Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΟΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Β ΠΡΟΠΑΙ ΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ : Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Χ. ΖΑΜΠΟΥΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ : Αριθµός: 2203 Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΟΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Α. ΠΕΡΙΦΑΝΗ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΒΑΣΙΛΕΙΑ ΓΑΡΥΠΙ ΟΥ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΙΡΑΝΤΑ ΑΘΑΝΑΣΙΟΥ-ΜΕΤΑΞΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΛΩΝΙΖΑΚΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΒΑΣΙΛΕΙΑ ΓΑΡΥΠΙ ΟΥ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΙΡΑΝΤΑ ΑΘΑΝΑΣΙΟΥ-ΜΕΤΑΞΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΛΩΝΙΖΑΚΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΡΥΣΑΝΘΟΣ ΖΑΜΠΟΥΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΡΑΜΗΤΣΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΟΥΡΝΑΡΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΛΕΥΘΕΡΙΟΣ ΓΙΑΝΝΟΥΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΠΟΝΤΗΣ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΡΧΑΡΙ ΗΣ 3

4 Θεέ µου, πόσο µπλέ ξοδεύεις για να µη σε βλέπουµε Οδυσσέας Ελύτης Από τη συλλογή ποιηµάτων «Μαρία Νεφέλη» 4

5 Στη Χάϊδω Στη Σοφία και στον Θανάση 5

6 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ.3 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΓΛΩΣΣΑΡΙΟ..7 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ..10 ΕΝ ΟΚΡΙΝΙΚΕΣ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ.21 ΟΣΤΙΚΗ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗ.. 24 Η Οστική παραγωγή και η ρύθµιση της. 25 Μηχανισµοί ανάπτυξης οστεοπόρωσης 28 Παθογένεια οστεοπόρωσης που εµφανίζεται σε ασθενείς µε µεσογειακή αναιµία.. 31 Οι βιοχηµικοί οστικοί δείκτες στην οστεοπόρωση της µεσογειακής αναιµίας. 35 Αρχές πρόληψης και θεραπείας της οστεοπόρωσης της µεσογειακής αναιµίας.. 37 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟ ΟΙ 45 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ.. 48 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 52 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 61 SUMMARY 63 ΠΙΝΑΚΕΣ 65 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 85 6

7 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Ο συνδυασµός των µεταγγίσεων και της θεραπείας αποσιδήρωσης έχει βελτιώσει σηµαντικά την επιβίωση των ασθενών µε µεσογειακή αναιµία (ΜΑ). Καθώς όλο και περισσότεροι ασθενείς πλησιάζουν την 4 η ή και την 5 η δεκαετία της ζωής τους η οστεοπόρωση προέκυψε ως σηµαντικό πρόβληµα νοσηρότητας. Η συχνότητα της οστεοπόρωσης ανέρχεται περίπου στο 50% των πασχόντων και η συχνότητα των καταγµάτων περίπου στο 20%. Η παθογένεια της οστικής νόσου στη θαλασσαιµία είναι πολυπαραγοντική. Οι υποκείµενοι µηχανισµοί περιλαµβάνουν την υπερπλασία του µυελού των οστών µε δευτεροπαθή λέπτυνση του φλοιού των οστών, την δράση της αποσιδήρωσης στα οστά αλλά και την περίσσεια σιδήρου που εναποτίθεται σε αυτά, τον υπογοναδοτροφικό υπογοναδισµό, την παρουσία διαβήτη ή/και υποθυρεοειδισµού, τον υποπαραθυρεοειδισµό, την έλλειψη ασβεστίου αλλά και την ανεπάρκεια της βιταµίνης D, τις διαταραχές της αυξητικής ορµόνης αλλά και γενετικούς παράγοντες. Οι θαλασσαιµικοί ασθενείς παρουσιάζουν µία διαταραχή στο οστικό turnover που κύρια εκφράζεται µε αύξηση της φάσης οστικής απορρόφησης και λιγότερο της φάσης σχηµατισµού νέου οστού. Η προκύπτουσα αρνητική οστική ισορροπία οδηγεί σε µείωση της οστικής µάζας. Η ανακάλυψη των οστικών βιοχηµικών δεικτών και ιδιαίτερα του συστήµατος οστεοπροτεγερίνης (OPG) και RANKL βοήθησε στην καλύτερη κατανόηση των µηχανισµών της οστικής ανακατασκευής (bone remodeling) σε µοριακό επίπεδο. Το πρόσδεµα (Ligand) του ενεργοποιητή του υποδοχέα Κάπα Β του παράγοντα νέκρωσης- Receptor Αactivator of NFkappaB Ligand (RANKL), ένα µέλος της οικογένειας του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF), είναι απαραίτητο για τον σχηµατισµό οστεοκλαστών και η οστεοπροτεγερίνη που δρα ως ανταγωνιστής του RANKL, ελέγχει την οστεοκλαστική δραστηριότητα. Ο κεντρικός ρόλος της αναλογίας RANKL/OPG στην ρύθµιση της οστικής ανακατασκευής αναφέρεται εκτενώς στην πρόσφατη βιβλιογραφία της µετεµµηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης αλλά οι µελέτες στην οστεοπόρωση της µεσογειακής αναιµίας είναι περιορισµένες. Οι δυνατότητες θεραπευτικής παρέµβασης στην οστεοπόρωση της ΜΑ περιορίζονται και από την χρήση πολλών φαρµάκων από τους ασθενείς σε καθηµερινή βάση για την αντιµετώπιση άλλων επιπλοκών της νόσου και ιδιαίτερα της αιµοσιδήρωσης. Τα ανωτέρω δεδοµένα υποστηρίζουν την χρήση των διφωσφονικών, ισχυρών αντιαπορροφητικών σκευασµάτων, στη θεραπεία της οστεοπόρωσης και µάλιστα των χορηγουµένων ενδοφλεβίως για την καλύτερη συµµόρφωση των ασθενών. Παρά το ότι τα διφωσφονικά χρησιµοποιήθηκαν σε πολλές µελέτες τα προκύπτοντα στοιχεία είναι αντικρουόµενα. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η εκτίµηση της αποτελεσµατικότητας του ζολενδρονικού οξέος (ΖΑ), µιας καινούριας διφωσφονικής ένωσης, στην αντιµετώπιση της οστεοπόρωσης σε ασθενείς µε β-μα µέσω διαδοχικών µετρήσεων δεικτών του οστικού µεταβολισµού καθώς και της οστικής πυκνότητας (BMD) µέσω µέτρησης της απορρόφησης ακτίνων Χ διπλής ενέργειας 7

8 (DEXA) στην οσφυϊκή µοίρα της σπονδυλικής στήλης, στη διάρκεια ενός έτους χορήγησης του φαρµάκου. Η εργασία διαιρέθηκε στα εξής µέρη: Στο γενικό µέρος γίνεται σύντοµη περιγραφή της Μεσογειακής Αναιµίας. Ακολουθεί αδρή προσέγγιση των διαταραχών των ενδοκρινών αδένων στη νόσο µε ιδιαίτερη µνεία σε όσες σχετίζονται ως παθογενετικοί µηχανισµοί µε την οστεοπόρωση της Μεσογειακής Αναιµίας. Ακολουθεί κεφάλαιο µε τρεις επιµέρους ενότητες. Στην πρώτη ενότητα περιγράφεται η διαδικασία της οστικής ανακατασκευής (Bone modeling and remodeling), στην δεύτερη ενότητα αναφέρονται οι µηχανισµοί ανάπτυξης οστεοπόρωσης µε ιδιαίτερη µνεία της χρήσης των οστικών βιοχηµικών δεικτών και στην τρίτη ενότητα περιγράφονται αναλυτικά τα βιβλιογραφικά δεδοµένα για την παθογένεια και τη θεραπεία της οστεοπόρωσης στην Μεσογειακή Αναιµία. Στο ειδικό µέρος και στην ενότητα υλικό και µέθοδοι περιγράφεται η οµάδα των ασθενών και οι οµάδες ελέγχου, ο τρόπος συλλογής των δειγµάτων, οι µέθοδοι προσδιορισµού των οστικών βιοχηµικών δεικτών που επελέγησαν και ο τρόπος στατιστικής ανάλυσης των αποτελεσµάτων. Ακολουθεί η ενότητα µε τα αποτελέσµατα της εργασίας όπου και παρατίθενται οι σχετικοί πίνακες και τα διαγράµµατα. Η επόµενη ενότητα είναι η συζήτηση όπου γίνεται κριτική ανάλυση των αποτελεσµάτων της µελέτης και προσπάθεια ερµηνείας τους. Έπεται η περίληψη της µελέτης όπου γίνεται συνοπτική παράθεση των συµπερασµάτων και ακολουθεί η βιβλιογραφία όπου τα άρθρα παρατίθενται µε αύξοντα αριθµό και σύµφωνα µε τη σειρά εµφάνισης τους στο κείµενο. Η εργασία αυτή άρχισε και ολοκληρώθηκε στη Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική υπό τη ιεύθυνση αρχικά του Οµότιµου Καθηγητή κύριου Μενέλαου Παπαδηµητρίου και στη συνέχεια του Καθηγητή κύριου Χρύσανθου Ζαµπούλη τους οποίους και ευχαριστώ θερµά για το επιστηµονικό ενδιαφέρον και την ανάθεση του θέµατος. Ιδιαίτερα οφείλω να ευχαριστήσω τον Καθηγητή κ. Χρύσανθο Ζαµπούλη γιατί µου έδωσε τη δυνατότητα να διενεργήσω όλους τους απαραίτητους προσδιορισµούς στο εργαστήριο της Κλινικής αλλά και γιατί ως µέλος και της επταµελούς εξεταστικής επιτροπής συνέβαλλε καθοριστικά στην περαίωση αυτής της µελέτης Ευχαριστώ θερµότατα τον Καθηγητή κύριο Φαίδωνα Χαρσούλη, υπεύθυνο του ενδοκρινολογικού τµήµατος της Β Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής και πρώτο επιβλέποντα της τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής ( µέχρι τη συνταξιοδότησή του) για την ανάθεση του θέµατος αυτής της διατριβής και για τη συνεχή καθοδήγηση και επίβλεψή του σε όλα τα στάδια της εργασίας µέχρι την ολοκλήρωσή της. Θεωρώ ευτυχή συγκυρία ότι συνεργαστήκαµε µαζί στους θαλάµους νοσηλείας της Β Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής όπου και εκτίµησα ακόµη περισσότερο το «µάτι» του κλινικού γιατρού, ένα άγρυπνο µάτι που µε παρακολούθησε όλο τον καιρό της παρούσας µελέτης, αλλά και την ανεξάντλητη διάθεσή του για µεταφορά γνώσεων. Νοµίζω ότι η παρούσα µελέτη δεν θα ολοκληρωνόταν χωρίς τις συνεχείς παροτρύνσεις του. Ευχαριστώ επίσης θερµά την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια κα Βασιλεία Γαρυπίδου, υπεύθυνη του αιµατολογικού τµήµατος της Β Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής και δεύτερης 8

9 επιβλέπουσας της τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής για την ανεκτίµητη συµπαράστασή της και την ενθάρρυνσή της για την ολοκλήρωση αυτής της µελέτης. Η άψογη συνεργασία µας όλα αυτά τα χρόνια στην δύσκολη φροντίδα των αιµατολογικών ασθενών είναι αδιάψευστος µάρτυς της εκτίµησης προς το πρόσωπό της. Ολόψυχες ευχαριστίες πρέπει επίσης να απευθύνω στην Καθηγήτρια Παιδιατρικής κα Μιράντα Αθανασίου, επιστηµονικά υπεύθυνης της Μονάδας Μεσογειακής Αναιµίας του νοσοκοµείου «Ιπποκράτειο» και τρίτο µέλος της συµβουλευτικής επιτροπής για τις πολύτιµες παρεµβάσεις της και εποικοδοµητικές συµβουλές της στην διάρκεια της µελέτης αλλά και για το ότι µου έδωσε τη δυνατότητα να διενεργήσω την µελέτη αυτή σε ασθενείς της Μονάδας Μεσογειακής Αναιµίας. Πάνω από όλα όµως την ευχαριστώ για το ότι µου έµαθε να «αγαπώ» τους ασθενείς µε µεσογειακή αναιµία, τα «δικά της παιδιά» όπως συνηθίζει να λέει, αλλά και για την κατανόησή της για τις ανησυχίες ενός νεαρού αιµατολόγου που δεν ήθελε να περιορισθεί σε ένα χώρο. Σηµαντικές ευχαριστίες δικαιούνται επίσης και οι καθηγητές κ.. Καραµήτσος, κ. Ι. Πουρνάρας, κ. Ι. Κλωνιζάκης και κ. Ε. Γιαννούλης, µέλη της επταµελούς εξεταστικής επιτροπής για τις ουσιαστικές και εύστοχες παρατηρήσεις τους στο τέλος της µελέτης. Τον λέκτορα και κυρίως πολύτιµο συνεργάτη και φίλο κύριο Τιµολέοντα Βυζαντιάδη ευχαριστώ θερµά για την ουσιώδη συµβολή του στην εκµάθηση των εργαστηριακών µεθόδων και τη βοήθειά του στην µέτρηση των οστικών βιοχηµικών δεικτών. Πολλές ευχαριστίες επίσης οφείλω στον φίλο και συνεργάτη κύριο Κωνσταντίνο Τζιόµαλο, ειδικευόµενο Παθολογίας στην Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική για την πολύτιµη βοήθειά του στην διεξαγωγή της µελέτης. Η συµβολή του στην στατιστική επεξεργασία των αποτελεσµάτων και η ενεργός παρουσία του στην αξιολόγηση της βιβλιογραφίας υπήρξε καθοριστική εν θα πρέπει να λησµονήσω επίσης να ευχαριστήσω την κα Βασιλεία Τσιγαλίδου, πρώην ιευθύντρια της αιµατολογικής κλινικής του Αντικαρκινικού νοσοκοµείου «Θεαγένειο» για την αγάπη που µου εµφύσησε για την αιµατολογία στα χρόνια της ειδικότητας. Θα ήταν ασυγχώρητη παράλειψη να µην ευχαριστήσω ιδιαίτερα τον «δάσκαλό» και φίλο µου κύριο Κωνσταντίνο Ζέρβα, Αναπληρωτή ιευθυντή στην αιµατολογική κλινική του ίδιου νοσοκοµείου για την µύησή µου στην αιµατολογία και την ορθή άσκησή της και για την επιστηµονική «διάπλασή» µου κατά την ειδικότητα. Αισθάνοµαι επίσης την υποχρέωση να εκφράσω την ευγνωµοσύνη µου προς τον Οµότιµο Καθηγητή κύριο Ζαχαρία Σινάκο που µε επέλεξε ως συνεργάτη του στην Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική στα δύσκολα χρόνια µετά την ειδικότητα και µου έδωσε την δυνατότητα να ασχοληθώ και µε την αιµατολογία του γενικού νοσοκοµείου. Τις φίλες και συνεργάτιδες Αφροδίτη Κούση, Ιωάννα Τσάτρα, Ευθυµία Βλαχάκη, Επιµελήτριες 9

10 της Μονάδας Μεσογειακής Αναιµίας και την Σοφία Βακαλοπούλου, λέκτορα της Β Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής ευχαριστώ θερµά για την κατανόηση και συµπαράστασή τους και για την άριστη συνεργασία. Εγκαρδίως ευχαριστώ την εταιρεία Novartis για την ευγενή χορήγηση των υλικών µέτρησης των οστικών βιοχηµικών δεικτών, καθότι χωρίς τη βοήθειά της δεν θα ήταν δυνατή η εκπόνηση της ερευνητικής αυτής εργασίας. Θα πρέπει να κάνω ιδιαίτερη µνεία στις νοσηλεύτριες και την προϊσταµένη της Μονάδας Μεσογειακής Αναιµίας,τις οποίες και ευχαριστώ βαθύτατα, που βοήθησαν σηµαντικά στην ανεπίπλεκτη χορήγηση του φαρµάκου και στις αιµοληψίες, κρατώντας κάποιες φορές καλύτερα στοιχεία από τα δικά µου, ιδίως στην φάση προσωπικής αναγκαστικής απουσίας λόγω παροδικού προβλήµατος υγείας. Θα ήθελα επίσης να εκφράσω τις ευχαριστίες µου στην κα Φανή Χατζηβασιλείου, πανεπιστηµιακή παρασκευάστρια του αιµατολογικού εργαστηρίου της Β Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής για την φυγοκέντρηση, συλλογή και τακτοποίηση των δειγµάτων ορών των ασθενών αλλά και για τις συνεχείς παροτρύνσεις της για την ολοκλήρωση της µελέτης. Ευχαριστώ την κα Ε. Καλούδη, γραµµατέα του τοµέα Παθολογίας και την κ. Λ. Παπαδοπούλου, γραµµατέα της Β Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής για την γραµµατειακή υποστήριξη και την υποµονή τους. Τέλος ευχαριστώ τους ασθενείς που πήραν µέρος στην µελέτη µετά από γραπτή συγκατάθεσή τους και υπήρξαν σε όλο αυτό το διάστηµα της εργασίας συνεργάσιµοι και µε κατανόηση. Η υποµονή όλης της οικογένειας αλλά και η συµπαράστασή της αξίζουν εν τέλει την αφιέρωση αυτής της µελέτης. 10

11 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΓΛΩΣΣΑΡΙΟ SGOT Οξαλοξεική τρανσαµινάση SGPT Πυροσταφυλική τρανσαµινάση BCE Bone Collagen Equivalent, Ισοδύναµα οστικού κολλαγόνου bfgf basic Firoblast Growth Factor, Αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών BMU Basic Multicellular Unit, Βασική µεταβολική µονάδα οστού BSU Basic Structural Unit, Βασική δοµική µονάδα οστού CMV Κυτταροµεγαλοϊός DEXA ιπλή φωτονιακή απορροφησιοµετρία DFO εσφεριοξαµίνη DFP εφεριπρόνη ERKs Eξωκυτταρίως ρυθµιζόµενες κινάσες επαγωγής σήµατος FSH Θυλακιοτρόπος ορµόνη GH Growth hormone, Αυξητική ορµόνη Hb Αιµοσφαιρίνη HbA Αιµοσφαιρίνη Α HbA2 Αιµοσφαιρίνη Α2 HbF Αιµοσφαιρίνη F HCG Ανθρώπινη χοριονική γοναδοτροπίνη HCV Hepatitis C Virus,Ιός Ηπατίτιδας C HLA Αντιγόνα λευκοκυττάρων Μείζωνος συστήµατος ιστοσυµβατότητας HPFH Κληρονοµική παραµονή αιµοσφαιρίνης F ICTP Καρβοξυτελικά διασταυρούµενα τελοπεπτίδια πυριδινολίνης του κολλαγόνου τύπου 1 IGF-1 Insuline like Growth Factor -1, Ινσουλινοειδής αυξητικός παράγων τύπου 1 IGFBP Συνδετική πρωτείνη ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα IL Ιντερλευκίνη IRMA Ανοσοραδιοµετρική µέθοδος LH Ωχρινοποιητική ορµόνη M.CSF Αυξητικός παράγοντας αποικιών µακροφάγων MA ή βμα Μεσογειακή Αναιµία ή θαλασσαιµία MCH Μέση συγκέντρωση αιµοσφαιρίνης MCV Μέσος όγκος ερυθρών MRI Magnetic Resonance Imaging,Μαγνητική τοµογραφία mrna Αγγελιοφόρο RNA NTX Αµινοτελικά πεπτίδια του κολλαγόνου τύπου 1 OC Οστεοκαλσίνη OPG Οστεοπροτεγερίνη PCR Αλυσιδωτή αντίδραση πολυµεράσης PDGF Αυξητικός παράγοντας προερχόµενος από αιµοπετάλια PIPC Καρβοξυτελικά προπεπτίδια του προκολλαγόνου τύπου 1 RANKL Πρόσδεµα του ενεργοποιητή του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα (NF) κάπα B RANK Ενεργοποιητής του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα (NF) κάπα B RFLP Πολυµορφισµός ακολουθιών περιοριστικού τύπου RIA Ραδιοανοσοµετρική µέθοδος s TFR ιαλυτός στον ορό υποδοχέας της τρανφερίνης SD Σταθερά απόκλιση SERM Εκλεκτικός τροποποιητής υποδοχέων οιστρογόνων SQUID Μαγνητική Ευαισθησιοµετρία T3 Τριιωδοθυρονίνη T4 Θυροξίνη 11

12 TGF-β TNF TRACP TRH TSH ZA Zn ΕΚ Σ Μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας - β Παράγοντας νέκρωσης των όγκων Ανθεκτική στο τρυγικό όξινη φωσφατάση Εκλυτική ορµόνη της θυρεοειδοτρόπου ορµόνης Θυρεοειδοτρόπος ορµόνη Ζολεδρονικό Οξύ Ψευδάργυρος ικτυοκύτταρα Σακχαρώδης ιαβήτης 12

