTRADA πρέπει να αραιωθεί πριν την έγχυση. Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 4 ωρών. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Λοίμωξη από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το LEMTRADA δεν ενδείκνυται για ασθενείς με μη ενεργό νόσο ή για εκείνους που είναι σταθεροποιημένοι με την τρέχουσα θεραπεία. Στους ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με LEMTRADA πρέπει να δίνεται το Φύλλο Οδηγιών Χρήσης, η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς και ο Οδηγός Ασθενούς. Πριν την αγωγή, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και τα οφέλη, καθώς και για την ανάγκη δέσμευσής του σε παρακολούθηση για 48 μήνες μετά την τελευταία έγχυση του LEMTRADA. Αυτοανοσία Η αγωγή ενδέχεται να οδηγήσει στη δημιουργία αυτοαντισωμάτων και να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοάνοσων παθήσεων, όπως η αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα (ITP), οι θυρεοειδικές διαταραχές ή, σπάνια, κάποιες νεφροπάθειες (π.χ., νόσος κατά της βασικής μεμβράνης του σπειράματος). Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενες αυτοάνοσες παθήσεις εκτός της ΠΣ, παρότι τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι δεν υπάρχει επιδείνωση των προϋπάρχουσων αυτοάνοσων παθήσεων μετά τη θεραπεία με αλεμτουζουμάμπη. Αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα (ITP) Σοβαρά συμβάματα ITP έχουν παρατηρηθεί στο 1% περίπου των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ΠΣ. Σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε ασθενείς με ΠΣ, ένας ασθενής ανέπτυξε ITP που παρέμεινε αδιάγνωστη πριν την εφαρμογή των απαιτήσεων για μηνιαία αιματολογική παρακολούθηση και απεβίωσε από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Η εκδήλωση της ITP παρατηρήθηκε κατά κανόνα μεταξύ 14 και 36 μηνών μετά από την πρώτη έκθεση. Τα συμπτώματα της ITP μπορούν να περιλαμβάνουν (χωρίς να περιορίζονται σε) εύκολη δημιουργία μώλωπα, πετέχειες, αυτόματη βλεννογονοδερματική αιμορραγία (π.χ. επίσταξη, αιμόπτυση) και εμμηνόρροια εντονότερη από το κανονικό ή ακανόνιστη. Η αιμόπτυση ενδέχεται επίσης να αποτελεί ένδειξη νόσου anti-gbm (βλ. παρακάτω) και θα πρέπει να πραγματοποιείται η κατάλληλη διαφορική διάγνωση. Θυμίστε στον ασθενή ότι θα πρέπει να επαγρυπνεί για συμπτώματα που μπορεί να παρουσιάσει και ότι θα πρέπει να αναζητήσει άμεση ιατρική βοήθεια εάν έχει οποιαδήποτε ανησυχία. Πρέπει να γίνεται γενική εξέταση αίματος με διαφορικό προσδιορισμό λευκοκυτταρικού τύπου πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια σε μηνιαία βάση, μέχρι και 48 μήνες μετά από την τελευταία έγχυση. Μετά από αυτή τη χρονική περίοδο, εξέταση θα πρέπει να πραγματοποιείται βάσει των κλινικών ευρημάτων που υποδηλώνουν ITP. Εάν υπάρχουν υποψίες για ITP, πρέπει να γίνεται αμέσως γενική εξέταση αίματος. Εάν επιβεβαιωθεί η εκδήλωση ITP, θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως κατάλληλη ιατρική παρέμβαση που να περιλαμβάνει την άμεση παραπομπή σε ειδικό ιατρό. Στοιχεία από κλινικές δοκιμές στην ΠΣ έχουν δείξει ότι η συμμόρφωση με τις απαιτήσεις αιματολογικής παρακολούθησης και η εκπαίδευση σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα της ITP έχουν οδηγήσει στην έγκαιρη ανίχνευση και αντιμετώπιση της ITP, με τα περισσότερα περιστατικά να ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική θεραπεία πρώτης γραμμής. Ο δυνητικός κίνδυνος από την επανάληψη της αγωγής με LEMTRADA μετά από την εκδήλωση ITP είναι άγνωστος. Νεφροπάθειες Νεφροπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου κατά της βασικής μεμβράνης του σπειράματος (anti-gbm), παρατηρήθηκαν στο 0,3% των ασθενών σε κλινικές δοκιμές για την ΠΣ και γενικά εκδηλώθηκαν εντός 39 μηνών μετά από την τελευταία χορήγηση του LEMTRADA. Στις κλινικές δοκιμές υπήρξαν 2 περιπτώσεις νόσου anti-gbm. Και οι δύο περιπτώσεις ήταν σοβαρές, αναγνωρίστηκαν έγκαιρα μέσω κλινικής και εργαστηριακής παρακολούθησης και οδήγησαν σε θετική έκβαση μετά από θεραπευτική αγωγή. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νεφροπάθειας ενδέχεται να περιλαμβάνουν αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στον ορό, αιματουρία ή/και πρωτεϊνουρία. Αν και δεν παρατηρήθηκε στις κλινικές δοκιμές, κυψελιδική αιμορραγία που εκδηλώνεται ως αιμόπτυση ενδέχεται να εμφανιστεί με τη νόσο anti-gbm. Η αιμόπτυση ενδέχεται επίσης να αποτελεί ένδειξη ITP (βλ. παραπάνω) και θα πρέπει να πραγματοποιείται η κατάλληλη διαφορική διάγνωση. Θα πρέπει να υπενθυμίζεται στον ασθενή ότι πρέπει να επαγρυπνεί για συμπτώματα που ενδέχεται να παρουσιάσει και ότι θα πρέπει να αναζητήσει άμεση ιατρική βοήθεια εάν έχει οποιαδήποτε ανησυχία. Η νόσος anti-gbm ενδέχεται να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια που χρήζει αιμοκάθαρσης ή/και μεταμόσχευσης αν δεν αντιμετωπιστεί γρήγορα, ενώ μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή αν δεν αντιμετωπιστεί καθόλου. Πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων κρεατινίνης στον ορό πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια σε μηνιαία βάση, μέχρι να παρέλθουν 48 μήνες από την τελευταία έγχυση. Πρέπει να γίνεται ανάλυση ούρων με μικροσκοπική εξέταση πριν την έναρξη και στη συνέχεια σε μηνιαία διαστήματα, μέχρι να παρέλθουν 48 μήνες από την τελευταία έγχυση. Η παρατήρηση κλινικώς σημαντικών αλλαγών σε σχέση με τις τιμές αναφοράς στα επίπεδα κρεατινίνης ορού, η ανεξήγητη αιματουρία ή/και η πρωτεϊνουρία πρέπει να οδηγούν σε περαιτέρω αξιολόγηση για νεφροπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της άμεσης παραπομπής σε ειδικό ιατρό. Η έγκαιρη ανίχνευση και αντιμετώπιση των νεφροπαθειών ενδέχεται να μειώσουν τον κίνδυνο δυσμενούς έκβασης. Μετά από αυτό το χρονικό διάστημα, πρέπει να γίνονται εξετάσεις με βάση κλινικά ευρήματα που υποδηλώνουν νεφροπάθειες. Ο δυνητικός κίνδυνος από την επανάληψη της θεραπείας με LEMTRADA μετά από εκδήλωση νεφροπαθειών είναι άγνωστος.θυρεοειδικές διαταραχές Υπολογίζεται ότι αυτοάνοσες θυρεοειδικές διαταραχές παρατηρήθηκαν στο 36% των ασθενών που έλαβαν LEMTRADA 12 mg σε κλινικές δοκιμές για την ΠΣ, σε διάστημα 48 μηνών μετά από την πρώτη έκθεση στο LEMTRADA. Η επίπτωση συμβαμάτων από τον θυρεοειδή ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό θυρεοειδικών διαταραχών τόσο στην ομάδα αγωγής με LEMTRADA όσο και στην ομάδα αγωγής με ιντερφερόνη β-1α (IFNB 1a). Σε ασθενείς με εξελισσόμενες θυρεοειδικές διαταραχές, το LEMTRADA πρέπει να χορηγείται εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τους πιθανούς κινδύνους. Οι αυτοάνοσες θυρεοειδικές διαταραχές που παρατηρήθηκαν περιλαμβάνουν υπερθυρεοειδισμό ή υποθυρεοειδισμό. Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Πριν από την έγκριση, σοβαρά συμβάματα εκδηλώθηκαν σε <1% των ασθενών, ενώ μόνον η νόσος Basedow (γνωστή και ως νόσος του Graves), ο υπερθυρεοειδισμός και ο υποθυρεοειδισμός εκδηλώθηκαν σε περισσότερους από έναν ασθενείς. Τα περισσότερα συμβάματα από τον θυρεοειδή αντιμετωπίστηκαν με συμβατική ιατρική θεραπεία, ωστόσο, κάποιοι ασθενείς χρειάστηκαν χειρουργική επέμβαση. Σε κλινικές δοκιμές, στους ασθενείς που ανέπτυξαν συμβάματα από τον θυρεοειδή, επιτράπηκε να λάβουν ξανά θεραπεία με LEMTRADA. Αν και η εμπειρία είναι περιορισμένη, οι ασθενείς που έλαβαν ξανά θεραπεία, γενικά, δεν εκδήλωσαν επιδείνωση της σοβαρότητας των θυρεοειδικών διαταραχών. Η περαιτέρω θεραπεία με LEMTRADA θα πρέπει να εξετάζεται, ανά περίπτωση, αφού ληφθεί υπόψη η κλινική κατάσταση του συγκεκριμένου ασθενούς. Θα πρέπει να γίνονται εξετάσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς, όπως μέτρηση των επιπέδων θυρεοειδοτρόπου ορμόνης, πριν από την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες, μέχρι να παρέλθουν 48 μήνες από την τελευταία έγχυση. Μετά από αυτό το χρονικό διάστημα, θα πρέπει να γίνονται εξετάσεις με βάση κλινικά ευρήματα που υποδηλώνουν θυρεοειδικής δυσλειτουργίας. Η νόσος του θυρεοειδή συνιστά ιδιαίτερο κίνδυνο για γυναίκες, οι οποίες είναι έγκυες (βλ. παράγραφο 4.6). Σε κλινικές δοκιμές, η κατάσταση των αντισωμάτων έναντι της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης (anti-tpo) του ασθενούς πριν από την αγωγή, δεν ήταν ενδεικτική εκδήλωσης ανεπιθύμητης ενέργειας σχετιζόμενης με τον θυρεοειδή. Οι μισοί ασθενείς που εξετάστηκαν και βρέθηκαν θετικοί πριν τη θεραπεία και το ένα τέταρτο των ασθενών που εξετάστηκαν και βρέθηκαν αρνητικοί πριν τη θεραπεία στα αντισώματα anti-tpo εκδήλωσαν σύμβαμα από τον θυρεοειδή. Η συντριπτική πλειοψηφία (περίπου 80%) των ασθενών που εκδήλωσαν σύμβαμα από τον θυρεοειδή μετά την αγωγή ήταν αρνητικοί πριν τη θεραπεία στα αντισώματα anti-tpo. Συνεπώς, ανεξάρτητα από την κατάσταση των αντισωμάτων anti-tpo πριν από την αγωγή, οι ασθενείς ενδέχεται να παρουσιάσουν ανεπιθύμητη ενέργεια από τον θυρεοειδή και πρέπει να κάνουν περιοδικά όλες τις εξετάσεις, όπως περιγράφεται παραπάνω. Κυτταροπενίες Πιθανολογούμενες αυτοάνοσες κυτταροπενίες, όπως ουδετεροπενία, αιμολυτική αναιμία και πανκυτταροπενία, δεν έχουν αναφερθεί συχνά σε κλινικές δοκιμές για την ΠΣ. Τα αποτελέσματα της γενικής εξέτασης αίματος (βλ. παραπάνω στην ενότητα περί ITP) πρέπει να χρησιμοποιούνται για να παρακολουθούνται οι ασθενείς για κυτταροπενία. Εάν επιβεβαιωθεί η παρουσία κυτταροπενίας, θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως κατάλληλη ιατρική παρέμβαση που να περιλαμβάνει την παραπομπή σε ειδικό ιατρό. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (ΑΣΕ) Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, ως αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (ΑΣΕ) ορίστηκε κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια που εκδηλώθηκε κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών μετά την έγχυση του LEMTRADA. Οι περισσότερες από αυτές ενδέχεται να οφείλονταν στην έκλυση κυτταροκινών κατά την έγχυση. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ, εκδήλωσαν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας ΑΣΕ κατά τη διάρκεια ή/και μέχρι 24 ώρες μετά τη χορήγηση του LEMTRADA 12 mg, στις οποίες συχνά περιλαμβανόταν κεφαλαλγία, εξάνθημα, πυρεξία, ναυτία, κνίδωση, κνησμός, αϋπνία, ρίγη, έξαψη, κόπωση, δύσπνοια, δυσγευσία, θωρακική δυσφορία, γενικευμένο εξάνθημα, ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, δυσπεψία, ζάλη και άλγος. Σοβαρές αντιδράσεις εκδηλώθηκαν στο 3% των ασθενών και περιλάμβαναν περιπτώσεις πυρεξίας, κνίδωσης, κολπικής μαρμαρυγής, ναυτίας, θωρακικής δυσφορίας και υπότασης. Οι κλινικές εκδηλώσεις αναφυλαξίας ενδέχεται να μοιάζουν με τις κλινικές εκδηλώσεις των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση, αλλά τείνουν να είναι πιο σοβαρές ή ενδεχομένως απειλητικές για τη ζωή. Σπάνια έχουν αναφερθεί αντιδράσεις που αποδίδονται σε αναφυλαξία, σε αντίθεση με τις αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση.συνιστάται η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή των ασθενών, προκειμένου οι επιδράσεις από τις αντιδράσεις στην έγχυση να είναι ηπιότερες (βλ. παράγραφο 4.2). Οι περισσότεροι ασθενείς στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές έλαβαν αντιισταμινικά ή/και αντιπυρετικά πριν από τουλάχιστον μία έγχυση LEMTRADA. ΑΣΕ ενδέχεται να εκδηλωθούν παρά την προκαταρκτική αγωγή. Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για τυχόν αντιδράσεις στην έγχυση, κατά τη διάρκεια και για 2 ώρες μετά την έγχυση του LEMTRADA. Εάν εκδηλωθεί ΑΣΕ, θα πρέπει να παρασχεθεί η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία, όπως απαιτείται. Εάν η έγχυση δεν είναι καλώς ανεκτή, η διάρκειά της μπορεί να παραταθεί. Εάν εκδηλωθούν αντιδράσεις σοβαρής μορφής στην έγχυση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης διακοπής της ενδοφλέβιας έγχυσης. Στις κλινικές δοκιμές, η αναφυλαξία ή οι σοβαρές αντιδράσεις που επέβαλαν τη διακοπή της αγωγής ήταν πολύ σπάνιες. Οι ιατροί πρέπει να γνωρίζουν το καρδιολογικό ιστορικό του ασθενούς, καθώς οι αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση μπορεί να περιλαμβάνουν καρδιολογικά συμπτώματα, όπως η ταχυκαρδία. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα μέσα αντιμετώπισης αναφυλαξίας ή σοβαρών αντιδράσεων. Λοιμώξεις Λοιμώξεις εκδηλώθηκαν στο 71% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με LEMTRADA 12 mg έναντι του 53% των ασθενών που έλαβαν ιντερφερόνη β-1α [IFNB 1a] υποδορίως (44 μg 3 φορές εβδομαδιαίως) σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ με διάρκεια έως και 2 έτη και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Οι λοιμώξεις που εκδηλώθηκαν πιο συχνά στους ασθενείς υπό αγωγή με LEMTRADA απ ότι στους ασθενείς υπό IFNB 1a περιλάμβαναν ρινοφαρυγγίτιδα, ουρολοίμωξη, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, κολπίτιδα, στοματικό έρπητα, γρίππη και βρογχίτιδα. Σοβαρές λοιμώξεις εκδηλώθηκαν στο 2,7% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA συγκρινόμενο με 1% των ασθενών που έλαβαν IFNB-1a σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ. Οι σοβαρές λοιμώξεις στην ομάδα του LEMTRADA περιλάμβαναν: σκωληκοειδίτιδα, γαστρεντερίτιδα, πνευμονία, έρπητα ζωστήρα και οδοντικές λοιμώξεις. Οι λοιμώξεις είχαν κατά κανόνα τη συνήθη διάρκεια και υποχώρησαν μετά από συμβατική ιατρική αγωγή. Σοβαρές λοιμώξεις από ιό ανεμοβλογιάς-ζωστήρα, συμπεριλαμβανομένης της πρωτοπαθούς ανεμοβλογιάς και της επανενεργοποίησης του ιού ανεμοβλογιάς-ζωστήρα, εκδηλώθηκαν πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν LEMTRADA 12 mg (0,3%) στις κλινικές δοκιμές συγκριτικά με την IFNB-1a (0%). Έχει αναφερθεί τραχηλική λοίμωξη από τον ιό των θηλωμάτων του ανθρώπου (HPV), συμπεριλαμβανομένης της δυσπλασίας του τραχήλου, σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA 12 mg (2%). Συνιστάται ετήσιος προσυμπτωματικός έλεγχος για τον HPV στις θήλεις ασθενείς. Έχει αναφερθεί φυματίωση στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA και IFNB-1a σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Ενεργή και λανθάνουσα φυματίωση αναφέρθηκε στο 0,3% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA, με μεγαλύτερη συχνότητα σε περιοχές ενδημικές της νόσου. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, όλοι οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται τόσο για ενεργό, όσο και για ανενεργό («λανθάνουσα») λοίμωξη φυματίωσης, όπως ορίζουν οι κατά τόπους κατευθυντήριες οδηγίες. Λιστερίωση/μηνιγγίτιδα από λιστέρια έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν LEMTRADA, γενικά εντός ενός μηνός από την έγχυση LEMTRADA. Για να μειωθεί αυτός ο κίνδυνος, οι ασθενείς που λαμβάνουν LEMTRADA πρέπει να αποφεύγουν την κατανάλωση ωμών ή μη επαρκώς μαγειρεμένων κρεάτων, τα μαλακά τυριά και τα μη παστεριωμένα γαλακτοκομικά προϊόντα για τουλάχιστον ένα μήνα μετά τη θεραπεία με LEMTRADA. Επιπολής μυκητιασικές λοιμώξεις, ιδίως καντιντίαση του στόματος και κολπική

