ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ-ΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Transcript

1 ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ-ΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ O όρος θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια περιγράφει συγκεκριμένη ιστική βλάβη που χαρακτηρίζεται από προσβολή του αγγειακού τοιχώματος των αρτηριολίων και των τριχοειδών, καθώς και θρόμβωση στο επίπεδο των αγγείων αυτών. Η διάγνωση είναι παθολογοοανατομική και για την τεκμηρίωσή της απαιτείται μελέτη σε ιστικά παρασκευάσματα. Ωστόσο, συχνά αναφερόμαστε στην κατάσταση αυτή όταν παρατηρούνται ευρήματα μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας και θρομβοπενίας, στο κατάλληλο κλινικό πλαίσιο 1. Οι περιπτώσεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μπορεί να είναι πρωτοπαθείς ή δευτεροπαθείς. Οι ιστικές βλάβες που προκαλούνται από τα πρωτοπαθή σύνδρομα ΤΜΑ διαχωρίζονται από αυτές που παρατηρούνται σε συστηματικές καταστάσεις που συνοδεύονται από μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία με ή χωρίς ενδείξεις διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, όπως είναι οι λοιμώξεις και οι κακοήθειες. Στα πρωτοπαθή σύνδρομα ΤΜΑ, κληρονομική ή επίκτητη βλάβη έχει σαν αποτέλεσμα το σχηματισμό αιμοπεταλιακών θρόμβων σε επίπεδο μικροκυκλοφορίας. Χαρακτηριστικά παρατηρούνται οίδημα των ενδοθηλιακών κυττάρων και του υπενδοθηλίου ταυτόχρονα με πάχυνση του αγγειακού τοιχώματος και παρουσία αιμοπεταλιακών θρόμβων, τυπικά στα μικρά αρτηριόλια και στα τριχοειδή. Ακολουθεί η απόφραξη του αυλών των αγγείων αυτών από υαλίνη. Σε κάποιες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί και υπερπλασία των ενδοθηλιακών κυττάρων, καθώς και διάταση του αγγειακού τοιχώματος και σχηματισμός μικροανευρυσμάτων. Σε αντιδιαστολή με ό,τι παρατηρείται στη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, ο θρόμβος εδώ αποτελείται κατά κύριο λόγο από αιμοπετάλια και μόρια παράγοντα von Willebrand και όχι από ερυθρά αιμοσφαίρια και ινική. Θρόμβωση αγγείων μεγάλης διαμέτρου δεν είναι τυπική των πρωτοπαθών συνδρόμων ΤΜΑ. Παρόμοια παθολογοανατομικά ευρήματα, δυνατό να παρατηρηθούν και σε άλλες καταστάσεις, όπως κακοήθης υπέρταση, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σκληρόδερμα, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος 1. Όπως αναφέρουν οι George et al 2 σε πρόσφατη ανασκόπησή τους, τα σύνδρομα της θρομβωτικής μικροαγειοπάθειας (thrombotic microagiopathy, TMA) είναι ιδιαιτέρως ετερογενή. Μπορούν να παρουσιαστούν στην παιδική ηλικία ή στην 1

2 ενήλικη ζωή, καθώς επίσης δύναται να είναι κληρονομικά ή επίκτητα, πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή. Η έναρξή τους μπορεί να είναι σταδιακή ή αιφνίδια. Παρ όλ αυτά, μοιράζονται κοινά κλινικά και παθολογοανατομικά στοιχεία. Η κλινική τους εικόνα χαρακτηρίζεται από μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία και βλάβη οργάνων-στόχων. Στα ιστικά παρασκευάσματα αναγνωρίζονται ευρήματα θρόμβωσης σε επίπεδο αρτηριολίων και τριχοειδών, καθώς και χαρακτηριστικές βλάβες στο ενδοθήλιο και στο τοίχωμα των αγγείων. Κλασικά όργανα-στόχοι είναι οι νεφροί