13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13

14 ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ Thalassaemia, Cooley's anaemia Τα µεσογειακά ή θαλασσαιµικά σύνδροµα είναι µία ετερογενής οµάδα διαταραχών της αιµοσφαιρίνης (Hb), που κληρονοµούνται µε τον υπολειπόµενο σωµατικό χαρακτήρα και έχουν ποικίλη κλινική έκφραση. Οφείλονται σε διαταραχή της παραγωγής των πολυπεπτιδικών αλύσων της Hb, λόγω γενετικών βλαβών των γονιδίων της α ή β αλύσου της αιµοσφαιρίνης, που εδράζονται αντίστοιχα στο χρωµόσωµα 16 και 11. Η οµόζυγη β - Μεσογειακή Αναιµία (β - ΜΑ) είναι η πιο σοβαρή χρόνια αιµολυτική αναιµία, η οποία οφείλεται σε κληρονοµική διαταραχή της σύνθεσης των β -αλύσων, λόγω ελάττωσης ή απουσίας έκφρασης του γονιδίου της β αλύσου της αιµοσφαιρίνης Ιστορική αναδροµή Η πρώτη κλινική περιγραφή της νόσου έγινε στις ΗΠΑ το 1925 από τον Cooley 2,3 ο οποίος περιέγραψε οµάδα παιδιών µε εκδηλώσεις σοβαρής αναιµίας, σκελετικές ανωµαλίες, παραµορφώσεις προσώπου, σπληνοµεγαλία και αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων ( ΕΚ). Λόγω της αύξησης των ΕΚ, ο Cooley αρχικά ονόµασε την κλινική αυτή οντότητα ερυθροβλαστική αναιµία. Οι Whipple και Bradford 4 παρατήρησαν αυτή την αναιµία κυρίως σε Ιταλούς και Έλληνες, δηλαδή κατοίκους περί τη Μεσόγειο θάλασσα, από όπου πήρε και το όνοµα Μεσογειακή αναιµία ή θαλασσαιµία. 1.2 Γενετική βλάβη-ταξινόµηση Η φυσιολογική αιµοσφαιρίνη στον άνθρωπο εµφανίζεται µε τη µορφή τετραµερών αποτελούµενων από δύο αλύσους α και δύο αλύσους β, οι οποίες κωδικοποιούνται από οµάδα γονιδίων που βρίσκονται στα χρωµοσώµατα 16 και 11 αντίστοιχα. Η έκφραση των α και β γονιδίων ρυθµίζεται µε τέτοιο τρόπο ώστε ο λόγος των α προς τις β αλύσους να είναι ίσος µε 1. Ο υπεύθυνος παθογενετικός µοριακός µηχανισµός περιλαµβάνει µεταλλάξεις, οι οποίες µπορεί να είναι µεγάλες ή µικρές ελλείψεις, σηµειακές µεταλλάξεις, µικρές προσθήκες ή διπλασιασµοί 5. Αποτέλεσµα των µεταλλάξεων είναι η διαταραχή της σύνθεσης των α ή β αλύσων της αιµοσφαιρίνης η οποία οδηγεί, αντίστοιχα, σε εκδήλωση α- ή β-µεσογειακής αναιµίας. Οι γενετικές βλάβες στο χρωµόσωµα 11, που οδηγούν σε έλλειψη των β αλύσων, είναι ελλείψεις ή µεταλλάξεις του β γόνου ή σύντηξη 2 γόνων. Οι µεταλλάξεις του β γονιδίου είναι πολυάριθµες (έχουν περιγραφεί περισσότερες από 125 µέχρι σήµερα) και αφορούν αλλαγές µίας βάσης ή ενός νουκλεοτιδίου. Οι µεταλλάξεις αυτές συµβαίνουν στα εσώνια, στα εξώνια, στους κόµβους αποκοπής ή στις προαγωγικές αλληλουχίες του γονιδίου. Οι διαταραχές που προκαλούν αφορούν τη µεταγραφή, τη διαδικασία αποκοπής και επανασυγκόλλησης του αγγελιοφόρου RNA (mrna) και τη µετάφραση του DNA του γόνου 6. Από όλους τους τύπους των µεταλλάξεων, 20 περίπου απαντούν και στην Ελλάδα, µε συχνότερες 7 µεταλλάξεις, στις οποίες οφείλονται πάνω από 90% των περιπτώσεων β - ΜΑ,αναφέρονται όµως και περισσότερες από 10 γενετικές διαταραχές στο α γονίδιο 7,8,9. Η πιο συνηθισµένη σηµειακή µετάλλαξη στους Έλληνες και Κύπριους είναι στη θέση 110 του 1 ου εσωνίου (IVS-1) που ειδικότερα στον πληθυσµό της Ελλάδας αποτελεί το 43% των περιπτώσεων 10,11. Η βλάβη αυτή οδηγεί σε β + µεσογειακή αναιµία. Άλλες συχνές µεταλλάξεις είναι στη θέση 39 του εξωνίου (NS) (16,6%) που οδηγεί σε β ΜΑ, στη θέση 1 του IVS - 1 (12,5%) που οδηγεί σε β ΜΑ και στη θέση 745 του 2 ου εσωνίου (IVS - 2) (11,4%) που οδηγεί σε β + MA 12. Στην οµόζυγη β - ΜΑ, οι µεταλλάξεις αφορούν και τα δύο γονίδια β-αλύσων της αιµοσφαιρίνης. Οι περισσότεροι ασθενείς είναι διπλοί ετεροζυγώτες για 2 14

15 διαφορετικές µεταλλάξεις. Ο ιδιαίτερα µεγάλος αριθµός µεταλλάξεων, η περιοχή στην οποία εδράζονται αυτές καθώς και ο λειτουργικός τους ρόλος οδηγούν σε µεγάλη ποικιλία φαινοτυπικής έκφρασης. Οι κύριοι κλινικοί φαινότυποι της β-µεσογειακής αναιµίας είναι η ετερόζυγη, η ενδιάµεση και η µείζων β-µεσογειακή αναιµία (β-μα), εκ των οποίων η τελευταία αποτελεί τη σοβαρότερη συγγενή χρόνια αιµολυτική αναιµία. Για κάθε κλινικό φαινότυπο έχουν αναγνωριστεί 2 υπότυποι, (βαρύς ή τύπος 1 και ήπιος ή τύπος 2), ανάλογα µε τις κλινικές εκδηλώσεις, τον αιµατολογικό και βιοσυνθετικό φαινότυπο, αλλά και τις ειδικότερες µοριακές βλάβες. Η β - ΜΑ χαρακτηρίζεται ως β, όταν υπάρχει πλήρης έλλειψη των β αλύσων, β +, όταν υπάρχει σηµαντική µείωση της σύνθεσης και β ++ όταν υπάρχει µικρή µείωση της σύνθεσης των β αλύσων 13. Εκτός από την ποικιλία των µεταλλάξεων, επίδραση στην φαινοτυπική έκφραση της νόσου ασκούν και δύο άλλοι παράγοντες : α) η συνύπαρξη διαφορετικών αλληλίων α-µεσογειακής αναιµίας και β) η αυξηµένη παραγωγή εµβρυϊκής αιµοσφαιρίνης, που και οι δύο µειώνουν τον βαθµό βαρύτητας της νόσου. 1.3 Επιδηµιολογία Η νόσος εµφανίζεται ευρέως στους πληθυσµούς της Μεσογείου, στη Μέση Ανατολή, στην Τουρκία, το Ιράν, στη ΝΑ Ασία (ιδιαίτερα στην Ταϊλάνδη, Καµπότζη και νότιο Κίνα), στα νότια της πρώην Σοβιετικής Ένωσης και στην Ινδία. Είναι σπάνια στην Αφρική, εκτός τµηµάτων της υτικής και Βορείου Αφρικής. Όµως σποραδικά απαντάται σε όλες τις φυλές και έχει περιγραφεί και σε Αγγλοσάξονες 14,15. Η συχνότητα των φορέων της νόσου στις περιοχές αυτές κυµαίνεται από 2,5 έως 15%. Στην Ελλάδα το ποσοστό των φορέων ανέρχεται σε 7-8%, η κατανοµή όµως δεν είναι οµοιόµορφη και ποικίλλει από 5% µέχρι και 25% στις διάφορες περιοχές της χώρας 10,11. Ο αριθµός των ασθενών που ζουν σήµερα σε ολόκληρη την Ελλάδα υπολογίζεται περίπου σε ,11. Με την εφαρµογή της προγεννητικής διάγνωσης έχει µειωθεί σηµαντικά ο αριθµός των ασθενών, αφού γεννιούνται λιγότερα από 10 παιδιά µε οµόζυγο β-μεσογειακή αναιµία κάθε χρόνο Παθογένεια Στα µεσογειακά σύνδροµα οι υπεύθυνες µεταλλάξεις οδηγούν σε διαταραχή της σύνθεσης των αντίστοιχων αλύσων της αιµοσφαιρίνης (α και β), µε επακόλουθη διαταραχή της ισορροπίας 1:1 που υπάρχει φυσιολογικά. Στη β-µεσογειακή αναιµία παρατηρείται µείωση ή αναστολή της σύνθεσης των β αλύσων, µε φυσιολογική όµως παραγωγή των α αλύσων. Η περίσσεια των παραγόµενων α αλύσων οδηγεί στο σχηµατισµό ασταθών τετραµερών (οι α - άλυσοι, λόγω έλλειψης ζεύγους µη α - αλύσων, δεν µπορούν να σχηµατίσουν βιώσιµο τετραµερές µόριο Hb τα οποία κατακρηµνίζονται στους ερυθροβλάστες του µυελού των οστών σχηµατίζοντας έγκλειστα σωµάτια 6. Ως αποτέλεσµα παρατηρείται µη αποδοτική ερυθροποίηση λόγω πρώιµης καταστροφής των ερυθροβλαστών στο µυελό, αιµόλυση λόγω καταστροφής των ώριµων ερυθροκυττάρων που φέρουν τα έγκλειστα στην περιφέρεια, καθώς και υποχρωµία µε µικροκυττάρωση λόγω της µειωµένης σύνθεσης αιµοσφαιρίνης, αίτια που οδηγούν σε βαρειά αναιµία 6,15. Αποτέλεσµα της µη αποδοτικής ερυθροποίησης και της ιστικής υποξίας είναι, ακόµη, η αύξηση της εντερικής απορρόφησης του σιδήρου ο οποίος, προστιθέµενος στο σίδηρο που προσλαµβάνεται από τις µεταγγίσεις, εναποτίθεται στους ιστούς προκαλώντας λειτουργική ανεπάρκεια διαφόρων οργάνων 17. Η υπερφόρτωση του οργανισµού µε σίδηρο έχει ως συνέπεια 15

16 την αύξηση της σταδιακής σύνθεσης αποφερριτίνης που µεταφέρεται ενδοκυττάρια ως φερριτίνη και ακολούθως τη µετατροπή της τελευταίας σε αιµοσιδηρίνη, µε ακόλουθη υπερφόρτωση των λυσοσωµατίων µε σίδηρο, γεγονός που τα καθιστά εύθραυστα και οδηγεί στην απελευθέρωση των λυσοσωµατικών ενζύµων µέσα στα κύτταρα ή στο περικυτταρικό διάστηµα προκαλώντας κυτταρική βλάβη 18. Η κύρια όµως κυτταρική διαταραχή αποδίδεται στην άµεση τοξική επίδραση του µη δεσµευµένου σιδήρου που κυκλοφορεί «ελεύθερος» ως συνέπεια κορεσµού της τρανσφερρίνης, καθώς και στην αυξηµένη πρόσληψη αυτού από τα παρεγχυµατικά κύτταρα που οδηγεί σε υπεροξείδωση των λιπιδίων των µεµβρανών και, τελικά, σε κυτταρική καταστροφή 19,20. Τα όργανα τα οποία κυρίως προσβάλλονται είναι η καρδιά, το ήπαρ και οι ενδοκρινείς αδένες. Είναι γνωστό ότι παρουσία στον καρδιακό ιστό ακόµη και µικρής ποσότητας ελεύθερου σιδήρου µπορεί να οδηγήσει στη δηµιουργία επιβλαβών µεταβολιτών µε σοβαρή καρδιοτοξικότητα 21, ενώ η εναπόθεση σιδήρου στο ήπαρ δύναται να οδηγήσει ταχέως σε πυλαία ίνωση ακόµη και κατά την πρώτη παιδική ηλικία 22. ιαταραχές επίσης όπως ο υπογοναδοτροπικός υπογοναδισµός, η ανεπάρκεια της αυξητικής ορµόνης, ο σακχαρώδης διαβήτης, ο υποθυρεοειδισµός και ο υποπαραθυρεοειδισµός αλλά και η οστεοπόρωση εξακολουθούν να απαντώνται µε σηµαντική συχνότητα ως αποτέλεσµα της υπερφόρτωσης του οργανισµού µε σίδηρο, ακόµη και σε ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε τακτικό πρόγραµµα αποσιδήρωσης 23. Τέλος το σχετικά υψηλό επίπεδο του σιδήρου στο αίµα ευνοεί τη µικροβιακή ανάπτυξη, µε αποτέλεσµα οι ασθενείς να παρουσιάζουν αυξηµένη ευαισθησία στις µικροβιακές λοιµώξεις. Επίσης και η δυσλειτουργία του συστήµατος µονοκυττάρων - µακροφάγων, λόγω του αυξηµένου ρυθµού καταστροφής των ερυθρών αλλά και η ανοσοκατασταλτική δράση των συχνών µεταγγίσεων, έχει ως συνέπεια τις συχνές λοιµώξεις 14, Κλινική εικόνα- Εργαστηριακά ευρήµατα Η αναιµία της νόσου συνήθως εκδηλώνεται κατά τους πρώτους µήνες της ζωής ( φυσιολογικά η σύνθεση των β αλύσων αντικαθιστά τη σύνθεση των γ αλύσων της εµβρυϊκής αιµοποίησης κατά τη διάρκεια του πρώτου εξαµήνου) και προοδευτικά γίνεται σοβαρότερη. Τα βρέφη εµφανίζουν ωχρότητα, διόγκωση του ήπατος και του σπλήνα και υπολειπόµενη ανάπτυξη 17. Αν και η µεγάλη ετερογένεια του υποκείµενου γονότυπου σχετίζεται µε αντίστοιχη ετερογένεια των κλινικών ευρηµάτων και του χρόνου εµφάνισης αυτών, 60% των ασθενών παρουσιάζουν τα πρώτα σηµεία και συµπτώµατα κατά το πρώτο έτος της ζωής, µε µέση ηλικία εκδήλωσης τους 6 µήνες 24. Σε περίπτωση καθυστέρησης έναρξης των απαραίτητων µεταγγίσεων η σοβαρή αναιµία οδηγεί σε υπερπλασία του µυελού των οστών µε επακόλουθη εκδήλωση χαρακτηριστικών σκελετικών διαταραχών, όπως δυσµορφία του κρανίου και υπερανάπτυξη των γνάθων µε «µογγολοειδή» εµφάνιση του προσώπου 2 καθώς και οστικά άλγη (κύρια αρθραλγίες) 25 και παθολογικά κατάγµατα 26. Αυτές οι αλλοιώσεις συνοδεύονται µε χαρακτηριστική ακτινολογική εµφάνιση του κρανίου, των µακρών οστών και των άκρων χειρών (διεύρυνση της διπλόης του κρανίου µε εµφάνιση ψηκτροειδούς παρυφής, διάταση των µυελοχώρων των µακρών οστών και ιδιαίτερα των οστών των φαλαγγών). Με τις συχνές µεταγγίσεις οι ασθενείς διατηρούν φυσιολογικά επίπεδα Hb, αναπτύσσονται κατά κανόνα φυσιολογικά και δεν έχουν σκελετικές δυσµορφίες. Στο τέλος της 1ης δεκαετίας όµως αρχίζουν να γίνονται φανερά τα αποτελέσµατα της υπερφόρτωσης µε σίδηρο. Έτσι, αρχίζει να εµφανίζεται καθυστέρηση της σωµατικής αύξησης και αργότερα καθυστέρηση της εφηβείας. Το χρονικό διάστηµα της αύξησης παρατείνεται σε αρκετούς ασθενείς µέχρι τα 20 χρόνια για τα κορίτσια και µέχρι τα χρόνια για τα αγόρια 27. Απώτερες επιπλοκές, που εµφανίζονται µετά το 15 έτος ζωής και σχετίζονται µε την υπερφόρτωση σιδήρου, είναι η 16

17 µυοκαρδιοπάθεια και οι διαταραχές της λειτουργίας των ενδοκρινών αδένων. Η µυοκαρδιοπάθεια αποτελεί την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας, συχνά από αιφνίδιο θάνατο. Τα συνήθη καρδιακά προβλήµατα των ασθενών είναι καρδιακή ανεπάρκεια, αρρυθµίες και περικαρδίτιδα 28. Ενδοκρινικά προβλήµατα είναι η καθυστέρηση της αύξησης, ο υπογοναδισµός, οι διαταραχές του µεταβολισµού της γλυκόζης, ο υποθυρεοειδισµός και ο υποπαραθυρεοειδισµός 14,15,29,30. Το βασικότερο εργαστηριακό εύρηµα στη β-μα είναι η υπόχρωµη µικροκυτταρική αναιµία, αν και η γονοτυπική ετερογένεια έχει ως συνέπεια την παρουσία µεγάλης διακύµανσης στις τιµές της αιµοσφαιρίνης (Hb) και των ερυθροκυτταρικών δεικτών (µέσος όγκος ερυθρών (MCV), µέση πυκνότητα αιµοσφαιρίνης (MCH)). Σηµαντικό ρόλο στη φαινοτυπική έκφραση φαίνεται ακόµη να παίζουν επιπρόσθετοι παράγοντες, όπως η συνύπαρξη τυχούσης ετεροζυγωτίας α-µεσογειακής αναιµίας, η παραµονή εµβρυϊκής αιµοσφαιρίνης (HPFH), ο βαθµός ενεργοποίησης του γ-γονιδίου, η παρουσία τριπλασιασµένου α-γονιδίου ή η συνύπαρξη µεµβρανοπάθειας 31. Τα κύρια εργαστηριακά ευρήµατα τα οποία απαντώνται στη β-μα είναι τα εξής : Αναιµία (Hb: 5-6 gr/dl). Μικροκυττάρωση. Τα ερυθρά αιµοσφαίρια είναι µικροκυτταρικά, µε µέσο όγκο ερυθρών (MCV) fl. Υποχρωµία. Η περιεκτικότητα των ερυθρών σε Hb µπορεί να είναι χαµηλή (MCH) pg Η µορφολογία ερυθρών περιλαµβάνει επίσης στοχοκυττάρωση, ανισοκυττάρωση, ποικιλοκυττάρωση, πολυχρωµασία και βασεόφιλη στίξη. Αύξηση των ικτυοερυθροκυττάρων ( ΕΚ). Λόγω της µη αποτελεσµατικής ερυθροποίησης και του διογκωµένου σπλήνα, τα ΕΚ είναι µετρίως αυξηµένα 14. Μειωµένος χρόνος ζωής των ερυθροκυττάρων Στην ηλεκτροφόρηση Hb ανιχνεύονται αυξηµένα τα κλάσµατα της HbF (20-100% HbF), της HbA 2 (2-7% HbA 2 ), ενώ το κλάσµα της HbA (0-80% HbA) είναι µειω- µένο 6,14,15. Η εξέταση του µυελού αποκαλύπτει υπερπλασία της ερυθράς σειράς. Η σχέση ερυθράς προς µυελοειδή σειρά είναι 20:1. Στο περιφερικό αίµα παρατηρείται αύξηση των λευκών αιµοσφαιρίων και των αιµοπεταλίων, ως συνέπεια του επιταχυνόµενου ρυθµού αιµοποίησης. Ο σίδηρος ορού, η φερριτίνη, οι τρανσαµινάσες και η LDH είναι αυξηµένα, ενώ οι παράγοντες πήξης είναι µειωµένοι. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται µε την ηλεκτροφόρηση της αιµοσφαιρίνης, όπου ανευρίσκονται τα υψηλά ποσοστά αιµοσφαιρίνης F. Ειδικότερα στους ασθενείς µε οµόζυγο β µεσογειακή αναιµία δεν ανιχνεύεται καθόλου αιµοσφαιρίνη Α, ενώ στους πάσχοντες από β + µεσογειακή αναιµία το ποσοστό της αιµοσφαιρίνης F κυµαίνεται από 10-90%. Τα επίπεδα της αιµοσφαιρίνης A 2 στους οµοζυγώτες ποικίλλουν και µπορεί να είναι φυσιολογικά ή αυξηµένα 14. Στις περιπτώσεις που υπάρχουν προβλήµατα στη διάγνωση, γίνεται µελέτη του DNA, για να διαπιστωθεί το είδος της µετάλλαξης. 1.6 Ενδιάµεση β-θαλασσαιµία. Οφείλεται στην κληρονοµική µεταβίβαση δύο µεταλλάξεων β-µεσογειακής αναιµίας, µιας σοβαρής 17

18 και µιας ήπιας, ή δύο ήπιων µεταλλάξεων. Οι περισσότεροι ασθενείς στην Ελλάδα φέρουν τις µεταλλάξεις -101, -87 και IVS 1-nt Η ενδιάµεση β-μα χαρακτηρίζεται από πιο ήπιο κλινικό φαινότυπο, έτσι ώστε η αιµοσφαιρίνη κυµαίνεται από 6-10 g/dl και δε χρειάζονται συχνές µεταγγίσεις 14. Οι ασθενείς αναπτύσσονται φυσιολογικά κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής, καθώς τα επίπεδα της Hb διατηρούνται πάνω από 8 gr/dl. Μετά τον 6 χρόνο ζωής παρατηρούνται διαταραχές ανάπτυξης, ήπιες σκελετικές δυσµορφίες και ενδοκρινικές διαταραχές. Τα σχετικά χαµηλά επίπεδα της αιµοσφαιρίνης που έχουν αυτοί οι ασθενείς, διεγείρουν τους µηχανισµούς απορρόφησης του σιδήρου µε αποτέλεσµα την ανάπτυξη θετικού ισοζυγίου σιδήρου και την αύξηση των ολικών αποθεµάτων του οργανισµού 12. Στην ηλεκτροφόρηση της αιµοσφαιρίνης, η αιµοσφαιρίνη F κυµαίνεται από 19-90% και υπάρχει µεγάλη ποικιλία αιµοσφαιρινικών κλασµάτων Ετερόζυγη β-θαλασσαιµία (Φορέας). Οφείλεται στην ύπαρξη µιας µετάλλαξης στον ένα γόνο των β-αλύσων. Χαρακτηρίζεται από εκσεσηµασµένη µικροκυττάρωση και υποχρωµία, αλλά η αναιµία είναι ήπια. Η διαπίστωση των φορέων της β-µεσογειακής αναιµίας γίνεται από µια οµάδα αιµατολογικών εξετάσεων µεταξύ των οποίων είναι και η ηλεκτροφόρηση της αιµοσφαιρίνης, όπου απουσιάζει ή είναι µειωµένη η αιµοσφαιρίνη Α, ενώ οι αιµοσφαιρίνες A 2 και F είναι αυξηµένες. Επίσης µε τη µελέτη της βιοσύνθεσης των αλύσων διαπιστώνεται χαµηλό πηλίκο β/α αλύσων και µε τη µελέτη του DNA διαπιστώνεται το είδος της µετάλλαξης. 1.8 Θεραπεία Περιλαµβάνει συχνές µεταγγίσεις αίµατος, αποσιδήρωση, σπληνεκτοµή στις περιπτώσεις που επιπλέκονται µε υπερσπληνισµό και τακτική ιατρική παρακολούθηση για έγκαιρη διάγνωση και αντιµετώπιση των επιπλοκών της νόσου. Η µεταµόσχευση µυελού των οστών έχει ένδειξη σε επιλεγµένες περιπτώσεις. Η γονιδιακή θεραπεία αποτελεί την καλύτερη µελλοντική προοπτική. α. Μεταγγίσεις Όλοι οι ασθενείς µε µείζονα β-μα υποβάλλονται δια βίου σε τακτικές µεταγγίσεις πρόσφατων (< 8 ηµερών), λευκαφαιρεµένων 33, συµπυκνωµένων ερυθρών αιµοσφαιρίων µε σκοπό την πρόληψη της αναιµίας και την καταστολή της ενδογενούς µη αποδοτικής ερυθροποίησης µε τρόπο τέτοιο, ωστόσο, που να µην προκαλείται εκσεσηµασµένη εναπόθεση σιδήρου στον οργανισµό 34,35. Το πρόγραµµα µεταγγίσεων που εφαρµόζεται σήµερα βασίζεται στο αρχικά προτεινόµενο από τον πρωτοπόρο Wolman και στις τροποποιήσεις αυτού που ακολούθησαν 35,36,37,38.Έτσι, το πρόγραµµα µετάγγισης συνίσταται σε χορήγηση ml/kg συµπυκνωµένων ερυθρών αιµοσφαιρίων κάθε 3 έως 4 εβδοµάδες, µε εξατοµίκευση σε κάθε περίπτωση ώστε η προ-µεταγγισιακή αιµοσφαιρίνη του εκάστοτε ασθενή να διατηρείται σε επίπεδα πάνω από 9.5 g/dl. Τα προγράµµατα υπερµετάγγισης που διατηρούν την αιµοσφαιρίνη σε επίπεδα πάνω από 12 g/dl, δεν έχουν γίνει αποδεκτά από όλους και εφαρµόστηκαν µόνο σε πειραµατικές µελέτες 39. Επίσης η χορήγηση συµπυκνωµένων νεαρών ερυθροκυττάρων (neocytes) µε ταυτόχρονη αποµάκρυνση των παλαιότερων κυττάρων του ασθενή, δεν είχε ευρεία εφαρµογή λόγω του υψηλού κόστους, αλλά και του κινδύνου της έκθεσης του πάσχοντα σε πολλαπλούς δότες