63 καντιντίαση, εκδηλώθηκαν συχνότερα στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA (12%) απ ότι στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με IFNB 1a (3%) σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ. Οι ιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο να καθυστερήσουν την έναρξη της χορήγησης LEMTRADA σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη μέχρι να ελεγχθεί πλήρως η λοίμωξη. Η προφυλακτική αγωγή με κάποιον από του στόματος παράγοντα κατά του έρπητα θα πρέπει να ξεκινά από την πρώτη ημέρα της αγωγής με LEMTRADA και να συνεχίζεται για τουλάχιστον 1 μήνα μετά από κάθε συνεδρία. Σε κλινικές δοκιμές, χορηγήθηκαν στους ασθενείς 200 mg ακυκλοβίρης δύο φορές την ημέρα ή ισοδύναμη αγωγή. Το LEMTRADA δεν έχει χορηγηθεί για την αντιμετώπιση της ΠΣ ταυτόχρονα με ή μετά από αντινεοπλασματικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Όπως συμβαίνει με άλλες ανοσοτροποποιητικές θεραπείες, όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης του LEMTRADA θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ενδεχόμενες συνδυαστικές επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς. Η ταυτόχρονη χρήση του LEMTRADA με οποιαδήποτε από αυτές τις θεραπείες μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανοσοκαταστολής. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη σχέση του LEMTRADA με την επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) ή του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), καθώς οι ασθενείς με ενδείξεις ενεργής ή χρόνιας λοίμωξης αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο προσυμπτωματικού ελέγχου των ασθενών με υψηλό κίνδυνο λοίμωξης HBV ή/και HCV πριν την έναρξη της χορήγησης του LEMTRADA, ενώ απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του LEMTRADA σε ασθενείς που έχουν ταυτοποιηθεί ως φορείς του HBV ή/και του HCV, καθώς αυτοί οι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο μη-αναστρέψιμης ηπατικής βλάβης σχετιζόμενης με πιθανή επανενεργοποίηση του ιού ως συνέπεια της προϋπάρχουσας κατάστασής τους. Κακοήθεια Όπως συμβαίνει με άλλες ανοσοτροποποιητικές θεραπείες, απαιτείται προσοχή για την έναρξη της θεραπείας με LEMTRADA σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ή/και εξελισσόμενη κακοήθεια. Επί του παρόντος, δεν είναι γνωστό κατά πόσο η αλεμτουζουμάμπη φέρει υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη θυρεοειδικών κακοηθειών, αφού η θυρεοειδική αυτοανοσία ενδέχεται να αποτελεί η ίδια παράγοντα κινδύνου για κακοήθειες του θυρεοειδούς. Αντισύλληψη Μεταφορά διαμέσου του πλακούντα και δυνητική φαρμακολογική δράση του LEMTRADA έχουν παρατηρηθεί σε ποντικούς κατά την κύηση και μετά τον τοκετό. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και μέχρι 4 μήνες μετά την αγωγή με LEMTRADA (βλ. παράγραφο 4.6). Εμβόλια Συνιστάται οι ασθενείς να έχουν ολοκληρώσει τις κατά τόπους υποχρεώσεις ανοσοποίησης τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την αγωγή με το LEMTRADA. Η δυνατότητα ανάπτυξης ανοσολογικής απάντησης σε οποιοδήποτε εμβόλιο μετά την αγωγή με LEMTRADA δεν έχει μελετηθεί. Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια με ζώντες ιούς μετά από μια συνεδρία με LEMTRADA δεν έχει μελετηθεί επίσημα σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ και συνεπώς αυτά δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με ΠΣ που έχουν λάβει πρόσφατα μια συνεδρία LEMTRADA. Εξετάσεις αντισωμάτων / εμβολιασμός κατά του ιού ανεμοβλογιάς-ζωστήρα Όπως και με κάθε φαρμακευτικό προϊόν που τροποποιεί την ανοσολογική κατάσταση, προτού ξεκινήσουν μια συνεδρία με LEMTRADA, οι ασθενείς χωρίς ιστορικό ανεμοβλογιάς ή χωρίς εμβολιασμό έναντι του ιού ανεμοβλογιάς-ζωστήρα (VZV) πρέπει να εξεταστούν για την παρουσία αντισωμάτων κατά του VZV. Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο εμβολιασμού των αρνητικών για αντισώματα ασθενών έναντι του VZV πριν την έναρξη αγωγής με LEMTRADA. Προκειμένου να φθάσει στην πλήρη δραστικότητά του ο εμβολιασμός κατά του VZV, αναβάλετε την αγωγή με LEMTRADA για 6 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Συνιστώμενες εργαστηριακές εξετάσεις για την παρακολούθηση των ασθενών Εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να διεξάγονται σε περιοδικά διαστήματα επί 48 μήνες μετά από την τελευταία συνεδρία με LEMTRADA προκειμένου να παρακολουθούνται οι ασθενείς για πρώιμα σημεία αυτοάνοσης νόσου: Γενική εξέταση αίματος με διαφορικό προσδιορισμό λευκοκυτταρικού τύπου (πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια σε μηνιαία διαστήματα) Επίπεδα κρεατινίνης στον ορό (πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια σε μηνιαία διαστήματα) Ανάλυση ούρων με μικροσκοπική εξέταση (πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια σε μηνιαία διαστήματα) Έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας, όπως επίπεδα θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (πριν την έναρξη της αγωγής και κάθε 3 μήνες στη συνέχεια) Μετά από αυτό το χρονικό διάστημα, τυχόν κλινικά ευρήματα που υποδηλώνουν νεφροπάθειες ή δυσλειτουργία του θυρεοειδούς θα απαιτούν περαιτέρω εξετάσεις. Πληροφορίες από τη χρήση της αλεμτουζουμάμπης πριν την άδεια κυκλοφορίας του LEMTRADA στην αγορά πέραν των μελετών υπό τη χορηγία της εταιρείας Οι παρακάτω ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναγνωρίστηκαν πριν από την έγκριση του LEMTRADA, κατά τη χρήση της αλεμτουζουμάμπης για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας Β κυττάρων (Β-ΧΛΛ), καθώς και για την αγωγή άλλων διαταραχών, συνήθως σε δόσεις υψηλότερες και συχνότερα χορηγούμενες (π.χ. 30 mg) από αυτές που συνιστώνται για την αγωγή της ΠΣ. Επειδή οι αντιδράσεις αυτές αναφέρονται αυθόρμητα από έναν πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντοτε δυνατή η αξιόπιστη εκτίμηση της συχνότητάς τους ή η τεκμηρίωση της αιτιολογικής σχέσης τους με την έκθεση στην αλεμτουζουμάμπη. Αυτοάνοση νόσος Τα αυτοάνοσα συμβάματα που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αλεμτουζουμάμπη περιλαμβάνουν ουδετεροπενία, αιμολυτική αναιμία (συμπεριλαμβανομένου ενός θανατηφόρου περιστατικού), επίκτητη αιμορροφιλία, νόσο anti-gbm και νόσο του θυρεοειδούς. Σοβαρά και ενίοτε θανατηφόρα αυτοάνοσα φαινόμενα, συμπεριλαμβανομένης της αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας, της αυτοάνοσης θρομβοπενίας, της απλαστικής αναιμίας, του συνδρόμου Guillain-Barré και της χρόνιας φλεγμονώδους απομυελινωτικής πολυριζονευροπάθειας, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς χωρίς ΠΣ υπό αγωγή με αλεμτουζουμάμπη. Ένα θετικό αποτέλεσμα στη δοκιμασία Coombs αναφέρθηκε σε έναν ογκολογικό ασθενή υπό θεραπεία με αλεμτουζουμάμπη. Ένα θανατηφόρο περιστατικό νόσου-μοσχεύματοςέναντι ξενιστή, σχετιζόμενης με μετάγγιση αναφέρθηκε σε έναν ογκολογικό ασθενή υπό αγωγή με αλεμτουζουμάμπη. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Σοβαρές και ενίοτε θανατηφόρες ΑΣΕ που συμπεριλαμβάνουν βρογχόσπασμο, υποξία, συγκοπή, πνευμονικές διηθήσεις, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, αναπνευστική ανακοπή, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αρρυθμίες, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακή ανακοπή έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς χωρίς ΠΣ που αντιμετωπίστηκαν με αλεμτουζουμάμπη σε δόσεις υψηλότερες και συχνότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στην ΠΣ. Έχουν αναφερθεί επίσης σοβαρή αναφυλαξία και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής καταπληξίας και του αγγειοοιδήματος. Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Σοβαρές και ενίοτε θανατηφόρες ιογενείς, βακτηριακές, πρωτοζωικές και μυκητιασικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που οφείλονται σε επανενεργοποίηση λανθανουσών λοιμώξεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς χωρίς ΠΣ που αντιμετωπίστηκαν με αλεμτουζουμάμπη σε δόσεις υψηλότερες και συχνότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στην ΠΣ. Έχει αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ) σε ασθενείς με Β-ΧΛΛ με ή χωρίς αγωγή με αλεμτουζουμάμπη. Η συχνότητα της ΠΠΛ στους ασθενείς με Β-ΧΛΛ που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη δεν ήταν μεγαλύτερη από τη συχνότητα στον υπόλοιπο πληθυσμό. Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Σοβαρής μορφής αιμορραγικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς χωρίς ΠΣ. Καρδιακές διαταραχές Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιομυοπάθεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς χωρίς ΠΣ υπό αγωγή με αλεμτουζουμάμπη που είχαν αντιμετωπιστεί προηγουμένως με δυνητικώς καρδιοτοξικούς παράγοντες. Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές σχετιζόμενες με τον ιό Epstein-Barr Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές σχετιζόμενες με τον ιό Epstein Barr έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς πέραν των μελετών υπό τη χορηγία της εταιρείας. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες φαρμακολογικών αλληλεπιδράσεων με το LEMTRADA χρησιμοποιώντας τη δόση που συνιστάται για τους ασθενείς με ΠΣ. Σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή για την ΠΣ, ασθενείς που είχαν πρόσφατα αντιμετωπιστεί με β-ιντερφερόνη και οξική γλατιραμέρη χρειάστηκε να διακόψουν την αγωγή 28 ημέρες πριν από την έναρξη της αγωγής με LEMTRADA. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι συγκεντρώσεις στον ορό ήταν χαμηλές ή μη ανιχνεύσιμες μέσα σε 30 περίπου ημέρες μετά από κάθε συνεδρία. Κατά συνέπεια, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης ενόσω μιας συνεδρίας με LEMTRADA και για 4 μήνες μετά τη συνεδρία. Εγκυμοσύνη Είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του LEMTRADA στις έγκυες γυναίκες. Το LEMTRADA θα πρέπει να χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης μόνον εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη IgG μπορεί να διαπεράσει τον πλακουντιακό φραγμό η αλεμτουζουμάμπη ενδέχεται να διαπεράσει επίσης τον πλακουντιακό φραγμό και συνεπώς να αποτελέσει δυνητικά κίνδυνο για το έμβρυο. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η αλεμτουζουμάμπη μπορεί να βλάψει το έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες ή εάν μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα. Η νόσος του θυρεοειδή (βλ. παράγραφο 4.4 Θυρεοειδικές διαταραχές) συνιστά ιδιαίτερο κίνδυνο για τις γυναίκες που είναι έγκυες. Εάν ο υποθυρεοειδισμός δεν αντιμετωπιστεί κατά την κύηση υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αποβολής και επιπτώσεων στο έμβρυο, όπως διανοητική καθυστέρηση και νανισμό. Στις μητέρες με νόσο του Graves, τα μητρικά αντισώματα κατά του υποδοχέα της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης μπορούν να μεταβιβαστούν στο αναπτυσσόμενο έμβρυο και μπορούν να προκαλέσουν παροδική νεογνική νόσο του Graves. Θηλασμός Η αλεμτουζουμάμπη ανιχνεύθηκε στο γάλα και στα νεογνά θηλυκών ποντικών που γαλουχούσαν. Δεν είναι γνωστό εάν η αλεμτουζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Κατά συνέπεια, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια κάθε θεραπευτικής συνεδρίας με LEMTRADA και για 4 μήνες μετά την τελευταία έγχυση κάθε συνεδρίας. Ωστόσο, τα οφέλη από την ανοσία που προσδίδεται μέσω του μητρικού γάλακτος ενδέχεται να υπερισχύουν των κινδύνων από την δυνητική έκθεση του θηλάζοντος βρέφους στην αλεμτουζουμάμπη. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα κλινικής ασφάλειας σχετικά με την επίδραση του LEMTRADA στη γονιμότητα. Σε μια υπο-μελέτη με 13 άνδρες ασθενείς που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη (είτε 12 mg είτε 24 mg), δεν παρατηρήθηκε ασπερμία, αζωοσπερμία, σταθερά μειούμενος αριθμός σπερματοζωαρίων, διαταραχές κινητικότητας ή αύξηση στις μορφολογικές ανωμαλίες των σπερματοζωαρίων. Είναι γνωστό ότι η CD52 απαντάται στους αναπαραγωγικούς ιστούς του ανθρώπου και των τρωκτικών. Τα στοιχεία από μελέτες σε ζώα κατέδειξαν επιδράσεις στη γονιμότητα ανθρωποποιημένων ποντικών (βλ. παράγραφο 5.3), ωστόσο μια δυνητική επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα κατά την περίοδο της έκθεσης είναι άγνωστη με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τις επιδράσεις του LEMTRADA στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Οι περισσότεροι ασθενείς εκδηλώνουν ΑΣΕ οι οποίες παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών μετά την αγωγή με το LEMTRADA. Κάποιες από τις αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (ΑΣΕ) (π.χ. ζάλη) ενδέχεται να επηρεάσουν προσωρινά την ικανότητα του ασθενούς να οδηγήσει ή να χειριστεί μηχανές και απαιτείται προσοχή μέχρι να υποχωρήσουν. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Συνολικά ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα ΠΣ (RRMS) που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA (12 mg ή 24 mg) αποτέλεσαν τον πληθυσμό ασφάλειας σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων κλινικών μελετών, η οποία είχε ως αποτέλεσμα την παρακολούθηση της ασφάλειας επί έτη-ασθενών και ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 24 μηνών. Οι πιο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η αυτοανοσία (ITP, θυρεοειδικές διαταραχές, νεφροπάθειες, κυτταροπενίες), οι ΑΣΕ και οι λοιμώξεις. Αυτές περιγράφονται στην παράγραφο 4.4. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το LEMTRADA (σε 20% των ασθενών) είναι το εξάνθημα, η κεφαλαλγία, η πυρεξία και οι λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο παρακάτω πίνακας βασίζεται στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας για διάστημα μέχρι 24 μηνών από ασθενείς με RRMS που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA 12 mg/ημέρα επί 5 διαδοχικές ημέρες κατά την είσοδο στη μελέτη και επί 3 διαδοχικές ημέρες κατά τον 12ο Μήνα της Μελέτης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εκδηλώθηκαν σε 0,5% των ασθενών παρατίθενται κατά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα (ΚΟΣ) και κατά Προτιμώμενο Όρο (ΠΟ) του Ιατρικού Λεξικού για Κανονιστικές Δραστηριότητες (MedDRA). Οι συχνότητες ορίζονται σύμφωνα με την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές ( 1/10) συχνές ( 1/100 έως < 1/10) όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100). Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες στη μελέτη 1, 2 και 3 που παρατηρήθηκαν σε 0,5% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA 12 mg Κατηγορία/οργανικό σύστημα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Οφθαλμικές διαταραχές Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές Αγγειακές διαταραχές Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ συχνές Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ουρολοίμωξη Λεμφοπενία, λευκοπενία Κεφαλαλγία* Έξαψη* Ναυτία* Κνίδωση*, εξάνθημα*, κνησμός* Συχνές Λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, έρπης ζωστήρας, γαστρεντερίτιδα, στοματικός έρπης, καντιντίασητου στόματος, αιδοιοκολπική καντιντίαση, γρίππη, λοίμωξη του ωτός Λεμφαδενοπάθεια Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών Νόσος του Basedow, υπερθυρεοειδισμός, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, υποθυρεοειδισμός, βρογχοκήλη, εξέταση για αντιθυρεοειδικά αντισώματα θετική Αϋπνία*, άγχος Υποτροπή της ΠΣ, ζάλη*, υπαισθησία, παραισθησία, τρόμος, δυσγευσία* Όραση θαμπή Ίλιγγος Ταχυκαρδία*, βραδυκαρδία, αίσθημα παλμών Υπόταση*, υπέρταση Δύσπνοια*, βήχας, επίσταξη, άλγος στοματοφάρυγγα Κοιλιακό άλγος, έμετος, διάρροια, δυσπεψία*, στοματίτιδα Γενικευμένο εξάνθημα*, ερύθημα, εκχύμωση, αλωπεκία, υπεριδρωσία, ακμή Μυαλγία, μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία, οσφυαλγία, άλγος άκρου, μυϊκοί σπασμοί, αυχεναλγία Πρωτεϊνουρία, αιματουρία Όχι συχνές Οδοντική λοίμωξη, έρπης των γεννητικών οργάνων, ονυχομυκητίαση Αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα, θρομβοπενία, αιμοσφαιρίνη μειωμένη, αιματοκρίτης μειωμένος Κατάθλιψη Διαταραχή αισθητικότητας, υπεραισθησία Επιπεφυκίτιδα Συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού, λόξυγκας, ερεθισμός του λαιμού Δυσκοιλιότητα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, ουλορραγία, δυσφαγία Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη Φλύκταινα, νυκτερινοί ιδρώτες