και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Η νεφρική βλάβη είναι κοινό χαρακτηριστικό όλων των πρωτοπαθών συνδρόμων ΤΜΑ. Στην κλινική τους εικόνα προεξάρχει η σοβαρή οξεία νεφρική βλάβη, με εξαίρεση τη θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, στην οποία η εκδήλωση αυτή δεν είναι συχνή. Σε επίπεδο ιστού, παρατηρούνται θρόμβωση των αρτηριολίων και των σπειραμάτων. Τα ευρήματα από τη γενική εξέταση ούρων είναι μη ειδικά και περιλαμβάνουν αιματουρία και πρωτεϊνουρία. Όσον αφορά στο κεντρικό νευρικό σύστημα, συμμετοχή αυτού στο σύνδρομο πιθανό να συμβεί σε όλα τα πρωτοπαθή σύνδρομα ΤΜΑ, σαφώς συχνότερα όμως στην ΤΤΡ. Το φάσμα των εκδηλώσεων περιλαμβάνει κεφαλαλγία ή ελαφρά σύγχυση, αλλά και εστιακή σημειολογία, γενικευμένους τονικοκλωνικούς σπασμούς, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και κώμα. Παρόμοιες βλάβες μπορεί να προκληθούν και στην καρδιά, στο δέρμα, στο γαστρεντερικό σύστημα, προκαλώντας αντίστοιχες κλινικές εκδηλώσεις, όπως οξύ στεφανιαίο επεισόδιο, πορφυρικό εξάνθημα, κοιλιακό άλγος, διαρροϊκή συνδρομή με πρόσμιξη αίματος. Μελέτη νεκροτομικών παρασκευασμάτων ασθενών οι οποίοι κατέληξαν από ΤΤΡ, ανέδειξε παρόμοιου τύπου βλάβη, όπως περιγράφηκε ανωτέρω, σε όλα σχεδόν τα όργανα των ασθενών αυτών. Εξαίρεση για τα πρωτοπαθή σύνδρομα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, αποτελεί η εμφάνιση εκδηλώσεων από το αναπνευστικό σύστημα, κάτι που είναι σπάνιο, παρά την συμμετοχή του αγγειακού δικτύου των πνευμόνων 3. Από το τον εργαστηριακό έλεγχο, η παρουσία μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας είναι σταθερό εύρημα. Προκαλείται από τη διέλευση των ερυθρών από τη θρομβωμένη μικροκυκλοφορία, με αποτέλεσμα τη μηχανική καταστροφή και την ενδαγγειακή αιμόλυση. Τυπικό εύρημα είναι η παρουσία σχιστοκυττάρων στα επιχρίσματα του αίματος, τα οποία αντιπροσωπεύουν αυτά ακριβώς τα κατεστραμμένα ερυθρά. Οι καταστάσεις αυτές είναι χαρακτηριστικά 2

3 Coombs-αρνητικές αιμολυτικές αναιμίες. Άνοδος της γαλακτικής δεϋδρογενάσης και της έμμεσης χολερυθρίνης ορού, μείωση των απτοσφαιρινών ορού, αιμοσφαιρινουρία και αιμοσιδηρινουρία συμπληρώνουν τα ευρήματα του εργαστηριακού ελέγχου. Επίσης, κάποιου βαθμού θρομβοπενία παρατηρείται σε όλα τα σύνδρομα της ΤΜΑ και είναι το αποτέλεσμα της κατανάλωσής τους στους μικροθρόμβους. Τυπικά η θρομβοπενία είναι βαριά στην ΤΤΡ. Εικόνα 1: Επίχρισμα αίματος ασθενούς με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία. (από ASH Image Bank) Τα λευκά αιμοσφαίρια συνήθως δεν παρουσιάζουν κάποια παθολογία και ποσοτική ή μορφολιγική διαταραχή αυτών πρέπει να κατευθύνει τη διαγνωστική σκέψη σε άλλες καταστάσεις, όπως μεγαλοβλαστική αναιμία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, κακοήθεια συμπαγών οργάνων. Διαταραχές της πήξης δεν είναι τυπικό εύρημα στα σύνδρομα ΤΜΑ. Είναι το κατεξοχήν σημείο το οποίο τα διαχωρίζει από τη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Μυελόγραμμα ή οστεομυελική βιοψία δεν εκτελούνται στις καταστάσεις αυτές σε επίπεδο ρουτίνας. Όταν αυτά γίνουν, για λόγους διαφορικής διάγνωσης συνήθως (όταν δεν είναι σαφείς οι εκδηλώσεις της ΤΜΑ ή σε υποψία άλλης κατάστασης, π.χ. κακοήθεια), αποκαλύπτεται φυσιολογική ωρίμανση και των τριών σειρών, καθώς και υπερπλασία της ερυθράς και μεγακαρυοκυτταρικής σειράς, σε προσπάθεια του μυελού να αντιρροπήσει την εκτεταμένη περιφερική καταστροφή των ερυθρών και των αιμοπεταλίων 1. 3