19 είκτες ικανοποιητικού σχήµατος µετάγγισης στα παιδιά αποτελούν ο καλός ρυθµός σωµατικής ανάπτυξης µε αποφυγή σκελετικών δυσµορφιών, καθώς και η απουσία έντονης υπερπλασίας του µυελού των οστών στον ακτινολογικό έλεγχο 34. Βασικός κίνδυνος της µετάγγισης, αν και έχει ελαχιστοποιηθεί τα τελευταία χρόνια, εξακολουθεί να παραµένει η µετάδοση ιογενών λοιµώξεων 6.. β. Αποσιδήρωση Η αυξηµένη πρόσληψη σιδήρου από τις συνεχείς µεταγγίσεις, διαταράσσει το µεταβολισµό του και οδηγεί σε ένα θετικό ηµερήσιο πλεόνασµα mg σιδήρου. Υπολογίζεται ότι κάθε µονάδα µεταγγιζόµενου αίµατος προσθέτει περίπου 200 mg σιδήρου στα ολικά αποθέµατα του οργανισµού. Η περίσσεια αυτή του σιδήρου εναποτίθεται σε όλους τους ιστούς του οργανισµού και οδηγεί σε προϊούσα ίνωση και λειτουργική ανεπάρκεια των διαφόρων οργάνων. Πριν τη συστηµατική εφαρµογή της θεραπείας αποσιδήρωσης οι θαλασσαιµικοί ασθενείς κατέληγαν κατά τη δεύτερη δεκαετία της ζωής ως συνέπεια, κυρίως, της αιµοχρωµάτωσης του µυοκαρδίου. Η εισαγωγή της θεραπείας αποσιδήρωσης οδήγησε σε σηµαντική βελτίωση της πρόγνωσης της νόσου µε ταυτόχρονη βελτίωση της ποιότητας ζωής των θαλασσαιµικών ασθενών, αποτελώντας τη θεραπεία εκλογής για σχεδόν τέσσερις δεκαετίες. Στόχος της αποσιδήρωσης είναι η µείωση του «ελεύθερου» σιδήρου του πλάσµατος και των ιστών και η µείωση των βλαπτικών αποθεµάτων σιδήρου στα συµπαγή παρεγχυµατικά όργανα και στο µυοκάρδιο. Η συστηµατική αποσιδήρωση έχει ήδη αποδειχθεί ότι προκαλεί αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου, µείωση των αποθεµάτων σιδήρου των ιστών και καθυστερεί την προσβολή των διαφόρων οργάνων 21,41,42,43. Θεωρείται σηµαντικό να ξεκινά το πρόγραµµα αποσιδήρωσης µέχρι τον 5 χρόνο της ζωής 44,45,46,47. Είναι γενικά όµως επίσης αποδεκτό να αρχίζει σε τιµή φερριτίνης του ορού µεγαλύτερη από 1000 ng/ml, δηλαδή περίπου µετά από 10 έως 20 µονάδες µεταγγιζόµενου αίµατος 39. Η συνηθέστερη µέθοδος εκτίµησης της συσσώρευσης σιδήρου στους ιστούς είναι η µέτρηση της φεριτίνης ορού. Κύριο µειονέκτηµα είναι ότι οι τιµές της φεριτίνης επηρεάζονται και από άλλους παράγοντες, όπως είναι οι λοιµώξεις, η ηπατική δυσλειτουργία, η έλλειψη ασκορβικού οξέος και η αιµόλυση 48. Η απέκκριση σιδήρου από τα ούρα κατά τη συλλογή ούρων 24ώρου αποτελεί άλλον ένα δείκτη, που όµως επηρεάζεται από λοιµώξεις, την ερυθροποίηση και από τη νεφρική λειτουργία 49. Ο προσδιορισµός σιδήρου ήπατος µε βιοψία θεωρείται ως η πλέον αξιόπιστη µέθοδος εκτίµησης της συσσώρευσης σιδήρου, είναι όµως επεµβατική, ενέχει µικρό ποσοστό παρενεργειών και δύσκολα ακολουθείται από τους ασθενείς. Η βιοψία ήπατος παραµένει όµως µέθοδος επιλογής για την αξιολόγηση της ίνωσης και της κίρρωσης που συχνά υπάρχουν στους θαλασσαιµικούς ασθενείς. Από τις µη επεµβατικές µεθόδους η Μαγνητική Eυαισθησιοµετρία (SQUID) είναι άµεση και εξαιρετικά ακριβής αλλά εφαρµόζεται σε τέσσερα µόνο κέντρα παγκοσµίως 50. Τέλος η Μαγνητική Τοµογραφία, που αποτελεί µια ευρέως διαδεδοµένη απεικονιστική µέθοδο, επιτυγχάνει µε ειδικές τεχνικές µέτρησης της σταθεράς χαλάρωσης του σήµατος Τ 2 και Τ 2 *, µια σηµαντικά αξιόπιστη ποσοτική µέτρηση του σιδήρου του ήπατος ( µε εξαίρεση την πολύ σοβαρή υπερφόρτωση µε σίδηρο ή την συνύπαρξη ηπατικής ίνωσης) αλλά και του µυοκαρδίου 51,52,53. Η Μαγνητική Τοµογραφία (MRΙ) παρέχει µια απλή, εύκολα αναπαραγώγιµη και εύκολη στην εφαρµογή σε άλλα κέντρα µέθοδο για την ανίχνευση του 19

20 καρδιακού και του ηπατικού σιδήρου. Το φάρµακο εκλογής για τη θεραπεία αποσιδήρωσης είναι µια χηλική ουσία η δεσφεριοξαµίνη (DFO), που κυκλοφορεί µε το εµπορικό όνοµα Desferal και χρησιµοποιείται ευρέως από το Πρόκειται για µια ουσία που προέρχεται από τον στρεπτοµύκητα pilosus και δεσµεύει εκλεκτικά το σίδηρο, σχηµατίζοντας ένα σταθερό σύµπλοκο, τη φεριοξαµίνη (ferrioxamine) 12,54. Η φεριοξαµίνη είναι υδατοδιαλυτή και αποβάλλεται κυρίως από τα ούρα, ενώ ένα µικρό ποσοστό απεκκρίνεται µε τη χολή στο έντερο και αποβάλλεται µε τα κόπρανα 12,55. Λόγω του υψηλού της µοριακού βάρους δεν απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα, οπότε χορηγείται παρεντερικά. Η DFO χορηγείται υποδόρια, µε µικρή συσκευή έγχυσης, κατά τη διάρκεια της νύκτας επί 7-10 ώρες. Η δόση DFO, εξατοµικεύεται µεταξύ mg/kg. Τo ποσό του σιδήρου που απεκκρίνεται αυξάνει, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα mg ασκορβικού οξέος ηµερησίως. Σε άτοµα µε υψηλές τιµές φερριτίνης µπορεί να χρησιµοποιηθεί και η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση του φαρµάκου (µόνη ή σε συνδυασµό µε υποδόρια έγχυση), σε δόσεις από mg/kg 39. Η δεσφεριοξαµίνη αυξάνει την απέκκριση του σιδήρου από τους νεφρούς και µειώνει την εναπόθεση του στους ιστούς. Μειώνει επίσης τον πολλαπλασιασµό των ινοβλαστών και την παρεγχυµατική ίνωση του µυοκαρδίου, ήπατος και άλλων οργάνων 56. Ως επιπλοκή, στα σηµεία των ενέσεων µπορεί να δηµιουργηθούν επώδυνα υποδόρια οζίδια. Επίσης, νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα παρατηρείται στο 30% των ασθενών, µε έκπτωση της ακοής 57,58, ελάττωση των οπτικών πεδίων και σπανιότερα καταρράκτης 12 αλλά και σκελετικές αλλοιώσεις 59. Η δυσκολία συµµόρφωσης στην εφ' όρου ζωής παρεντερική θεραπεία αποσιδήρωσης οδήγησε στην ανάγκη ανακάλυψης ενός από του στόµατος χηλικού παράγοντα. H δεφεριπρόνη, παράγων αποσιδήρωσης που χορηγείται από το στόµα, κυκλοφορεί στην Ευρώπη από το Το φάρµακο ενδείκνυται για τη θεραπεία πλεονάσµατος σιδήρου σε ασθενείς µε Μεσογειακή Αναιµία όταν η θεραπεία µε δεσφερριοξαµίνη αντενδείκνυται ή είναι ανεπαρκής. Η deferiprone (Ferriprox, Kelfer ), έχει µειώσει σηµαντικά τα επίπεδα φερριτίνης, ιδίως σe ασθενείς µε σοβαρή αιµοσιδήρωση (τιµές φερριτίνης µεγαλύτερες από 5000 mg/l) 60,61,62,63 ενώ υπάρχουν αναφορές και για ιδιαίτερη καρδιοπροστατευτική δράση λόγω του χαµηλότερου µοριακού της βάρους και της ικανότητας της να διεισδύει στους ιστούς 64. Οι κύριοι λόγοι που καθυστέρησε η χρήση του φαρµάκου ήταν οι σοβαρές παρενέργειες που µπορεί να παρουσιάσει, όπως ακοκκιοκυτταραιµία (0,5%), ουδετεροπενία (5%) και αρθροπάθεια (πόνος στις αρθρώσεις, δυσκαµψία, αρθρίτιδα περίπου 10%). Ακόµη έχει αναφερθεί ότι η εφεριπρόνη µπορεί να επιδεινώσει την ηπατική ίνωση, αλλά αυτό δεν έχει αποδειχθεί 65,66. Πιο πρόσφατες µελέτες δείχνουν ότι η χορήγηση της deferiprone σε δόση 75 mg/kg/h είναι αποτελεσµατική (προκαλεί αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου) και χωρίς σοβαρές παρενέργειες στην πλειονότητα των ασθενών που χορηγήθηκε 67,68,69,70. Τελευταία έχει χορηγηθεί συνδυασµένη θεραπεία µε deferiprone και δεσφερριοξαµίνη, µε αρκετά καλά αποτελέσµατα που έχει το πλεονέκτηµα ότι µπορεί να µειωθούν οι δόσεις των φαρµάκων και εποµένως οι παρενέργειες 71,72 αλλά και να υπάρχει συνεργικό ή/και αθροιστικό αποτέλεσµα στην αποµάκρυνση σιδήρου 73. Υπό δοκιµή βρίσκονται επίσης και διάφορες άλλες χηλικές ενώσεις που χορηγούνται από το στόµα για τη θεραπεία αποσιδήρωσης 64,74. Ειδικότερα µία εξ αυτών, το ICL670 (deferasirox) 20

21 είναι ήδη σε µελέτες φάσης ΙΙΙ και αναµένεται να κυκλοφορήσει εντός του γ. Σπληνεκτοµή Ο υπερσπληνισµός µπορεί να αποφευχθεί µε την έγκαιρη εφαρµογή τακτικού προγράµµατος µεταγγίσεων. Ωστόσο, σε περιπτώσεις κατά τις οποίες οι ετήσιες απαιτήσεις σε αίµα ξεπερνούν τα 200 ml συµπυκνωµένων ερυθρών ανά χιλιόγραµµο βάρους σώµατος του πάσχοντα και υπάρχει σπληνοµεγαλία, συνιστάται η διενέργεια σπληνεκτοµής µε σκοπό τον περιορισµό του όγκου των µεταγγίσεων και, κατ' επέκταση, της συσσώρευσης σιδήρου στον οργανισµό 14,75,76. Καθώς η σπληνεκτοµή ενέχει τον κίνδυνο εκδήλωσης βακτηριακών λοιµώξεων, η επέµβαση θα πρέπει να πραγµατοποιείται µετά το 5 έτος της ηλικίας 34 και πριν την επέµβαση να χορηγείται το αντιπνευµονιοκοκκικό εµβόλιο ενώ µετά την επέµβαση να συνιστάται προληπτική χορήγηση πενικιλίνης για τουλάχιστον δύο έτη. δ. Μεταµόσχευση µυελού των οστών (ΜΜΟ) Η µεταµόσχευση µυελού των οστών που εφαρµόστηκε τα τελευταία χρόνια και στη µεσογειακή αναιµία, αποτελεί µέχρι στιγµής τη µοναδική θεραπεία της νόσου που µπορεί να πετύχει πλήρη ίαση. Η πρώτη πετυχηµένη µεταµόσχευση έγινε το 1981 από τους Thomas και συν. 77, σε παιδί ηλικίας 14 µηνών στο οποίο δεν είχαν προηγηθεί µεταγγίσεις αίµατος. Από τότε έχει γίνει ένας µεγάλος αριθµός µεταµοσχεύσεων σε διάφορα κέντρα µε καλά ποσοστά επιβίωσης όταν υπάρχει HLA συµβατός δότης 78,79,80,81,82.Περίπου 1000 ασθενείς µε β - ΜΑ έχουν υποστεί ΜΜΟ µέχρι σήµερα στα διάφορά ειδικά κέντρα ΜΜΟ, οι περισσότεροι στο Pesaro της Ιταλίας. Οι υποψήφιοι για µεταµόσχευση ασθενείς ελέγχονται για την ύπαρξη ηπατοµεγαλίας, την ύπαρξη ίνωσης του ήπατος και για την πιθανή µη συµµόρφωση στη θεραπεία αποσιδήρωσης. Έτσι κατατάσσονται σε τρεις κατηγορίες που καθορίζουν και την πρόγνωση. Στην πρώτη κατηγορία που δεν υπάρχει κανένα από τα τρία ευρήµατα, το ποσοστό πλήρους ίασης κυµαίνεται από 90-93% 83,84. Στη δεύτερη κατηγορία, που υπάρχουν ένα ή δύο από τα πιο πάνω χαρακτηριστικά, το ποσοστό πλήρους ίασης φθάνει το 82%, ενώ στην τρίτη κατηγορία που υπάρχουν και τα τρία χαρακτηριστικά το ποσοστό ίασης πέφτει στο 51%. Από τα ανωτέρω συµπεραίνεται ότι η µεταµόσχευση µυελού των οστών πρέπει να γίνεται σε όσο το δυνατόν πιο πρώιµο στάδιο, πριν εµφανιστούν οι επιπλοκές από τα διάφορα όργανα 39. Ο µέσος κίνδυνος αποτυχίας αναφέρεται ότι είναι 25% εξαρτώµενος, κυρίως, από την παρουσία ηπατοµεγαλίας και ηπατικής ίνωσης 84. Ωστόσο, ο κίνδυνος αυτός φαίνεται να έχει µειωθεί µετά την εισαγωγή νέων προ-επεµβατικών σχηµάτων, τη χρήση κυκλοσπορίνης, την αποτελεσµατικότερη αντιµετώπιση των CMV λοιµώξεων και τη σωστότερη επιλογή των υποψηφίων προς µεταµόσχευση ασθενών 85,86. Παρά τις αναφερόµενες προόδους στον τοµέα των µεταµοσχεύσεων εξακολουθεί ο κίνδυνος εµφάνισης όψιµων επιπλοκών, όπως είναι η καθυστέρηση ανάπτυξης και η εκδήλωση κακοηθειών, ως αποτέλεσµα της έκθεσης των ασθενών σε κυτταροτοξικά φάρµακα και ακτινοβολία. Απόρριψη του µοσχεύµατος µπορεί να συµβεί και µετά από 3-5 χρόνια από τη µεταµόσχευση 87. Η επιλογή της µεταµόσχευσης του µυελού των οστών ως θεραπεία των ενηλίκων ασθενών µε β - ΜΑ, εγείρει έναν αριθµό ηθικών διληµµάτων, γιατί έχει σηµαντική θνητότητα, ενώ η εφαρµοζόµενη συµπτωµατική θεραπεία προσφέρει σηµαντική επιβίωση. Παραµένει όµως η κύρια θεραπεία που προσφέρει ίαση της νόσου, ιδιαίτερα για τους νεαρούς πάσχοντες. 21

22 ε. Γενική υποστήριξη Απαιτείται έγκαιρη θεραπεία των λοιµώξεων. Για αποφυγή λοιµώξεων από µηνιγγιτιδόκοκκο, αιµόφιλο ινφλουέντσας, πνευµονιόκοκκο, ηπατίτιδα Α και Β, είναι απαραίτητος ο εµβολιασµός. Επίσης σε άτοµα µε ενδοκρινική ανεπάρκεια χορηγείται θεραπεία υποκατάστασης, ενώ η καρδιακή ανεπάρκεια αντιµετωπίζεται συντηρητικά. Σε όλες τις περιπτώσεις, η καλή διατροφή και η ψυχολογική υποστήριξη των ασθενών συµβάλλουν θετικά 14,15, Επιβίωση - Πρόγνωση Η εφαρµογή του εντατικού προγράµµατος µετάγγισης και, κυρίως, η εισαγωγή της αποσιδήρωσης, οδήγησαν σε σηµαντική αύξηση του ποσοστού επιβίωσης στους ασθενείς µε ΜΑ, ωστόσο, κύριες αιτίες θανάτου παρέµειναν η καρδιακή ανεπάρκεια (60%), οι λοιµώξεις (13%) και η ηπατική νόσος (6%) 89. Σήµερα, η καρδιακή ανεπάρκεια εξακολουθεί να είναι η συχνότερη αιτία θανάτου, µε αναφερόµενο ποσοστό το οποίο φθάνει το 50% των ασθενών ηλικίας µικρότερης των 35 ετών σε ορισµένα κέντρα 90. Πριν από την εφαρµογή του προγράµµατος µεταγγίσεων, οι περισσότεροι ασθενείς κατέληγαν µέσα στην πρώτη δεκαετία της ζωής. Σε µια αναδροµική µελέτη που έγινε στην Ιταλία διαπιστώθηκε ότι ο µέσος όρος επιβίωσης των ασθενών ήταν µικρότερος των 4 χρόνων και το 80% των ασθενών κατέληγαν µέσα στην πρώτη πενταετία της ζωής 91. Με την έναρξη του τακτικού προγράµµατος µεταγγίσεων αυξήθηκε σηµαντικά η επιβίωση και ιδιαίτερα µετά το 1977, όταν άρχισε να εφαρµόζεται η αποσιδήρωση, το ποσοστό επιβίωσης αυξήθηκε πέρα από την τρίτη δεκαετία της ζωής 92. Σε µια πρόσφατη µελέτη που έγινε στην Ιταλία και συνέλεξε στοιχεία από πολλά κέντρα, έδειξε ότι το ποσοστό επιβίωσης ανέρχεται σε 95% στην ηλικία των 15 χρόνων και σε 88% στην ηλικία των 20 χρόνων 93. Η µελέτη αυτή δείχνει ότι το ποσοστό επιβίωσης εξακολουθεί να µην είναι ικανοποιητικό για τους ασθενείς που γεννήθηκαν πριν από το 1970, αλλά παράλληλα ότι αυξήθηκε ο µέσος όρος επιβίωσης για τους ασθενείς που ξεκίνησαν αποσιδήρωση από τα πρώτα χρόνια της ζωής τους. Ανάλογες µελέτες που προέρχονται από τον Ελληνικό χώρο δείχνουν επίσης ότι η επιβίωση των πασχόντων από οµόζυγο β-µεσογειακή αναιµία έχει αυξηθεί σηµαντικά. Μια µελέτη 441 ασθενών που έγινε από τη Μονάδα Μεσογειακής Αναιµίας του Ελληνικού Ερυθρού Σταυρού πριν από 30 χρόνια, έδειχνε ότι µόνο το 24% των πασχόντων ζούσε στην ηλικία των 28 χρόνων 94. Το ίδιο κέντρο µελέτησε 350 ασθενείς στη δεκαπενταετία και διαπίστωσε ότι η επιβίωση αυξήθηκε σηµαντικά. Αναλυτικότερα, στην ηλικία των 28 χρόνων ζούσαν το 69,2% των πασχόντων και στην ηλικία των 33 χρόνων το 58% 95. Σε µια άλλη µεγάλη µελέτη που έγινε από µονάδα Μεσογειακής Αναιµίας της Αθήνας, µελετήθηκε η επιβίωση 572 ασθενών, ηλικίας 2-38 χρόνων. Το εκέµβριο του 1995 ζούσαν οι 504 από τους 572 ασθενείς (88,1%). Υπάρχει σηµαντική διαφορά επιβίωσης στους ασθενείς ηλικίας µεγαλύτερης των 20 χρόνων µεταξύ των γεννηθέντων από το 1958 µέχρι το 1975 και των γεννηθέντων µετά το 1975 (88,4% στους πρώτους, έναντι 92% στους δεύτερους) 96. Σε µια πρόσφατη µελέτη που έγινε στον Καναδά σε 97 πάσχοντες από β-μα που γεννήθηκαν όλοι πριν από το 1976 και βρίσκονταν σε τακτικό πρόγραµµα µετάγγισης - αποσιδήρωσης, φάνηκε ότι η πρόγνωση ήταν καλή (61% επιβίωση χωρίς καρδιακή νόσο) στους ασθενείς που είχαν φεριτίνη <2500 ng/ml