64 Κατηγορία/οργανικό σύστημα Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Παρακλινικές εξετάσεις Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Πολύ συχνές Πυρεξία*, κόπωση* Θωρακική δυσφορία*, ρίγη*, άλγος*, οίδημα περιφερικό, εξασθένιση, γριππώδης συνδρομή, κακουχία, άλγος της θέσης έγχυσης Μώλωπας Συχνές Μηνορραγία, ακανόνιστη έμμηνος ρύση Όχι συχνές Δυσπλασία τραχήλου (μήτρας), αμηνόρροια Σωματικό βάρος μειωμένο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Οι όροι που επισημαίνονται με αστερίσκο (*) στον Πίνακα 1 περιλαμβάνουν ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ως αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση. Οι ΑΣΕ περιλαμβάνουν επίσης την κολπική μαρμαρυγή και την αναφυλαξία, οι οποίες εκδηλώνονται σε ποσοστό μικρότερο από την οριακή τιμή 0,5% για τα σχετιζόμενα συμβάματα (βλ. παράγραφο 4.4). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR Χολαργός, Αθήνα Τηλ: /337 Φαξ: Ιστότοπος: Υπερδοσολογία Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, δύο ασθενείς με ΠΣ έλαβαν τυχαία μέχρι 60 mg LEMTRA- DA (δηλαδή τη συνολική δόση για την πρώτη συνεδρία) με μία έγχυση και εκδήλωσαν σοβαρές αντιδράσεις (κεφαλαλγία, εξάνθημα και είτε υπόταση είτε φλεβοκομβική ταχυκαρδία). Δόσεις LEMTRADA μεγαλύτερες από αυτές που δοκιμάστηκαν στις κλινικές μελέτες ενδέχεται να αυξήσουν την ένταση ή/και τη διάρκεια των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την έγχυση ή τις ανοσολογικές επιδράσεις του. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία της αλεμτουζουμάμπης. Η αγωγή αποτελείται από διακοπή της χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος και υποστηρικτική θεραπεία. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AA34. Μηχανισμός δράσης Η αλεμτουζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται από DNA και στρέφεται κατά της γλυκοπρωτεΐνης CD52 της κυτταρικής επιφάνειας, μεγέθους kd. Η αλεμτουζουμάμπη είναι ένα κάππα αντίσωμα IgG1 με δομή από ανθρώπινες μεταβλητές περιοχές και σταθερές περιοχές, και με περιοχές καθορισμού συμπληρωματικότητας από μονοκλωνικό αντίσωμα τρωκτικού (αρουραίου). Το αντίσωμα έχει κατά προσέγγιση μοριακό βάρος 150 kd. Η αλεμτουζουμάμπη συνδέεται με το CD52, ένα αντιγόνο της κυτταρικής επιφάνειας που απαντάται σε υψηλά επίπεδα στα T (CD3+) και τα B (CD19+) λεμφοκύτταρα και σε χαμηλότερα επίπεδα στα φυσικά φονικά κύτταρα, τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα. Η ποσότητα του CD52 που ανιχνεύεται στα ουδετερόφιλα, τα πλασματοκύτταρα και τα βλαστικά κύτταρα του μυελού των οστών είναι μικρή ή μηδενική. Η αλεμτουζουμάμπη δρα μέσω αντισωματοεξαρτώμενης δια κυττάρων επιτελούμενης κυτταρόλυσης και μέσω λύσης που επιτελείται από το συμπλήρωμα, μετά τη σύνδεσή της με την κυτταρική επιφάνεια των T και των B λεμφοκυττάρων. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου το LEMTRADA ασκεί τη θεραπευτική του δράση στην ΠΣ δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Ωστόσο, έρευνες δείχνουν ότι ασκεί ανοσοτροποποιητική δράση μέσω εξάλειψης και επαναποικισμού των λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων και των εξής: - Μεταβολές στον αριθμό, τις αναλογίες και τις ιδιότητες ορισμένων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών μετά τη θεραπεία - Αυξημένη παρουσία ρυθμιστικών υποπληθυσμών T κυττάρων - Αυξημένη παρουσία T και B λεμφοκυττάρων μνήμης - Παροδικές επιδράσεις σε συστατικά της εγγενούς ανοσίας (δηλαδή, ουδετερόφιλα, μακροφάγα, φυσικά φονικά κύτταρα) Η μείωση στα επίπεδα των κυκλοφορούντων Β και Τ κυττάρων από το LEMTRADA και ο επακόλουθος επαναποικισμός τους ενδέχεται να ελαττώνουν την πιθανότητα υποτροπής, το οποίο τελικά επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το LEMTRADA εξαλείφει τα κυκλοφορούντα Τ και Β λεμφοκύτταρα μετά από κάθε συνεδρία, με τις κατώτατες τιμές να παρατηρούνται 1 μήνα μετά από μία συνεδρία (το πρωιμότερο χρονικό σημείο μετά τη θεραπεία στις μελέτες φάσης 3). Τα λεμφοκύτταρα επαναποικίζουν με την πάροδο του χρόνου, με την ανάκαμψη των Β κυττάρων συνήθως να ολοκληρώνεται εντός 6 μηνών. Οι αριθμοί των λεμφοκυττάρων CD3+ και CD4+ αυξάνονται πιο αργά προς το φυσιολογικό, αλλά γενικά δεν επανέρχονται στα αρχικά επίπεδα μέχρι τους 12 μήνες μετά την αγωγή. Το 40% των ασθενών περίπου παρουσίασε συνολικό αριθμό λεμφοκυττάρων που έφθανε το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN) μέχρι τους 6 μήνες μετά από κάθε συνεδρία, και το 80% των ασθενών περίπου είχε συνολικό αριθμό λεμφοκυττάρων που έφθανε το LLN μέχρι τους 12 μήνες μετά από κάθε συνεδρία. Τα ουδετερόφιλα, τα μονοκύτταρα, τα ηωσινόφιλα, τα βασεόφιλα και τα φυσικά φονικά κύτταρα επηρεάζονται μόνο παροδικά από το LEMTRADA. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του LEMTRADA αξιολογήθηκαν σε 3 τυχαιοποιημένες, τυφλές ως προς τον αξιολογητή κλινικές δοκιμές, σε σύγκριση με δραστική ουσία, σε ασθενείς με RRMS. Για τις μελέτες 1 και 2, Το Σχεδιασμό/τα δημογραφικά στοιχεία των Μελετών και τα αποτελέσματά τους φαίνονται στον Πίνακα 2 και στον Πίνακα 3 αντίστοιχα. Πίνακας 2: Σχεδιασμός Μελέτης και Χαρακτηριστικά κατά την Εισαγωγή για τις Μελέτες 1 και 2 Πίνακας 2: Σχεδιασμός Μελέτης και Χαρακτηριστικά κατά την Εισαγωγή για τις Μελέτες 1 και 2 Χαρακτηριστικά κατά την εισαγωγή Μέση ηλικία (χρόνια) Μέση/Διάμεση διάρκεια νόσου Μέση διάρκεια προηγούμενης θεραπείας για την ΠΣ (χρήση 1 φαρμάκου) Ποσοστό που είχε λάβει 2 προηγούμενες θεραπείες για την ΠΣ 33 2/1,6 χρόνια Καμία Δεν εφαρμόζεται Μέση βαθμολογία EDSS 2,0 2,7 κατά την εισαγωγή * Ορίζονται ως οι ασθενείς που εκδήλωσαν τουλάχιστον 1 υποτροπή κατά τη διάρκεια θεραπείας με β-ιντερφερόνη ή οξική γλατιραμέρη αφού είχαν ακολουθήσει τη θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν επί 6 μήνες τουλάχιστον. Όνομα μελέτης Κλινικά τελικά σημεία Ποσοστό Υποτροπών 1 Ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών (ARR) (95% CI) Λόγος ρυθμού επίπτωσης (95% CI) Μείωση κινδύνου Μελέτη 1 CAMMS323 (CARE-MS I) 0,45 (0,32, 0,63) 54,9 (p<0,0001) Εικόνα 1: Χρόνος μέχρι την 6μηνη ΕμμένουσαΕπιδείνωση της Αναπηρίας (Sustained Accumulation of Disability, SAD) στη Μελέτη ,5/3,8 χρόνια 36 μήνες Πίνακας 3: Βασικά Κλινικά Τελικά Σημεία και Τελικά Σημεία Μαγνητικής Τομογραφίας (MRI) από τις Μελέτες 1 και 2 Αναπηρία 2 [Εμμένουσα Επιδείνωση της Αναπηρίας (SAD) 6 μήνες 1 ] Ασθενείς με 6μηνη SAD (95% CI) Λόγος κινδύνων (95% CI) Ασθενείς χωρίς υποτροπή μέχρι το 2ο Έτος (95% CI) Μεταβολή από τη βαθμολογία EDSS κατά την εισαγωγή 2 στο 2ο Έτος - Εκτίμηση (95% CI) Τελικά σημεία MRI (0-2 έτη) Διάμέση % μεταβολή στον όγκο των T2 βλαβών σε απεικόνιση MRI Ασθενείς με νέες ή αυξανόμενες σε μέγεθος Τ2 βλάβες μέχρι το 2ο Έτος Ασθενείς με βλάβες προσλαμβάνουσες Γαδολίνιο μέχρι το 2ο Έτος Ασθενείς με νέες υπόπυκνες Τ1 βλάβες μέχρι το 2ο Έτος Διάμεση % Μεταβολή στο Κλάσμα Εγκεφαλικού Παρεγχύματος LEMTRADA 12 mg (N=376) 0,18 (0,13, 0,23) 8,0% (5,7, 11,2) 0,70 (0,40, 1,23) (p=0,22) 77,6% (72,9, 81,6) (p<0,0001) -0,14 (-0,25, -0,02) (p=0,42) -9,3 (-19,6, -0,2) (p=0,31) 48,5% (p=0,035) 15,4% (p=0,001) 24,0% (p=0,055) -0,867 (p<0,0001) SC IFNB-1a (N=187) 0,39 (0,29, 0,53) 11,1% (7,3, 16,7) 58,7% (51,1, 65,5) -0,14 (-0,29, 0,01) -6,5 (-20,7, 2,5) 57,6% 27,0% 31,4% -1,488 28% Μελέτη 2 CAMMS (CARE-MS II) LEMTRADA 12 mg (N=426) 0,26 (0,21, 0,33) 12,7% (9,9, 16,3) 0,51 (0,39, 0,65) 49,4 (p<0,0001) SC IFNB-1a (N=202) 0,52 (0,41, 0,66) 0,58 (0,38, 0,87) (p=0,0084) 65,4% (60,6, 69,7) (p<0,0001) -0,17 (-0,29, -0,05) (p<0,0001) -1,3 (p=0,14) 46,2% (p<0,0001) 18,5% (p<0,0001) 19,9% (p<0,0001) -0,615 (p=0,012) 21,1% (15,9, 27,7) 46,7% (39,5, 53,5) 0,24 (0,07, 0,41) 1 Συμπρωτεύοντα τελικά σημεία: ARR & SAD. Η μελέτη θεωρείτο επιτυχής αν είχε επιτευχθεί τουλάχιστον ένα από τα τελικά σημεία του σύνθετου πρωτευόντος τελικού σημείου. 2 Ο χρόνος μέχρι την έναρξη της SAD ορίστηκε ως η αύξηση κατά τουλάχιστον 1 βαθμό στη διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (EDSS) από μια βαθμολογία EDSS 1,0 κατά την εισαγωγή (αύξηση κατά 1,5 βαθμό για ασθενείς με κατά την εισαγωγή EDSS ίση με 0) που διατηρήθηκε επί 6 μήνες. Ποσοστό ασθενών µε SAD Λόγος κινδύνων: 0,58 Τιµή p: 0,0084 Αλεµτουζουµάµπη IFNB-1a -1,2 67,9% 34,2% 38,0% -0,810 Όνομα μελέτης Σχεδιασμός μελέτης Ιστορικό νόσου Παρακολούθηση Πληθυσμός μελέτης Μελέτη 1 Μελέτη 2 CAMMS323 (CARE-MS I) CAMMS (CARE-MS II) Μελέτη 1 Μελέτη 2 Ασθενείς με ενεργή ΠΣ, οριζόμενη ως τουλάχιστον 2 υποτροπές εντός των προηγούμενων 2 ετών. Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς 2 έτη Ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία* Μήνας παρακολούθησης Βαρύτητα υποτροπής Σε αντιστοιχία με την επίδραση στο ποσοστό υποτροπών, οι υποστηρικτικές αναλύσεις από τη Μελέτη 1 (CAMMS323) έδειξαν ότι το LEMTRADA 12 mg/ημέρα οδήγησε σε σημαντικά λιγότερους ασθενείς με σοβαρή υποτροπή που βρίσκονταν υπό αγωγή με LEMTRADA (μείωση 61%, p=0,0056) και σε σημαντικά λιγότερες υποτροπές που οδήγησαν σε αγωγή με στεροειδή (μείωση 58%, p<0,0001) σε σύγκριση με την IFNB-1a. Οι υποστηρικτικές αναλύσεις από τη Μελέτη 2 (CAMMS ) έδειξαν ότι το LEMTRADA 12 mg/ημέρα οδήγησε σε σημαντικά λιγότερους ασθενείς με σοβαρή υποτροπή ενώ βρίσκονταν υπό αγωγή με LEMTRADA (μείωση 48%, p=0,0121) και σε σημαντικά λιγότερες υποτροπές που οδήγησαν σε αγωγή με στεροειδή (μείωση 56%, p<0,0001) ή σε νοσηλεία (μείωση 55%, p=0,0045) σε σύγκριση με την IFNB-1a. Εμμένουσα μείωση αναπηρίας (Sustained reduction of disability, SRD) Ο χρόνος μέχρι την έναρξη της SRD ορίστηκε ως η μείωση κατά τουλάχιστον έναν βαθμό στην κλίμακα EDSS από βαθμολογία EDSS 2 κατά την εισαγωγή, η οποία διατηρήθηκε για 6 μήνες τουλάχιστον. Η SRD είναι μέτρο της εμμένουσας βελτίωσης της αναπηρίας. Το 29% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA σημείωσαν SRD στη μελέτη 2, ενώ μόνο το 13% των ασθενών υπό αγωγή με υποδόρια IFNB-1a έφθασαν σε αυτό το τελικό σημείο. Η διαφορά ήταν στατιστικώς σημαντική (p=0,0002). Η Μελέτη 3 (μελέτη φάσης 2 CAMMS223) αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του LEMTRADA σε ασθενείς με RRMS για ένα

65 διάστημα 5 χρόνων. Οι ασθενείς είχαν EDSS μεταξύ 0-3,0, τουλάχιστον 2 κλινικά επεισόδια ΠΣ κατά τα 2 προηγούμενα χρόνια και 1 βλάβη προσλαμβάνουσα γαδολίνιο κατά την είσοδό τους στη μελέτη. Οι ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για την ΠΣ. Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA 12 mg/ημέρα (N=108) ή 24 mg/ημέρα (N=108), χορηγούμενο μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες τον Μήνα 0 και για 3 ημέρες τον Μήνα 12, ή υποδόρια IFNB-1a 44 μg (N=107) χορηγούμενη 3 φορές ανά εβδομάδα για 3 χρόνια. Σαράντα έξι ασθενείς έλαβαν μια τρίτη συνεδρία με LEMTRADA 12 mg/ημέρα ή 24 mg/ημέρα για 3 ημέρες τον Μήνα 24. Στα 3 χρόνια, το LEMTRA- DA ελάττωσε τον κίνδυνο 6μηνης SAD κατά 76% [λόγος κινδύνων 0,24 (95% CI: 0,110, 0,545), p<0,0006] και ελάττωσε το ARR κατά 67% [λόγος ρυθμού επίπτωσης 0,33 (95% CI: 0,196, 0,552), p<0,0001] σε σύγκριση με την υποδόρια IFNB 1a. Η αλεμτουζουμάμπη 12 mg/ημέρα οδήγησε σε σημαντικά χαμηλότερες βαθμολογίες EDSS (βελτιωμένες σε σύγκριση με τις βαθμολογίες κατά την εισαγωγή) επί 2 χρόνια παρακολούθησης, σε σύγκριση με την IFNB-1a (p<0,0001). Στα 5 χρόνια, το LEMTRADA ελάττωσε τον κίνδυνο SAD κατά 69% [λόγος κινδύνων 0,31 (95% CI: 0,161, 0,598), p=0,0005] και ελάττωσε το ARR κατά 66% [λόγος ρυθμού επίπτωσης 0,34 (95% CI: 0,202, 0,569), p<0,0001] σε σύγκριση με την υποδόρια IFNB 1a. Στις περιόδους παρακολούθησης των κλινικών δοκιμών LEMTRADA, με ανοικτή θεραπεία, κάποιοι ασθενείς έλαβαν πρόσθετη θεραπεία με LEMTRADA «ανάλογα με τις ανάγκες», μετά από τεκμηριωμένες ενδείξεις επανενεργοποίησης της δραστηριότητας της ΠΣ. Οι πρόσθετες συνεδρίες LEMTRADA χορηγήθηκαν ως 12 mg/ημέρα για 3 διαδοχικές ημέρες (συνολική δόση 36 mg), τουλάχιστον 12 μήνες μετά από την προηγούμενη συνεδρία. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι από τη χορήγηση >2 συνεδριών δεν έχουν τεκμηριωθεί πλήρως, αλλά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το προφίλ ασφάλειας δεν φαίνεται να αλλάζει με τις πρόσθετες συνεδρίες. Εάν απαιτούνται πρόσθετες συνεδρίες, πρέπει να χορηγηθούν τουλάχιστον 12 μήνες μετά την προηγούμενη συνεδρία. Ανοσογονικότητα Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα για ανοσογονικότητα. Τα δεδομένα αντικατοπτρίζουν το ποσοστό των ασθενών των οποίων τα αποτελέσματα εξέτασης θεωρήθηκαν θετικά για αντισώματα κατά της αλεμτουζουμάμπης, με μια ενζυμική δοκιμή ανοσοπροσρόφησης (ELI- SA) και επιβεβαιώθηκαν με μια δοκιμή ανταγωνιστικής δέσμευσης. Τα θετικά δείγματα αξιολογήθηκαν περαιτέρω για ενδείξεις αναστολής in vitro με χρήση μιας μεθόδου κυτταρομετρίας ροής. Οι ασθενείς σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ έδωσαν δείγματα ορού στον 1, στους 3 και στους 12 μήνες μετά από κάθε συνεδρία, για να προσδιοριστούν τα αντισώματα κατά της αλεμτουζουμάμπης. Το 85% περίπου των ασθενών που έλαβαν LEMTRADA ήταν θετικοί για αντισώματα κατά της αλεμτουζουμάμπης κατά τη διάρκεια της μελέτης και το 92% αυτών των ασθενών ήταν επίσης θετικοί για αντισώματα που ανέστελλαν τη δέσμευση του LEMTRADA in vitro. Οι ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα κατά της αλεμτουζουμάμπης, το έκαναν μέχρι τους 15 μήνες μετά την αρχική έκθεση. Δεν υπήρξε συσχέτιση της παρουσίας αντισωμάτων κατά της αλεμτουζουμάμπης ή ανασταλτικών αντισωμάτων κατά της αλεμτουζουμάμπης με μείωση στην αποτελεσματικότητα, μεταβολή στη φαρμακοδυναμική ή εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων και των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση. Η επίπτωση των αντισωμάτων εξαρτάται σημαντικά από την ευαισθησία και την ειδικότητα της μεθόδου ανάλυσης. Επιπλέον, η παρατηρούμενη επίπτωση θετικού αποτελέσματος για τα αντισώματα (συμπεριλαμβανομένων και των ανασταλτικών αντισωμάτων) σε κάποια μέθοδο ανάλυσης ενδέχεται να επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, όπως η μεθοδολογία της ανάλυσης, ο χειρισμός των δειγμάτων, ο χρόνος δειγματοληψίας, οι συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές και η υποκείμενη νόσος. Για τους λόγους αυτούς, η σύγκριση της επίπτωσης των αντισωμάτων κατά του LEMTRADA με την επίπτωση των αντισωμάτων έναντι άλλων προϊόντων μπορεί να είναι παραπλανητική. Παιδιατρικός πληθυσμός. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το LEMTRADA σε παιδιά από τη γέννηση έως λιγότερο των 10 ετών για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της πολλαπλής σκλήρυνσης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το LEMTRADA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην RRMS (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η φαρμακοκινητική του LEMTRADA αξιολογήθηκε σε 216 συνολικά ασθενείς με RRMS, οι οποίοι έλαβαν ενδοφλέβιες εγχύσεις είτε 12 mg/ημέρα ή 24 mg/ημέρα για 5 διαδοχικές ημέρες, ακολουθούμενες από 3 διαδοχικές ημέρες στους 12 μήνες μετά την αρχική συνεδρία. Οι συγκεντρώσεις στον ορό αυξάνονταν με κάθε επόμενη χορήγηση μιας συνεδρίας, με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να παρατηρούνται μετά την τελευταία έγχυση κάθε συνεδρίας. Η χορήγηση 12 mg/ημέρα απέδωσε μέση Cmax 3014 ng/ml την Ημέρα 5 της πρώτης συνεδρίας και 2276 ng/ml την Ημέρα 3 της δεύτερης συνεδρίας. Ο χρόνος ημίσειας ζωής α ήταν περίπου 4-5 ημέρες και ήταν συγκρίσιμος μεταξύ των συνεδριών, καταλήγοντας σε χαμηλές ή μη ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις στον ορό μέσα σε 30 περίπου ημέρες μετά από κάθε συνεδρία. Η αλεμτουζουμάμπη είναι πρωτεΐνη για την οποία η αναμενόμενη οδός μεταβολισμού είναι η αποικοδόμηση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα από ευρέως διεσπαρμένα πρωτεολυτικά ένζυμα. Δεν έχουν διεξαχθεί κλασσικές μελέτες βιομετασχηματισμού. Από τα διαθέσιμα δεδομένα δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα για την επίδραση της φυλής και του φύλου στη φαρμακοκινητική του LEMTRADA. Η φαρμακοκινητική του LEMTRADA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας 55 ετών και άνω. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Καρκινογένεση και μεταλλαξιγένεση Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την εκτίμηση του καρκινογόνου ή μεταλλαξιογόνου δυναμικού της αλεμτουζουμάμπης. Γονιμότητα και αναπαραγωγή Η αγωγή με ενδοφλέβια αλεμτουζουμάμπη σε δόσεις μέχρι 10 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενες επί 5 διαδοχικές ημέρες (AUC 7,1 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη ημερήσια δόση) δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα και στην αναπαραγωγική απόδοση αρσενικών διαγονιδιακών ποντικών με ανθρώπινο CD52. Ο αριθμός των φυσιολογικών σπερματοζωαρίων ήταν σημαντικά μειωμένος (<10%) σε σχέση με τους μάρτυρες και το ποσοστό ανώμαλων σπερματοζωαρίων (με απόσπαση ή απουσία κεφαλής) ήταν σημαντικά αυξημένο (μέχρι 3%). Ωστόσο, οι αλλαγές αυτές δεν επηρέασαν τη γονιμότητα και συνεπώς δεν θεωρήθηκαν δυσμενείς. Σε θηλυκούς ποντικούς που έλαβαν ενδοφλέβια αλεμτουζουμάμπη μέχρι 10 mg/kg/ημέρα (AUC 4,7 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη ημερήσια δόση) επί 5 διαδοχικές ημέρες πριν τη συνύπαρξη με αρσενικούς ποντικούς άγριου τύπου, ο μέσος αριθμός ωχρών σωματίων και των σημείων εμφύτευσης ανά ποντικό ήταν σημαντικά μειωμένος σε σύγκριση με τα πειραματόζωα που έλαβαν φορέα μόνο. Σε σχέση με τους μάρτυρες που έλαβαν φορέα, οι κυοφορούντες ποντικοί που έλαβαν 10 mg/kg/ημέρα παρουσίασαν μειωμένη αύξηση βάρους κατά την κύηση. Μια μελέτη αναπαραγωγικής τοξικότητας σε κυοφορούντες ποντικούς που εκτέθηκαν σε ενδοφλέβιες δόσεις αλεμτουζουμάμπης μέχρι τα 10 mg/kg/ημέρα (AUC 2,4 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη δόση των 12 mg/ημέρα) επί 5 διαδοχικές ημέρες κατά την κύηση είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική αύξηση στον αριθμό των μητέρων των οποίων όλα τα έμβρυα νεκρώθηκαν ή απορροφήθηκαν, με παράλληλη μείωση στον αριθμό των μητέρων με βιώσιμα έμβρυα. Δεν παρατηρήθηκε καμία δυσπλασία ή παραλλαγή των εξωτερικών δομών, των μαλακών μορίων ή του σκελετού σε δόσεις μέχρι τα 10 mg/kg/ ημέρα. Μεταφορά διαμέσου του πλακούντα και πιθανή φαρμακολογική δράση της αλεμτουζουμάμπης παρατηρήθηκαν σε ποντικούς κατά την κύηση και μετά τον τοκετό. Σε μελέτες σε ποντικούς παρατηρήθηκαν μεταβολές στον αριθμό των λεμφοκυττάρων σε νεογνά που εκτέθηκαν στην αλεμτουζουμάμπη κατά τη διάρκεια της κύησης, σε δόσεις 3 mg/kg/ημέρα επί 5 διαδοχικές ημέρες (AUC ίση με 0,6 φορές την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη δόση των 12 mg/ημέρα). Η γνωστική, η σωματική και η σεξουαλική ανάπτυξη των νεογνών που εκτέθηκαν κατά τη γαλουχία σε δόσεις αλεμτουζουμάμπης μέχρι 10 mg/kg/ημέρα δεν επηρεάστηκαν. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Δινάτριο φωσφορικό, διυδρικό (E339) Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας, διυδρικό Κάλιο χλωριούχο (E508) Κάλιο φωσφορικό δισόξινο (E340) Πολυσορβικό 80 (E433) Νάτριο χλωριούχο Ύδωρ για ενέσιμα 6.2 Ασυμβατότητες Ελλείψει μελετών σχετικών με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο Διάρκεια ζωής Πυκνό διάλυμα 3 χρόνια Αραιωμένο διάλυμα Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη διάρκεια της χρήσης έχει καταδειχθεί για 8 ώρες στους 2 C 8 C. Από μικροβιολογική άποψη, συνιστάται αυτό το προϊόν να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δε θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 8 ώρες στους 2 C 8 C, υπό προστασία από το φως. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Πυκνό διάλυμα Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C 8 C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο Φύση και συστατικά του περιέκτη Το LEMTRA- DA διατίθεται σε διαυγές υάλινο φιαλίδιο των 2 ml, με πώμα εισχώρησης από ελαστικό βουτυλίου και σφράγιση ασφαλείας από αλουμίνιο με πλαστικό αποσπώμενο πώμα (flip-off). Μέγεθος συσκευασίας: κουτί με 1 φιαλίδιο. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Το περιεχόμενο του φιαλιδίου θα πρέπει να εξετάζεται πριν τη χορήγηση για τυχόν παρουσία σωματιδιακού υλικού ή αλλοίωση του χρωματισμού. Να μη χρησιμοποιηθεί εάν υπάρχει σωματιδιακό υλικό ή εάν το πυκνό διάλυμα έχει υποστεί αλλοίωση του χρωματισμού. Μην ανακινείτε τα φιαλίδια πριν τη χρήση. Για ενδοφλέβια χορήγηση, αναρροφήστε 1,2 ml LEMTRADA από το φιαλίδιο σε μια σύριγγα, εφαρμόζοντας άσηπτη τεχνική. Εγχύστε την ποσότητα αυτή σε 100 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση ή διαλύματος γλυκόζης (5%) για έγχυση. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αραιώνεται με άλλους διαλύτες. Ο σάκος θα πρέπει κατόπιν να αναστραφεί μαλακά για να αναμιχθεί το διάλυμα. Το LEMTRADA δεν περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά και συνεπώς απαιτείται προσοχή για να διασφαλιστεί η ασηψία του παρασκευασμένου διαλύματος. Συνιστάται το αραιωμένο προϊόν να χορηγείται αμέσως. Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Genzyme Therapeutics Ltd, 4620 Kingsgate, Cascade Way, Oxford Business Park South, Oxford, OX4 2SU, Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/13/869/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 12 Σεπτεμβρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 21/06/2016 Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: Λιανική τιμή 7.635,47 Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Αναφέρετε ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΟΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ GZGR.LEMT