4 ΠΡΩΤΟΠΑΘΗ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗΣ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑΣ Οι George et al 2 αναγνωρίζουν εννέα οντότητες πρωτοπαθών συνδρόμων ΤΜΑ, για τα οποία υπάρχουν σαφή δεδομένα στη βιβλιογραφία που περιγράφουν την υποκείμενη αιτία/παθοφυσιολογικό μηχανισμό. 1. Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) Η οντότητα αυτή αποτελεί πρότυπο μελέτης των συνδρόμων ΤΜΑ και είναι η πρώτη που περιγράφηκε. Το 1924 ο Moschowitz 4 περιέγραψε την περίπτωση μιας δεκαεξάχρονης ασθενούς, η οποία παρουσιάστηκε με αδυναμία, ωχρότητα, πορφυρικό εξάνθημα και ημιπάρεση. Η ασθενής κατέληξε δεκατέσσερις ημέρες μετά λόγω καρδιακής ανεπαρκείας. Η νεκροτομή ανέδειξε την παρουσία θρόμβων υαλίνης στα αρτηριόλια και στα τριχοειδή των περισσότερων οργάνων της ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων και των νεφρών της. Αυτή είναι η πρώτη καταγραφή περίπτωσης θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, πιθανότατα ΤΤΡ, στη βιβλιογραφία. Αρκετά χρόνια αργότερα το 1982, οι Moake et al 5, παρατήρησαν την ύπαρξη ασυνήθιστα μεγάλου μοριακού βάρους πολυμερών του παράγοντα von Willebrand (vwf) σε ασθενείς με χρόνια, υποτροπιάζουσα, κληρονομική πιθανώς, ΤΤΡ. Η παρατήρηση αυτή ήταν η αφορμή να ανακαλυφθεί η υπεύθυνη για την κάθαρση του vwf πρωτεάση, δηλαδή η ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13). H ανεπάρκεια της ADAMTS13 οδηγεί σε παρουσία πολύ μεγάλου μοριακού βάρους πολυμερών του vwf στην κυκλοφορία και ανάπτυξη αιμοπεταλιακών θρόμβων στα μικρής διαμέτρου αγγεία 6. Η ΤΤΡ μπορεί να είναι κληρονομική (σύνδρομο Upshaw- Schulman) ή επίκτητη. Η πρώτη χαρακτηρίζεται από ομόζυγες ή ετερόζυγες μεταλλάξεις του γονιδίου της ADAMTS13. Η δεύτερη, από παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι της ADAMTS13. Χαρακτηριστικό της ΤΤΡ σε σχέση με τα υπόλοιπα πρωτοπαθή σύνδρομα ΤΜΑ, είναι η σπάνια ανάπτυξη σοβαρής νεφρικής βλάβης. Η συχνότητα της επίκτητης ΤΤΡ στους ενήλικες υπολογίζεται σε 2,9 περιπτώσεις/εκατομμύριο ατόμων κατ έτος. Η συχνότητα είναι μεγαλύτερη ανάμεσα 4

5 στους ασθενείς ετών, στις γυναίκες και στα άτομα της μαύρης φυλής 7. Η κλινική της εικόνα χαρακτηρίζεται από την κλασική πεντάδα που περιλαμβάνει πυρετό, νευρολογικές εκδηλώσεις, νεφρική βλάβη, μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία. Η εμφάνιση και των πέντε παραπάνω εκδηλώσεων στον ίδιο ασθενή δεν είναι συχνή. Πριν την ευρεία εφαρμογή της θεραπευτικής ανταλλαγής πλάσματος (therapeutic plasma exchange, TPE), καταγραφόταν ποσοστά θνησιμότητας που άγγιζαν το 90%. Η κατάσταση άλλαξε όταν το 1991, οι Rock et al 8 δημοσίευσαν ποσοστά επιβίωσης 78%, στους ασθενείς με επίκτητη ΤΤΡ που αντιμετωπίζονταν με συνεδρίες ΤΡΕ. Επικουρικά, μπορούν να χρησιμοποιηθούν κορτικοστεροειδή, το μονοκλωνικό anti-cd20 αντίσωμα (Rituximab), καθώς και διάφορα ανοσοκατασταλτικά. 