23 Συµπεραίνεται ότι η επιβίωση των ασθενών µε οµόζυγο β-µεσογειακή αναιµία αυξάνει συνεχώς µε την πάροδο του χρόνου 98. Σηµαντικοί παράγοντες για την αύξηση της επιβίωσης αποτελούν το τακτικό πρόγραµµα µετάγγισης και η συµµόρφωση στη θεραπεία αποσιδήρωσης. Η υιοθέτηση νέων, ευαίσθητων, µη-επεµβατικών µεθόδων διάγνωσης της υπερφόρτωσης του µυοκαρδίου µε σίδηρο, όπως η MRI, επιτρέπει την έγκαιρη ανίχνευση της καρδιακής αιµοσιδήρωσης πριν την έναρξη δυσλειτουργίας του οργάνου. Η χρήση των εργαστηριακών αυτών τεχνικών, σε συνδυασµό µε την εφαρµογή νέων σχηµάτων που περιλαµβάνουν από του στόµατος χηλικούς παράγοντες και στοχεύουν στην καλύτερη συµµόρφωση στη θεραπεία αποσιδήρωσης, αναµένεται να οδηγήσει σε περαιτέρω βελτίωση τόσο της πρόγνωσης της νόσου όσο και της ποιότητας ζωής των θαλασσαιµικών ασθενών Πρόληψη Ο καλύτερος τρόπος για την αντιµετώπιση του προβλήµατος είναι η πρόληψη, δηλαδή η αποφυγή γέννησης παιδιών µε β - ΜΑ. Χωρίς µέτρα πρόληψης, υπολογίζεται ότι θα γεννιόντουσαν στην Ελλάδα κάθε χρόνο παιδιά µε β - ΜΑ. Τα παιδιά που γεννιούνται µε νόσο ετησίως, τα τελευταία 5 χρόνια, δεν ξεπερνούν τα Ακολουθούνται οι εξής µέθοδοι: α. Αναγνώριση φορέων Περιλαµβάνει έλεγχο του γενικού πληθυσµού προς αποκάλυψη των ετεροζυγωτών υγιών φορέων β - ΜΑ. Γίνεται δωρεάν στις Μονάδες Πρόληψης Μεσογειακής Αναιµίας στα νοσοκοµεία της χώρας. β. Γενετική καθοδήγηση των ζευγαριών υψηλού κινδύνου Ενηµέρωση των υποψήφιων γονέων (φορέων β - θαλασσαιµικού γόνου), για την πιθανότητα (25%) να αποκτήσουν παιδί µε οµόζυγη β - ΜΑ. Κάθε χρόνο 700 ζευγάρια έχουν κίνδυνο γέννησης παιδιού µε β - ΜΑ 31. γ. Προγεννητική διάγνωση Αφορά τη διάγνωση της νόσου στο έµβρυο. Η προγεννητική διάγνωση γίνεται µε ανάλυση του εµβρυϊκού DNA, που λαµβάνεται από τροφοβλάστη ή αµνιακό υγρό τη 10η - 12η εβδοµάδα της κύησης. Η εφαρµογή της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυµεράσης (PCR) επιτρέπει την αναγνώριση των βλαβών στις περισσότερες περιπτώσεις. Πρόσφατα, γίνονται προσπάθειες προγεννητικής διάγνωσης µε µη επεµβατικές µεθόδους. Χρησιµοποιούνται αντισώµατα έναντι εµπύρηνων ερυθροβλαστών, για αποµόνωση εµβρυϊκών κυττάρων στο περιφερικό αίµα της µητέρας την 10η - 11η εβδοµάδα της κύησης 99, Μελλοντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις α. Μεταγγίσεις µε τεχνητό αίµα Βρίσκονται σε πειραµατικό στάδιο. Τα πλεονεκτήµατα του τεχνητού αίµατος είναι η παρασκευή του σε απεριόριστες ποσότητες και η αποτροπή του κινδύνου των λοιµώξεων και της αλλοευαισθητοποιησης 101. β. Γονιδιακή θεραπεία Η οριστική θεραπεία του νοσήµατος παραµένει σε ερευνητικό πεδίο. Επιδίωξη των ερευνητών είναι η εφαρµογή τεχνικών µοριακής γενετικής για την εισαγωγή γονιδίων β αλύσου της αιµοσφαιρίνης σε αρχέγονα κύτταρα του αιµοποιητικού ιστού, µε σκοπό τη διόρθωση της λειτουργίας τους και τη θεραπεία του νοσήµατος. Οι διεργασίες της µεταφοράς γονιδίων (gene transfer) γίνονται από ποικίλους φορείς 23

24 (vectors). Οι περισσότεροι αποτελούν γενετικά τροποποιηµένες µορφές ιών 102,103. Στόχος είναι η έκφραση του «διαγονιδίου» (transgene) κατά τρόπο ειδικό για την ερυθρά σειρά. Προϋποθέσεις είναι η αυξηµένη έκφραση του διαγονιδίου, η σταθερή έκφραση από κύτταρο σε κύτταρο και η σταθερή έκφραση µε την πάροδο του χρόνου 104. Με την τεχνική του ανασυνδυασµένου DNA έχει επιτευχθεί η παραγωγή των γονιδίων των β και γ αλύσων. Έτσι γίνονται προσπάθειες να εισαχθούν αντίγραφα αυτών των γονιδίων στο αρχέγονο αιµοποιητικό κύτταρο µε τη βοήθεια κατάλληλων φορέων 105,106. γ Ενδοµήτρια µεταµόσχευση Η µεταµόσχευση εµβρυϊκών κυττάρων κατά την ενδοµήτρια ζωή γίνεται µε σκοπό τη ριζική αντιµετώπιση κληρονοµικών νοσηµάτων. Η µεταµόσχευση γίνεται πριν την 14η εβδοµάδα της κύησης, όταν το έµβρυο είναι ακόµη ανοσολογικά ανίκανο να απορρίψει το µόσχευµα. Μέχρι σήµερα έχουν γίνει λιγότερες από 25 µεταµοσχεύσεις, εκ των οποίων µόνον 4 ήταν επιτυχείς σε παιδιά µε β - ΜΑ 107. δ. Αύξηση σύνθεσης γ αλύσων της αιµοσφαιρίνης Καθώς οι παθολογικές εκδηλώσεις της β - ΜΑ σχετίζονται µε την περίσσεια των α - αλύσων και η παρουσία HbF συνδέεται µε ηπιότερη νόσο, γίνονται προσπάθειες χορήγησης φαρµάκων µε σκοπό την αύξηση της σύνθεσης των γ - αλύσων 108. Η αύξηση της HbF µέσα στα κύτταρα του περιφερικού αίµατος µπορεί να επιτευχθεί µε διάφορους µηχανισµούς: 1. Ενεργοποίηση του γ - γονιδίου είτε µε αποµεθυλίωση DNA ακολουθιών των γ - γονιδίων (5 - αζακυτιδίνη), είτε µε ενεργοποίηση των περιοχών αυτών µε χηµικές ουσίες (παράγωγα βουτυρικού οξέος) 109, Εκλεκτική προαγωγή του πολλαπλασιασµού και διαφοροποίησης εµβρυϊκών προγονικών κυττάρων της ερυθράς σειράς, που διατηρούν ικανότητα παραγωγής γ-αλύσεων, αλλά παραµένουν ανενεργά (υδροξυουρία, ερυθροποιητίνη). Χρησιµοποιήθηκαν αποµεθυλιωτικοί ή κυτταροτοξικοί παράγοντες, όπως 5 -αζακυτιδίνη, υδροξυουρία, ερυθροποιητίνη. Η 5 - αζακυτιδίνη χορηγήθηκε σε ασθενείς µε β - ΜΑ, αλλά η χορήγηση της, δεν συνεχίσθηκε λόγω του µεγάλου κινδύνου καρκινογένεσης 111. Επίσης έχουν χορηγηθεί ερυθροποιητίνη και υδροξυουρία 109,112. Ακόµη, εφαρµόσθηκε η χορήγηση βουτυρικής αργινίνης, µε ενθαρρυντικά αποτελέσµατα, όµως µελετάται η µακροχρόνια τοξικότητα του φαρµάκου ΕΝ ΟΚΡΙΝΙΚΕΣ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ Παρά τη σύγχρονη αντιµετώπιση των πασχόντων από β -ΜΑ, εµφανίζονται συχνά ενδοκρινικές διαταραχές. Από αυτές, συχνότερες είναι η καθυστέρηση της ανάπτυξης και της εφηβείας, κυρίως στα αγόρια, η µειωµένη ανοχή στη γλυκόζη και ο σακχαρώδης διαβήτης και ποικίλης βαρύτητας υποθυρεοειδισµός ή και υποπαραθυρεοειδισµός 114,115,116. Έχουν αναφερθεί επίσης ποικίλες ανωµαλίες του άξονα υπόφυσης-επινεφριδίων, µε συχνότερη την ανεπάρκεια της εφεδρικής λειτουργίας των επινεφριδίων 117,118. Ιδιαίτερα σηµαντικό ρόλο έχει τα τελευταία χρόνια η οστεοπόρωση καθώς το προσδόκιµο επιβίωσης των ασθενών αυτών παρατείνεται συνεχώς 119,120. Οι ενδοκρινικές διαταραχές οφείλονται στο αυξηµένο φορτίο σιδήρου, λόγω των συχνών µεταγγίσεων και της αυξηµένης απορρόφησης σιδήρου από το έντερο, που εναποτίθεται στα διάφορα συµπαγή παρεγχυµατικά όργανα και στους ενδοκρινείς αδένες. Η συστηµατική αποσιδήρωση, ενώ ελαττώνει το φορτίο σιδήρου στα όργανα, δεν ελαττώνει σηµαντικά τη συχνότητα των ενδοκρινικών διαταραχών. Φαίνεται ότι οι ενδοκρινείς αδένες είναι ευάλωτοι στην 24

25 τοξική δράση του σιδήρου, ακόµη και σε µικρά ποσά 121. Έχουν ενοχοποιηθεί επίσης η χρόνια αναιµία, η χρόνια βλάβη του ήπατος, που επιδεινώνεται από τις λοιµώξεις αλλά και η ευαισθησία του ίδιου του ατόµου στην καταστροφική δράση της περίσσειας σιδήρου 122,123. Είναι υποχρεωτικός εποµένως ο τακτικός ενδοκρινικός έλεγχος σε όλους τους ασθενείς άνω των 10 ετών 124 και ιδιαίτερα σε αυτούς µε κακή συµµόρφωση στη θεραπεία και µε αυξηµένο φορτίο σιδήρου, µε σκοπό την πρώιµη διάγνωση και θεραπεία των ενδοκρινικών διαταραχών. 2.1 ιαταραχές εφηβείας - Υπογοναδισµός Οι ασθενείς µε β - ΜΑ παρουσιάζουν συχνά υπογοναδισµό, παρά τις προόδους στην αντιµετώπιση της νόσου 23,123,125,126. Κλινικά χαρακτηρίζεται από καθυστέρηση της έναρξης ή διακοπή της προόδου της εφηβείας και συνοδεύεται από απουσία της επιτάχυνσης της αύξησης (growth spurt), που παρατηρείται φυσιολογικά στην εφηβεία 27. Σε πρόσφατη Ιταλική µελέτη, που αφορούσε αριθµό µεγαλύτερο των 3000 ασθενών, ανεπαρκής εφηβεία διαπιστώθηκε στο 41% των αγοριών και στο 39,5% των κοριτσιών ηλικίας µεγαλύτερης των 15 ετών 127. Αρχικά, ο υπογοναδισµός αποδόθηκε σε ανεπάρκεια των γονάδων, λόγω χαµηλών επιπέδων οιστρογόνων και τεστοστερόνης. Όµως η διέγερση των γονάδων µε εξωγενώς χορηγούµενες γοναδοτροπίνες, προκάλεσε αύξηση των στεροειδών του φύλου, ενδεικτικό ακεραιότητας της λειτουργίας των γονάδων 128,129,130. Σήµερα πιστεύεται ότι ο υπογοναδισµός οφείλεται σε ανεπαρκή έκκριση γοναδοτροπινών από την υπόφυση, λόγω αιµοσιδήρωσης της υπόφυσης και του υποθαλάµου 131. Η βλάβη εµφανίζεται µε την πρόοδο της ηλικίας, αφού προεφηβικοί ασθενείς έχουν φυσιολογικά επίπεδα γοναδοτροπινών, ενώ σε µεγαλύτερους ασθενείς οι γοναδοτροπίνες παραµένουν σε προεφηβικό επίπεδο 132. Σε ορισµένες περιπτώσεις µπορεί να υπάρχει συνδυασµός και των δύο µηχανισµών, δηλαδή βλάβη τόσο της υπόφυσης όσο και των γονάδων 121,123,133. Σε ενήλικες ασθενείς µε β - ΜΑ, λόγω της προόδου της αιµοσιδήρωσης της υπόφυσης και της επακόλουθης ατροφίας ή ίνωσης των γονάδων, µπορεί να παρατηρηθεί δευτεροπαθής υπογοναδισµός, µε συνέπειες στη γονιµότητα των ασθενών. Τέλος είναι πιθανό στην καθυστέρηση ή απουσία ενήβωσης να συµµετέχει και ο υποθάλαµος, λόγω της αιµοσιδήρωσης Υποθυρεοειδισµός Ο υποθυρεοειδισµός είναι συχνή ενδοκρινική διαταραχή στη β - ΜΑ, µε συχνότητα που ποικίλλει στις διάφορες µελέτες από 3-34,7% 135,136,137,138. Σε µελέτη επί 3092 ασθενών µε β - ΜΑ, η συχνότητα υποθυρεοειδισµού βρέθηκε 5,7% 127. Συνήθως ο υποθυρεοειδισµός είναι πρωτοπαθής και σε µεγάλο ποσοστό υποκλινικός. Πρωτοπαθής θυρεοειδική ανεπάρκεια συµβαίνει πολύ πριν φανεί κάποια ένδειξη διαταραχής του άξονα εκλυτικής ορµόνης της θυρεοειδοτρόπου ορµόνης (TRH) και θυρεοειδοτρόπου ορµόνης (TSH). Εµφανίζεται κυρίως ως α) υποκλινικός υποθυρεoειδισµός µε αυξηµένη TSH και φυσιολογική θυροξίνη (Τ4) και ως β) κλινικός υποθυρεοειδισµός µε χαµηλή Τ4 και αυξηµένη TSH (πρωτοπαθής υποθυρεοειδισµός) ή ελαττωµένη TSH (δευτεροπαθής υποθυρεοειδισµός) 139.Μετά δοκιµασία TRH παρατηρείται παρατεταµένη απάντηση της TSH 130,132. Μακροχρόνιες µελέτες έδειξαν ότι η εξέλιξη της διαταραχής είναι εξαιρετικά αργή. Μπορεί να υπάρχει υποκλινικός υποθυρεοειδισµός για πολλά χρόνια, ενώ φαίνεται ότι η βλάβη του θυρεοειδή είναι αναστρέψιµη ιαταραχές στο µεταβολισµό της γλυκόζης ιαταραχές στο µεταβολισµό της γλυκόζης, που οδηγούν βαθµιαία σε σακχαρώδη 25

26 διαβήτη (Σ ), µετά την 1η δεκαετία της ζωής. είναι συχνές σε ασθενείς µε β ΜΑ. Οι De Sanctis και συν 141 αναφέρουν ποσοστό 6,5% σε µελέτη επί 448 ασθενών µε β-μα. Σε πρόσφατη µελέτη επί 392 ασθενών, 17% είχαν παθολογική δοκιµασία φόρτισης γλυκόζης από το στόµα, ενώ Σ εκδήλωσε το 2,3% των ασθενών 142. Σε πρόσφατη Ιταλική πολυκεντρική µελέτη επί 3092 ασθενών µε β-μα, Σ διαπιστώθηκε στο 4,1% των ασθενών 127. Οι διαταραχές στο µεταβολισµό της γλυκόζης καθώς και η εµφάνιση Σ αποδίδονται σε διαταραχή των β - κυττάρων του παγκρέατος, που οδηγεί αρχικά σε υπερινσουλιναιµία και τελικά σε εξάντληση του β - κυττάρου και υποϊνσουλιναιµία 143,144. Μειωµένες επίσης βρέθηκαν και οι συγκεντρώσεις της θρυψίνης και της λιπάσης, που υποδηλώνουν βλάβη και της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος Υποπαραθυρεοειδισµός Σε ασθενείς µε β - ΜΑ η λειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων µπορεί να είναι µειωµένη. Κλινικός υποπαραθυρεοειδισµός έχει αναφερθεί στο 3,6% των ασθενών µε µέση ηλικία διάγνωσης τα 18,3 χρόνια 23. Η νόσος εκδηλώνεται µε ποικιλία συµπτωµάτων όπως κνησµό, νυγµώδη άλγη των άκρων και αν δεν χορηγηθεί άµεσα ασβέστιο µπορεί να εµφανιστεί τετανία ιαταραχές επινεφριδίων Ποικίλες ανωµαλίες του άξονα υπόφυση - επινεφρίδια έχουν αναφερθεί, µε συχνότερη την ανεπάρκεια της εφεδρικής λειτουργίας των επινεφριδίων (συχνότητα 2,4-6%) 118,126. Αναφέρονται χαµηλά επίπεδα 17-κετοστεροειδών (ΚS) ούρων σε 31% των ασθενών 130. Σε ιστολογικές µελέτες θαλασσαιµικών ασθενών φαίνεται ότι υπάρχει εναπόθεση σιδήρου στα επινεφρίδια, ιδιαίτερο στη σπειροειδή ζώνη, που γίνεται περισσότερο εκσεσηµασµένη µε την πρόοδο της ηλικίας 24, ιαταραχές αύξησης στη ΜΑ Σε ασθενείς χωρίς θεραπεία, η καθυστέρηση της σωµατικής ανάπτυξης είναι έκδηλη από την πρώτη δεκαετία της ζωής. Η βαρύτητα της καθυστέρησης της σωµατικής αύξησης εξαρτάται από τη σοβαρότητα της κλινικής εικόνας, η οποία σχετίζεται µε το γονότυπο 27. Στην ενδιάµεση µορφή της νόσου µε επίπεδο Hb > 8gr/dl, οι ασθενείς αναπτύσσονται φυσιολογικά κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής, σύντοµα όµως από την ηλικία των 6 χρόνων εκδηλώνουν καθυστέρηση της σωµατικής αύξησης και παραµορφώσεις των οστών 15. Στην οµόζυγη β - ΜΑ, η αναιµία και η καθυστέρηση της σωµατικής αύξησης εµφανίζονται νωρίτερα, από το 2-3 έτος της ζωής. Η βαριά αναιµία και η ιστική υποξία αναφέρονται ως οι κύριοι λόγοι πληµµελούς ανάπτυξης των πασχόντων 24. Σε ασθενείς υπό θεραπεία τα περισσότερα παιδιά αναπτύσσονται φυσιολογικά. Με λίγες εξαιρέσεις, οι ασθενείς αναπτύσσονται φυσιολογικά την πρώτη δεκαετία της ζωής και η καθυστέρηση της αύξησης, συνήθως γίνεται φανερή µετά τον 12 χρόνο ζωής 126, 146,147,148. Σε πρόσφατη µελέτη, σε 149 ασθενείς µε β - ΜΑ ηλικίας 1-18 χρόνων, διαπιστώθηκε ότι µέχρι την ηλικία των 12 χρόνων, ποσοστό 16% των πασχόντων, είχαν ύψος < 10η ΕΘ, ενώ τα ποσοστά ήταν 59% για τα αγόρια και 47% για τα κορίτσια µετά την ηλικία των 14 χρόνων 149. Η ανεπαρκής αύξηση αφορά κυρίως τον κορµό και λιγότερο τα άκρα 150,151. Παράλληλα µε την καθυστέρηση της σωµατικής αύξησης συνυπάρχει καθυστέρηση της οστικής ηλικίας η οποία υπολείπεται της χρονολογικής κατά 2-3 χρόνια. Επίσης υπάρχει καθυστέρηση της εφηβείας και απουσία της χαρακτηριστικής επιτάχυνσης αύξησης που παρατηρείται στην ήβη. Το χρονικό διάστηµα της αύξησης, παρατείνεται µε χαµηλό ρυθµό σε αρκετούς ασθενείς και µετά τα 18 26