66 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ AUBAGIO 14 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 14 mg τεριφλουνομίδης. Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο περιέχει 72 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο). Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χρώματος ανοιχτού μπλε έως γαλάζιου, σχήματος πενταγώνου, με αποτύπωμα στη μία πλευρά («14») και χαραγμένο το λογότυπο της εταιρείας στην άλλη πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις: Το AUBAGIO ενδείκνυται για την αγωγή ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ). (παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.1 για σημαντικές πληροφορίες για τον πληθυσμό στον οποίο η αποτελεσματικότητα έχει τεκμηριωθεί). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης: Η αγωγή πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση της πολλαπλής σκλήρυνσης. Δοσολογία: Η συνιστώμενη δόση του AUBAGIO είναι 14 mg άπαξ ημερησίως. Ειδικοί πληθυσμοί: Ηλικιωμένος πληθυσμός: Το AUBAGIO πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, λόγω μη επαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Νεφρική δυσλειτουργία: Η προσαρμογή της δοσολογίας δεν είναι απαραίτητη σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν αξιολογήθηκαν. Η τεριφλουνομίδη αντενδείκνυται στο συγκεκριμένο πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.3). Ηπατική δυσλειτουργία: Η προσαρμογή της δοσολογίας δεν είναι απαραίτητη σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η τεριφλουνομίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3). Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AUBAGIO σε παιδιά ηλικίας 10 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση της τεριφλουνομίδης σε παιδιά ηλικίας από τη γέννηση έως μικρότερα των 10 ετών για την αντιμετώπιση της πολλαπλής σκλήρυνσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης: Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία προορίζονται για από του στόματος χρήση. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με λίγο νερό. Το AUBAGIO μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. 4.3 Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh). Έγκυες γυναίκες ή γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης στη διάρκεια της αγωγής με τεριφλουνομίδη και μετά την ολοκλήρωσή της, εφόσον τα επίπεδά της στο πλάσμα υπερβαίνουν τα 0,02 mg/l (βλ. παράγραφο 4.6). Η εγκυμοσύνη πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6). Γυναίκες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.6). Ασθενείς με σοβαρές καταστάσεις ανοσοανεπάρκειας, π.χ. AIDS. Ασθενείς με σημαντική δυσλειτουργία του μυελού των οστών ή σοβαρή αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία. Ασθενείς με σοβαρή ενεργή λοίμωξη, μέχρι αυτή να υποχωρήσει (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, καθώς δεν υπάρχει διαθέσιμη επαρκής κλινική εμπειρία για τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών. Ασθενείς με σοβαρή υποπρωτεϊναιμία, π.χ. νεφρωσικό σύνδρομο. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Παρακολούθηση: Πριν την αγωγή: Πριν την έναρξη της αγωγής με την τεριφλουνομίδη πρέπει να αξιολογούνται τα ακόλουθα: Η αρτηριακή πίεση Η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT/SGPT) Ο πλήρης αριθμός κυττάρων του αίματος περιλαμβανομένου του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων του αίματος και του αριθμού αιμοπεταλίων. Κατά τη διάρκεια της αγωγής: Κατά τη διάρκεια της αγωγής με την τεριφλουνομίδη πρέπει να αξιολογούνται τα ακόλουθα: Η αρτηριακή πίεση Η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT/SGPT) Η μέτρηση του πλήρους αριθμού κυττάρων πρέπει να πραγματοποιείται με βάση τα σημεία και τα συμπτώματα (π.χ. λοιμώξεις) κατά τη διάρκεια της αγωγής. Διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης: Η τεριφλουνομίδη απομακρύνεται αργά από το πλάσμα. Χωρίς κάποια διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης, απαιτούνται κατά μέσο όρο 8 μήνες έως ότου η συγκέντρωση στο πλάσμα να φθάσει κάτω από 0,02 mg/l, αν και λόγω των διαφοροποιήσεων μεταξύ των ασθενών, η κάθαρση της ουσίας από το πλάσμα ενδέχεται να διαρκέσει έως και 2 χρόνια. Μια διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης μπορεί να εφαρμοστεί ανά πάσα στιγμή μετά τη διακοπή λήψης της τεριφλουνομίδης (βλ. παράγραφο 4.6 και 5.2 για τις διαδικαστικές λεπτομέρειες). Ηπατικές επιδράσεις: Παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς που λάμβαναν τεριφλουνομίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι αυξήσεις εκδηλώθηκαν κυρίως εντός του πρώτου 6μήνου της αγωγής. Τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με τεριφλουνομίδη - κάθε δύο εβδομάδες κατά τους πρώτους 6 μήνες της αγωγής και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες ή όπως ενδείκνυται από τα παρατηρούμενα κλινικά σημεία και συμπτώματα, όπως ανεξήγητη ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, κόπωση, ανορεξία, ίκτερος ή/και σκουρόχρωμα ούρα. Σε αυξήσεις της ALT (SGPT) μεταξύ 2- και 3-φορών του ανώτερου φυσιολογικού ορίου, η παρακολούθηση πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαία. Η θεραπεία με τεριφλουνομίδη πρέπει να διακόπτεται εάν υπάρχει υποψία ηπατικής βλάβης πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας με τεριφλουνομίδη εάν επιβεβαιωθούν αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων (τιμές υψηλότερες από 3 φορές το ULN). Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης αυξημένων επιπέδων των ηπατικών ενζύμων όταν λαμβάνουν τεριφλουνομίδη και πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημεία ηπατικής νόσου. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς, οι οποίοι καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες οινοπνευματωδών. Δεδομένου ότι η τεριφλουνομίδη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες και καθώς η δέσμευση εξαρτάται από τις συγκεντρώσεις της λευκωματίνης, οι μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις τεριφλουνομίδης στο πλάσμα αναμένεται να είναι αυξημένες σε ασθενείς με υποπρωτεϊναιμία, π.χ. σε περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου. Η τεριφλουνομίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με καταστάσεις σοβαρής υποπρωτεϊναιμίας. Αρτηριακή πίεση: Κατά τη διάρκεια της αγωγής με τεριφλουνομίδη ενδέχεται να παρατηρηθεί αύξηση της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 4.8). Η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της αγωγής με τεριφλουνομίδη και στη συνέχεια ανά τακτά διαστήματα. Τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της αγωγής με τεριφλουνομίδη, η αύξηση της αρτηριακής πίεσης πρέπει να αντιμετωπίζεται κατάλληλα. Λοιμώξεις: Η έναρξη της θεραπείας με τεριφλουνομίδη πρέπει να καθυστερεί σε ασθενείς με σοβαρή ενεργή λοίμωξη, μέχρι την υποχώρησή της. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, δεν παρατηρήθηκε αύξηση των σοβαρών λοιμώξεων με την τεριφλουνομίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Ωστόσο, δεδομένης της ανοσοτροποποιητικής δράσης του AUBAGIO, εάν ένας ασθενής εμφανίσει σοβαρή λοίμωξη, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με AUBAGIO και να αξιολογηθούν εκ νέου τα οφέλη έναντι των κινδύνων πριν από την επανέναρξη της θεραπείας. Λόγω της παρατεταμένης ημίσειας ζωής, μπορεί να εξεταστεί η ταχεία απομάκρυνση με τη χορήγηση χολεστυραμίνης ή άνθρακα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν AUBAGIO πρέπει να καθοδηγηθούν ώστε να αναφέρουν τυχόν συμπτώματα λοιμώξεων σε έναν ιατρό. Οι ασθενείς με ενεργές οξείες ή χρόνιες λοιμώξεις δεν πρέπει να ξεκινούν αγωγή με AUBAGIO μέχρι την υποχώρηση της λοίμωξης/των λοιμώξεων. Η ασφάλεια του AUBAGIO σε άτομα με λανθάνουσα φυματίωση δεν είναι γνωστή, καθώς στις κλινικές μελέτες δεν πραγματοποιήθηκε συστηματικά προσυμπτωματικός έλεγχος για φυματίωση. Στους ασθενείς που είναι θετικοί κατά τον προσυμπτωματικό έλεγχο για φυματίωση, πρέπει να εφαρμόζεται η καθιερωμένη ιατρική πρακτική πριν από τη θεραπεία με AUBAGIO. Αντιδράσεις από το αναπνευστικό σύστημα: Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD) στις κλινικές δοκιμές με τεριφλουνομίδη. Ωστόσο, η ILD που είναι μια δυνητικά θανατηφόρος διαταραχή, έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της αγωγής με λεφλουνομίδη, τη μητρική ουσία. Η ILD ενδέχεται να συμβεί οξέως κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο κίνδυνος είναι αυξημένος σε ασθενείς, οι οποίοι είχαν ιστορικό ILD όταν αντιμετωπίστηκαν με λεφλουνομίδη. Πνευμονικά συμπτώματα, όπως επίμονος βήχας και δύσπνοια, ενδέχεται να αποτελέσουν αιτία διακοπής της θεραπείας και περαιτέρω διερεύνησης, όπως είναι κατάλληλο. Αιματολογικές επιδράσεις: Έχει παρατηρηθεί μια μέση μείωση λιγότερο από 15% από τη μέτρηση έναρξης που επηρεάζει των αριθμό των λευκοκυττάρων (βλ. παράγραφο 4.8). Ως μέτρο προφύλαξης, πριν από την έναρξη της αγωγής με AUBAGIO πρέπει να υπάρχει διαθέσιμη πρόσφατη γενική εξέταση αίματος, στην οποία να περιλαμβάνεται λευκοκυτταρικός τύπος και αριθμός αιμοπεταλίων και να διενεργούνται γενικές εξετάσεις αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AUBAGIO, όπως ενδείκνυται από τα κλινικά σημεία και συμπτώματα (π.χ. λοιμώξεις). Ο κίνδυνος εμφάνισης αιματολογικών διαταραχών είναι αυξημένος σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αναιμία, λευκοπενία ή/και θρομβοπενία, καθώς και σε ασθενείς με δυσλειτουργία του μυελού των οστών ή με κίνδυνο καταστολής του μυελού των οστών. Εάν εμφανιστούν τέτοιες επιδράσεις, θα πρέπει να εξεταστεί η εφαρμογή της διαδικασίας ταχείας απομάκρυνσης (βλ. παραπάνω) για τη μείωση των επιπέδων τεριφλουνομίδης στο πλάσμα. Σε περιπτώσεις σοβαρών αιματολογικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της πανκυτταροπενίας, πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με AUBAGIO και άλλων μυελοκατασταλτικών αγωγών και να εξεταστεί η εφαρμογή μιας διαδικασίας ταχείας απομάκρυνσης της τεριφλουνομίδης. Δερματικές αντιδράσεις: Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με τεριφλουνομίδη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (συμπεριλαμβάνεται το σύνδρομο Stevens-Johnson και η τοξική επιδερμική νεκρόλυση). Σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με λεφλουνομίδη, τη μητρική ουσία της τεριφλουνομίδης, αναφέρθηκαν επίσης πολύ σπάνιες περιπτώσεις Φαρμακευτικής Αντίδρασης με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (σύνδρομο DRESS). Η χορήγηση τεριφλουνομίδης πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση ελκώδους στοματίτιδας. Εάν παρατηρηθούν αντιδράσεις στο δέρμα ή/και τους βλεννογόνους, οι οποίες θέτουν υποψία για σοβαρές γενικευμένες δερματικές αντιδράσεις (σύνδρομο Stevens-Johnson ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση-σύνδρομο Lyell), η τεριφλουνομίδη και οποιαδήποτε άλλη πιθανόν σχετιζόμενη αγωγή πρέπει να διακοπεί και να αρχίσει άμεσα μια διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης. Σε αυτές τις περιπτώσεις οι ασθενείς δεν πρέπει να επανεκτεθούν στην τεριφλουνομίδη (βλ. παράγραφο 4.3). Περιφερική νευροπάθεια: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις περιφερικής νευροπάθειας σε ασθενείς που λάμβαναν AUBAGIO (βλ. παράγραφο 4.8). Στους περισσότερους ασθενείς σημειώθηκε βελτίωση μετά τη διακοπή του AUBAGIO. Ωστόσο, υπήρξε μια ευρεία ποικιλομορφία στο τελικό αποτέλεσμα, δηλ. σε κάποιους ασθενείς η νευροπάθεια υποχώρησε και κάποιοι ασθενείς είχαν επίμονα συμπτώματα. Εάν ένας ασθενής που λαμβάνει AUBAGIO εμφανίσει επιβεβαιωμένη περιφερική νευροπάθεια, εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με AUBAGIO και εφαρμογής της διαδικασίας ταχείας απομάκρυνσης. Εμβολιασμός: Δύο κλινικές μελέτες έδειξαν ότι οι εμβολιασμοί με μη ενεργοποιημένα νεοαντιγόνα (πρώτος εμβολιασμός) ή με αναμνηστικά αντιγόνα (επανέκθεση) ήταν ασφαλείς και αποτελεσματικοί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AUBAGIO. Η χρήση των εξασθενημένων εμβολίων ενέχει κίνδυνο λοίμωξης και για αυτό το λόγο θα πρέπει να αποφεύγεται. Ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες: Δεδομένου ότι η λεφλουνομίδη αποτελεί τη μητρική ουσία της τεριφλουνομίδης, δε συνιστάται η συγχορήγηση τεριφλουνομίδης με λεφλουνομίδη. Η συγχορήγηση με αντινεοπλασματικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες που χρησιμοποιούνται για την αγωγή της ΠΣ δεν έχει αξιολογηθεί. Κατά τη διάρκεια μελετών ασφάλειας, στις οποίες η τεριφλουνομίδη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ιντερφερόνη β ή οξική γλατιραμέρη για διάστημα ενός έτους, δεν προέκυψαν συγκεκριμένα ζητήματα ασφάλειας, αλλά παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία τεριφλουνομίδης. Η μακροχρόνια ασφάλεια αυτών των συνδυασμών στην αγωγή της πολλαπλής σκλήρυνσης δεν έχει τεκμηριωθεί. Αλλαγή της θεραπείας από ή σε AUBAGIO: Βάσει των κλινικών δεδομένων σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση τεριφλουνομίδης με ιντερφερόνη β ή με οξική γλατιραμέρη, δεν απαιτείται περίοδος αναμονής κατά την έναρξη της τεριφλουνομίδης μετά από χορήγηση ιντερφερόνης β ή οξικής γλατιραμέρης, ή κατά την έναρξη της ιντερφερόνης β ή οξικής γλατιραμέρης, μετά από τεριφλουνομίδη. Λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής της ναταλιζουμάμπης, ενδέχεται να προκύψει ταυτόχρονη έκθεση και, συνεπώς, ταυτόχρονες ανοσολογικές επιδράσεις έως και 2-3 μήνες μετά τη διακοπή της ναταλιζουμάμπης, εφόσον το AUBAGIO άρχισε αμέσως μετά. Επομένως, απαιτείται προσοχή αλλαγής από ναταλιζουμάμπη σε AUBAGIO. Βάσει της ημίσειας ζωής της φινγκολιμόδης, χρειάζεται διάστημα 6 εβδομάδων χωρίς θεραπεία προκειμένου να επιτευχθεί κάθαρση από την κυκλοφορία και περίοδος 1 έως 2 μηνών προκειμένου τα λεμφοκύτταρα να επανέλθουν σε φυσιολογικές τιμές μετά τη διακοπή της φινγκολιμόδης. Η έναρξη χορήγησης του AUBAGIO μέσα σε αυτό το χρονικό διάστημα θα έχει ως αποτέλεσμα την ταυτόχρονη έκθεση στη φινγκολιμόδη. Αυτό ενδέχεται να οδηγήσει σε αθροιστική επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα και, επομένως, ενδείκνυται προσοχή. Σε ασθενείς με ΠΣ, η διάμεση τιμή t 1/2z ήταν περίπου 19 ημέρες μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις των 14 mg. Εάν ληφθεί η απόφαση να διακοπεί η αγωγή με AUBAGIO, μέσα σε διάστημα 5 ημίσειων ζωών (περίπου 3,5 μήνες, αν και ενδέχεται να είναι μεγαλύτερο σε ορισμένους ασθενείς), η έναρξη άλλων θεραπειών θα έχει ως αποτέλεσμα την ταυτόχρονη έκθεση στο AUBAGIO. Αυτό ενδέχεται να οδηγήσει σε αθροιστική επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα και, επομένως, ενδείκνυται προσοχή. Λακτόζη Δεδομένου ότι τα δισκία AUBAGIO περιέχουν λακτόζη, οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις άλλων ουσιών με την τεριφλουνομίδη: Η κύρια οδός βιομετασχηματισμού της τεριφλουνομίδης είναι η υδρόλυση, με δευτερεύουσα οδό την οξείδωση. Ισχυροί επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) και των μεταφορέων: Η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων (600 mg άπαξ ημερησίως για 22 ημέρες) ριφαμπικίνης (επαγωγέας των CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), καθώς και ενός επαγωγέα των μεταφορέων εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη [P-gp] και πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού [BCRP], σε συνδυασμό με τεριφλουνομίδη (70 mg εφάπαξ δόση) είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της έκθεσης στην τεριφλουνομίδη κατά 40% περίπου. Η ριφαμπικίνη και άλλοι γνωστοί ισχυροί επαγωγείς του κυτοχρώματος CYP και επαγωγείς μεταφορέων, όπως η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη και το υπερικό (βάλσαμο St. John), πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή κατά τη διάρκεια της αγωγής με τεριφλουνομίδη. Χολεστυραμίνη ή ενεργοποιημένος άνθρακας: Συνιστάται οι ασθενείς που λαμβάνουν τεριφλουνομίδη να μην αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με χολεστυραμίνη ή ενεργοποιημένο άνθρακα, διότι αυτό προκαλεί ταχεία και σημαντική μείωση της συγκέντρωσης στο πλάσμα, εκτός εάν επιδιώκεται ταχεία απομάκρυνση. Πιστεύεται ότι ο μηχανισμός αφορά στη διακοπή της εντεροηπατικής ανακύκλωσης ή/και στη γαστρεντερική διαπίδυση της τεριφλουνομίδης. Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της τεριφλουνομίδης με άλλες ουσίες: Επίδραση της τεριφλουνομίδης στο υπόστρωμα του CYP2C8: ρεπαγλινίδη: Σημειώθηκε αύξηση της μέσης C max και της μέσης AUC της ρεπαγλινίδης (κατά 1,7 φορές και 2,4 φορές, αντίστοιχα), έπειτα από επαναλαμβανόμενες δόσεις τεριφλουνομίδης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η τεριφλουνομίδη είναι αναστολέας του CYP2C8 in vivo. Επομένως, τα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C8, όπως η ρεπαγλινίδη, η πακλιταξέλη, η πιογλιταζόνη ή η ροσιγλιταζόνη, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή κατά τη διάρκεια της αγωγής με τεριφλουνομίδη. Επίδραση της τεριφλουνομίδης στο από του στόματος αντισυλληπτικό: 0,03 mg αιθινυλοιστραδιόλη και 0,15 mg λεβονοργεστρέλη: Υπήρξε αύξηση της μέσης C max και της μέσης AUC 0-24 της αιθινυλοιστραδιόλης (κατά 1,58 και 1,54 φορά, αντίστοιχα) καθώς και της C max και της AUC 0-24 της λεβονοργεστρέλης (κατά 1,33 και 1,41 φορά, αντίστοιχα) έπειτα από επαναλαμβανόμενες δόσεις τεριφλουνομίδης. Παρά το γεγονός ότι αυτή η αλληλεπίδραση της τεριφλουνομίδης δεν αναμένεται να επηρεάσει δυσμενώς την αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν επιλέγεται ή προσαρμόζεται η θεραπεία των από του στόματος αντισυλληπτικών που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με την τεριφλουνομίδη. Επίδραση της τεριφλουνομίδης στο υπόστρωμα του CYP1A2: καφεΐνη Οι επαναλαμβανόμενες δόσεις τεριφλουνομίδης επέφεραν μείωση της μέσης C max και της μέσης AUC της καφεΐνης (υπόστρωμα του CYP1A2) κατά 18% και 55%, αντίστοιχα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η 1

67 τεριφλουνομίδη ενδέχεται να είναι ασθενής επαγωγέας του CYP1A2 in vivo. Επομένως, τα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP1A2 (όπως η δουλοξετίνη, η αλοσετρόνη, η θεοφυλλίνη και η τιζανιδίνη) πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή κατά τη διάρκεια της αγωγής με τεριφλουνομίδη, αφού μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της αποτελεσματικότητας αυτών των προϊόντων. Επίδραση της τεριφλουνομίδης στη βαρφαρίνη: Οι επαναλαμβανόμενες δόσεις τεριφλουνομίδης δεν είχαν καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της S-βαρφαρίνης, γεγονός που υποδεικνύει ότι η τεριφλουνομίδη δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας του CYP2C9. Ωστόσο, παρατηρήθηκε μείωση κατά 25% της μέγιστης τιμής της διεθνούς ομαλοποιημένης σχέσης (INR) όταν η τεριφλουνομίδη συγχορηγήθηκε με βαρφαρίνη σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη μόνο. Επομένως, όταν η βαρφαρίνη συγχορηγείται με τεριφλουνομίδη, συνιστάται στενή παρακολούθηση και έλεγχος του INR. Επίδραση της τεριφλουνομίδης στα υποστρώματα του μεταφορέα οργανικών ανιόντων 3 (ΟΑΤ3): Υπήρξε αύξηση της μέσης C max και της μέσης AUC της κεφακλόρης (κατά 1,43 και 1,54 φορά, αντίστοιχα) έπειτα από επαναλαμβανόμενες δόσεις τεριφλουνομίδης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η τεριφλουνομίδη είναι αναστολέας του OAT3 in vivo. Επομένως, συνιστάται προσοχή όταν η τεριφλουνομίδη συγχορηγείται με υποστρώματα του OAT3, όπως η κεφακλόρη, η βενζυλοπενικιλλίνη, η σιπροφλοξασίνη, η ινδομεθακίνη, η κετοπροφαίνη, η φουροσεμίδη, η σιμετιδίνη, η μεθοτρεξάτη, η ζιδοβουδίνη. Επίδραση της τεριφλουνομίδης στα υποστρώματα της BCRP ή/και των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων B1 και B3 (OATP1B1/B3): Υπήρξε αύξηση της μέσης C max και της μέσης AUC της ροσουβαστατίνης (κατά 2,65 και 2,51 φορές, αντίστοιχα) έπειτα από επαναλαμβανόμενες δόσεις τεριφλουνομίδης. Ωστόσο, δεν σημειώθηκε έκδηλη επίδραση αυτής της αύξησης της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα στη δράση της αναγωγάσης HMG-CoA. Για τη ροσουβαστατίνη, συνιστάται μείωση της δόσης κατά 50% σε περίπτωση συγχορήγησης με τεριφλουνομίδη. Για άλλα υποστρώματα της BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, τοποτεκάνη, σουλφασαλαζίνη, δαουνορουμπικίνη, δοξορουμπικίνη) και της οικογένειας των OATP, ειδικά των αναστολέων της αναγωγάσης HMG-Co (π.χ. σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, μεθοτρεξάτη, νατεγλινίδη, ρεπαγλινίδη, ριφαμπικίνη), η ταυτόχρονη χορήγηση τεριφλουνομίδης πρέπει επίσης να γίνεται με προσοχή. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα υπερβολικής έκθεσης στα φαρμακευτικά προϊόντα και να εξετάζεται η μείωση της δόσης των φαρμακευτικών αυτών προϊόντων. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία: Χρήση σε άνδρες: Ο κίνδυνος εμβρυοτοξικότητας οφειλόμενης στον άνδρα λόγω της αγωγής με τεριφλουνομίδη θεωρείται χαμηλός (βλ. παράγραφο 5.3). Εγκυμοσύνη: Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της τεριφλουνομίδης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η τεριφλουνομίδη ενδέχεται να προκαλέσει σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Η τεριφλουνομίδη αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλ. παράγραφο 4.3). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και μετά την αγωγή, εφόσον τα επίπεδα συγκέντρωσης της τεριφλουνομίδης στο πλάσμα είναι πάνω από τα 0,02 mg/l. Στο διάστημα αυτό, οι γυναίκες πρέπει να συζητούν με το θεράποντα ιατρό τυχόν προθέσεις διακοπής ή αλλαγής της μεθόδου αντισύλληψης που χρησιμοποιούν. Η ασθενής πρέπει να πληροφορείται ότι, σε περίπτωση καθυστέρησης της εμμήνου ρύσης ή οποιασδήποτε άλλης αιτίας που εγείρει υποψίες εγκυμοσύνης, πρέπει να ενημερώνεται άμεσα ο ιατρός, προκειμένου να διενεργηθεί εξέταση εγκυμοσύνης, και εάν είναι θετική, ο ιατρός και η ασθενής πρέπει να συζητήσουν τους κινδύνους για την κύηση. Η ταχεία μείωση των επιπέδων τεριφλουνομίδης στο αίμα μέσω της εφαρμογής της διαδικασίας ταχείας απομάκρυνσης που περιγράφεται παρακάτω, κατά την πρώτη καθυστέρηση της εμμήνου ρύσης, ενδέχεται να μειώσει τον κίνδυνο για το έμβρυο. Στις γυναίκες που λαμβάνουν αγωγή με τεριφλουνομίδη, οι οποίες επιθυμούν να τεκνοποιήσουν, η λήψη του φαρμάκου πρέπει να διακόπτεται και συνιστάται να γίνει η διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης για την ταχύτερη μείωση της συγκέντρωσης της ουσίας σε επίπεδα κάτω των 0,02 mg/l (βλ. παρακάτω): Εάν δεν εφαρμοστεί διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης, τα επίπεδα τεριφλουνομίδης στο πλάσμα αναμένεται να υπερβαίνουν τα 0,02 mg/l για μέσο διάστημα 8 μηνών, ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να απαιτούνται έως και 2 χρόνια για τη μείωση της συγκέντρωσης της ουσίας στο πλάσμα σε επίπεδα κάτω των 0,02 mg/l. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις τεριφλουνομίδης στο πλάσμα πρέπει να μετρηθούν πριν η γυναίκα ξεκινήσει τις προσπάθειες για επίτευξη εγκυμοσύνης. Αφού διαπιστωθεί ότι η συγκέντρωση τεριφλουνομίδης στο πλάσμα είναι κάτω των 0,02 mg/l, ο έλεγχος πρέπει να επαναληφθεί μετά από ελάχιστο διάστημα 14 ημερών. Εάν και στις δύο μετρήσεις η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι κάτω των 0,02 mg/l, δεν αναμένεται κίνδυνος για το έμβρυο. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την εξέταση δειγμάτων, απευθυνθείτε στον Κάτοχο της Άδειας Κυκλοφορίας ή στον τοπικό αντιπρόσωπό του (βλ. παράγραφο 7). Διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης Μετά τη διακοπή της αγωγής με τεριφλουνομίδη: χολεστυραμίνη 8 g χορηγείται 3 φορές ημερησίως για διάστημα 11 ημερών ή χολεστυραμίνη 4 g, τρεις φορές την ημέρα, εάν η δόση των 8 g, τρεις φορές την ημέρα, δεν είναι καλώς ανεκτή, εναλλακτικά, χορηγείται 50 g πόσιμη κόνις ενεργοποιημένου άνθρακα κάθε 12 ώρες για διάστημα 11 ημερών. Ωστόσο, ανεξάρτητα από τη διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης που θα εφαρμοστεί, θα πρέπει στη συνέχεια να γίνει επιβεβαίωση με δύο χωριστές εξετάσεις με ελάχιστο μεσοδιάστημα 14 ημερών, ενώ απαιτείται περίοδος αναμονής ενάμιση μήνα από την πρώτη μέτρηση συγκέντρωσης της ουσίας κάτω των 0,02 mg/l έως τη γονιμοποίηση. Τόσο η χολεστυραμίνη όσο και η κόνις ενεργοποιημένου άνθρακα ενδέχεται να επηρεάσουν την απορρόφηση οιστρογόνων και προγεσταγόνων, με αποτέλεσμα να μην εξασφαλίζεται η αξιοπιστία των από του στόματος αντισυλληπτικών κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ταχείας απομάκρυνσης με χολεστυραμίνη ή κόνι ενεργοποιημένου άνθρακα. Συνιστάται η χρήση εναλλακτικών μεθόδων αντισύλληψης. Θηλασμός: Μελέτες σε ζώα έδειξαν απέκκριση της τεριφλουνομίδης στο μητρικό γάλα. Συνεπώς, οι γυναίκες που θηλάζουν δεν πρέπει να λαμβάνουν τεριφλουνομίδη. Γονιμότητα: Τα αποτελέσματα μελετών σε ζώα δεν καταδεικνύουν καμία επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Αν και δεν υπάρχουν στοιχεία από μελέτες σε ανθρώπους, δεν αναμένεται επίδραση στην ανδρική και στη γυναικεία γονιμότητα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών: Το AUBAGIO δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Σε περίπτωση ανεπιθύμητων αντιδράσεων όπως η ζάλη, η οποία έχει αναφερθεί με τη λεφλουνομίδη, τη μητρική ουσία της τεριφλουνομίδης, η ικανότητα συγκέντρωσης και ορθής αντίδρασης του ασθενούς ενδέχεται να επηρεαστεί. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση και το χειρισμό μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες: Περίληψη του προφίλ ασφάλειας: Συνολικά 2267 ασθενείς εκτέθηκαν στην τεριφλουνομίδη (1155 σε τεριφλουνομίδη 7 mg και 1112 σε τεριφλουνομίδη 14 mg) μία φορά ημερησίως για διάμεσο διάστημα 672 ημερών σε τέσσερεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (1045 και 1002 ασθενείς στις ομάδες τεριφλουνομίδης 7 mg και 14 mg, αντίστοιχα) και μία μελέτη σύγκρισης με άλλη δραστική ουσία (110 ασθενείς σε καθεμία από τις ομάδες θεραπείας με τεριφλουνομίδη) που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (ΥΠΣ). Η τεριφλουνομίδη είναι ο κύριος μεταβολίτης της λεφλουνομίδης. Το προφίλ ασφάλειας της λεφλουνομίδης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή ψωριασική αρθρίτιδα ενδέχεται να έχει σημασία όταν συνταγογραφείται τεριφλουνομίδη σε ασθενείς με ΠΣ. Η συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών βασίστηκε σε 2047 ασθενείς με Υποτροπιάζουσα Πολλαπλή Σκλήρυνση που λάμβαναν τεριφλουνομίδη μία φορά ημερησίως. Εντός αυτού του πληθυσμού ασφάλειας, οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στους ασθενείς που λάμβαναν τεριφλουνομίδη ήταν οι εξής: πονοκέφαλος, διάρροια, αυξημένες τιμές ALT, ναυτία και αλωπεκία. Γενικά, ο πονοκέφαλος, η διάρροια, η ναυτία και η αλωπεκία ήταν ήπιας έως μέτριας μορφής, παροδικές και δεν οδήγησαν συχνά σε διακοπή της αγωγής. Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα: Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν με το AUBAGIO σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, ως προς την τεριφλουνομίδη 7 mg ή 14 mg σε 1% υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, παρουσιάζονται παρακάτω. Οι συχνότητες ορίστηκαν σύμφωνα με την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές ( 1/10) συχνές ( 1/100 έως <1/10) όχι συχνές ( 1/1.000 έως <1/100) σπάνιες ( 1/ έως <1/1.000) πολύ σπάνιες (<1/10.000) μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταξινομούνται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Κατηγορία/ οργανικό σύστημα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις (βλ. παράγραφο 4.4) Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Καρδιακές διαταραχές Αγγειακές διαταραχές Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Παρακλινικές εξετάσεις Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Πολύ συχνές Κεφαλαλγία Διάρροια, Ναυτία Αλωπεκία Συχνές Γρίππη, Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, Βρογχίτιδα, Παραρρινοκολπίτιδα, Φαρυγγίτιδα, Κυστίτιδα, Ιογενής γαστρεντερίτιδα, Στοματικός έρπης, Οδοντική λοίμωξη, Λαρυγγίτιδα, Τριχοφυτία των ποδιών Ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.4), Αναιμία Ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις Άγχος Παραισθησία, Ισχιαλγία, Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα Αίσθημα παλμών Υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.4) Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, Έμετος, Οδονταλγία Εξάνθημα, Ακμή Μυοσκελετικός πόνος, Μυαλγία Αρθραλγία Πολυουρία Μηνορραγία Άλγος Αύξηση της γ- γλουταμυλτρανσφεράσης (GGT) (βλ. παράγραφο Αύξηση 4.4), Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης της παράγραφο 4.4), Απώλεια αμινοτρανσφεράσης (βλ. αλανίνης βάρους, Μείωση αριθμού (ALT) (βλ. ουδετεροφίλων (βλ.παράγραφο 4.4), Μείωση παράγραφο 4.4) αριθμού λευκοκυττάρων (βλ. παράγραφο 4.4), Αύξηση της κρεατινοφωσφοκινάσης αίματος Όχι συχνές Ήπιας μορφής θρομβοπενία (αιμοπετάλια <100 G/l) Υπεραισθησία, Νευραλγία, Περιφερική νευροπάθεια Μετατραυματικός πόνος Πολύ Σπάνιες Διάμεση πνευμονοπάθεια* Μη γνωστές Σοβαρές λοιμώξεις συπεριλαμβανομένης της σηψαιμίας α Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (άμεσες ή όψιμες) συπεριλαμβανομένων της αναφυλαξίας και του αγγειοοιδήματος Παγκρεατίτιδα, Στοματίτιδα Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις α *: Μόνο βάσει των δεδομένων για τη λεφλουνομίδη α : ανατρέξτε στη λεπτομερή περιγραφή παρακάτω 2

68 Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων: Αλωπεκία: Η αλωπεκία αναφέρθηκε ως λέπτυνση των τριχών, μειωμένη πυκνότητα της τριχοφυΐας, απώλεια μαλλιών, σχετιζόμενη ή όχι με την αλλαγή της υφής των τριχών, στο 13,9% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με τεριφλουνομίδη 14 mg, έναντι 5,1% των ασθενών που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες περιπτώσεις περιγράφηκαν ως διάχυτες ή γενικευμένες σε ολόκληρο το τριχωτό της κεφαλής (δεν αναφέρθηκε πλήρης απώλεια μαλλιών) και εκδηλώθηκαν κυρίως κατά τους πρώτους 6 μήνες και υποχώρησαν στους 121 από τους 139 (87,1%) ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με τεριφλουνομίδη 14 mg. Τα ποσοστά διακοπής της θεραπείας λόγω αλωπεκίας ήταν 1,3% στην ομάδα τεριφλουνομίδης 14 mg, έναντι 0,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Επιδράσεις στο ήπαρ: Από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες προέκυψαν τα εξής: Αύξηση της ALT (βάσει εργαστηριακών δεδομένων) σύμφωνα με την κατάσταση κατά την εισαγωγή - Πληθυσμός ασφάλειας σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες εικονικό φάρμακο Τεριφλουνομίδη 14 mg (N=997) (N=1002) >3 ULN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 ULN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) >10 ULN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) >20 ULN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALT >3 ULN και TBILI >2 ULN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) Ήπιες αυξήσεις της τρανσαμινάσης ALT σε τιμές χαμηλότερες ή ίσες με 3x ULN παρατηρήθηκαν πιο συχνά στις ομάδες που λάμβαναν τεριφλουνομίδη απ ότι στις ομάδες του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα των αυξήσεων άνω των 3x ULN ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες αγωγής. Αυτές οι αυξήσεις στις τιμές της τρανσαμινάσης εμφανίστηκαν κυρίως κατά τους πρώτους 6 μήνες της αγωγής και ήταν αναστρέψιμες μετά την παύση της αγωγής. Ο χρόνος υποχώρησης κυμάνθηκε από μήνες έως και χρόνια. Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση: Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες τεκμηριώθηκαν τα εξής: - η συστολική αρτηριακή πίεση ήταν >140 mmhg στο 19,9% των ασθενών που λάμβαναν τεριφλουνομίδη 14 mg/ημέρα, σε σύγκριση με το 15,5% των ασθενών που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο - η συστολική αρτηριακή πίεση ήταν >160 mmhg στο 3,8% των ασθενών που λάμβαναν τεριφλουνομίδη 14 mg/ημέρα, σε σύγκριση με το 2,0% των ασθενών που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο - η διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν >90 mmhg στο 21,4% των ασθενών που λάμβαναν τεριφλουνομίδη 14 mg/ημέρα, σε σύγκριση με το 13,6% των ασθενών που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Λοιμώξεις: Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, δεν παρατηρήθηκε αύξηση των σοβαρών λοιμώξεων με την τεριφλουνομίδη 14 mg (2,7%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (2,2%). Σοβαρές ευκαιριακές λοιμώξεις συνέβησαν στο 0,2% της κάθε ομάδας. Σοβαρές λοιμώξεις περιλαμβανομένης της σηψαιμίας, μερικές φορές θανατηφόρες έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Αιματολογικές επιδράσεις: Μια μέση μείωση που επηρεάζει τον αριθμό των λευκοκυττάρων (WBC) (<15% από τα επίπεδα κατά την έναρξη, κυρίως μείωση των ουδετερόφιλων και των λεμφοκυττάρων) παρατηρήθηκε σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές με το AUBAGIO, αν και μεγαλύτερη μείωση παρατηρήθηκε σε κάποιους ασθενείς. Η μείωση στο μέσο αριθμό από την έναρξη συνέβη κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 εβδομάδων, μετά σταθεροποιήθηκε με την πάροδο του χρόνου κατά τη διάρκεια της αγωγής, αλλά σε μειωμένα επίπεδα (μικρότερη από 15% μείωση από την έναρξη). Η επίδραση στον αριθμό ερυθροκυττάρων (RBC) (<2%) και στον αριθμό των αιμοπεταλίων (<10%) ήταν λιγότερο έκδηλη. Περιφερική νευροπάθεια: Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η περιφερική νευροπάθεια, περιλαμβανομένης της πολυνευροπάθειας και της μονονευροπάθειας (π.χ. σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα), αναφέρθηκε συχνότερα σε ασθενείς που λάμβαναν τεριφλουνομίδη σε σχέση με ασθενείς που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο βασικές μελέτες, η επίπτωση της περιφερικής νευροπάθειας, όπως αυτή επιβεβαιώθηκε από δοκιμασίες αγωγιμότητας νεύρου, ήταν 1,9% (17 από τους 898 ασθενείς) στην ομάδα τεριφλουνομίδης 14 mg, σε σύγκριση με 0,4% (4 ασθενείς από τους 898) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αγωγή διακόπηκε σε 5 ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια από την ομάδα τεριφλουνομίδης 14 mg. Μετά τη διακοπή της αγωγής, αναφέρθηκε βελτίωση σε 4 από αυτούς τους ασθενείς. Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη προσδιορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες): Δεν φαίνεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος κακοήθειας με την τεριφλουνομίδη από την εμπειρία των κλινικών δοκιμών. Ο κίνδυνος κακοήθειας, ιδιαίτερα λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών, είναι αυξημένος με τη χρήση κάποιων άλλων παραγόντων που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα (επιδράσεις κατηγορίας). Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις: Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με τεριφλουνομίδη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών: Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR Χολαργός, Αθήνα Τηλ: / 337 Φαξ: Ιστότοπος: Υπερδοσολογία: Συμπτώματα: Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με την υπερδοσολογία ή τη δηλητηρίαση από τεριφλουνομίδη σε ανθρώπους. Τεριφλουνομίδη 70 mg ημερησίως χορηγήθηκε για μέγιστο διάστημα 14 ημερών σε υγιή άτομα. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις συμφωνούσαν με το προφίλ ασφάλειας της τεριφλουνομίδης σε ασθενείς με ΠΣ. Αντιμετώπιση: Σε περίπτωση σχετικής υπερδοσολογίας ή τοξικότητας, συνιστάται η χορήγηση χολεστυραμίνης ή ενεργοποιημένου άνθρακα για την επιτάχυνση της αποβολής. Η συνιστώμενη διαδικασία απομάκρυνσης είναι η χορήγηση χολεστυραμίνης 8 g, τρεις φορές την ημέρα, για διάστημα 11 ημερών. Εάν αυτό δεν είναι καλώς ανεκτό, μπορεί να χρησιμοποιηθεί δόση χολεστυραμίνης 4 g, τρεις φορές την ημέρα, για διάστημα 11 ημερών. Εναλλακτικά, όταν η χολεστυραμίνη δεν είναι διαθέσιμη, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ενεργοποιημένος άνθρακας 50 g, δύο φορές την ημέρα, για διάστημα 11 ημερών. Επιπλέον, η χολεστυραμίνη ή ο ενεργοποιημένος άνθρακας δεν χρειάζεται απαραίτητα να χορηγούνται σε διαδοχικές ημέρες, εάν απαιτείται κάτι τέτοιο για λόγους ανοχής (βλ. παράγραφο 5.2). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες: Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AA31. Μηχανισμός δράσης: Η τεριφλουνομίδη είναι ένας ανοσοτροποποιητικός παράγοντας με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που εκλεκτικά και αναστρέψιμα αναστέλλει το μιτοχονδριακό ένζυμο διϋδροοροτική αφυδρογονάση (DHO-DH), που απαιτείται για τη de novo σύνθεση της πυριμιδίνης. Ως συνέπεια, η τεριφλουνομίδη μειώνει τον πολλαπλασιασμό των διαιρούμενων κυττάρων που χρειάζονται τη de novo σύνθεση της πυριμιδίνης για να επεκταθούν. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η τεριφλουνομίδη ασκεί τη θεραπευτική της δράση στην ΠΣ δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά διαμεσολαβείται από ένα μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις: Ανοσοποιητικό σύστημα: Επιδράσεις στον αριθμό των κυττάρων του ανοσοποιητικού στο αίμα: Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η τεριφλουνομίδη 14 mg μία φορά την ημέρα οδήγησε σε ήπια μείωση του μέσου αριθμού των λεμφοκυττάρων, της τάξης του 0,3 x 10 9 /l, η οποία σημειώθηκε κατά τους πρώτους 3 μήνες της αγωγής και τα επίπεδα αυτά διατηρήθηκαν μέχρι το τέλος της αγωγής. Δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QT: Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό 3 φάρμακο ενδελεχή μελέτη του διαστήματος QT που πραγματοποιήθηκε σε υγιή άτομα, η τεριφλουνομίδη σε μέσες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης δεν έδειξε δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QTcF σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο: η μεγαλύτερη μέση διαφορά μεταξύ τεριφλουνομίδης και εικονικού φαρμάκου μετά από χρονική αντιστοίχιση ήταν 3,45 ms, με το ανώτατο όριο του 90% CI να βρίσκεται στα 6,45 ms. Επίδραση στη λειτουργία των νεφρικών σωληναρίων: Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, μέση μείωση του ουρικού οξέος του ορού σε μια κλίμακα 20% έως 30% παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν τεριφλουνομίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η μέση μείωση του φωσφόρου ορού ήταν κοντά στο 10% στην ομάδα τεριφλουνομίδης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι επιδράσεις αυτές θεωρείται ότι σχετίζονται με την αύξηση στη νεφρική σωληναριακή απέκκριση και δεν σχετίζονται με μεταβολές στη λειτουργία της σπειραματικής διήθησης. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια: Η αποτελεσματικότητα του AUBAGIO καταδείχτηκε σε δύο μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στη μελέτη TEMSO και την TOWER, στις οποίες αξιολογήθηκαν οι άπαξ ημερήσιες δόσεις τεριφλουνομίδης 7 mg και 14 mg σε ασθενείς με ΥΠΣ. Συνολικά 1088 ασθενείς με ΥΠΣ τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη TEMSO να λάβουν 7 mg (n=366) ή 14 mg (n=359) τεριφλουνομίδης ή εικονικού φαρμάκου (n= 363) για διάστημα 108 εβδομάδων. Όλοι οι ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη διάγνωση ΠΣ [βάσει των κριτηρίων McDonald (2001)], παρουσίαζαν υποτροπιάζουσα κλινική πορεία, με ή χωρίς εξέλιξη της νόσου, και είχαν εμφανίσει τουλάχιστον 1 υποτροπή κατά το έτος πριν τη διεξαγωγή της δοκιμής ή τουλάχιστον 2 υποτροπές κατά τα δύο έτη πριν τη διεξαγωγή της δοκιμής. Κατά την είσοδό τους, οι ασθενείς είχαν βαθμολογία 5,5 στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS). Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 37,9 έτη. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (91,5%), αλλά μια υποομάδα ασθενών είχε δευτερεύουσα εξελισσόμενη (4,7%) ή εξελισσόμενη υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση (3,9%). Ο μέσος αριθμός υποτροπών εντός του έτους πριν την εισαγωγή στη μελέτη ήταν 1,4 με 36,2% των ασθενών να έχουν βλάβες που προσλαμβάνουν γαδολίνιο κατά την έναρξη. Η διάμεση βαθμολογία EDSS κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 2, ασθενείς (22,9%) είχαν βαθμολογία EDSS > 3,5 κατά την αρχική αξιολόγηση. Η μέση διάρκεια της νόσου, από τα πρώτα συμπτώματα, ήταν 8,7 έτη. Η πλειοψηφία των ασθενών (73%) δεν είχε λάβει θεραπεία τροποποιητική της νόσου κατά τη διάρκεια των 2 ετών πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Συνολικά 1169 ασθενείς με ΥΠΣ τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη TOWER να λάβουν 7 mg (n=408) ή 14 mg (n=372) τεριφλουνομίδης ή εικονικού φαρμάκου (n= 389) για μεταβλητό διάστημα αγωγής που ολοκληρώθηκε 48 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση του τελευταίου ασθενούς. Όλοι οι ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη διάγνωση ΠΣ [βάσει των κριτηρίων McDonald (2005)], παρουσίαζαν υποτροπιάζουσα κλινική πορεία, με ή χωρίς εξέλιξη της νόσου, και είχαν εμφανίσει τουλάχιστον 1 υποτροπή κατά το έτος πριν τη διεξαγωγή της δοκιμής ή τουλάχιστον 2 υποτροπές κατά τα δύο έτη πριν τη διεξαγωγή της δοκιμής. Κατά την είσοδό τους, οι ασθενείς είχαν βαθμολογία 5,5 στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS). Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 37,9 έτη. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (97,5%), αλλά μια υποομάδα ασθενών είχε δευτερεύουσα εξελισσόμενη (0,8%) ή εξελισσόμενη υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση (1,7%). Ο μέσος αριθμός υποτροπών εντός του έτους πριν την εισαγωγή στη μελέτη ήταν 1,4. Βλάβες που προσλαμβάνουν γαδολίνιο κατά την αρχική αξιολόγηση: χωρίς δεδομένα. Η διάμεση βαθμολογία EDSS κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 2, ασθενείς (25,5%) είχαν βαθμολογία EDSS > 3,5 κατά την αρχική αξιολόγηση. Η μέση διάρκεια της νόσου, από τα πρώτα συμπτώματα, ήταν 8,0 έτη. Η πλειοψηφία των ασθενών (67,2%) δεν είχε λάβει θεραπεία τροποποιητική της νόσου κατά τη διάρκεια των 2 ετών πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. N Κλινικές Εκβάσεις Ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών Διαφορά κινδύνου (CI95%) Ελεύθεροι υποτροπών εβδομάδα 108 Λόγος κινδύνου (CI95%) 3μηνη Διατηρούμενη Εξέλιξη Αναπηρίας εβδομάδα 108 Λόγος κινδύνου (CI95%) 6μηνη Διατηρούμενη Εξέλιξη Αναπηρίας εβδομάδα 108 Λόγος κινδύνου (CI95%) Πίνακας 1 Κύρια Αποτελέσματα (για την εγκεκριμένη δόση, πληθυσμός ITT) Μελέτη TEMSO Μελέτη TOWER Τεριφλουνομίδη Εικονικό Τεριφλουνομίδη Εικονικό 14 mg φάρμακο 14 mg φάρμακο Τελικά σημεία MRI Μεταβολή στο BODεβδομάδα 108 (1) Μεταβολή σε σχέση με το εικονικό φάρμακο Μέσος Αριθμός βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο την εβδομάδα 108 Μεταβολή σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (CI95%) Αριθμός μοναδικών ενεργών βλαβών/απεικόνιση Μεταβολή σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (CI95%) 0,37 0,54-0,17 (-0,26, -0,08)*** 56,5% 45,6% 0,72, (0,58, 0,89)** 20,2% 27,3% 0,70 (0,51, 0,97)* 13,8% 18,7% 0,75 (0,50, 1,11) 0,72 2,21 67%*** 0,38 1,18-0,80 (-1,20, -0,39)**** 0,75 2,46 69%, (59% 77%)**** 0,32 0,50-0,18 (-0,27, -0,09)**** **** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 συγκρινόμενο με το εικονικό φάρμακο (1) BOD: φορτίο νόσου: συνολικός όγκος βλαβών (υπόπυκνες στις T2 και T1) σε ml 57,1% 46,8% 0,63, (0,50, 0,79)**** 15,8% 19,7% 0,68 (0,47, 1,00)* 11,7% 11,9% 0,84 (0,53, 1,33) Δεν μετρήθηκε Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλή δραστηριότητα της νόσου: Παρατηρήθηκε μια σταθερή επίδραση της αγωγής στις υποτροπές και το χρόνο έως την 3μηνη διατηρούμενη εξέλιξη της αναπηρίας σε μια υποομάδα ασθενών στην TEMSO (n=127) με υψηλή δραστηριότητα της νόσου. Λόγω του σχεδιασμού της μελέτης, υψηλή δραστηριότητα της νόσου ορίστηκε ως 2 ή περισσότερες υποτροπές σε ένα έτος και με μία ή περισσότερες βλάβες που προσλαμβάνουν γαδολίνιο σε MRI εγκεφάλου. Δεν πραγματοποιήθηκε παρόμοια ανάλυση υποομάδας στην TOWER αφού δεν ελήφθησαν δεδομένα MRI. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς που απέτυχαν να ανταποκριθούν σε ένα πλήρες και επαρκές σχήμα (κανονικά τουλάχιστον ένα έτος αγωγής) ιντερφερόνης β, έχοντας τουλάχιστον μία υποτροπή το προηγούμενο έτος ενώ ήταν σε θεραπεία και τουλάχιστον 9 υπόπυκνες βλάβες στις Τ2 σε MRI κρανίου ή τουλάχιστον 1 βλάβη που προσλαμβάνει γαδολίνιο ή ασθενείς που έχουν ένα μη μεταβληθέν ή αυξημένο ποσοστό υποτροπών το προηγούμενο έτος όπως συγκρίνονται με τα προηγούμενα 2 έτη. Η μελέτη TOPIC ήταν μια διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που αξιολογούσε τις άπαξ ημερήσιες δόσεις τεριφλουνομίδης