27 χρόνια 135. Τα αίτια του κοντού αναστήµατος σε παιδιά µε οµόζυγη β - ΜΑ, που αντιµετωπίζεται µε συχνές µεταγγίσεις και ταυτόχρονη αποσιδήρωση, παραµένουν ασαφή. ιάφοροι µηχανισµοί πρόκλησης έχουν προταθεί χωρίς όµως να έχει διευκρινιστεί πλήρως ο τρόπος που αλληλεπιδρούν οι διάφοροι παράγοντες. Έχουν ενοχοποιηθεί: α) η ανεπαρκής έκκριση αυξητικής ορµόνης (GH), β) η ανεπαρκής παραγωγή ινσουλινοειδούς παράγοντα τύπου 1(IGF -1) και γ) η τοξική δράση της δεσφερριοξαµίνης. α) Η GH είναι αναβολικός παράγοντας που προάγει την αύξηση όλων των ιστών του σώµατος 152. Προάγει την αύξηση του σκελετού, η οποία λαµβάνει χώρα στις επιφύσεις των µακρών οστών, µέχρις ότου συγκλεισθούν. Η GH δρα στο συζευκτικό χόνδρο, όπου διεγείρει τον πολλαπλασιασµό των προχονδροκυττάρων αφενός και αφετέρου την παραγωγή των IGF. Η έκκριση της GH µετά φαρµακολογική διέγερση, έχει βρεθεί κατά κανόνα φυσιολογική 153 και σπάνια ελαττωµένη 124,154. Ορισµένοι συγγραφείς παρατήρησαν φυσιολογική έκκριση της GH µετά φαρµακολογική διέγερση, ελαττωµένη όµως την αυτόµατη έκκριση της GH, κατάσταση γνωστή ως νευροεκκριτική δυσλειτουργία στην έκκριση της GH (GHND) 155,156,157. Τα αίτια της ελαττωµένης έκκρισης της GH µπορεί να αποδοθούν σε αιµοσιδήρωση της υπόφυσης, που προκαλεί βλάβη των σωµατοτρόπων και γοναδοτρόπων κυττάρων και του υποθαλάµου 157. Φαίνεται, ότι ο υπογοναδοτροπικός υπογοναδισµός είναι ένας πρόσθετος παράγων ανεπαρκούς αύξησης σε παιδιά µε β -ΜΑ, αφού η χορήγηση ανθρώπινης χοριονικής γοναδοτροπίνης (HCG) σε παιδιά µε β - ΜΑ, που εµφάνιζαν κοντό ανάστηµα και καθυστέρηση της εφηβείας, είχε ως αποτέλεσµα βελτίωση της έκκρισης της GH και του ετήσιου ρυθµού αύξησης του ύψους 159. β) Χαµηλά επίπεδα IGF -1 έχουν επίσης βρεθεί, είτε ως αποτέλεσµα µειωµένης έκκρισης GH 155,160, είτε λόγω ηπατικής βλάβης 159,161,162,163, είτε λόγω αντίστασης στην GH 164,165. γ) Ο De Virgillis και συν 166 και η Olivieri και συν 151,167 αναφέρουν ότι υψηλές δόσεις δεσφερριοξαµίνης µπορεί να προκαλέσουν διαταραχή στην αύξηση, είτε λόγω άµεσης τοξικής δράσης του φαρµάκου στις µεταφύσεις των µακρών οστών, είτε δευτεροπαθώς λόγω ανεπάρκειας Ζη ή βλάβης των σιδηροεξαρτώµενων ενζύµων 121, ΟΣΤΙΚΗ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗ ( BONE REMODELING). Οστική ανακατασκευή είναι η διαδικασία ανανέωσης των µικροµονάδων των οστών µε διαδοχική ενεργοποίηση και λειτουργία των οστεοκλαστών και οστεοβλαστών και µε σκοπό την επιδιόρθωση των µικροφθορών των µικροµονάδων αυτών καθώς επίσης και την οµοιοστασία στις τιµές του ιοντισµένου ασβεστίου του εξωκυττάριου χώρου 169. Για την ανάγκη κατανόησης της οστικής ανακατασκευής είναι απαραίτητο να περιγραφούν δύο βασικές έννοιες λειτουργικής ανατοµίας του οστίτη ιστού. Πρόκειται για την βασική µικροκατασκευαστική µονάδα του οστού (BSU, basic structural unit) και για την βασική µεταβολική µονάδα ή βασική πολυκυτταρική µονάδα του οστού (BMU, basic metabolic unit). Η βασική µικροκατασκευαστική µονάδα του οστού είναι η στοιχειώδης ανατοµική µονάδα του οστού. Στα φλοιώδη οστά η BSU συµπίπτει µε τον οστεώνα και αποτελείται από ένα κεντρικό σωλήνα ( τον σωλήνα του Volkmann) και γύρω από αυτόν οµόκεντρα διατεταγµένα πετάλια αποτιτανωµένης θεµέλιας ουσίας. Μέσα στα πετάλια αυτά είναι διαταγµένα τα οστεοκύτταρα που επικοινωνούν µεταξύ τους µέσω µικροσωληνίσκων µε αποφυάδες του κυτταροπλάσµατος τους εξυπηρετώντας έτσι τις διατροφικές ανάγκες του οστεώνα. Τόσο στις επιφάνειες του σωλήνα του 27

28 Volkmann όσο και στους σωληνίσκους των οστεοκυττάρων υπάρχουν αποπλατυσµένα επενδυµατικά κύτταρα που προέρχονται από αρχέγονα µεσεγχυµατικά κύτταρα και τα οποία αποτελούν τα πρόδροµα κύτταρα της οστεοβλαστικής σειράς. Στα σπογγώδη οστά οι BSU είναι βασικά οι οστεοδοκίδες ή τµήµατά τους. Η µία τουλάχιστον πλευρά των σπογγωδών οστών είναι ελεύθερη και επιστρώνεται από επενδυµατικά κύτταρα, ενώ οι περιοχές της BSU που δεν είναι ελεύθερες επιφάνειες καλύπτονται από µία αδιαπέραστη συµπύκνωση της θεµέλιας ουσίας που την αποµονώνει από τις γειτονικές µονάδες. Η βασική µεταβολική µονάδα του οστού (BMU) αποτελεί τη µετάπτωση της µικροκατασκευαστικής µονάδας όταν αυτή βρίσκεται σε φάση ανακατασκευής 170. Οι φάσεις που διενεργείται η οστική ανακατασκευή είναι πέντε: α) η φάση ηρεµίας όπου η ελεύθερη επιφάνεια της µονάδας επιστρώνεται από άφθονα επενδυµατικά κύτταρα που είναι ακόµη µεταβολικά ανενεργά β) φάση ενεργοποίησης όπου διεγείρονται οι προ-οστεοκλάστες, συντηκόµενοι σε πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα που σχηµατίζουν τους οστεοκλάστες οι οστεοκλάστες κατόπιν συγκεντρώνονται στην επιφάνεια της µεταβολικής µονάδας η ενεργοποίηση των οστεοκλαστών επιτυγχάνεται µε διάφορες κυτοκίνες ( κύρια ιντερλευκίνη-6 και ιντερλευκίνη-11) που απελευθερώνονται από τους οστεοβλάστες και από αρχέγονα αιµοποιητικά κύτταρα αλλά και από την επίδραση µηχανικών φορτίων που ασκούνται στα οστά γ) φάση οστικής απορρόφησης όπου οι οστεοκλάστες της επιφάνειας απορροφούν την αποτιτανωµένη θεµέλια ουσία δηµιουργώντας ένα κωνικό µέτωπο ή βοθρίο δ) φάση κυτταρικής αναστροφής όπου αυξητικοί παράγοντες όπως ο τροποποιητικός παράγοντας β (TGF-β) και ο ινσουλινοειδής παράγοντας 1 (IGF-1) απελευθερώνονται από τη δράση των οστεοκλαστών στη θεµέλια ουσία και προάγουν την εµφάνιση των οστεοβλαστών και ε) η φάση οστικής παραγωγής όπου οι οστεοβλάστες εναποθέτουν προοδευτικά οστούν γεµίζοντας την επιφάνεια του βοθρίου που είχε σχηµατισθεί από τους οστεοκλάστες. Στο πέρας της διαδικασίας πλήρωσης του βοθρίου από οστεοειδές ακολουθεί επιµετάλλωση µε υδοξυαπατίτη που προσδίδει στην µεταβολική µονάδα ελαστική αντοχή 171. Μετά το τέλος της φάσης της οστικής παραγωγής η µεταβολική µονάδα (BMU) αδρανοποιείται, επιστρώνεται πάλι από επενδυµατικά κύτταρα και λειτουργεί ως µικροκατασκευαστική µονάδα(bsu). 3.1 Η ΟΣΤΙΚΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ Η οστική ανακατασκευή δεν είναι η µόνη δυναµική λειτουργία του οστίτη ιστού. Υπάρχει επίσης η οστική παραγωγή (bone modeling) κύρια στην φάση της σκελετικής ανάπτυξης αλλά και σε περιόδους πώρωσης καταγµάτων. Η οστική κατασκευή ρυθµίζεται κυρίως από γενετικούς παράγοντες κατά δεύτερο λόγο δε, από ενδοκρινικούς και άλλους παράγοντες. Παροµοίως η οστική ανακατασκευή ρυθµίζεται εκτός από γενετικούς και από ενδοκρινικούς παράγοντες (παραθορµόνη, θυροξίνη, κορτιζόλη, ινσουλίνη, καλσιτονίνη και βιταµίνη D) και από τοπικούς ρυθµιστικούς παράγοντες 172,173. Τα υψηλά επίπεδα παραθορµόνης, θυροξίνης και κορτιζόλης και τα ελαττωµένα επίπεδα οιστρογόνων, τεστοστερόνης, καλσιτονίνης ινσουλίνης και βιταµίνης D επιταχύνουν την απώλεια οστικής µάζας και διεγείρουν την δράση και των οστεοκλαστών και των οστεοβλαστών 171. Σήµερα είναι γνωστό ότι η οστική ανακατασκευή εξαρτάται από τοπικούς µηχανισµούς που ενεργούν κύρια µε τη µεσολάβηση αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών, ουσιών που εκκρίνονται και δρουν στο ίδιο το κύτταρο 172. Οι κυτοκίνες εµπλέκονται στις διαδικασίες διαφοροποίησης των προδρόµων κυττάρων των οστεοκλαστών και οστεοβλαστών, 28

29 ελέγχοντας µε αυτό τον τρόπο την ισορροπία των αντιστοίχων πληθυσµών αλλά και αλληλεπιδρούν µε διάφορα ορµονικά συστήµατα ( άξονας θαλάµου-υπόφυσης, γοναδοτροπίνες) (Σχήµα 1). Τα κύτταρα του οστικού µικροπεριβάλλοντος δέχονται ορµονικά µηνύµατα που προκαλούν παραγωγή κυτοκινών που µε τη σειρά τους διαµορφώνουν την ισορροπία µεταξύ οστικής παραγωγής και απορρόφησης 172,173. Οι αυξητικοί παράγοντες έχουν επίσης άµεση σχέση µε την ενδοκρινική λειτουργία, δηλαδή χρησιµεύουν ως διαβιβαστές µηνυµάτων που δίνονται από τις ασβεστιοτρόπες ορµόνες 174. Η σύζευξη των λειτουργιών των οστεοκλαστών και οστεοβλαστών επιτυγχάνεται µε την αλληλεπίδραση των κυτοκινών και των αυξητικών παραγόντων 175, ΟΣΤΕΟΚΛΑΣΤΕΣ Η οστεοκλάστη είναι το υπεύθυνο για την οστική απορρόφηση οστικό κύτταρο. Απορροφά τόσο το οστούν όσο και το αποτιτανωµένο κολλαγόνο. Πρόκειται για γιγαντοκύτταρο µε πολλούς πυρήνες και µε πολλές ιδιαιτερότητες που προέρχεται από την σύντηξη µονοπύρηνων προδρόµων οστεοκλαστών από την οικογένεια των µονοπύρηνων-µακροφάγων 177. Μετά την ωρίµανσή της, η οστεοκλάστη καθηλώνεται πάνω στην οστική επιφάνεια µε την βοήθεια ιντεγρινών 178, διαδικασία που είναι σηµαντική αφού παράγοντες που εµπλέκονται µε την σύνδεση οστεοκλάστης- οστικής επιφάνειας, όπως η καθεψίνη Κ, αναστέλλουν την φάση οστικής απορρόφησης 176. Στην συνέχεια η οστεοκλάστη εκκρίνει οστεολυτικά ένζυµα και ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και υδρογόνου από την κροσσωτή της επιφάνεια. Οι εκκρινόµενες υδρολάσες και κυστεινοπρωτεάσες πέπτουν το πρωτεϊνικό τµήµα της θεµέλιας ουσίας ενώ οι κρύσταλλοι του υδροξυαπατίτη διαλύονται µε τη δράση των εκκρινοµένων οξέων 179. Από το απορροφούµενο οστούν απελευθερώνονται ιόντα ασβεστίου που εισέρχονται στην οστεοκλάστη και όταν αυτή κορεσθεί αποκολλάται από το οστούν και αποµακρύνεται. Τα στρωµατικά κύτταρα του µυελού των οστών εκφράζουν δύο µόρια που είναι θεµελιώδους σηµασίας για την επαγωγή της ενεργοποίησης των οστεοκλαστών : α) τον παράγοντα διέγερσης αποικιών των µακροφάγων (macrophage colony-stimulating factor, M-CSF) και β) το πρόσδεµα (ligand, RANKL) του ενεργοποιητή του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα kappa B (receptor activator of nuclear factor-kappa B, RANK). Ο τελευταίος είναι µέλος της οικογένειας του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (tumor necrosis factor, TNF) 180. Ο M-CSF επαυξάνει τη δεξαµενή των προ-οστεοκλαστών και ο RANKL τη διεγείρει για δέσµευση σε οστεοκλάστη. Οι περισσότεροι παράγοντες που ενεργοποιούν τη δηµιουργία οστεοκλαστών µέσω της αύξησης της έκφρασης του RANKL, έχουν ως κύτταρα στόχους τους οστεοβλάστες και τα στρωµατικά κύτταρα του µυελού. Κατά παρόµοιο τρόπο ορισµένες ορµόνες συµπεριλαµβανοµένης της παραθορµόνης της θυροξίνης και της 1,25 διυδροξυ-βιταµίνης D3 προάγουν άµεσα την οστεοκλαστική οστική απορρόφηση 181 αλλά παρόµοια δράση έχουν και κυτοκίνες που χρησιµοποιούν gp130 ως µέρος του υποδοχέα τους όπως η ιντερλευκίνη -6 και η ογκοστατίνη Μ 182,183. Το πρόσδεµα (Ligand) του ενεργοποιητή του υποδοχέα Κάπα Β του παράγοντα νέκρωσης- Receptor Αctivator of NF-kappaB Ligand (RANKL) είναι διαµεµβρανική πρωτεΐνη που βρίσκεται φυσιολογικά στην επιφάνεια των κυττάρων του σκελετού και του λεµφικού ιστού. Η διαλυτή µορφή του (srankl) απελευθερώνεται από την µεµβράνη µε την συµµετοχή µεταλλοπρωτεασών 184. Ο ενεργοποιητής του υποδοχέα κάπα Β του παράγοντα νέκρωσης (RANK) είναι πρωτεΐνη που βρίσκεται στους οστεοκλάστες, στα δενδριτικά κύτταρα, στα Β και Τ λεµφοκύτταρα και στους ινοβλάστες. Οι πρωτεΐνες αυτές είναι επίσης µέλη της οικογένειας των προσδεµάτων του TNF. 29

30 Η σύνδεση RANKL και RANK είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την εξέλιξη και ενεργοποίηση των οστεοκλαστών µέσω επαγωγής του σήµατος µέσα από τον παράγοντα NF-kappa B και οδούς κινασών ( Jun-terminal kinase) Η οστεοπροτεγερίνη (OPG) συντίθεται από οστεοβλάστες και στρωµατικά κύτταρα και έχει ανασταλτική δράση στη δηµιουργία οστεοκλαστών. Είναι µέλος της οικογένειας των υποδοχέων του παράγοντα νέκρωσης των όγκων -Tumor Necrosis Factor (TNF) και είναι ανιχνεύσιµη στον ορό. Λειτουργεί ως στόχος για τον RANKL αφού η OPG συνδεόµενη µε το RANKL εµποδίζει τη σύνδεσή του µε το RANK και αναστέλλει την οστεοκλαστογένεση 183,185,186. Η σηµασία της σύνδεσης RANK/RANKL/OPG στον σχηµατισµό οστεοκλαστών έχει καταδειχθεί και σε πειράµατα µε knockout ποντίκια. Τα ποντίκια που έχουν τεχνητή έλλειψη RANK ή RANKL ή υπερεκφράζουν οστεοπροτεγερίνη αναπτύσσουν οστεοπέτρωση λόγω ελαττωµένης οστεοκλαστικής δράσης 184,187. Σε αντίθεση, ποντίκια µε τεχνητή έλλειψη σε OPG, είναι οστεοπορωτικά, µε πολλαπλά κατάγµατα και άφθονους οστεοκλάστες αφού η οστεοπροτεγερίνη δεν µπορεί να αναστείλει την δράση του RANKL 188. Η ισορροπία εποµένως, της έκφρασης των RANKL και OPG είναι αυτή που καθορίζει την έκταση της οστικής απορρόφησης. Η αναλογία RANKL και OPG ρυθµίζει την δηµιουργία και δράση των οστεοκλαστών. Η χορήγηση ανασυνδυασµένης οστεοπροτεγερίνης καθώς και αντισωµάτων κατά του RANKL αποτελούν δυνητικές θεραπείες για οστικές νόσους µε αυξηµένη φάση οστικής απορρόφησης 189,190. Ο ρόλος της απελευθέρωσης πρωτονίων φαίνεται επίσης να είναι σηµαντικός στην ενεργοποίηση των οστεοκλαστών αφού η οξέωση µε διττανθρακικά διεγείρει την φάση απορρόφησης,µέσω ενεργοποίησης των ώριµων οστεοκλαστών. Αποκτά εποµένως βασική σηµασία η διατήρηση της οξεοβασικής ισορροπίας στον έλεγχο της λειτουργίας των οστεοκλαστών 191, ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΕΣ Οι οστεοβλάστες είναι τα οστεοπαραγωγικά κύτταρα που αποτελούν στην πράξη ένα µικρό εργαστήριο παραγωγής πρώτων υλών του οστού, δηλαδή του κολλαγόνου, των πρωτεογλυκανών και των γλυκοπρωτεινών. Η προέλευση των οστεοβλαστών είναι τα αρχέγονα µεσεγχυµατικά κύτταρα του οστού και του µυελού του, µε την δράση δε των κυτοκινών εξελίσσονται σε προ-οστεοβλάστες και τελικά σε ώριµους οστεοβλάστες. Η διαφοροποίηση των οστεοβλαστών δεν είναι ακόµη αρκετά σαφής 193,194 όπως και ο ακριβής ρόλος των διαφόρων κυτοκινών. Οι οστικές µορφογενετικές πρωτεΐνες ( Bone morphogenetic proteins, BGP) αποτελούν βασικούς παράγοντες διέγερσης και διαφοροποίησης των οστεοβλαστών 195. Η σειρά των αµινοξέων Arg-Gly-Asp των µη κολλαγονικών πρωτεϊνών της θεµέλιας ουσίας δρα ως ειδικό σήµα επιστράτευσης των οστεοβλαστών. Ο βασικός αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών (basic fibroblast growth factor, bfgf) αυξάνει και τον πολλαπλασιασµό των οστεοβλαστών και την σύνθεση κολλαγόνου ενδοοστικά µε άγνωστο όµως τρόπο δράσης 196,197. Οι µετατρεπτικοί αυξητικοί παράγοντες Β1 και Β2 (Transforming growth factors, TGF, beta 1 και beta 2) και ο αυξητικός παράγοντας των αιµοπεταλίων (platelet derived growth factor, PDGF) διεγείρουν τον αρχικό πληθυσµό των πρoδρόµων κυττάρων προς δηµιουργία οστεοβλαστών 198,199,200. Επίσης και οι προσοµοιάζοντες την ινσουλίνη αυξητικοί παράγοντες τύπου 1 και 2 (Insulin-like growth factors, IGF, type 1 και 2) προάγουν τον πολλαπλασιασµό των προ-οστεοβλαστών, ελαττώνουν την αποδόµηση του κολλαγόνου και αυξάνουν την σύνθεση πρωτεϊνών του οστεοειδούς 201,

31 Οι ώριµοι οστεοβλάστες παράγουν και εναποθέτουν κολλαγόνο και µη κολλαγονικές πρωτεΐνες. Από τους 13 τύπους κολλαγόνου οι οστεοβλάστες παράγουν τον τύπο 1 που είναι ο µόνος που µπορεί να αποτιτανωθεί 203. Το κολλαγόνο τύπου 1 αποτελείται από τριπλή έλικα µε πολλά µόρια γλυκίνης και προλίνης που του προσδίδουν ιδιαίτερη ευκαµψία και ελαστικότητα. Οι οστεοβλάστες συνθέτουν επίσης τέσσερις οµάδες µη κολλαγονικών πρωτεϊνών 169 α) τις πρωτεΐνες που διευκολύνουν την προσκόλληση των οστεοβλαστών στην θεµέλια ουσία των οστών β) τις πρωτεογλυκάνες Ι και ΙΙ γ) τις γ-καρβοξυλιωµένες πρωτεΐνες (γ-gla πρωτεΐνες) που παράγονται µε την παρέµβαση της βιταµίνης Κ από τη γ-καρβοξυλίωση του γλουταµικού οξέος και έχουν αυξηµένη δεσµευτική ικανότητα ιόντων ασβεστίου η πλέον γνωστή γ-καρβοξυλιωµένη πρωτεΐνη είναι η οστεοκαλσίνη (bone gla-protein, BGP) της οποίας η παραγωγή ρυθµίζεται από τον ενεργό µεταβολίτη της βιταµίνης D και αποτελεί βασικό βιοχηµικό δείκτη οστεοβλαστικής παραγωγής και δ) την οστεονεκτίνη που συµβάλει σηµαντικά στην αποτιτάνωση του οστεοειδούς. Οι οστεοβλάστες περιέχουν στην κυτταρική τους µεµβράνη άφθονη πυροφωσφορικήυδρολάση και αλκαλική φωσφατάση και έχουν υποδοχείς για διάφορες ορµόνες και κυτοκίνες π.χ. την παραθορµόνη, τα οιστρογόνα και την 1,25 διυδροξυ-βιταµίνη D ΟΣΤΕΟΚΥΤΤΑΡΑ Οι οστεοβλάστες παράγοντας αποτιτανωµένο κολλαγόνο εγκλωβίζονται τελικά µέσα σε µία κυψελίδα της θεµέλιας ουσίας και µεταπίπτουν σε οστεοκύτταρα που παραµένουν ενεργά στη διαδικασία της οστικής ανακατασκευής. 3.5 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ Η βασική αιτία πρόκλησης της οστεοπόρωσης είναι η δηµιουργία ενός µακροχρόνιου αρνητικού ισοζυγίου οστού 170. Η οστική ανακατασκευή προϋποθέτει ισόποση παραγωγή οστού µε εκείνη της οστικής απορρόφησης στην ενήλικα ζωή. Το αρνητικό ισοζύγιο οστού µπορεί να οφείλεται είτε σε αυξηµένη οστεοκλαστική δραστηριότητα και σύγχρονη φυσιολογική οστεοβλαστική δράση (οστεοπόρωση τύπου 1, µετεµµηνοπαυσιακή) είτε σε φυσιολογική οστεοκλαστική δράση και συγχρόνως µειωµένη οστεοβλαστική δραστηριότητα (οστεοπόρωση τύπου 2, γεροντική) 169. Στη µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση η αυξηµένη οστική απώλεια έχει αποδοθεί κυρίως στην έλλειψη των οιστρογόνων που διαταράσσει την δράση των ασβεστιοτρόπων ορµονών καθώς επίσης και την παρακρινική και αυτοκρινική δράση των παραγοµένων από τους οστεοβλάστες κυτοκινών. Στην γεροντική οστεοπόρωση εκτός από τη µειωµένη παραγωγή της 1,25 διυδροξυ-βιταµίνης D3 φαίνεται ότι παρεµβαίνουν και δυστροφικοί κυτταρικοί παράγοντες που οδηγούν στην εκφύλιση των οστεοκυττάρων 204 ενώ συνυπάρχει και µειωµένη απορρόφηση ασβεστίου και βιταµίνης D από το έντερο, γεγονός που οδηγεί σε ήπια υπασβεστιαιµία και αντιδραστικά σε δευτεροπαθή αύξηση της παραθορµόνης που τελικά αυξάνει και τον ρυθµό οστικής ανακατασκευής 205. Στις περιπτώσεις που η παθογενετική αιτία της οστεοπόρωσης είναι συγκεκριµένη, η νόσος θεωρείται δευτεροπαθής. ιάφοροι δυσµενείς παράγοντες έχουν αναγνωρισθεί ως υπαίτιοι πρόκλησης οστεοπόρωσης. Ο διαβήτης τύπου 1, ο χρόνιος αλκοολισµός, η παρατεταµένη 31