69 7 mg και 14 mg για έως και 108 εβδομάδες σε ασθενείς με ένα πρώτο κλινικό επεισόδιο απομυελίνωσης (μέσος όρος ηλικίας 32,1 έτη). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το χρονικό διάστημα μέχρι την εμφάνιση ενός δεύτερου κλινικού επεισοδίου (υποτροπή). Συνολικά 618 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν 7 mg (n=205) ή 14 mg (n=216) τεριφλουνομίδης ή εικονικό φάρμακο (n=197). Ο κίνδυνος για ένα δεύτερο κλινικό επεισόδιο σε διάστημα 2 ετών ήταν 35,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 24,0% στην ομάδα της τεριφλουνομίδης 14 mg (πηλίκο κινδύνου: 0,57, 95% διάστημα εμπιστοσύνης: από 0,38 έως 0,87, p=0,0087).τα αποτελέσματα της μελέτης TOPIC επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της τεριφλουνομίδης στην υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RRMS) (περιλαμβανομένης και της αρχόμενης RRMS με πρώτο κλινικό απομυελινωτικό επεισόδιο και βλάβες στην MRI με διασπορά στο χρόνο και στο χώρο). Η αποτελεσματικότητα της τεριφλουνομίδης συγκρίθηκε με αυτή της υποδόριας ιντερφερόνης β-1α (στη συνιστώμενη δόση των 44 μg τρεις φορές την εβδομάδα) σε 324 τυχαιοποιημένους ασθενείς, σε μια μελέτη (TENERE) με ελάχιστη διάρκεια αγωγής 48 εβδομάδες (μέγιστη διάρκεια 114 εβδομάδες). Ο κίνδυνος αποτυχίας (επιβεβαιωμένη υποτροπή ή μόνιμη διακοπή αγωγής, όποιο από τα δύο προηγείται χρονικά) ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο. Ο αριθμός των ασθενών με μόνιμη διακοπή της αγωγής στην ομάδα τεριφλουνομίδης 14 mg ήταν 22 από τους 111 (19,8%), με αιτίες να είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειες (10,8%), έλλειψη αποτελεσματικότητας (3,6%), άλλος λόγος (4,5%) και εγκατάλειψης της θεραπείας (0,9%). Ο αριθμός των ασθενών με μόνιμη διακοπή της αγωγής στην ομάδα ιντερφερόνης β1α ήταν 30 από τους 104 (28,8%), με τις αιτίες να είναι ανεπιθύμητες ενέργειες (21,2%), έλλειψη αποτελεσματικότητας (1,9%), άλλος λόγος (4,8%) και χαμηλή συμμόρφωση προς το πρωτόκολλο (1%). Η τεριφλουνομίδη 14 mg/ημέρα δεν ήταν ανώτερη σε σχέση με την ιντερφερόνη β1α ως προς το πρωτεύον τελικό σημείο: το εκτιμώμενο ποσοστό των ασθενών με αποτυχία αγωγής στις 96 εβδομάδες με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier ήταν 41,1% έναντι 44,4% (τεριφλουνομίδη 14 mg έναντι ιντερφερόνης β-1α, p=0,595). Παιδιατρικός πληθυσμός: Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το AUBAGIO σε παιδιά ηλικίας από τη γέννησή τους έως μικρότερα των 10 ετών στην αντιμετώπιση της πολλαπλής σκλήρυνσης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες στην παιδιατρική χρήση). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το AUBAGIO σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πολλαπλή σκλήρυνση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες: Απορρόφηση: Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα κυμαίνεται από 1 έως 4 ώρες μετά τη δόση, έπειτα από επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση τεριφλουνομίδης, με υψηλή βιοδιαθεσιμότητα (περίπου 100%). Η τροφή δεν έχει κλινικώς σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της τεριφλουνομίδης. Σύμφωνα με τις μέσες προβλεπόμενες παραμέτρους φαρμακοκινητικής που υπολογίστηκαν από την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση (PopPK) με τη χρήση δεδομένων από υγιείς εθελοντές και ασθενείς με ΠΣ, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης προσεγγίζεται αργά [δηλαδή περίπου 100 ημέρες (3,5 μήνες) μέχρι την επίτευξη του 95% των συγκεντρώσεων σταθερής κατάστασης] και ο εκτιμώμενος λόγος άθροισης της AUC είναι περίπου 34 φορές επιπλέον. Κατανομή: Η τεριφλουνομίδη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό σε πρωτεΐνες του πλάσματος (>99%), πιθανότατα στη λευκωματίνη και κατανέμεται κυρίως στο πλάσμα. Ο όγκος κατανομής είναι 11 l μετά από μία ενδοφλέβια (IV) χορήγηση. Ωστόσο, αυτό αποτελεί πιθανότατα υποεκτίμηση, δεδομένου ότι παρατηρήθηκε εκτεταμένη κατανομή στα όργανα αρουραίων. Βιομετασχηματισμός: Η τεριφλουνομίδη μεταβολίζεται σε μέτριο βαθμό και αποτελεί το μόνο συστατικό που ανιχνεύεται στο πλάσμα. Η κύρια οδός βιομετασχηματισμού της τεριφλουνομίδης είναι η υδρόλυση, με δευτερεύουσα οδό την οξείδωση. Οι δευτερεύουσες οδοί είναι η οξείδωση, η N-ακετυλίωση και η σύζευξη με θειικά. Αποβολή: Η τεριφλουνομίδη απεκκρίνεται στη γαστρεντερική οδό, κυρίως μέσω της χολής, ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν και πιθανότατα με άμεση έκκριση. Η τεριφλουνομίδη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής BCRP, ο οποίος πιθανόν να συμβάλλει στην άμεση έκκριση. Σε διάστημα 21 ημερών, το 60,1% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται με τα κόπρανα (37,5%) και τα ούρα (22,6%). Μετά τη διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης με χολεστυραμίνη, ανακτήθηκε επιπλέον ποσοστό 23,1% (κυρίως στα κόπρανα). Βάσει μεμονωμένης πρόβλεψης των φαρμακοκινητικών παραμέτρων με χρήση του μοντέλου PopPK της τεριφλουνομίδης σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με ΠΣ, η διάμεση τιμή t 1/2z ήταν περίπου 19 ημέρες μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις των 14 mg. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση, η συνολική κάθαρση της τεριφλουνομίδης είναι 30,5 ml/h. Διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης: Χολεστυραμίνη και ενεργοποιημένος άνθρακας Η αποβολή της τεριφλουνομίδης από την κυκλοφορία μπορεί να επιταχυνθεί με τη χορήγηση χολεστυραμίνης ή ενεργοποιημένου άνθρακα, πιθανότατα μέσω της διακοπής των διαδικασιών επαναπορρόφησης σε επίπεδο εντέρου. Οι συγκεντρώσεις τεριφλουνομίδης που μετρήθηκαν στο πλαίσιο μιας διαδικασίας 11 ημερών με σκοπό την επιτάχυνση της απομάκρυνσης της τεριφλουνομίδης με 8 g χολεστυραμίνης, τρεις φορές την ημέρα, 4 g χολεστυραμίνης, τρεις φορές την ημέρα ή 50 g ενεργοποιημένου άνθρακα, δύο φορές την ημέρα, έπειτα από διακοπή της αγωγής με τεριφλουνομίδη κατέδειξαν ότι τα συγκεκριμένα δοσολογικά σχήματα ήταν αποτελεσματικά στην επιτάχυνση της απομάκρυνσης της τεριφλουνομίδης, οδηγώντας σε πάνω από 98% μείωση των συγκεντρώσεων τεριφλουνομίδης στο πλάσμα και με τη χολεστυραμίνη να επιδεικνύει ταχύτερη δράση από τον άνθρακα. Μετά τη διακοπή της τεριφλουνομίδης και τη χορήγηση χολεστυραμίνης 8 g τρεις φορές την ημέρα, η συγκέντρωση τεριφλουνομίδης στο πλάσμα μειώθηκε κατά 52% στο τέλος της ημέρας 1, κατά 91% στο τέλος της ημέρας 3, κατά 99,2% στο τέλος της ημέρας 7 και κατά 99,9% με την ολοκλήρωση της ημέρας 11. Η επιλογή μεταξύ των 3 διαδικασιών αποβολής εξαρτάται από την ανοχή του ασθενούς. Εάν η χορήγηση χολεστυραμίνης 8 g, τρεις φορές ημερησίως, δεν είναι καλώς ανεκτή, μπορεί να χορηγηθεί δόση χολεστυραμίνης 4 g τρεις φορές την ημέρα. Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ενεργοποιημένος άνθρακας (οι 11 ημέρες δεν χρειάζεται απαραίτητα να είναι διαδοχικές, εκτός εάν επιβάλλεται η ταχεία μείωση των συγκεντρώσεων τεριφλουνομίδης στο πλάσμα). Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα: Η συστηματική έκθεση αυξάνεται αναλογικά με τη δόση μετά την από του στόματος χορήγηση τεριφλουνομίδης 7 έως 14 mg. Χαρακτηριστικά σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών: Φύλο, Ηλικιωμένοι, Παιδιατρικοί ασθενείς: Ορισμένες πηγές ενδογενούς μεταβλητότητας αναγνωρίστηκαν σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ΠΣ βάσει της ανάλυσης PopPK: ηλικία, σωματικό βάρος, φύλο, φυλή και επίπεδα λευκωματίνης και χολερυθρίνης. Εντούτοις, η επίδραση αυτών των παραγόντων παραμένει περιορισμένη ( 31%). Ηπατική δυσλειτουργία Η ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της τεριφλουνομίδης. Συνεπώς, δεν προβλέπεται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, η τεριφλουνομίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3). Νεφρική δυσλειτουργία: Η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της τεριφλουνομίδης. Συνεπώς, δεν προβλέπεται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια: Η επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση τεριφλουνομίδης σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους για διάστημα 3, 6 και 12 μηνών, αντίστοιχα, έδειξε ότι η τοξικότητα εντοπίζεται κυρίως στο μυελό των οστών, στα λεμφοειδή όργανα, στη στοματική κοιλότητα/γαστρεντερική οδό, στα αναπαραγωγικά όργανα και στο πάγκρεας. Παρατηρήθηκαν επίσης ενδείξεις οξειδωτικής δράσης στα ερυθροκύτταρα. Αναιμία, μειωμένοι αριθμοί αιμοπεταλίων και επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα, μεταξύ άλλων λευκοπενία, λεμφοπενία και δευτερογενείς λοιμώξεις, συσχετίστηκαν με τις επιδράσεις στο μυελό των οστών ή/και στα λεμφοειδή όργανα. Οι περισσότερες από τις επιδράσεις αντανακλούν τον βασικό τρόπο δράσης της ουσίας (αναστολή των διαιρούμενων κυττάρων). Τα ζώα επιδεικνύουν μεγαλύτερη ευαισθησία σε σχέση με τον άνθρωπο στη φαρμακολογία, επομένως και στην τοξικότητα της τεριφλουνομίδης. Συνεπώς, η τοξικότητα στα ζώα διαπιστώθηκε σε επίπεδα έκθεσης αντίστοιχα ή χαμηλότερα από τα θεραπευτικά επίπεδα στον άνθρωπο. Η τεριφλουνομίδη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος in vitro ή κλαστογόνος in vivo. Η κλαστογονικότητα που παρατηρήθηκε in vitro θεωρήθηκε έμμεση 4 επίδραση οφειλόμενη στην ανομοιογένεια της δεξαμενής νουκλεοτιδίων που προκύπτει από τη φαρμακολογία της αναστολής της DHO-DH. Ο ελάσσων μεταβολίτης TFMA (4-τριφθορομεθυλανιλίνη) προκάλεσε μεταλλαξιογένεση και κλαστογένεση in vitro αλλά όχι in vivo. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντικούς. Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε στους αρουραίους, παρά τις ανεπιθύμητες ενέργειες της τεριφλουνομίδης στα ανδρικά αναπαραγωγικά όργανα, οι οποίες περιλαμβάνουν το μειωμένο αριθμό σπερματοζωαρίων. Δεν υπήρξαν εξωτερικές δυσπλασίες στους απογόνους αρσενικών αρουραίων στους οποίους είχε χορηγηθεί τεριφλουνομίδη πριν από το ζευγάρωμα με θηλυκούς αρουραίους που δεν είχαν λάβει την ουσία. Η τεριφλουνομίδη ήταν εμβρυοτοξική και τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια σε δόσεις που εμπίπτουν στο θεραπευτικό εύρος τιμών για τον άνθρωπο. Ανεπιθύμητες ενέργειες στους απογόνους παρατηρήθηκαν επίσης όταν η τεριφλουνομίδη χορηγήθηκε σε έγκυους αρουραίους κατά την κύηση και τη γαλουχία. Ο κίνδυνος εμβρυοτοξικότητας οφειλόμενης στον άνδρα λόγω της θεραπείας με τεριφλουνομίδη θεωρείται χαμηλός. Η εκτιμώμενη έκθεση του πλάσματος των θήλεων ατόμων μέσω του σπέρματος ενός άνδρα που έλαβε θεραπεία αναμένεται πως είναι 100 φορές χαμηλότερη από ότι με την έκθεση του πλάσματος μετά τη λήψη 14 mg τεριφλουνομίδης από του στόματος. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου Επικάλυψη δισκίου λακτόζη μονοϋδρική άμυλο αραβοσίτου κυτταρίνη μικροκρυσταλλική αμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (τύπου A) υδροξυπροπυλοκυτταρίνη μαγνήσιο στεατικό υπρομελλόζη τιτανίου διοξείδιο (E171) τάλκης πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 λάκα αργιλούχου ινδικοκαρμινίου (E132) 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής 3 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Κυψέλες από αλουμίνιο τοποθετημένες σε καρτέλες (14 και 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) και συσκευασμένα σε κουτιά που περιέχουν 14, 28, 84 (3 καρτέλες των 28) και 98 (7 καρτέλες των 14) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε καρτέλα είναι τοποθετημένη σε προστατευτικό περίβλημα. Διάτρητες κυψέλες, μονάδων δόσης από αλουμίνιο, σε κουτιά που περιέχουν 10x1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ sanofi-aventis groupe 54, rue La Bo tie F Paris Γαλλία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/13/838/001 EU/1/13/838/002 EU/1/13/838/003 EU/1/13/838/004 EU/1/13/838/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Αυγούστου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Οκτώβριος 2015 Λιανική τιμή 836,72 Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Αναφέρετε ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΟΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ GZGR.AUBA a