32 χορήγηση κορτικοειδών, ο υπερθυρεοειδισµός, η ψυχογενής ανορεξία, η υπερπρολακτιναιµία αποτελούν µερικές από τις αιτίες πρόκλησης της δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΣΤΙΚΗΣ ΜΑΖΑΣ Η οστική µάζα είναι το αποτέλεσµα µιας ισορροπίας µεταξύ του σχηµατισµού οστών κατά τη διάρκεια της παιδικής και εφηβικής ηλικίας και της επακόλουθης απώλειας οστίτη ιστού στην διάρκεια της ενήλικης ζωής. Κορυφαία οστική πυκνότητα ή κορυφαία οστική µάζα είναι η µέγιστη κατά τη διάρκεια της ζωής επιτυγχανόµενη οστική πυκνότητα. Η χρονική περίοδος που επιτυγχάνεται η κορυφαία οστική µάζα εξαρτάται κυρίως από φυλετικούς και ορµονικούς παράγοντες. Η επίτευξη πολύ υψηλής κορυφαίας οστικής µάζας καθιστά ελάχιστα πιθανή την εµφάνιση οστεοπόρωσης στην µετέπειτα ζωή, ενώ η επίτευξη χαµηλής κορυφαίας οστικής µάζας οδηγεί κατά πάσα πιθανότητα σε εµφάνιση οστεοπόρωσης. Η σωστή πρόληψη της οστεοπόρωσης προϋποθέτει την έγκαιρη εντόπιση των ατόµων που διατρέχουν αντίστοιχο κίνδυνο µε ποσοτικές µετρήσεις που να είναι αξιόπιστες. Επειδή πάντως η οστική πυκνοµετρία εκτιµά την ποσότητα και όχι την ποιότητα του οστού, η πρόβλεψη µελλοντικού κατάγµατος γίνεται µε αρκετό ποσοστό λάθους 207. Για αυτό τον λόγο επιδιώκεται και σήµερα η εξεύρεση µεθόδων που να εκτιµούν όχι µόνο την ποσοτική αλλά και την ποιοτική κατάσταση του οστού όπως µε χρήση υπερήχων ή αξονικού τοµογράφου 208,209. ιάφορες ευαίσθητες τεχνικές είναι διαθέσιµες για την ποσοτική αξιολόγηση του βαθµού συνολικής οστικής µάζας. Η µέτρηση οστικής πυκνότητας µε απορροφησιοµετρία (DEXA) µε ακτίνες X διπλής ενέργειας της οσφυϊκής µοίρας της σπονδυλικής στήλης, του αυχένα των µηριαίων και του αντιβραχίου θεωρείται ως µια από τις πιο αξιόπιστες, ταχείες και µη παρεµβατικές τεχνικές για την αξιολόγηση της οστικής µάζας 210,211. Στη µέθοδο αυτή χρησιµοποιείται πηγή ακτίνων Χ µε αποµόνωση µε ειδικά φίλτρα δύο δεσµών του συνεχούς φάσµατος ακτινοβολίας. Η οστική πυκνότητα µετράται τόσο στους µεµονωµένους σπονδύλους όσο και στους συνδέσµους τους. Έχει καθιερωθεί η µέτρηση του συνδυασµού 3 ή 4 οσφυϊκών σπονδύλων (Ο 2 Ο 3 Ο 4 ή Ο 1 -Ο 4 ). Η µέτρηση πρέπει να γίνεται και σε λήψη πλάγια (profile) για να αποφευχθούν εσφαλµένες µετρήσεις οστεοφύτων και οστεοαρθριτικών βλαβών. Η ακρίβεια της µεθόδου υπολογίζεται σε 98-99,5% και η επαναληψιµότητά της σε 99% 212 ενώ το τελικό αποτέλεσµα προϋποθέτει σύγκριση µε φυσιολογικές τιµές υγιών µαρτύρων του ιδίου φύλου και ίδιας ηλικίας. Η ολική δόση ακτινοβολίας του ασθενή είναι µικρή (0,08-4,6µSv) εποµένως η µέτρηση,έστω και επαναλαµβανόµενη συχνά, είναι ασφαλής. Είναι πάντως γνωστό ότι τα µηχανήµατα διαφόρων κατασκευαστών παρουσιάζουν µεταξύ τους διαφορές ως προς τις µετρήσεις που οφείλονται στις διαφορετικές ρυθµίσεις που οι εταιρείες χρησιµοποιούν 213,214,215. Το Ευρωπαϊκό οµοίωµα Σπονδυλικής στήλης (European Spinal Phantom) καθιερώθηκε ως κοινό πρότυπο για τον ποιοτικό έλεγχο των µηχανηµάτων µε σκοπό την αναγωγή όλων των µετρήσεων σε συγκρίσιµα µεγέθη και την ελαχιστοποίηση των διαφορών 216. Υπάρχει επίσης η δυνατότητα µετατροπής µε ένα απλό µαθηµατικό τύπο των τιµών ενός µηχανήµατος σε άλλο άλλης εταιρείας ώστε να υπάρχει δυνατότητα σύγκρισης επαναληπτικών µετρήσεων σε διαφορετικά µηχανήµατα 217. Σύµφωνα µε την Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας, η οστεοπόρωση είναι µια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από χαµηλή οστική µάζα και διαταραχή της µικροαρχιτεκτονικής των οστών, που οδηγεί σε αυξηµένη ευθραυστότητα των οστών και αυξηµένο κίνδυνο κατάγµατος. Η WHO 32

33 ορίζει τη µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση ως οστική πυκνότητα ως αποτέλεσµα T-score που είναι κατά 2 5 SD ή και µεγαλύτερο, κάτω από το µέσο όρο των νέων γυναικών 218,219,220. Η ιεθνής Εταιρεία Κλινικής Οστεοπυκνοµετρίας (ISCD) χρησιµοποίησε τα ίδια κριτήρια 221 για τον καθορισµό της οστεοπόρωσης στους άρρενες, στις προεµµηνοπαυσιακές γυναίκες και τα παιδιά 222,223. Οστική πυκνότητα µικρότερη µέχρι -1SD από την κορυφαία οστική µάζα είναι φυσιολογική και από -1 µέχρι -2,5 σταθερές αποκλίσεις ενδεικτική οστεοπενίας. 3.7 ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΟΣΤΙΚΟΙ ΕΙΚΤΕΣ Η µέτρηση της οστικής πυκνότητας δίνει µία εικόνα του βαθµού οστεοπόρωσης σε µία δεδοµένη στιγµή και δεν είναι δυνατόν να εκτιµήσει τον ρυθµό της οστικής απώλειας. Η µελέτη των οστικών παθήσεων ενισχύεται µε τη χρήση των οστικών βιοχηµικών δεικτών. Οι βιοχηµικοί οστικοί δείκτες διακρίνονται σε δύο κατηγορίες : δείκτες απορρόφησης ( οστεοκλαστικοί) και δείκτες παραγωγής οστίτη ιστού (οστεοβλαστικοί). Η ευρεία χρήση των δεικτών βοήθησε στη διαφοροδιάγνωση των οστικών µεταβολικών νόσων, στην πρόγνωση κινδύνου κατάγµατος και µελλοντικής οστικής απώλειας καθώς και στον έλεγχο της θεραπευτικής αγωγής της οστικής νόσου.πρέπει να επισηµανθεί ότι οι αλλαγές των βιοχηµικών οστικών δεικτών συνδυαζόµενες µε µέτρηση οστικής πυκνότητας δύνανται να αποτελέσουν κριτήριο ελέγχου της θεραπείας της οστεοπόρωσης αλλά και ενέχουν προγνωστική σηµασία. Στους δείκτες οστικής παραγωγής ανήκει α) η αλκαλική φωσφατάση του ορού και συγκεκριµένα το οστικό της κλάσµα β) η οστεοκαλσίνη (οστική Gla πρωτεϊνη, BGP), µία µικρή µη κολλαγονική πρωτεΐνη. Συντίθεται κυρίως από οστεοβλάστες και σε µεγάλο ποσοστό δεσµεύεται στην παραγόµενη θεµέλια ουσία ενώ ένα µικρό ποσοστό κυκλοφορεί στο αίµα όπου µπορεί να µετρηθεί µε ραδιοισοτοπικές µεθόδους αλλά και µε τεχνικές που χρησιµοποιούν µονοκλωνικά αντισώµατα. Πρέπει να σηµειωθεί ότι σε περιπτώσεις έντονης οστικής εναλλαγής ( αυξηµένη οστεοκλαστική δραστηριότητα) η οστεοκαλσίνη αντανακλά επίσης και την οστική απορρόφηση 224 και συσχετίζεται µε τους δείκτες οστικής απορρόφησης 225 και γ) τα πεπτίδια του προκολλαγόνου τύπου Ι. Στη διαδικασία σύνθεσης του κολλαγόνου τύπου Ι απελευθερώνονται τα αµινικά και καρβοξυλικά άκρα του προκολλαγόνου Ι (Procollagen type I C-terminal Propeptide, PICP) και κυκλοφορούν στο αίµα, όπου µπορούν να µετρηθούν Στους δείκτες οστικής απορρόφησης ανήκουν α) η υδροξυπρολίνη ούρων. το κολλαγόνο περιέχει σε ποσοστό 13% υδροξυπρολίνη, η οποία στη φάση της οστικής αποδόµησης αποβάλλεται κατά 10% σαν ακέραιο µόριο από τα ούρα. Μόνο όµως το 50% του κολλαγόνου υπάρχει στα οστά και εποµένως η µέτρηση της υδοξυπρολίνης δεν είναι ειδική αλλά ενδεικτική β) η ανθεκτική στο τρυγικό οξύ όξινη φωσφατάση (tartrate resistant acid phosphatase, TRACP). το οστικό κλάσµα της όξινης φωσφατάσης εκκρίνεται από τους οστεοκλάστες 226. ιδιαίτερη σηµασία έχει η ισοµορφή TRACP-5b που παράγεται µόνο από ενεργοποιηµένους οστεοκλάστες γ) η πυριδολίνη ούρων (Pyr) και η δεοξυπυριδολίνη (D-Pyr) είναι τµήµατα του διασπώµενου κολλαγόνου και συγκεκριµένα διασταυρούµενοι σταθεροποιητικοί δεσµοί των αλύσων του κολλαγόνου. Μετά την διάλυση της θεµέλιας ουσίας από τους οστεοκλάστες οι δύο ουσίες 33

34 αποβάλλονται χωρίς µεταβολή από τα ούρα και αποτελούν σχεδόν αποκλειστικούς δείκτες οστικής απορρόφησης και δ) τα διασταυρούµενα τελοπεπτίδια του κολλαγόνου τύπου Ι µετρούµενα είτε στα ούρα 227,228 είτε στον ορό 229,230. Πρόκειται για τα διασταυρούµενα πεπτίδια της πυριδολίνης στο αµινικό άκρο του κολλαγόνου τύπου Ι (ΝΤX), αλλά και στο καρβοξυλικό άκρο της α1 αλυσσίδας του κολλαγόνου. Πρέπει να επισηµανθεί ότι οι βιοχηµικοί δείκτες απορρόφησης µπορεί να µεταβληθούν σε διάστηµα ενός ή δύο µηνών από την αρχή της θεραπείας, ενώ αντίθετα οι δείκτες οστικής παραγωγής χρειάζονται µερικούς µήνες για να παρουσιάσουν σηµαντικές αλλαγές. Επίσης το σφάλµα επαναληψιµότητας στις µετρήσεις των δεικτών είναι περίπου 10%, που είναι αρκετά υψηλό 231, οι µετρήσεις στα ούρα έχουν µια υψηλή µεταβλητότητα από µέρα σε µέρα (περίπου 15-40%) ενώ οι µετρήσεις στον ορό έχουν µεταβλητότητα περίπου 10% και υπάρχει µεγάλη απόκλιση των µετρήσεων µεταξύ διαφορετικών εργαστηρίων 232. Αναφέρεται ότι η απόκλιση αυτή είναι 6-27% για την δεοξυπυριδολίνη, 38% για τα NTX, 15-80% για την οστεοκαλσίνη και 16-25% για την οστική αλκαλική φωσφατάση 233, ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΠΟΥ ΕΜΦΑΝΙΖΕΤΑΙ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ Πολλές προηγούµενες µελέτες έχουν καταδείξει ότι πολλαπλοί επίκτητοι παράγοντες περιλαµβάνονται στην παθογένεση της οστεοπενίας-οστεοπόρωσης στην Μεσογειακή Αναιµία (ΜΑ). Οι παράγοντες αυτοί περιλαµβάνουν την ίδια την ασθένεια, που προκαλεί την υπερπλασία του µυελού των οστών 235,236,237, αλλά και διάφορους δευτεροπαθείς παράγοντες, όπως η ορµονική ανεπάρκεια 238,239,240, η υπερφόρτωση µε σίδηρο 88,238, η τοξικότητα της θεραπείας αποσιδήρωσης ( κύρια µε την desferrioxamine) 167,241,242,243,244, οι ελλείψεις ασβεστίου, ψευδάργυρου και βιταµίνης D, και η µη ικανοποιητική φυσική δραστηριότητα 120,245. Οι περισσότεροι από αυτούς τους παράγοντες ενεργούν µέσω της διαταραχής της ισορροπίας της οστικής διαµόρφωσης, εµποδίζουν την ενεργοποίηση των οστεοβλαστών ή /και αυξάνουν τη λειτουργία των οστεοκλαστών, που οδηγούν στην απώλεια οστικής µάζας και στην οστεοπόρωση. 3.8.α ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΤΟΥ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Η υπερπλασία του µυελού των οστών λόγω της αναποτελεσµατικής ερυθροποίησης είναι ένα τυπικό εύρηµα στους ασθενείς µε ΜΑ και θεωρείται ως κύριο αίτιο της οστικής καταστροφής που παρατηρείται στη νόσο 120,238,239,246. Η αύξηση του µυελού δηµιουργεί µηχανική διακοπή του οστικού σχηµατισµού, οδηγεί σε λέπτυνση του φλοιού και αυξηµένη οστική παραµόρφωση και ευθραυστότητα των οστών. Μελέτες µε τον υποδοχέα τρανσφερίνης έχουν δείξει ότι υπάρχει αυξηµένη δραστηριότητα του µυελού των οστών ακόµη και σε ασθενείς χωρίς ιδιαίτερη αιµόλυση ( χαµηλός αριθµός δικτυοκυττάρων) ή και υποπλασία µυελού 247,248. εν διαπιστώθηκε όµως καµία συσχέτιση της οστεοπόρωσης και του επιπέδου του διαλυτού υποδοχέα της τρανσφερίνης (stfr) β ΕΝ ΟΚΡΙΝΙΚΕΣ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Ο υποθυρεοειδισµός, ο υποπαραθυρεοειδισµός, ο σακχαρώδης διαβήτης και κύρια ο υπογοναδισµός ( καθυστέρηση εφηβείας ή/και δευτεροπαθής υπογοναδισµός) αναφέρονται ως 34

35 κύριες αιτίες της οστεοπόρωσης της ΜΑ 120,238,239,246. Στην παθογένεση των ενδοκρινικών διαταραχών ενοχοποιούνται η εναπόθεση σιδήρου στα γοναδοτροφικά κύτταρα της υπόφυσης αλλά και στις ωοθήκες και στους όρχεις 88,249. Είναι γνωστό ότι ο υπογοναδισµός είναι αίτιο οστεοπενίας ή/και οστεοπόρωσης όχι µόνο σε ασθενείς µε ΜΑ αλλά και στον λοιπό πληθυσµό.. Χαρακτηρίζεται από υψηλό ρυθµό οστικού turnover µε ενισχυµένη φάση οστικής απορρόφησης 250. Τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη φαίνονται να αναστέλλουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα και να προάγουν τον σχηµατισµό οστού 251 ενώ η τεστοστερόνη έχει ένα άµεσο διεγερτικό αποτέλεσµα στον πολλαπλασιασµό των οστεοβλαστών και την διαφοροποίηση τους 252. Όπως αναφέρθηκε στην οστική παθοφυσιολογία οι IGF έχουν σηµαντικό ρόλο στη φάση οστικής ανακατασκευής. Τα χαµηλά επίπεδα του IGF ελαττώνουν τον πολλαπλασιασµό των οστεοβλαστών και τον σχηµατισµό θεµέλιας οστικής ουσίας και ελαττώνουν την ενεργοποίηση των οστεοκλαστών 253. Υπάρχουν αρκετές µελέτες που έχουν δείξει συσχέτιση της οστικής πυκνότητας της σπονδυλικής στήλης και της συγκέντρωσης του IGF 237,254. Επίσης η βλάβη του άξονα GH-IGF είναι καλά τεκµηριωµένη σε ασθενείς µε ΜΑ. Οι ασθενείς µε ΜΑ έχουν χαµηλότερες συγκεντρώσεις IGF και IGFBP-III (της αντίστοιχης συνδετικής πρωτείνης ΙΙΙ) από τις αντίστοιχες τιµές υγιών µαρτύρων. Αποτέλεσµα αυτής της χαµηλής συγκέντρωσης είναι η αυξηµένη φάση απορρόφησης, η ελάττωση σχηµατισµού οστού και η προοδευτική απώλεια οστικής µάζας 255,256, γ Η ΑΙΜΟΣΙ ΗΡΩΣΗ ΚΑΙ Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΠΟΣΙ ΗΡΩΣΗΣ Παρά τον σηµαντικό ρόλο των ενδοκρινικών διαταραχών στην εµφάνιση οστεοπόρωσης στην ΜΑ, δεν πρέπει να παραβλέπεται και η σηµασία των µεταγγίσεων και της δοσολογίας της θεραπείας αποσιδήρωσης ( κύρια της δεσφεριοξαµίνης). Η εναπόθεση σιδήρου στα οστά βλάπτει την ωρίµανση των οστών και αναστέλλει τοπικά την εναπόθεση αλάτων, µε αποτέλεσµα εστιακή οστεοµαλάκυνση. Ο µηχανισµός φαίνεται να είναι η ενσωµάτωση του σιδήρου σε κρυστάλλους ασβεστώδους υδροξυαπατίτη που έχει ως συνέπεια επίδραση στην ανάπτυξη κρυστάλλων υδροξυαπατίτη και ελάττωση της ελαστικής αντοχής της BMU 237. Επίσης η δεσφεριοξαµίνη αναστέλλει την σύνθεση DNA, τον πολλαπλασιασµό των οστεοβλαστών και των ινοβλαστών, την διαφοροποίηση των προδρόµων κυττάρων των οστεοβλαστών και τον σχηµατισµό κολλαγόνου ενώ παράλληλα αυξάνει την απόπτωση των οστεοβλαστών, ιδιαίτερα σε όσους λαµβάνουν υπερβολικές δόσεις θεραπείας αποσιδήρωσης 241, δ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΕΣ ΒΙΤΑΜΙΝΩΝ ΚΑΙ ΙΧΝΟΣΤΟΙΧΕΙΩΝ. Η ανεπάρκεια της βιταµίνης C σε ασθενείς µε ΜΑ και σοβαρή αιµοσιδήρωση µε χαµηλά επίπεδα ασκορβικού οξέος αυξάνει τον κίνδυνο οστεοπορωτικών καταγµάτων 26. Η ανεπάρκεια της βιταµίνης D εµπλέκεται στην παθογένεση της οστεοπόρωσης των ασθενών µε ΜΑ, λόγω του ρυθµιστικού της ρόλου και στους οστεοκλάστες αλλά και στους οστεοβλάστες. Είναι γνωστό ότι η βιταµίνη D είναι µία από τις ασβεστιοτρόπες ορµόνες και για να δράσει πρέπει να µεταβολισθεί στο ήπαρ και στους νεφρούς. Η πρόσληψη και τα επίπεδα στο αίµα του ενεργού µεταβολίτη της ( της 1-25 διυδροξυ-βιταµίνης D3) σχετίζονται άµεσα µε τα επίπεδα της παραθορµόνης, τον οστικό µεταβολισµό και τον ρυθµό της οστικής απώλειας κατά την 35

36 εµµηνόπαυση. Εξάλλου η ελλιπής πρόσληψη ασβεστίου, ειδικά η οφειλόµενη σε δυσαπορρόφηση µπορεί να οδηγήσει σε αρνητικό ισοζύγιο οστού και σε χαµηλή κορυφαία οστική πυκνότητα 258. Η ικανοποιητική πρόσληψη ασβεστίου και µικρών ποσοτήτων βιταµίνης D κατά την διάρκεια της διαµόρφωσης του σκελετού µπορεί να αυξήσει την οστική µάζα στην εφηβεία και να ελαττώσει την απώλεια οστού στην ενήλικο ζωή 259. Οι περισσότερες µελέτες πάντως δεν έχουν δείξει ελαττωµένα επίπεδα 25-υδροξυβιταµίνης D σε ασθενείς µε ΜΑ. Τέλος πολλές εργασίες αναφέρουν έλλειψη ψευδαργύρου σε ασθενείς µε ΜΑ 260,261 που αναφέρεται ότι µπορεί να ελαττώσει την οστική πυκνότητα 245. O ψευδάργυρος δεσµεύεται και αποµακρύνεται µαζί µε το σίδηρο από τα σκευάσµατα αποσιδήρωσης σε αυτή την οµάδα των ασθενών. Οι ελλείψεις εξάλλου ψευδαργύρου και χαλκού σχετίζονται µε την εµφάνιση οστεοπόρωσης ε ΦΥΣΙΚΗ ΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ Οι ασθενείς µε ΜΑ χαρακτηρίζονται από ελαττωµένη φυσική δραστηριότητα και λόγω της νόσου (µόνο η καθηµερινή υποδόρια χορήγηση της θεραπείας αποσιδήρωσης απαιτεί 8 ώρες) αλλά και από το υπερπροστατευτικό συγγενικό τους περιβάλλον. Η συστηµατική άσκηση έχει σηµαντικό ρόλο στην πρόληψη της οστεοπόρωσης. Η ακινησία ή η παρατεταµένη παραµονή σε ύπτια θέση (µεγάλες νοσηλείες) οδηγεί ταχέως σε υπερασβεστιουρία, αρνητικό ισοζύγιο ασβεστίου και οστική απώλεια 263. Στην ώριµη ηλικία οι γυναίκες που ασκούνται συστηµατικά έχουν µεγαλύτερη οστική πυκνότητα από τα υποκινητικά άτοµα, κατά 8-12% 264. Αντίστοιχα στους άνδρες οι αθλητές έχουν µεγαλύτερη οστική πυκνότητα από τους µη αθλούµενους 265. Εξαίρεση αποτελούν οι δροµείς µεγάλων αποστάσεων στους οποίους έχουν βρεθεί χαµηλότερες τιµές οστικής πυκνότητας 266 αν και σε άλλη µελέτη 267 αναφέρεται ότι η οστική µάζα αθλητών άνω των 50 ετών που ήσαν δροµείς µεγάλων αποστάσεων ήταν υψηλότερη από την αντίστοιχη µη αθλουµένων µαρτύρων. Η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας είναι ως εκ τούτου προδιαθετικός παράγοντας για ανάπτυξη οστεοπόρωσης και η συνεχής και συστηµατική άσκηση επιτελεί θεραπευτική επιλογή στους ασθενείς µε ΜΑ µε εξατοµίκευση όµως της έντασης και της διάρκειας της. 3.8.στ ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΑΙΤΙΑ Παρά τον σηµαντικό ρόλο των ανωτέρω επίκτητων παραγόντων στην ανάπτυξη της οστεοπόρωσης της σχετιζόµενης µε την ΜΑ, υπάρχουν θαλασσαιµικοί ασθενείς που συνεχίζουν να παρουσιάζουν οστεοπενία ή / και οστεοπόρωση παρά τα επαρκή προγράµµατα µετάγγισης και αποσιδήρωσης, την ορµονική υποκατάσταση, και την απουσία άλλων παραγόντων που συµβάλλουν στην ανάπτυξη της ελαττωµένης οστικής µάζας. Φαίνεται ότι υπάρχουν και γενετικοί παράγοντες που διαδραµατίζουν έναν σηµαντικό ρόλο στη διαταραχή της ισορροπίας της οστικής αρχιτεκτονικής και λειτουργίας. Οι παράγοντες αυτοί δεν έχουν µελετηθεί εκτεταµένα στην οστεοπόρωση της ΜΑ ενώ υπάρχουν πολλές εργασίες στη µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση. Ο πολυµορφισµός στη θέση Sp1 του γονιδίου COLIA 1 του κολλαγόνου τύπου Ια1 ( το κολλαγόνο τύπου Ι είναι η κύρια πρωτεΐνη της οστικής θεµέλιας ουσίας) εµφανίζεται σε ποσοστό 36

37 30% σε ετεροζυγωτική µορφή (Ss) και σε ποσοστό 4% σε οµοζυγωτική µορφή (SS) σε ασθενείς µε ΜΑ. Η αναλογία ανδρών / γυναικών είναι 1:2. Οι άνδρες ασθενείς µε ΜΑ που έχουν τον συγκεκριµένο πολυµορφισµό έχουν µεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν οστεοπόρωση από ότι άνδρες µη φορείς του γονιδίου 268. Ο πολυµορφισµός του γονιδίου COLIA 1 έχει συσχετισθεί µε ελαττωµένη οστική πυκνότητα σε µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες και µάλιστα προδιαθέτει σε οστεοπορωτικά κατάγµατα 269. Τα γονίδια COLIA 1 και COLIA 2 (που κωδικοποιούν το κολλαγόνο τύπου Ια1 και Ια2, αντίστοιχα) θεωρούνται επίσης σηµαντικοί παράγοντες στην γονιδιακή ρύθµιση της οστικής πυκνότητας. Μεταλλάξεις που επηρεάζουν τις περιοχές που τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν εµπλέκονται στην παθογένεια της ατελούς οστεογένεσης και της οστεοαρθρίτιδας 270,271. Η µελέτη του πολυµορφισµού του γονιδίου COLIA 1 ενδέχεται να βοηθήσει στην έγκαιρη αναγνώριση ασθενών µε ΜΑ που έχουν µεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης οστεοπόρωσης και εµφάνισης παθολογικών καταγµάτων 272. Ένας άλλος παράγοντας κινδύνου για οστική βλάβη σε ασθενείς µε ΜΑ είναι ο πολυµορφισµός του υποδοχέα ( VDR) Bsml BB της βιταµίνης D 273. Επίσης αναφέρθηκε συσχέτιση µεταξύ χαµηλού αναστήµατος και του εξώνιου 2 (Fokl) ή του εσώνιου 8 (Bsml) του πολυµορφισµού του γονιδίου του υποδοχέα της βιταµίνης D (VDR) σε υγιή πληθυσµό 274. Σε µία εργασία 275 µε 108 ασθενείς µε ΜΑ (προεφηβικής και εφηβικής ηλικίας) εξετάσθηκε η σχέση των πολυµορφισµών του VDR, Fokl και Bsml, µε το ανάστηµα και την οστική πυκνότητα σπονδυλικής στήλης και κεφαλής µηριαίου. Σε όλους τους ασθενείς µε το γονότυπο CC VDR διαπιστώθηκε χαµηλό ανάστηµα και χαµηλή οστική πυκνότητα (και στις δύο προς αξιολόγηση περιοχές) και ακόµη χαµηλότερο ανάστηµα και µικρότερη τιµή οστικής πυκνότητας στη σπονδυλική στήλης στις θήλεις ασθενείς µε τον γονότυπο BB VDR. Παρόλα αυτά όµως υπάρχουν ασθενείς µε ΜΑ και µε σοβαρή οστική νόσο που δεν έχουν κανένα από τα προαναφερθέντα αλλήλια όπως και υπάρχουν ασθενείς που έχουν τα αλλήλια αλλά δεν παρουσιάζουν βλάβη στην οστική ανακατασκευή. Συνεπώς αυτοί οι πολυµορφισµοί µπορεί να θεωρηθούν ως δείκτες επιπρόσθετου κινδύνου για ανάπτυξη οστεοπόρωσης σε ασθενείς µε ΜΑ και όχι απαραίτητα ως γενεσιουργά αίτια της οστικής νόσου. Επιπρόσθετα και µεταλλάξεις στην λειτουργία του γονιδίου VDR έχουν ενοχοποιηθεί για την οστική νόσο που χαρακτηρίζει τη ραχίτιδα την ανθεκτική στη βιταµίνη D 276 και συσχετίσθηκαν µε ελάττωση στην οστική πυκνότητα 277,278. Ο πολυµορφισµός στη θέση 713-8delC του TGF-β1 έχει επίσης συσχετισθεί µε σοβαρή οστική απώλεια και αυξηµένο οστικό turnover σε γυναίκες οστεοπορωτικές αλλά και φυσιολογικές 279,280. Παρά την ανωτέρω αναφορά ο Perrotta 272 δε βρήκε συσχέτιση µε την οστική πυκνότητα σε 135 ασθενείς µε ΜΑ Η επίπτωση της οστεοπόρωσης σε αυτή την µελέτη ήταν 90% και µε χαµηλότερη οστική µάζα στους άνδρες ασθενείς. Οι ασθενείς που ήταν ετεροζυγώτες ή οµοζυγώτες για τον πολυµορφισµό του γονιδίου COLIA 1 είχαν σοβαρότερη οστεοπόρωση από αυτούς χωρίς την γονιδιακή βλάβη. Ο πολυµορφισµός του γονιδίου COLIA 1 είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη οστεοπόρωσης 269,272. Μελετήθηκαν επίσης οι περιοριστικές ακολουθίες πολυµορφισµού (restriction fragment length polymorphism, RFLPs) για το γονίδιο του υποδοχέα της καλσιτονίνης 281 και του γονιδίου του υποδοχέα των οιστρογόνων 282,283 και συσχετίσθηκαν µε οστεοπόρωση. Παρόµοια µελέτη δεν έχει γίνει µέχρι σήµερα σε πληθυσµό µεσογειακών ασθενών. Συνοψίζοντας, µπορούµε να θεωρήσουµε ότι η πλέον σηµαντική γενετική βλάβη που σχετίζεται 37

38 µε οστεοπόρωση είναι ο πολυµορφισµός του γονιδίου COLIA 1. Τα υπόλοιπα γενετικά αίτια έχουν περισσότερο ερευνητικό παρά πρακτικό ρόλο στην έγκαιρη διάγνωση οµάδων ασθενών που θα αναπτύξουν οστεοπόρωση. 3.9 ΟΙ ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΟΣΤΙΚΟΙ ΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ ΤΗΣ ΜΑ Η αναστολή της δράσης των οστεοκλαστών είναι ο κύριος µηχανισµός εµφάνισης της οστεοπόρωσης στην ΜΑ. Η φάση απορρόφησης είναι αυξηµένη στους ασθενείς αυτούς σύµφωνα µε την βιβλιογραφία,αν και οι µελέτες οστικών βιοχηµικών δεικτών σε θαλασσαιµικούς ασθενείς είναι περιορισµένες 242,284,285,286,287,288,289. Οι βιοχηµικοί δείκτες του οστικού µεταβολισµού παρουσιάζουν µεγάλη ετερογένεια στις διάφορες µελέτες θαλασσαιµικών ασθενών. Αυτό µπορεί να οφείλεται στους διαφορετικούς πληθυσµούς που περιλαµβάνονται σε κάθε µελέτη ως προς την ηλικία, την επαρκή ή όχι µετάγγιση και αποσιδήρωση, την αντιµετώπιση των ορµονικών ανεπαρκειών και τέλος την ετερογένεια της ίδιας της οστικής νόσου. Σε µελέτη µε 27 ασθενείς µε ΜΑ δεν βρέθηκε διαφορά στις τιµές των βιοχηµικών οστικών δεικτών (υδροξυπρολίνη ούρων, οστεοκαλσίνη, ICTP (carboxy terminal pyridinoline cross linked telopeptide of type I collagen) και PIPC (carboxy-terminal propeptide of type I procollagen)) µεταξύ ασθενών και µαρτύρων 242. Η οστεοκαλσίνη αναφέρεται φυσιολογική στις µελέτες των Dandonna 285 και Moulas 288 ενώ αναφέρεται ελαττωµένη στην µελέτη του Bisbocci 286. Οι µελέτες πάντως αυτές δεν περιλαµβάνουν πολλούς ασθενείς. Αντίθετα ο Alagna 284 σε µελέτη 121 ασθενών βρήκε ελάττωση των επιπέδων οστεοκαλσίνης µόνο σε υποπαραθυρεοειδικούς ασθενείς. Στην µελέτη του Bagni 287 αναφέρεται συσχέτιση οστικής πυκνότητας και επιπέδων του IGF-1. Είναι καλά τεκµηριωµένο ότι ο άξονας GH -IGF είναι ελαττωµατικός στη MA 290. Κατά συνέπεια η τιµή της IGF αναφέρεται γενικά σηµαντικά µειωµένη στους ασθενείς µε ΜΑ σε σχέση µε τους υγιείς. Ο IGF-1 διαδραµατίζει έναν σηµαντικό ρόλο στην οστική αναδιαµόρφωση, διεγείρει την οστεοβλαστική διαφοροποίηση και πολλαπλασιασµό, και αυξάνει την περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη του οστεοειδούς. Επιπλέον, µπορεί επίσης να προκαλέσει την ενεργοποίηση και δηµιουργία οστεοκλαστών 202,237,253,291,292,293,294. Το τελευταίο εύρηµα είναι εξάλλου συµβατό και µε πρόσφατη βιβλιογραφία 256 όπου αναφέρεται χαµηλότερη τιµή IGF-1 28 ασθενών µε ΜΑ σε σχέση µε υγιείς µάρτυρες αλλά και ότι υπάρχει θετική συσχέτιση IGF-1 µε την χαµηλή οστική µάζα των ασθενών αυτών. Όσον αφορά την πιθανή αιτιολογία για την διαταραχή στην ισορροπία του οστικού turnover,οι συγγραφείς παρατήρησαν µείωση του IGF-1 και του IGFBP-ΙΙΙ στους ασθενείς µε ΜΑ και οστεοπόρωση και υπέθεσαν ότι αυτό το έλλειµµα ήταν ο «συνδετικός κρίκος» µεταξύ της δράσης των ορµονών του φύλου και του οστικού µεταβολισµού σε ασθενείς µε ΜΑ και φυσιολογική γοναδική λειτουργία. Αν και η δυσλειτουργία των οστεοβλαστών εθεωρείτο κύριος παθογενετικός µηχανισµός της οστεοπόρωσης που σχετίζεται µε τη ΜΑ, υπάρχουν και αρκετές αναφορές για αυξηµένη ενεργοποίηση των οστεοκλαστών στους ασθενείς αυτούς. Σε πολύ πρόσφατη µελέτη του 2004 της Morabito 257 αναφέρεται ότι τα επίπεδα της OPG δεν διέφεραν σηµαντικά σε 30 ασθενείς µε Μεσογειακή Αναιµία σε σχέση µε τους µάρτυρες. Επίσης ότι τα επίπεδα του NTX ήσαν υψηλά υποδηλώνοντας αυξηµένη απορρόφηση ενώ τα επίπεδα της οστεοκαλσίνης χαµηλά και άρα υπήρχε µειωµένη φάση παραγωγής νέου οστίτη ιστού. Αυξηµένα επίπεδα ΝΤX ούρων και µειωµένα επίπεδα IGF-1 αναφέρονται σε µελέτη των Pollak και συν. 273 σε 50 ασθενείς µε ΜΑ. Η IGF-1 στην ίδια µελέτη συσχετίσθηκε επίσης µε την οστική πυκνότητα. Σε άλλη µελέτη

39 αναφέρεται ότι το ΝΤΧ ούρων ήταν αυξηµένο σε όλους τους ασθενείς µε ΜΑ και οστεοπόρωση σε σχέση µε υγιείς µάρτυρες ενώ η οστεοκαλσίνη και η οστική αλκαλική φωσφατάση δεν είχαν σηµαντικές διαφορές µε τους υγιείς. Επιπλέον και τα αυξηµένα επίπεδα του NTΧ αλλά και τα επίσης αυξηµένα επίπεδα TRACP-5b συσχετίζοντο µε την οστική πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης 295. Σε συµφωνία µε τα ανωτέρω ευρήµατα και ο Lasco 256 και η Morabito 257 ανέφεραν ότι και η πυριδινολίνη και η δεοξυπυριδινολίνη ήσαν αυξηµένες, γεγονός που επιβεβαιώνει αυξηµένη φάση οστικής απορρόφησης. Η πρόσφατη κατανόηση της µεγάλης σηµασίας που έχει το σύστηµα RANK/RANKL/OPG για την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασµό των οστεοκλαστών δηµιούργησε και νέες απόψεις για την παθογένεια της οστεοπόρωσης της ΜΑ. Η Voskaridou 296 ανέφερε ότι τα επίπεδα του RANKL ήταν ελαφρά αυξηµένα σε 13 θαλασσαιµικούς ασθενείς σε σχέση µε τους µάρτυρες ( 5,8+4,2 pmol/l και 4,6+1,4 pmol/l αντίστοιχα) και ότι τα επίπεδα της OPG ήταν ελαττωµένα ( 2,6+1,7pmol/l έναντι 4,0+0,4 pmol/l αντίστοιχα στους µάρτυρες). Η µελέτη κατέληγε ότι η σχέση RANKL/OPG ήταν αυξηµένη στους ασθενείς µε ΜΑ. H Morabito 257 επιβεβαίωσε ότι το RANKL ήταν ιδιαίτερα αυξηµένο σε 30 ασθενείς µε ΜΑ αλλά διαπίστωσε ελάττωση των επιπέδων OPG, αν και όχι σηµαντική (3, 0+1,3pmol/l στους ασθενείς και 3, 6+1, 4 pmol/l στους µάρτυρες). Και σε αυτή την µελέτη επιβεβαιώθηκε η αυξηµένη αναλογία RANKL/OPG. Και στις δύο µελέτες εξάλλου δεν βρέθηκε συσχέτιση του RANKL ή της OPG µε την οστική πυκνότητα. Η αύξηση του RANKL και η ελάττωση ή η µη µεταβολή της OPG αυξάνουν την αναλογία RANKL/OPG που µπορεί να αποτελεί την αιτία απορύθµισης του οστικού turnover. Το αυξηµένο RANKL είχε αρνητική συσχέτιση µε τη τεστοστερόνη στους άρρενες ασθενείς και µε τη 17-β οιστραδιόλη στις θήλεις υποδηλώνοντας έτσι και επίδραση στη ρύθµιση των ορµονών του φύλου. Επίσης η σχέση µεταξύ της αναλογίας RANKL/OPG και ερυθροποιητίνης που αναφέρθηκε τελευταία ίσως αποτελεί µηχανισµό µέσω του οποίου η αναιµία µπορεί να αυξήσει τη φάση οστικής απορρόφησης δια της διέγερσης της ερυθροποίησης και της υπερπλασίας του µυελού των οστών ΑΡΧΕΣ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΤΗΣ ΜΑ Η πρόληψη και θεραπεία της οστεοπόρωσης πρέπει να επιδιώκεται όσο το δυνατόν νωρίτερα. Θεµελιώδους σηµασίας είναι ο ετήσιος έλεγχος της οστεοπόρωσης µε µέτρηση οστική πυκνότητας αρχίζοντας από την εφηβεία. Η έλλειψη ακρίβειας και επαναληψιµότητας της µέτρησης που φυσιολογικά υπερβαίνει το 2% παραµένει σηµαντικό πρόβληµα. Η σύγχρονη µε την µέτρηση της οστικής πυκνότητας, εκτίµηση των βιοχηµικών οστικών δεικτών περιορίζει την πιθανότητα σφάλµατος στην εκτίµηση της οστικής απώλειας. Ο σκοπός της προληπτικής αγωγής είναι η σταθεροποίηση του ρυθµού ελάττωσης της οστικής πυκνότητας ή και η ανακοπή,για µικρό χρονικό διάστηµα, της οστικής απώλειας 297. Η διακοπή και διόρθωση τυχόν κακών υγιεινοδιαιτητικών συνηθειών που προδιαθέτουν στην οστεοπόρωση είναι απαραίτητη. Η συστηµατική άσκηση πρέπει να ενθαρρύνεται. Η αποφυγή του καπνίσµατος και της χρήσης οινοπνευµατωδών ποτών πρέπει να συνιστάται. Η αύξηση της πρόληψης γαλακτοκοµικών προϊόντων και η συµπληρωµατική χορήγηση ασβεστίου, χαµηλών δόσεων βιταµίνης D και ψευδαργύρου θεωρούνται στοιχειώδη µέτρα και για την επίτευξη υψηλής κορυφαίας οστικής πυκνότητας στην διάρκεια της σκελετικής ανάπτυξης αλλά και για την 39

40 πρόληψη της οστεοπόρωσης 25,298,299. Πρώιµη διάγνωση και θεραπεία των συνοδών παθήσεων που προδιαθέτουν σε οστεοπόρωση είναι επίσης σηµαντική αφού υπάρχει αρκετή βιβλιογραφία για την συσχέτιση διαφόρων ενδοκρινικών διαταραχών και πρόκλησης οστεοπόρωσης, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης 300. Επιπρόσθετα η συµµόρφωση στην προταθείσα θεραπεία αποσιδήρωσης και η σωστή µεταγγισιοθεραπεία µπορούν να αναστείλουν την ανεξέλεγκτη υπερπλασία µυελού και την τοξικότητα από τον σίδηρο στον µυελό των οστών α ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ Η πρόληψη του υπογοναδισµού είναι από τις πλέον αποτελεσµατικές µεθόδους πρόληψης της οστεοπόρωσης σε ασθενείς µε ΜΑ 298. Η συνεχής θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης µε διαδερµικά χορηγούµενα οιστρογόνα σε γυναίκες και µε ανθρώπειο χοριακή γοναδοτροπίνη σε άνδρες ασθενείς µε ΜΑ, βελτίωσε τις µετρήσεις οστικής πυκνότητας 238. Το ευεργετικό αποτέλεσµα της χορήγησης οιστρογόνων και σε µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες που επιφέρει µείωση της πιθανότητας εµφάνισης καταγµάτων είναι εξάλλου γνωστό 301, η δε ευεργετική τους δράση είναι ανάλογη προς την χορηγούµενη δόση 302. Οι παρενέργειες των οιστρογόνων περιλαµβάνουν την πιθανή καρκινογόνο τους δράση (κύρια στον µαστό) αλλά και τον αυξηµένο κίνδυνο θροµβοεµβολικής νόσου που ιδιαίτερα στην οµάδα των ασθενών µε ΜΑ αυξάνει κατακόρυφα 303. Οι εκλεκτικοί τροποποιητές των υποδοχέων των οιστρογόνων (SERMs, selective estrogen receptor modulator, η ταµοξιφένη και η ραλοξιφένη) έχουν αντιοστεοκλαστική δράση και δεν έχουν τις καρκινογόνες δράσεις των κοινών οιστρογόνων, αν και η ταµοξιφένη συσχετίσθηκε µε κίνδυνο εµφάνισης καρκίνου της µήτρας 304. Η χρησιµοποίηση πάντως της ραλοξιφένης σε ασθενείς µε ΜΑ και οστεοπόρωση παραµένει περιορισµένη. Εντούτοις παρά την θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης, τη συµπληρωµατική χορήγηση ασβεστίου και βιταµίνης D και την αποτελεσµατική θεραπεία αποσιδήρωσης οι ασθενείς µε ΜΑ εξακολουθούν να εµφανίζουν χαµηλή οστική µάζα 246,299, β ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ Η καλσιτονίνη είναι ένα πολυπεπτίδιο µε 32 αµινοξέα που παράγεται και εκκρίνεται από τα παραθυλακιώδη κύτταρα (κύτταρα C) του θυρεοειδούς. Η κύρια φυσιολογική δράση της καλσιτονίνης είναι η ελάττωση του ασβεστίου του ορού, είναι δηλαδή µία ανταγωνιστική προς την παραθορµόνη ορµόνη. Η υπασβεστιαιµική της δράση επιτυγχάνεται µε άµεση κατασταλτική δράση στους οστεοκλάστες. Η δράση της καλσιτονίνης σέβεται την διαδικασία οστικής ανακατασκευής, την οποία απλά υποβοηθάει να τραπεί επ ωφελεία της οστεοβλαστικής παραγωγής, αν και ο πλήρης ρόλος της στην οµοιοστασία του ασβεστίου παραµένει αδιευκρίνιστος. Η καλσιτονίνη αναστέλλει την οστική απώλεια αλλά και αυξάνει την οστική πυκνότητα, ανάλογα της χορηγούµενης δόσης 306. Η χορήγηση της καλσιτονίνης υπό µορφή ενέσεων έχει αντικατασταθεί τα τελευταία έτη από τους ενδορρινικούς ψεκασµούς, γεγονός που συνέτεινε και στην µείωση των παρατηρουµένων παρενεργειών (κύρια αγγειοκινητικές διαταραχές, έξαψη, ναυτία και έµετος). Με την καθηµερινή χορήγηση 100 µονάδων καλσιτονίνης σολωµού ενδορρινικά αναστέλλεται η ταχεία µετεµµηνοπαυσιακή απώλεια οστού και µειώνονται σηµαντικά οι βιοχηµικοί οστικοί δείκτες 307,308. Σε 14 ασθενείς µε ΜΑ και οστεοπόρωση η καλσιτονίνη χορηγήθηκε ενδορρινικά 3 φορές την εβδοµάδα µε παράλληλη συγχορήγηση 250mg ασβεστίου επί ένα έτος. Στο τέλος της µελέτης τα οστικά άλγη είχαν εξαφανισθεί και υπήρξε 40