70 Memantine/Sandoz Memantine ΜΕΜ Προωθούµενο από την εταιρεία Αθήνα: Μονής Δαµάστας 6, Περιστέρι, τηλ: , fax: , Γραφείο Β. Ελλάδος: Μαιάνδρου & Αδµήτου 27, Εύοσµος, τηλ: , fax: ,

71 Στην Υποτροπιάζουσα - Διαλείπουσα Πολλαπλή Σκλήρυνση ΞΕΚΙΝΉΣΤΕ ΑΠΌ ΤΌ ΕΠΙΠΕΔΌ ΤΌΥ TECFIDERA 1 Για συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξατε στις στη σελίδες σελίδα του του εντύπου. Περαιτέρω πληροφορίες διατίθενται από τη Γένεσις Φάρμα. 1. Gold R. et al, N Engl J Med. 2012;367(12): TEC.AD/ Λ. Κηφισίας 274, Χαλάνδρι, Αθήνα Τηλ.: , Fax: info@genesispharma.com

72 ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Tecfidera 120 mg γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια Tecfidera 240 mg γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Tecfidera 120 mg καψάκιο Κάθε καψάκιο περιέχει 120 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα (dimethyl fumarate). Tecfidera 240 mg καψάκιο Κάθε καψάκιο περιέχει 240 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα (dimethyl fumarate). 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Γαστροανθεκτικό σκληρό καψάκιο Tecfidera 120 mg καψάκιο Πράσινο και άσπρο γαστροανθεκτικό σκληρό καψάκιο, με τυπωμένη την ένδειξη «BG mg». Tecfidera 240 mg καψάκιο Πράσινο γαστροανθεκτικό σκληρό καψάκιο, με τυπωμένη την ένδειξη «BG mg». 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Tecfidera ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της νόσου. Δοσολογία Η δόση έναρξης είναι 120 mg δύο φορές την ημέρα. Μετά από 7 ημέρες, η δόση αυξάνεται στη συνιστώμενη δόση των 240 mg δύο φορές την ημέρα. Η προσωρινή μείωση της δόσης στα 120 mg δύο φορές την ημέρα ενδέχεται να μειώσει την εμφάνιση ερυθρίασης και γαστρεντερικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Εντός 1 μηνός, θα πρέπει να ξαναρχίσει η συνιστώμενη δόση των 240 mg δύο φορές την ημέρα. Το Tecfidera θα πρέπει να λαμβάνεται με τροφή Για τους ασθενείς οι οποίοι ενδέχεται να εκδηλώσουν ερυθρίαση ή γαστρεντερικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, η λήψη Tecfidera με το φαγητό ενδέχεται να βελτιώσει την ανεκτικότητα (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.8). Ηλικιωμένοι Στις κλινικές μελέτες του Tecfidera υπήρχε περιορισμένη έκθεση ασθενών ηλικίας 55 ετών και άνω, ενώ δεν συμπεριλαμβανόταν επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω, ώστε να προσδιοριστεί εάν αυτοί ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς. Με βάση τον τρόπο δράσης της δραστικής ουσίας, δεν υπάρχουν θεωρητικοί λόγοι για οποιαδήποτε απαίτηση προσαρμογής της δόσης σε ηλικιωμένους. Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση τις μελέτες κλινικής φαρμακολογίας, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Aπαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4). Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tecfidera σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Tecfidera σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών για την ένδειξη της υποτροπιάζουσας διαλείπουσας πολλαπλής σκλήρυνσης. Τρόπος χορήγησης Για χρήση από του στόματος. Το καψάκιο ή το περιεχόμενό του δεν θα πρέπει να θρυμματίζεται, να διαιρείται, να διαλύεται, να απομυζείται ή να μασιέται, καθώς η εντερική επικάλυψη των μικροδισκίων αποτρέπει τις ερεθιστικές επιδράσεις στο έντερο. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Εξετάσεις αίματος/εργαστηριακές εξετάσεις Έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στις νεφρικές και ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις σε κλινικές μελέτες σε άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Tecfidera (βλ. παράγραφο 4.8). Οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των αλλαγών δεν είναι γνωστές. Συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (π.χ. κρεατινίνη, άζωτο ουρίας αίματος και ανάλυση ούρων) και της ηπατικής λειτουργίας (π.χ. ALT και AST) πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετά από 3 και 6 μήνες θεραπείας, και κατόπιν κάθε 6 έως 12 μήνες, καθώς και όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera μπορεί να εκδηλώσουν σοβαρή παρατεταμένη λεμφοπενία (βλ. παράγραφο 4.8). Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με προϋπάρχοντες χαμηλούς αριθμούς λεμφοκυττάρων και απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera, πρέπει να πραγματοποιηθεί μια πρόσφατη γενική εξέταση αίματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων. Εάν διαπιστωθεί ότι ο αριθμός των λεμφοκυττάρων είναι χαμηλότερος από το φυσιολογικό εύρος τιμών, θα πρέπει να πραγματοποιείται ενδελεχής αξιολόγηση των πιθανών αιτιών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera. Μετά την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων, κάθε 3 μήνες. Εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής του Tecfidera σε ασθενείς με αριθμούς λεμφοκυττάρων <0,5x10 9 /l που επιμένουν για περισσότερους από 6 μήνες. Η σχέση κινδύνουοφέλους της θεραπείας θα πρέπει να επανεξεταστεί κατόπιν συζήτησης με τον ασθενή στο πλαίσιο των άλλων διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών. Οι κλινικοί παράγοντες, η αξιολόγηση τυχόν εργαστηριακών και απεικονιστικών εξετάσεων μπορούν να συμπεριληφθούν στο πλαίσιο αυτής της επανεξέτασης. Εάν η θεραπεία συνεχιστεί παρά την παραμονή του αριθμού των λευκοκυττάρων < 0,5x10 9 /l, συνιστάται αυξημένη επαγρύπνηση (βλ. επίσης την υποενότητα που αφορά την PML). Οι αριθμοί των λεμφοκυττάρων θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι την ανάκαμψη. Μετά την ανάκαμψη και απουσία εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών, οι αποφάσεις σχετικά με την επανέναρξη ή όχι του Tecfidera μετά τη διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζονται στην κλινική κρίση. Αξιολογήστε τη σχέση οφέλους/κινδύνου σε ασθενείς με αριθμούς λεμφοκυττάρων 0,5 x 10 9 /l και <0,8 x 10 9 /l για περισσότερο από έξι μήνες. Μαγνητική τομογραφία Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera, θα πρέπει να είναι διαθέσιμη μια αρχική μαγνητική τομογραφία (συνήθως εντός 3 μηνών) ως αναφορά. Η ανάγκη για περαιτέρω απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία θα πρέπει να εξετάζεται σύμφωνα με τις εθνικές και τοπικές συστάσεις. Η απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία μπορεί να εξετάζεται στο πλαίσιο της αυξημένης επαγρύπνησης σε ασθενείς που θεωρείται ότι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης PML. Σε περίπτωση κλινικής υποψίας PML, θα πρέπει να πραγματοποιείται αμέσως μαγνητική τομογραφία για διαγνωστικούς σκοπούς. Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) Έχουν παρουσιαστεί περιπτώσεις PML με το Tecfidera και άλλα προϊόντα που περιέχουν εστέρες φουμαρικού οξέος σε κατάσταση μέτριας έως σοβαρής παρατεταμένης λεμφοπενίας. Η PML είναι μια ευκαιριακή λοίμωξη που προκαλείται από τον ιό John-Cunningham (JCV), η οποία μπορεί να αποδειχθεί θανατηφόρα ή να προκαλέσει σοβαρή αναπηρία. Η PML μπορεί να παρουσιαστεί μόνο παρουσία λοίμωξης από τον ιό JCV. Εάν πραγματοποιηθεί εξέταση για τον ιό JCV, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η επίδραση της λεμφοπενίας στην ακρίβεια της εξέτασης αντισωμάτων κατά του JCV δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Tecfidera. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι μια αρνητική εξέταση για αντισώματα κατά του JCV (παρουσία φυσιολογικού αριθμού λεμφοκυττάρων) δεν αποκλείει την πιθανότητα επακόλουθης λοίμωξης από τον ιό JCV. Κατά το πρώτο σημείο ή σύμπτωμα υποδηλωτικό της PML, αναστείλατε τη θεραπεία με Tecfidera και πραγματοποιήστε κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις. Τα συμπτώματα της PML ενδέχεται να είναι παρόμοια με αυτά μιας υποτροπής πολλαπλής σκλήρυνσης. Τα χαρακτηριστικά συμπτώματα που σχετίζονται με την PML είναι ποικίλα, εξελίσσονται κατά τη διάρκεια ημερών έως εβδομάδων και περιλαμβάνουν προοδευτική αδυναμία στη μία πλευρά του σώματος ή αδεξιότητα των άκρων, διαταραχή της όρασης και αλλαγές στον τρόπο σκέψης, στη μνήμη, καθώς και στον προσανατολισμό που οδηγούν σε σύγχυση και αλλαγές στην προσωπικότητα. Προηγούμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες που να αξιολογούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Tecfidera κατά τη μετάβαση ασθενών από άλλες θεραπείες τροποποιητικές της νόσου σε Tecfidera. Η συνεισφορά προηγούμενης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στην εκδήλωση της PML σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Tecfidera δεν είναι γνωστή. Κατά τη μετάβαση ασθενών από κάποια άλλη θεραπεία τροποποιητική της νόσου σε Tecfidera, ο χρόνος ημίσειας ζωής και ο τρόπος δράσης της άλλης θεραπείας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη προκειμένου να αποφευχθεί η προσθετική ανοσολογική επίδραση, μειώνοντας ταυτόχρονα τον κίνδυνο επανενεργοποίησης της πολλαπλής σκλήρυνσης. Συνιστάται να πραγματοποιείται μια γενική εξέταση αίματος πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. «Εξετάσεις αίματος/εργαστηριακές εξετάσεις» παραπάνω). Η χορήγηση Tecfidera μπορεί γενικά να ξεκινήσει αμέσως μετά τη διακοπή της ιντερφερόνης ή της οξικής γλατιραμέρης. Σοβαρή νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2). Σοβαρή ενεργή νόσος του γαστρεντερικού Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ενεργή νόσο του γαστρεντερικού, συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Ερυθρίαση Σε κλινικές δοκιμές, 34% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν Tecfidera παρουσίασαν ερυθρίαση. Στην πλειονότητα των ασθενών οι οποίοι παρουσίασαν ερυθρίαση, αυτή ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Σε κλινικές δοκιμές, 3 ασθενείς από τους συνολικά ασθενείς που έλαβαν Tecfidera παρουσίασαν σοβαρά συμπτώματα ερυθρίασης, τα οποία ήταν πιθανόν αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Αυτά τα συμβάματα δεν ήταν απειλητικά για τη ζωή, αλλά οδήγησαν σε νοσηλεία. Οι συνταγογραφούντες ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να είναι σε εγρήγορση σχετικά με το ενδεχόμενο εμφάνισης σοβαρών αντιδράσεων ερυθρίασης (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 4.8). Λοιμώξεις Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης III, η επίπτωση των λοιμώξεων (60% έναντι 58%) και των σοβαρών λοιμώξεων (2% έναντι 2%) ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera ή εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς με αριθμούς λεμφοκυττάρων <0,8x10 9 /l ή <0,5x10 9 /l. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές για την πολλαπλή σκλήρυνση, ο μέσος αριθμός λεμφοκυττάρων μειώθηκε κατά περίπου 30% από την αρχική αξιολόγηση στο ένα έτος, με επακόλουθη σταθεροποίηση (βλ. παράγραφο 4.8). Οι μέσοι αριθμοί λεμφοκυττάρων παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων. Παρατηρήθηκαν ασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων <0,5x10 9 /l σε <1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και σε 6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera. Σε κλινικές μελέτες (τόσο ελεγχόμενες όσο και μη ελεγχόμενες), 9% των ασθενών είχαν αριθμούς λεμφοκυττάρων 0,5 x 10 9 /l και <0,8 x 10 9 /l για τουλάχιστον έξι μήνες. 2% των ασθενών παρουσίασαν αριθμούς λεμφοκυττάρων <0,5x10 9 /l για τουλάχιστον έξι μήνες. Σε αυτούς τους ασθενείς, η πλειονότητα των αριθμών των λεμφοκυττάρων παρέμεινε <0,5x10 9 /l με τη συνέχιση της θεραπείας. Εάν η θεραπεία συνεχιστεί παρουσία μέτριας έως σοβαρής παρατεταμένης λεμφοπενίας δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος ευκαιριακής λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) (ανατρέξτε στην υποπαράγραφο PML παραπάνω για περαιτέρω λεπτομέρειες). Εάν κάποιος ασθενής εκδηλώσει σοβαρή λοίμωξη, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αναστολής χορήγησης θεραπείας με Tecfidera και θα πρέπει να επαναξιολογηθούν τα οφέλη και οι κίνδυνοι πριν από την επανέναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Tecfidera θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναφέρουν τα συμπτώματα των λοιμώξεων στο γιατρό. Οι ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις δεν θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με Tecfidera μέχρι την υποχώρηση της(των) λοίμωξης(εων). 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες, συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση. Σε κλινικές μελέτες για την πολλαπλή σκλήρυνση, η ταυτόχρονη θεραπεία υποτροπών με βραχύ κύκλο ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών δεν συσχετίστηκε με κλινικά σχετική αύξηση των λοιμώξεων. Δεν έχει μελετηθεί ο εμβολιασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera. Δεν είναι γνωστό εάν η θεραπεία με Tecfidera ενδέχεται να μειώνει την αποτελεσματικότητα ορισμένων εμβολίων. Τα εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς ενδέχεται να ενέχουν αυξημένο κίνδυνο κλινικής λοίμωξης και δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Tecfidera εκτός εάν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, αυτός ο δυνητικός κίνδυνος θεωρείται ότι αντισταθμίζεται από τον κίνδυνο που διατρέχει το άτομο λόγω του μη εμβολιασμού. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση άλλων παραγώγων του φουμαρικού οξέος (τοπικών ή συστηματικών). Σε ανθρώπους, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζεται εκτενώς από εστεράσες προτού φθάσει στη συστηματική κυκλοφορία, ενώ μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος, χωρίς τη συμμετοχή του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP). Δεν αναγνωρίστηκαν δυνητικοί κίνδυνοι φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων από in vitro μελέτες αναστολής και επαγωγής του CYP, από μελέτη με p-γλυκοπρωτεΐνη ή από μελέτες δέσμευσης του φουμαρικού διμεθυλεστέρα και του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα (βασικού μεταβολίτη του φουμαρικού διμεθυλεστέρα) από πρωτεΐνες. Συνήθη χρησιμοποιούμενα φαρμακευτικά προϊόντα σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση, ενδομυϊκή ιντερφερόνη βήτα-1α και οξική γλατιραμέρη, δοκιμάστηκαν κλινικά για δυνητικές αλληλεπιδράσεις με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα και δεν μετέβαλαν το φαρμακοκινητικό προφίλ του φουμαρικού διμεθυλεστέρα. Η χορήγηση 325 mg (ή ισοδύναμου) ακετυλοσαλικυλικού οξέος χωρίς εντερική επικάλυψη, 30 λεπτά πριν από το Tecfidera, για διάστημα χορήγησης δόσης 4 ημερών, δεν μετέβαλε το φαρμακοκινητικό προφίλ του Tecfidera και μείωσε την εμφάνιση και τη σοβαρότητα της ερυθρίασης σε μια μελέτη υγιών εθελοντών. Ωστόσο, δεν συνιστάται η μακροχρόνια χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος για την αντιμετώπιση της ερυθρίασης. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι πιθανοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ πριν από τη συγχορήγηση με Tecfidera. (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8). Η ταυτόχρονη θεραπεία με νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (όπως αμινογλυκοσίδες, διουρητικά, ΜΣΑΦ ή λίθιο) ενδέχεται να αυξήσει δυνητικά τις νεφρικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (π.χ. πρωτεϊνουρία) σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν Tecfidera (βλ. παράγραφο 4.8). Η κατανάλωση μέτριων ποσοτήτων οινοπνεύματος δεν μετέβαλε την έκθεση στο Tecfidera και δεν συσχετίστηκε με αύξηση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Η κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων μη αραιωμένων, ισχυρών αλκοολούχων ποτών (με αλκοολικό βαθμό μεγαλύτερο από 30% κατ όγκο) ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένα ποσοστά διάλυσης του Tecfidera και, συνεπώς, ενδέχεται να αυξήσει τη συχνότητα των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων. In vitro μελέτες επαγωγής του CYP δεν κατέδειξαν αλληλεπίδραση μεταξύ του Tecfidera και των αντισυλληπτικών από του στόματος. Σε μια in vivo μελέτη, η συγχορήγηση του Tecfidera με ένα συνδυασμένο αντισυλληπτικό από του στόματος (νοργεστιμάτη και αιθινυλοιστραδιόλη) δεν προκάλεσε οποιαδήποτε σχετική μεταβολή στην έκθεση σε αντισυλληπτικά από του στόματος. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με αντισυλληπτικά από του στόματος που περιέχουν άλλα προγεσταγόνα, ωστόσο δεν αναμένεται επίδραση του Tecfidera στην έκθεσή τους. Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του φουμαρικού διμεθυλεστέρα σε έγκυους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Το Tecfidera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση κατάλληλης αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.5). Το Tecfidera θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν απαιτείται σαφώς και εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή αν θα διακοπεί η θεραπεία με το Tecfidera. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του Tecfidera στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεδομένα από προκλινικές μελέτες δεν υποδεικνύουν ότι ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μείωσης της γονιμότητας 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (επίπτωση 10%) για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera ήταν η ερυθρίαση και τα γαστρεντερικά συμβάματα (δηλαδή διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής

73 χώρας). Η ερυθρίαση και τα γαστρεντερικά συμβάματα τείνουν να ξεκινούν στα αρχικά στάδια της θεραπείας (ιδιαίτερα κατά τον πρώτο μήνα) και σε ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν ερυθρίαση και γαστρεντερικά συμβάματα, ενδέχεται αυτά να συνεχίσουν να εμφανίζονται, κατά διαστήματα, καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που οδήγησαν σε διακοπή (επίπτωση >1%) σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera ήταν η ερυθρίαση (3%) και τα γαστρεντερικά συμβάματα (4%). Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και σε μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, έχουν συνολικά λάβει Tecfidera ασθενείς και έχουν παρακολουθηθεί για χρονικές περιόδους έως και 4 έτη, με συνολική έκθεση ισοδύναμη με ανθρωπο-έτη. Περίπου ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία με Tecfidera για περισσότερα από 2 έτη. Η εμπειρία σε μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές είναι σύμφωνη με την εμπειρία σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές. Σύνοψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα Στον παρακάτω πίνακα, παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις οι οποίες αναφέρθηκαν συχνότερα σε ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με Tecfidera έναντι ασθενών οι οποίοι έχουν λάβει εικονικό φάρμακο. Αυτά τα δεδομένα προέρχονται από 2 κύριες, διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές Φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες συνολικά ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Tecfidera για έως και 24 μήνες, με συνολική έκθεση ίση με ανθρωπο-έτη. Οι συχνότητες που περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα βασίζονται σε 769 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera 240 mg, δύο φορές την ημέρα, και 771 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται βάσει προτιμώμενων όρων κατά MedDRA, ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα. Η επίπτωση των παρακάτω ανεπιθύμητων αντιδράσεων διατυπώνεται σύμφωνα με τις παρακάτω κατηγορίες:πολύ συχνές ( 1/10) - Συχνές ( 1/100 έως < 1/10) - Όχι συχνές ( 1/1.000 έως <1/100) - Σπάνιες ( 1/ έως <1/1.000) - Πολύ σπάνιες (<1/10.000) - Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA Ανεπιθύμητη αντίδραση Κατηγορία συχνότητας Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Γαστρεντερίτιδα Συχνές Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) Μη γνωστές Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Λεμφοπενία Συχνές Λευκοπενία Συχνές Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Υπερευαισθησία Όχι συχνές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Αίσθηση καύσου Συχνές Αγγειακές διαταραχές Ερυθρίαση Πολύ συχνές Εξάψεις Συχνές Διαταραχές του γαστρεντερικού Διάρροια Πολύ συχνές Ναυτία Πολύ συχνές Άλγος άνω κοιλιακής χώρας Πολύ συχνές Κοιλιακό άλγος Πολύ συχνές Έμετος Συχνές Δυσπεψία Συχνές Γαστρίτιδα Συχνές Διαταραχή του γαστρεντερικού Συχνές Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Κνησμός Συχνές Εξάνθημα Συχνές Ερύθημα Συχνές Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πρωτεϊνουρία Συχνές Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Αίσθηση θερμού Συχνές Παρακλινικές εξετάσεις Μέτρηση κετονών στα ούρα Πολύ συχνές Λευκωματίνη ούρων θετική Συχνές Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη Συχνές Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη Συχνές Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος Συχνές Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ερυθρίαση Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η επίπτωση της ερυθρίασης (34% έναντι 4%) και των εξάψεων (7% έναντι 2%) ήταν αυξημένη σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera συγκριτικά με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η ερυθρίαση συχνά περιγράφεται ως ερυθρίαση ή εξάψεις, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει και άλλα συμβάματα (π.χ. θερμότητα, ερυθρότητα, κνησμό και αίσθηση καύσου). Τα συμβάματα ερυθρίασης τείνουν να ξεκινούν στα αρχικά στάδια της θεραπείας (ιδιαίτερα κατά τον πρώτο μήνα) και σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν ερυθρίαση, αυτά τα συμβάματα είναι δυνατόν να συνεχίσουν να εμφανίζονται κατά διαστήματα καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με το Tecfidera. Σε ασθενείς με ερυθρίαση, η πλειονότητα παρουσίασε συμβάματα ερυθρίασης που ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Συνολικά, 3% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera διέκοψαν λόγω ερυθρίασης. Σοβαρή ερυθρίαση, η οποία μπορεί να χαρακτηρίζεται από γενικευμένο ερύθημα, εξάνθημα ή/και κνησμό, παρατηρήθηκε σε λιγότερο από 1% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5). Γαστρεντερικές Η επίπτωση των γαστρεντερικών συμβαμάτων (π.χ. διάρροια [14% έναντι 10%], ναυτία [12% έναντι 9%], άλγος άνω κοιλιακής χώρας [10% έναντι 6%], κοιλιακό άλγος [9% έναντι 4%], έμετος [8% έναντι 5%] και δυσπεψία [5% έναντι 3%]) ήταν αυξημένη σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera συγκριτικά με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Τα γαστρεντερικά συμβάματα τείνουν να ξεκινούν στα αρχικά στάδια της θεραπείας (ιδιαίτερα κατά τον πρώτο μήνα) και σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν γαστρεντερικά συμβάματα, αυτά είναι δυνατόν να συνεχίσουν να εμφανίζονται κατά διαστήματα καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με το Tecfidera. Στην πλειονότητα των ασθενών οι οποίοι παρουσίασαν γαστρεντερικά συμβάματα, αυτά ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Τέσσερα τοις εκατό (4%) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera διέκοψαν λόγω των γαστρεντερικών συμβαμάτων. Σοβαρά γαστρεντερικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερίτιδας και της γαστρίτιδας, παρατηρήθηκαν στο 1% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (βλ. παράγραφο 4.2). Ηπατικές τρανσαμινάσες Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των επιπέδων των ηπατικών τρανσαμινασών. Η πλειονότητα των ασθενών με αυξήσεις είχε ηπατικές τρανσαμινάσες <3 φορές από το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN). Η αυξημένη επίπτωση της ανόδου των ηπατικών τρανσαμινασών σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera σε σχέση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών θεραπείας. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης κατά 3 φορές από το ULN, αντίστοιχα, σε 5% και 2% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο και σε 6% και 2% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera. Δεν υπήρξαν αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών κατά 3 φορές από το ULN με ταυτόχρονες αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης κατά >2 φορές από το ULN. Οι διακοπές λόγω αυξημένων επιπέδων ηπατικών τρανσαμινασών ήταν <1% και ήταν παρόμοιες σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera ή εικονικό φάρμακο. Νεφρικές Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η επίπτωση της πρωτεϊνουρίας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (9%) σε σύγκριση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο (7%). Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβαμάτων των νεφρών και των ουροφόρων οδών ήταν παρόμοια για τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera και τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξε καμία αναφορά σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας. Κατά την εξέταση ούρων, το ποσοστό των ασθενών με τιμές πρωτεΐνης 1+ ή μεγαλύτερες ήταν παρόμοιο σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (43%) και σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο (40%). Κατά κανόνα, οι εργαστηριακές τιμές πρωτεϊνουρίας δεν είχαν περαιτέρω αύξηση. Συγκριτικά με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο, ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (egfr) παρατηρήθηκε ότι ήταν αυξημένος σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera, συμπεριλαμβανομένων και αυτών των ασθενών οι οποίοι είχαν 2 διαδοχικά περιστατικά πρωτεϊνουρίας ( 1+). Αιματολογικές Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι περισσότεροι ασθενείς (>98%) είχαν φυσιολογικές τιμές λεμφοκυττάρων πριν από την έναρξη της θεραπείας. Κατά τη θεραπεία με Tecfidera, ο μέσος αριθμός λεμφοκυττάρων μειώθηκε στο διάστημα του πρώτου έτους, με επακόλουθη σταθεροποίηση. Κατά μέσο όρο, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μειώθηκε κατά περίπου 30% σε σχέση με την τιμή αναφοράς. Ο μέσος και διάμεσος αριθμός λεμφοκυττάρων παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων. Παρατηρήθηκε αριθμός λεμφοκυττάρων <0,5x10 9 /l σε <1% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο και 6% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera. Παρατηρήθηκε αριθμός λεμφοκυττάρων <0,2x10 9 /l σε 1 ασθενή ο οποίος είχε λάβει θεραπεία με Tecfidera και σε κανέναν από τους ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση των λοιμώξεων (58% έναντι 60%) και των σοβαρών λοιμώξεων (2% έναντι 2%) ήταν παρόμοιες σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή Tecfidera. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση λοιμώξεων και σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων <0,8x10 9 /l ή <0,5x10 9 /l. Παρουσιάστηκε PML σε κατάσταση μέτριας έως σοβαρής παρατεταμένης λεμφοπενίας (ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4). Παρατηρήθηκε παροδική αύξηση της μέσης τιμής των ηωσινοφίλων κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 μηνών θεραπείας. Μη φυσιολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι τιμές των κετονών στα ούρα (1+ ή μεγαλύτερες) ήταν υψηλότερες σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (45%) σε σύγκριση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο (10%). Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες κλινικές συνέπειες στις κλινικές δοκιμές Τα επίπεδα της 1,25-διυδροξυβιταμίνης D μειώθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera σε σχέση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο (διάμεσο ποσοστό μείωσης σε σχέση με την τιμή αναφοράς στα 2 έτη 25% έναντι 15%, αντίστοιχα), ενώ τα επίπεδα της παραθορμόνης (PTH) αυξήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera σε σχέση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο (διάμεση ποσοστιαία αύξηση από την τιμή αναφοράς στα 2 έτη 29% έναντι 15%, αντίστοιχα). Οι μέσες τιμές και για τις δύο παραμέτρους παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 28, GR Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: /337, Φαξ: , Ιστότοπος: Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: , Ιστότοπος: Υπερδοσολογία Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερδοσολογίας με το Tecfidera. Τα συμπτώματα που περιγράφηκαν σε αυτά τα περιστατικά ήταν συμβατά με το γνωστό προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων του Tecfidera. Δεν υπάρχουν γνωστές θεραπευτικές παρεμβάσεις για την ενίσχυση της αποβολής του Tecfidera ούτε υπάρχει γνωστό αντίδοτο. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η έναρξη συμπτωματικής υποστηρικτικής αγωγής, όπως ενδείκνυται κλινικά. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Biogen Idec Ltd, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/13/837/001, EU/1/13/837/002, EU/1/13/837/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30 Ιανουαρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 07/2016 Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων ΤΡΟΠΟΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ: Περιορισμένη ιατρική συνταγή από ειδικό ιατρό και παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της αγωγής ΤΙΜΗ Ενδεικτική (Ν.Τ.): TECFIDERA GR.CAP 120MG/CAP BTx14: 112,00, TECFIDERA GR.CAP 240MG/CAP BTx56: 825,84 Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Αναφέρετε ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΟΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ

74 δ η

75 ραστηριότητες 73 συνέδρια βιβλία Ενημερωτικές Σελίδες... μερίδες νέα νευρολογικ ενημέρωση

76 74 σ ε η σ Συνέδρια - Ηµερίδες - Συµπόσια - Επιστηµονικές εκδηλώσεις Φεβρουαρίου 2017: Διημερίδα EΛΑΝΑ MRI στην πολλαπλή σκλήρυνση απο το α ως το ω, Αθήνα, PDF-Files/2017_01_16_PROGRAMMA_ ELANA.pdf Mαρτίου 2017: The 11th World Congress on Controversies in Neurology, Athens, Greece, Aπριλίου 2017: Αmerican Academy of Neurology, Boston, american-academy-neurology-annualmeeting Μαΐου 2017: 11o Θερινό Συμπόσιο Νευρολογίας, Κέρκυρα, Μαΐου 2017: European Stroke Conference, Berlin Germany, eurostroke.eu/invitation-26-esc-berlingermany Μαΐου 2017: 11o Πανελλήνιο Συνέδριο Επιληψίας,Θεσσαλονίκη, Ιουνίου 2017: 28o Πανελλήνιο Συνέδριο Νευρολογίας, Καλαμάτα, Μαΐου 2017: 6o Πανελλήνιο Συνέδριο για τις Διαταραχές του Ύπνου, Αθήνα enee.gr/index.php?option=com_ jevents&task=icalrepeat.detail&evid= 78&Itemid=1107&year=2017&mon th=05&day=12&title=6o-panelliniosynedrio-gia-tis-diataraxes-tou-ypnou& uid=9521e9104c5ddb4acb59fa973abc fec2&lang=el Ioυνίου 2017: 3rd Congress of the European Academy of Neurology, Amsterdam, eventegg.com/ean-amsterdam Σεπτεμβρίου 2017: 32th International Epilepsy Congress, Barcelona, org/32nd-international-epilepsycongress/ Μαΐου 2017: European Stroke Οrganisation Conference ESOC 2017, Prague, Oκτωβρίου 2017: Ectrims 2017, Paris, France, pr-medicalevents.com/congress/ ectrims-2017

77 ΑΝΑΝΕΩΣΤΕ ΤΗΝ ΣΥΝΔΡΟΜΗ ΣΑΣ ΣΤΗΝ ΕΝΕ Η τακτοποίηση της ετήσιας συνδρομής στην ΕΝΕ (μειωμένη τιμή μετά απόφαση του ΔΣ) παρέχει τα παρακάτω: Παράλληλη εγγραφή (εμπεριέχεται στη συνδρομή) στις ηλεκτρονικές υπηρεσίες της ΕΑΝ (European Academy of Neurology) μειωμένη εγγραφή στα προσεχή Συνέδρια της ΕΑΝ και ελεύθερη πρόσβαση στην online έκδοση του Εuropean Journal of Neurology. Ελεύθερη πρόσβαση στην πλήρη έκδοση της ιστοσελίδας της ΕΝΕ που περιλαμβάνει - δωρεάν πρόσβαση στις νέες υπηρεσίες ENΕE.TV και video on demand με τις οποίες επιτρέπεται η παρακολούθηση των σεμιναρίων της ΕΝΕ σε πραγματικό χρόνο αλλά και μεταγενέστερα. Πλήρη πρόσβαση στα ανανεωμένα θεραπευτικά πρωτόκολλα. Ενεργό συμμετοχή στη διαμόρφωση απόψεων των ενεργών μελών της ΕΝΕ επί γνωμοδοτήσεων σε θέματα που τίθεται από άλλους φορείς και τίθεται σε ευρύτερη συζήτηση από το ΔΣ της ΕΝΕ. Πλήρης συμμετοχή στις καταστατικές διαδικασίες της ΕΝΕ. Δωρεάν ή μειωμένη συμμετοχή στις εκπαιδευτικές εκδηλώσεις (συνέδρια, θεματικές συναντήσεις, εκδηλώσεις των κλάδων, σχολεία) της ΕΝΕ. Δωρεάν συνδρομή στην ηλεκτρονική και έντυπη έκδοση του «Νευρολογία». Τακτική ενημέρωση για δραστηριότητες και θέματα που αφορούν τους Νευρολόγους. Η δωρεάν συμμετοχή σε εκπαιδευτικές εκδηλώσεις της ΕΝΕ και δωρεάν διαμονή και έξοδα μετακίνησης όπου αναφέρονται ισχύουν μόνο για τα μέλη της ΕΝΕ που έχουν τακτοποιημένη την ετήσια συνδρομή τους. Η παράλληλη συνδρομή στις ψηφιακές υπηρεσίες της European Academy of Neurology (on line journal κ.ά.) που εξασφαλίζει η ΕΝΕ για τα μέλη της δεν θα είναι δυνατό να συνεχισθεί για μέλη της ΕΝΕ με οφειλές ετών.

78 76 σσημειώσεις

79 σσημειώσεις 77

80 Νευρολογία Για λόγους ενημέρωσης αρχείου, παρακαλούμε συμπληρώστε τα στοιχεία αλληλογραφίας σας και στείλτε το απόκομμα με fax στο: ή αποστείλετε τα στοιχεία στο ONOMATEΠΩΝΥΜΟ: ΤΟΠΟΣ ΑΠΟΣΤΟΛΗΣ: ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΟΙΚΙΑΣ: Τ.Κ.... ΠΕΡΙΟΧΗ... ΤΗΛ.:... ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΙΑΤΡΕΙΟΥ: Τ.Κ.... ΠΕΡΙΟΧΗ... ΤΗΛ.:... FAX:... KINHTO:... Eάν επιθυμείτε να λαμβάνετε το περιοδικό "Νευρολογία" και σε ηλεκτρονική έκδοση συμπληρώστε την ηλεκτρονική σας διεύθυνση: ...

81 Οδηγίες προς τους συγγραφείς Το περιοδικό ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ κυκλοφορεί κάθε δύο μήνες και αποτελεί το επίσημο όργανο της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας. Με την Υπουργική Απόφαση ΔΥ2α/Γ.Π.οικ /1/6/2006, που δημοσιεύθηκε στο Φ.Ε.Κ. 1034/Β/ , προστέθηκε στον κατάλογο των περιοδικών με Εθνική Αναγνώριση. Ύλη του Περιοδικού 1. Ανασκοπικά Άρθρα: Η έκταση τους δεν πρέπει να υπερβαίνει τις λέξεις. 2. Εργασίες: Κλινικές ή εργαστηριακές μελέτες. Δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις λέξεις (συμπεριλαμβανομένων έως 6 πινάκων και εικόνων). Δεν πρέπει να έχει προηγηθεί δημοσίευσή τους σε άλλο έντυπο. Περιλαμβάνουν σελίδα τίτλου, δομημένη περίληψη, εισαγωγή, μέθοδο, αποτελέσματα, συζήτηση και βιβλιογραφία. 3. Σύντομες ανακοινώσεις και Γράμματα προς τη σύνταξη. Σχόλια για εργασίες που έχουν δημοσιευθεί ή σύντομες αναφορές σε ένα θέμα. Δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις λέξεις και περιλαμβάνουν έως 2 πίνακες ή εικόνες. 4. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Όριο λέξεων 1500, με τη σελίδα τίτλου, περίληψη και τις βιβλιογραφικές αναφορές. Επιτρέπονται μέχρι 2 εικόνες ή πίνακες. 5. Νευρολογικές Εικόνες με εκπαιδευτικό ενδιαφέρον. Όριο 4 εικόνες για το ίδιο θέμα και 200 λέξεις. 6. Επιλογές και σχολιασμός της βιβλιογραφίας. 7. Νευρολογικά Νέα - Ειδήσεις - Ενημερωτικές Σελίδες, όπως νέα της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας και συγγενών εταιρειών, ανακοινώσει συνεδρίων και άλλων εκπαιδευτικών δραστηριοτήτων. Δομή της ύλης Γίνονται δεκτές εργασίες στα ελληνικά ή αγγλικά. Υποβάλλεται πάντοτε ο τίτλος, τα ονόματα των συγγραφέων και η περίληψη και στα αγγλικά. Τα κείμενα θα πρέπει να αποστέλλονται σε μορφή Microsoft Word document. Σελίδα τίτλου: Περιέχει τον τίτλο, τα πλήρη ονόματα των συγγραφέων, το ίδρυμα προέλευσης, τη διεύθυνση και το τηλέφωνο του υπευθύνου για την αλληλογραφία και τον καταμετρημένο αριθμό λέξεων. Περίληψη: Παρουσιάζει τα κυριότερα σημεία της εργασίας. Δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις. Στο τέλος της παρατίθενται 3-10 λέξεις ευρετηρίου. Αγγλική περίληψη: Παρουσιάζει σε συντομία την εργασία. Η έκτασή της είναι ως 400 λέξεις. Στην αρχή της γράφονται τα ονόματα των συγγραφέων και ο τίτλος της εργασίας στα αγγλικά. Λέξεις-κλειδιά: έως 6 λέξεις κλειδιά. Βιβλιογραφία: Οι βιβλιογραφικές παραπομπές αριθμούνται με αύξοντα αριθμό ανάλογα με τη σειρά εμφάνισής τους στο κείμενο (Vancouver) π.χ. Ο Smith 1 ανέφερε ότι... και τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν από τον Adams και συν 2. Αναγράφονται έως και οι 6 πρώτοι συγγραφείς. Στον πίνακα της βιβλιογραφίας περιλαμβάνονται μόνο εκείνες οι βιβλιογραφικές παραπομπές που αναφέρονται στο κείμενο και ο πίνακας συντάσσεται με αύξοντα αριθμό που αντιστοιχεί στη σειρά εμφάνισης των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο π.χ. Πίνακες: Γράφονται σε ξεχωριστή σελίδα, μετά το τέλος των βιβλιογραφικών αναφορών. Αριθμούνται με τη σειρά εμφάνισής τους στο κείμενο και συνοδεύονται από σύντομη επεξήγηση. Εικόνες: Αποστέλλονται τα πρωτότυπα σχέδια ή φωτογραφίες καλής ποιότητας. Να υποβάλλονται σαν αρχεία εικόνας ξεχωριστά από το κείμενο του MS Word. Αριθμούνται με τη σειρά εμφάνισης στο κείμενο. Στο κείμενο θα πρέπει να υπάρχει σαφής παραπομπή στον τίτλο των ηλεκτρονικών αρχείων. Σε ξεχωριστή σελίδα αναγράφονται οι τίτλοι των εικόνων και οι τυχόν επεξηγήσει. Ιατρική Δεοντολογία: Σε περιπτώσεις ερευνών που αφορούν ανθρώπους, η έρευνα πρέπει να έχει γίνει με βάση τη διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Σε περιπτώσεις φωτογραφιών ασθενών, θα πρέπει να υπάρχει έγγραφη συγκατάθεση.

82 Συνοδευτικό έντυπο υποβαλλόμενης εργασίας Θα πρέπει να συμπληρωθούν ΟΛΑ τα σημεία του εντύπου. Άλλη συνοδευτική επιστολή δεν είναι απαραίτητη. Είδος άρθρου (σημειώστε μόνο ένα) Ερευνητική εργασία Βραχεία εργασία - ενδιαφέρον περιστατικό Ανασκόπηση Βραχεία ανασκόπηση Ειδικό άρθρο Γράμμα στη σύνταξη Νευρο-εικόνες Τίτλος: Υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας: Διεύθυνση: Τηλέφωνο: FAX: Επιβεβαιώστε την πληρότητα της υποβολής του χειρογράφου σας, σημειώνοντας ΟΛΑ τα παρακάτω σημεία Τίτλος του άρθρου στα Ελληνικά και στα Αγγλικά με μικρά γράμματα Ονόματα συγγραφέων στα Ελληνικά και στα Αγγλικά (πλήρη ονόματα π.χ. Νικόλαος Παπαδόπουλος) Κέντρο προέλευσης της εργασίας στα Ελληνικά και στα Αγγλικά Δομημένη περίληψη στα Ελληνικά και στα Αγγλικά Έως πέντε λέξεις ευρετηριασμού (κατά προτίμηση από το MeSH Hellas-Βιοϊατρική Ορολογία) στα Ελληνικά και στα Αγγλικά Όλα τα ονόματα των συγγραφέων στις βιβλιογραφικές παραπομπές (μέχρι 6 και στη συνέχεια "και συν." ή "et al") Η βιβλιογραφία στις τελευταίες σελίδες των άρθρων Δήλωση Δηλώνω υπεύθυνα ότι: 1. Όλοι οι συγγραφείς της εργασίας συμφωνούν με το περιεχόμενο της και με την υποβολή της στη Νευρολογία 2. το ίδιο κείμενο ή τα αποτελέσματα της εργασίας δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο Ελληνικό ή ξένο περιοδικό 3. δηλώνω υπεύθυνα ότι δεν υπάρχει θέμα υποκλοπής πνευματικής ιδιοκτησίας (σε περίπτωση εικόνων, πινάκων ή υλικού από άλλες δημοσιεύσει έχει ζητηθεί και ληφθεί η νόμιμη άδεια η οποία και συνυποβάλλεται) 4. δεν υπάρχουν θέματα σύγκρουσης συμφερόντων σε περίπτωση εξωτερικής χρηματοδότησης αυτό θα πρέπει να αναφέρεται στο τέλος της εργασίας Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας (υπογραφή)

83 Η Ιστοσελιδα της ΕΝΕ Η Ιστοσελίδα της ΕΝΕ ανανεώθηκε! Εγγραφείτε δωρεάν (για τα ενεργά μέλη της ΕΝΕ) για να έχετε πλήρη πρόσβαση