41 βελτίωση της ακτινολογικής εικόνας της οστεοπόρωσης µόνο στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και όχι στους µάρτυρες γ ΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ Τα διφωσφονικά είναι συνθετικά ανάλογα του πυροφωσφορικού οξέος όπου ένα άτοµο οξυγόνου έχει αντικατασταθεί από ένα άτοµο άνθρακος. Η µεταβολή αυτή καθιστά το µόριο των διφωσφονικών ανθεκτικό στη χηµική και ενζυµατική διάσπαση και µε τον τρόπο αυτό βραδύτατα µεταβολιζόµενο. Λόγω της χηµικής τους οµοιότητας µε το πυροφωσφορικό οξύ τα διφωσφονικά δεσµεύονται στους κρυστάλλους του υδροξυαπατίτη 310 και αναστέλλουν την οστική απώλεια. Στο µόριο τους υπάρχουν δύο ελεύθερες ρίζες που ενώνονται µε το άτοµο του άνθρακα και η συµπλήρωσή τους µε διαφορετικές πλάγιες αλύσους οδηγεί στη δηµιουργία ενώσεων µε διαφορετικές βιοχηµικές και βιολογικές ιδιότητες. Η φαρµακοδυναµική των διαφόρων αυτών διφωσφονικών, εκφραζόµενη ως δυνατότητα µείωσης της in vitro οστικής απορρόφησης κατά 50% ποικίλλει από την ηπιότερη της ετιδρονάτης (που βαθµολογείται µε 1) µέχρι της ιβανδρονάτης ( που βαθµολογείται µε 5000) και του ζολενδρονικού οξέος, που είναι µέχρις στιγµής το ισχυρότερο διφωφονικό και βαθµολογείται µε Μία µεγάλη οµάδα διφωσφονικών έχει αµινικές οµάδες στη θέση της δεύτερης ελεύθερης ρίζας οι οποίες και ευθύνονται για την έντονη αντιοστεοκλαστική δράση των ουσιών αυτών. Οι ενώσεις αυτές ονοµάζονται αµινοδιφωσφονικά. Το διφωσφονικά είναι ισχυροί ανασταλτικοί παράγοντες της οστικής απορρόφησης από τους οστεοκλάστες. Ενεργούν µε την παρεµπόδιση της ενεργοποίησης και της ωρίµανσης των οστεοκλαστών, την παρεµπόδιση της ανάπτυξης των προδρόµων µονοκυττάρων στους οστεοκλάστες, προκαλώντας απόπτωση των οστεοκλαστών και τη διακοπή της σύνδεσής τους στο οστούν 312,313. Όλα τα διφωσφονικά έχουν µια υψηλή συγγένεια προς τα οστικά άλατα και δρουν κατά προτίµηση σε περιοχές αυξηµένης απορρόφησης ή σχηµατισµού οστού. Λαµβάνοντας υπόψη την εναπόθεση των διφωσφονικών στα οστά, είναι µεγάλου κλινικού ενδιαφέροντος ότι η παρεµπόδιση της οστικής απορρόφησης φθάνει σε ένα ορισµένο σταθερό επίπεδο ακόµα και όταν τα σκευάσµατα δίνονται συνεχώς, που σηµαίνει ότι, στη θεραπευτική δόση, δεν υπάρχει κίνδυνος συνεχούς µείωσης στην οστική λειτουργία µακροπρόθεσµα, που είναι γνωστό ότι οδηγεί σε αύξηση της ευθραυστότητας των οστών, όπως στην περίπτωση της οστεοπέτρωσης 314,315. Η µείωση στην οστική απορρόφηση λόγω των διφωσφονικών συνοδεύεται από µια αύξηση στην ισορροπία ασβεστίου και του ανόργανου περιεχοµένου (σε άλατα) του οστού 313. Τα διφωσφονικά αυξάνουν την οστική µάζα σε ασθενείς µε µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση και αποτρέπουν τα κατάγµατα 316. Πρόσφατα έχουν δηµοσιευθεί πολλές µεγάλες µελέτες µε την αλενδρονάτη. Οι µελέτες αναφέρουν µειώσεις των βιοχηµικών δεικτών οστικής απορρόφησης και αύξηση της οστικής πυκνότητας κατά 8% σε τρία χρόνια 317. Παρόµοιες αλλαγές στην οστική πυκνότητα έχουν αναφερθεί και µε άλλα διφωσφονικά και µε διαφορετικούς τρόπους χορήγησης (Ρισενδρονάτη). Οι παρενέργειες της µακρόχρονης χορήγησης των από του στόµατος διφωσφονικών αφορούν βασικά στο γαστρεντερικό σύστηµα και κυµαίνονται από ήπια δυσπεπτικά φαινόµενα µέχρι βαρειές µορφές διαβρωτικής οισοφαγίτιδος 318,319,320. Η πλέον σοβαρή παρενέργεια που αναφέρθηκε είναι η οξεία νεφρική ανεπάρκεια που φαίνεται να 41

42 σχετίζεται µε ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση και όχι µε νεφροτοξική δράση του σκευάσµατος 321. Η µεγάλη διάρκεια παραµονής των διφωσφονικών στα οστά επιτρέπει όµως και την χρήση διακοπτόµενων σχηµάτων θεραπείας. Στην προσπάθεια αποφυγής και των γαστρεντερικών παρενεργειών τα διφωσφονικά παµιδρονάτη, ιµπανδρονάτη και ζολενδρονικό οξύ έχουν χρησιµοποιηθεί ενδοφλεβίως σε σχήµατα µε µεγάλα µεσοδιαστήµατα κενά θεραπείας (από τρίµηνο έως και ένα χρόνο) µε αποτελέσµατα παρόµοια µε αυτά των από του στόµατος διφωσφονικών 322,323,324,325. Πρόσφατα έχουν δηµοσιευθεί µελέτες που αναφέρουν ότι τα ισχυρά διφωσφονικά που δίδονται ενδοφλεβίως (παµιδρονάτη, ζολενδρονικό οξύ) µπορεί να δηµιουργήσουν οστεονεκρώσεις στην γνάθο σε ασθενείς µε κακοήθεια, λόγω της µακρόχρονης παραµονής τους στα οστά 326,327. Η αυξηµένη οστική απορρόφηση που παρατηρείται στους ασθενείς µε ΜΑ έχει οδηγήσει στη χρήση των διφωσφονικών στην αντιµετώπιση της οστεοπόρωσης σε αυτήν την οµάδα των ασθενών.,σχεδόν όλα τα διφωσφονικά (πρώτης, δεύτερης και τρίτης γενιάς) έχουν χρησιµοποιηθεί στην οστεοπόρωση της ΜΑ,σε µία προσπάθεια να αυξηθεί η οστική µάζα και να βελτιωθεί η διαταραχή της οστικής λειτουργίας. Η Morabito και συν 328 σχεδίασε µια τυχαιοποιηµένη, διπλή τυφλή µελέτη 2 ετών καθηµερινής χορήγησης από του στόµατος αλενδρονάτης ή ενδοµυϊκής χορήγησης κλοδρονάτης για να διερευνηθούν τα αποτελέσµατα της δράσης τους,στην οστική µάζα µετρούµενη µε DEXA, στους δείκτες οστικού µεταβολισµού, και στην ασφάλεια σε 25 ασθενείς µε ΜΑ και οστεοπόρωση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρµακο (οκτώ ασθενείς) ή 100 mg της κλοδρονάτης, ενδοµυϊκά, κάθε 10 ηµέρες (οκτώ ασθενείς) ή 10 mg αλενδρονάτη από του στόµατος καθηµερινά (εννέα ασθενείς). Όλοι οι ασθενείς ελάµβαναν επίσης ασβέστιο 500 mg/ηµέρα και βιταµίνη D3 400 IU/ηµέρα. Μετά από 2 έτη συνεχούς χορήγησης, η οστική πυκνότητα της οσφυϊκής µοίρας της σπονδυλικής στήλης και του αυχένα του µηριαίου οστού είχαν µειωθεί σηµαντικά στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου. Η κλοδρονάτη επέφερε µείωση των δεικτών οστικής απορρόφησης, την deoxypyrydinoline και την pyrydinoline, και ανέστειλε την απώλεια οστικής µάζας αλλά δεν αύξησε την οστική πυκνότητα στις µελετηθείσες περιοχές. Η καθηµερινή χορήγηση αλενδρονάτης οµαλοποίησε τον ρυθµό οστικού turnover, και αύξησε την οστική πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης και του µηριαίου οστού. Αυτή η αύξηση ήταν στατιστικά σηµαντική στον αυχένα του µηριαίου οστού, ενώ στην οσφυϊκή µοίρα της σπονδυλικής στήλης η διαφορά δεν ήταν σηµαντική. Η αλενδρονάτη προκάλεσε λίγες παρενέργειες, στις οποίες συµπεριλαµβάνονται γαστρεντερικά συµπτώµατα από τον οισοφάγο, χωρίς όµως κανένας ασθενής να χρειασθεί να διακόψει τη θεραπεία. Η αναποτελεσµατικότητα της κλοδρονάτης επιβεβαιώθηκε και σε άλλη τυχαιοποιηµένη κλινική µελέτη 329, στην οποία σε 30 άρρενες ασθενείς µε οστεοπόρωση και ΜΑ χορηγήθηκε κλοδρονάτη σε δόση 300 mg ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδοµάδες για 2 έτη ή ασβέστιο και βιταµίνη D από του στόµατος. Στους ασθενείς που λάµβαναν ασβέστιο και βιταµίνη D, παρατηρήθηκε σηµαντική πτώση στην οστική πυκνότητα στην οσφυϊκή µοίρα της σπονδυλικής στήλης και στον αυχένα του µηριαίου οστού στο τέλος της µελέτης. Στους ασθενείς που έλαβαν κλοδρονάτη διαπιστώθηκε σταθεροποίηση της οστικής πυκνότητας, η οποία δεν άλλαξε σηµαντικά στο τέλος της µελέτης. Η απέκκριση της deoxypyridinoline από τα ούρα παρουσίασε προοδευτική σηµαντική πτώση καθ' όλη τη διάρκεια της µελέτης στους ασθενείς αυτής της οµάδας. Εντούτοις, καµία σηµαντική αλλαγή δεν παρατηρήθηκε στις τιµές εκτίµησης της οστικής 42

43 πυκνότητας µε υπερήχους (broadband ultrasound attenuation) της οσφυϊκής µοίρας της σπονδυλικής στήλης και στις δύο οµάδες ασθενών 329. Η Παµιδρονάτη, ένα διφωσφονικό δεύτερης γενιάς, έχει χορηγηθεί ενδοφλεβίως στους ασθενείς µε οστεοπόρωση και ΜΑ. Αρχικά, η Wonke 88 αξιολόγησε την επίδραση της παµιδρονάτης στην οστική πυκνότητα 39 ασθενών µε ΜΑ. Η παµιδρονάτη δόθηκε σε δόσεις mg ενδοφλεβίως, σε µια ελάχιστη έγχυση 40 λεπτών, σε µηνιαία διαστήµατα. Σηµαντική βελτίωση της οστικής πυκνότητας παρατηρήθηκε στους περισσότερους ασθενείς. Πρόσφατα η Voskaridou και συν 296 σύγκρινε τα αποτελέσµατα δύο διαφορετικών δόσεων παµιδρονάτης, 30 mg έναντι 60 mg, στην οστική πυκνότητα της οσφυϊκής µοίρας της σπονδυλικής στήλης, του αυχένα του µηριαίου οστού και του αντιβραχίου και στους οστικούς βιοχηµικούς δείκτες σε 26 ασθενείς µε οστεοπόρωση και ΜΑ. Χορηγήθηκε σε 13 ασθενείς µε µείζονα και σε πέντε µε ενδιάµεση ΜΑ, η παµιδρονάτη εφάπαξ σε δόση 30 mg σε ενδοφλέβια έγχυση 2ωρών, µία φορά το µήνα για 12 µήνες ενώ σε άλλους οκτώ ασθενείς (τέσσερις µε µείζονα και τέσσερις µε ενδιάµεση ΜΑ ) εφάπαξ σε δόση 60 mg/µήνα στην προσπάθεια να διερευνηθεί εάν η δράση της παµιδρονάτης είναι δοσοεξαρτώµενη. Η ενδοφλέβια οδός χορήγησης προτιµήθηκε από την χορήγηση από του στόµατος προκειµένου να ελαχιστοποιηθεί το πρόβληµα της χαµηλής γαστρεντερικής απορρόφησης των από του στόµατος διφωσφονικών, µε βιοδιαθεσιµότητα περίπου κάτω από 10% της χορηγούµενης ποσότητας φαρµάκου, η οποία επισηµαίνεται ότι µειώνεται περαιτέρω από τα τρόφιµα που περιέχουν γάλα ή σίδηρο 313. Και οι δύο οµάδες περιελάµβαναν ασθενείς µε συγκρίσιµη βαρύτητα οστεοπόρωσης και συχνότητα υπογοναδισµού. Όλοι οι ασθενείς ελάµβαναν επίσης ασβέστιο και D3 βιταµίνη πριν και κατά τη διάρκεια των δώδεκα µηνών της µελέτης. Η χορήγηση 30 mg παµιδρονάτης οδήγησε σε σηµαντική αύξηση της οστικής πυκνότητας της οσφυϊκής µοίρας της σπονδυλικής στήλης σε όλους τους ασθενείς, αλλά όχι στην οστική πυκνότητα του αυχένα του µηριαίου οστού και του αντιβραχίου. Η οµάδα που έλαβε 60 mg παµιδρονάτης παρουσίασε οµοίως σηµαντική αύξηση στην οστική πυκνότητα της οσφυϊκής µοίρας της σπονδυλικής στήλης και στους ασθενείς µε µείζονα αλλά και στους ασθενείς µε ενδιάµεση ΜΑ. Η χορήγηση και των δύο δόσεων της παµιδρονάτης οδήγησε επίσης σε σαφή µείωση στους δείκτες οστικής απορρόφησης (NTX και TRACP-5B), της OPG, και της οστεοκαλσίνης που ήταν παρόµοια στους ασθενείς και των δύο δόσεων παµιδρονάτης. Επιπλέον, οι περισσότεροι ασθενείς που ανέφεραν οστικά άλγη στην αρχή της µελέτης είχαν µια σηµαντική µείωση του πόνου µετά από την περίοδο θεραπείας. Καµία σηµαντική παρενέργεια δεν αναφέρθηκε σε αυτήν την µελέτη ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ Τα νεώτερα σκευάσµατα που ήδη χρησιµοποιούνται στην θεραπευτική αντιµετώπιση της µετεµµηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης δεν έχουν χρησιµοποιηθεί σε ασθενείς µε ΜΑ. Το strontium ranelate 330 αυξάνει την διαφοροποίηση των προ-οστεοβλαστών σε οστεοβλάστες και µειώνει τη διαφοροποίηση των προ-οστεοκλαστών σε οστεοκλάστες. Με τον τρόπο αυτό προκαλείται επιµετάλλωση των οστών, χωρίς να µεταβάλλεται η κρυσταλλική δοµή των µεταλλικών στοιχείων του οστού 331. Μελέτες που δηµοσιεύτηκαν πρόσφατα αποδεικνύουν ότι το σκεύασµα είναι αποτελεσµατικό στην πρόληψη των σπονδυλικών καταγµάτων τα οποία µειώνονται κατά 49% σε ένα χρόνο και κατά 41% σε διάστηµα 3 ετών, στη µετεµµηνοπαυσιακή 43

44 οστεοπόρωση 332. Η τεριπαρίδη είναι συνθετικό ανάλογο της παραθυρεοειδούς ορµόνης 333. Είναι το µόνο φάρµακο που είναι ικανό να διεγείρει την φάση οστικού σχηµατισµού και έτσι δυνητικά να αντιστρέψει την απώλεια οστικής µάζας που παρατηρείται σε οστεοπορωτικούς ασθενείς. ρα πρωταρχικά στους ώριµους οστεοβλάστες και αυξάνει την λειτουργία τους και την διάρκεια ζωής τους αλλά ταυτόχρονα δρα και στην διαφοροποίηση αωρότερων οστεοβλαστών σε πιο ώριµους 334.Σε δύο µεγάλες µελέτες όπου συγκρίθηκε µε την αλενδρονάτη, η τεριπαρίδη αύξησε σηµαντικά την οστική πυκνότητα µετά ένα χρόνο θεραπείας 335,336. Το κυριότερο µειονέκτηµα της είναι ότι χορηγείται σε υποδόρια ένεση ενώ προκάλεσε εµφάνιση οστεοσαρκώµατος σε πειραµατόζωα 337. Είναι προφανές ότι η θεραπεία της οστεοπόρωσης εισέρχεται σε µία νέα εποχή, µε πολλές φαρµακευτικές επιλογές. Η εφαρµογή τους και στην οστεοπόρωση της ΜΑ στο µέλλον πιθανόν να συντελέσει στην πιο αποτελεσµατική αντιµετώπιση της. Θα πρέπει πάντως να αναµένουµε τα αποτελέσµατα καλά σχεδιασµένων µελετών µέχρι την εισαγωγή τους στην καθηµερινή κλινική πράξη. 44

45 Σχήµα 1: Ρύθµιση της οστικής ανακατασκευής: οι συστηµατικοί παράγοντες µπορούν να ενισχύσουν τον πολλαπλασιασµό και τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών. Αυτοί περιλαµβάνουν την παραθορµόνη (PTH), τα οιστρογόνα, την προγεστερόνη, τις προσταγλανδίνες, και τις κυτταροκίνες καθώς επίσης και τους αυξητικούς παράγοντες που παράγονται µε την κυκλοφορία των λεµφοκυττάρων, όπως ο αυξητικός παράγων ο προερχόµενος από τα αιµοπετάλια (PDGF). Επιπλέον, οι τοπικά εκκρινόµενοι αυξητικοί παράγοντες µπορούν επίσης να ενισχύσουν τον πολλαπλασιασµό και τη λειτουργία των οστεοβλαστών, συµπεριλαµβανοµένων των οστικών µορφογενετικών πρωτεϊνών (BMPs), τους προσοµοιάζοντες την ινσουλίνη αυξητικούς παράγοντες (IGFs), τους αυξητικούς παράγοντες των ινοβλαστών (FGFs), και τον µετατρεπτικό αυξητικό παράγοντα-βήτα (TGF -β). Αντίθετα, τα κορτικοειδή µπορούν να προκαλέσουν απόπτωση των οστεοβλαστών και να εµποδίσουν την παραγωγή οστού. Και οι συστηµατικοί παράγοντες και οι τοπικά εκκρινόµενοι παράγοντες προκαλούν επίσης το σχηµατισµό και τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών. Η Οστεοκλαστογένεση απαιτεί την επαφή µεταξύ των προδρόµων κυττάρων των οστεοκλαστών και των κυττάρων του στρώµατος ή των οστεοβλαστών. Οι συστηµατικές ορµόνες, όπως η PTH, η 1,25 διυδροξυ-βιταµίνη D3 και η θυροξίνη (T4) υποκινούν το σχηµατισµό των οστεοκλαστών µε την ρύθµιση της έκφρασης του RANKL στην επιφάνεια των στρωµατικών κυττάρων του µυελού και των ανώριµων οστεοβλαστών. Το RANKL δεσµεύει έπειτα το δέκτη του, RANK, στην επιφάνεια των προ-οστεοκλαστών για να προκαλέσει την δηµιουργία των οστεοκλαστών και να προάγει την επιβίωση των οστεοκλαστών. Εκτός από τον υποδοχέα RANK, ένας άλλος παράγοντας ( δέκτης του RANKL) κυκλοφορεί στον ορό του αίµατος, η οστεοπροτεγερίνη (OPG), η οποία εµποδίζει τη σύνδεση RANKL και RANK. Η σχέση RANKL προς OPG καθορίζει τον βαθµό της δηµιουργίας οστεοκλαστών. Οι οστεοβλάστες παράγουν επίσης την IL-6, την IL-1, τις προσταγλανδίνες, και τον παράγοντα διέγερσης των αποικιών των µακροφάγων (M-CSF), τα οποία επάγουν την παραγωγή των οστεοκλαστών. Αφ' ετέρου τα Τ-λεµφοκύτταρα µπορούν να παράγουν τις κυτταροκίνες εκείνες που µπορούν να εµποδίσουν το σχηµατισµό των οστεοκλαστών, όπως η IL-4, η IL- 18, και η IFN -. 45