2. Επαγόμενη από τη δράση του συμπληρώματος ΤΜΑ Η επαγόμενη από τη δράση του συμπληρώματος ΤΜΑ (παλιότερα γνωστή ως άτυπο ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο, ahus) προκύπτει από την ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος. Επί απουσίας ρυθμιστικού μηχανισμού, η εναπόθεση C3b στους ιστούς μπορεί να αυξηθεί σημαντικά και να έχει σαν αποτέλεσμα τον αυξημένο σχηματισμό του C5b-9 συμπλόκου, γνωστού και ως μεμβρανοεπιθετικού συμπλόκου (membrane-attack complex, MAC) και την συνεπαγόμενη αυξημένη κυτταρική βλάβη. Στο μηχανισμό ανάπτυξης του συνδρόμου, πιθανώς να συμμετέχει και η παθολογική ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. Η κατάσταση αυτή μπορεί να είναι κληρονομική (μεταλλάξεις σε ρυθμιστικά μόρια) ή επίκτητη (αυτοαντισώματα έναντι παραγόντων του συμπληρώματος). Θεραπευτικά, έχει ένδειξη η ΤΡΕ και η μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος, ενώ το 2011 εγκρίθηκε η χορήγηση του eculizumab (μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει την παραγωγή των C5a και C5b παραγόντων του συμπληρώματος). Ακόμη, θέση έχει και η ανοσοκατασταλτική αγωγή. 3. Επαγόμενο από την τοξίνη Shiga ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Η ονομασία ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο προτάθηκε το Τα κλινικά του χαρακτηριστικά περιγράφησαν το 1962, όταν οι Javett et al 9 δημοσίευσαν τις περιπτώσεις 5 παιδιών ηλικίας 6 έως 10 μηνών, που παρουσιάστηκαν με νεφρική 5

6 ανεπάρκεια, της εμφάνισης της οποίας είχε προηγηθεί διαρροϊκή συνδρομή. Τότε πιθανολογήθηκε η ύπαρξη λοιμώδους αιτίου, η συσχέτιση όμως του συνδρόμου με την τοξίνη του στελέγχους Shigella disenteriae τύπου I, έγινε το 1975 και με την τοξίνη Shiga του στελέγχους Escherichia coli O157:H7, το Σημειώνεται ότι η τελευταία τοξίνη δυνατό να παραχθεί και από άλλα στελέγχη E. Coli. Η κυτταρική βλάβη που προκαλείται από την τοξίνη ξεκινά από τη σύνδεση της τελευταίας με το μόριο Gb3 της επιφάνειας των ενδοθηλιακών κυττάρων, των μεσαγγειακών κυττάρων, των επιθηλιακών κυττάρων (ποδοκύτταρα και των κύτταρα νεφρικών σωληναρίων). Το σύμπλοκο ενδοκυτταρώνεται και η τοξίνη απελευθερώνεται ενδοκυτταρίως, προκαλώντας βλάβη στη λειτουργία των ριβοσωμάτων. Επίσης, η τοξίνη έχει προφλεγμονώδη και προθρομβωτική δράση, μέσω ευόδωσης της έκκρισης vwf από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος και διάρροιες, συχνά αιματηρές. Στη φάση αυτή είναι δυνατή η ανίχνευση της τοξίνης στα κόπρανα. Ακολουθεί, συνήθως μετά τη λύση των συμπτωμάτων από το γαστρεντερικό, η εμφάνιση θρομβοπενίας και νεφρικής ανεπάρκειας. Στη φάση αυτή, η τοξίνη δυνατό να μην ανιχνεύεται πια. Σημαντικό ρόλο στη θεραπευτική αντιμετώπιση έχουν τα υποστηρικτικά μέτρα. Δυνατό να χρειαστούν συνεδρίες αιμοκάθαρσης. Η ΤΡΕ και η αγωγή έναντι του συμπληρώματος έχουν αβέβαιη θέση. 4. Επαγόμενη από φάρμακα ΤΜΑ, ανοσολογικής αρχής Αναλυτική παρουσίαση θα ακολουθήσει σε άλλο εδάφιο. 5. Επαγόμενη από φάρμακα ΤΜΑ, μη ανοσολογικής αρχής Αναλυτική παρουσίαση θα ακολουθήσει σε άλλο εδάφιο. 6. Επαγόμενη από μεταβολικά αίτια ΤΜΑ Κληρονομική διαταραχή του μεταβολισμού της κοβαλαμίνης C μπορεί να προκαλέσει ΤΜΑ και πολυοργανική ανεπάρκεια σε παιδιά, ενώ έχει καταγραφεί και η περίπτωση ενός ενήλικα με καθυστερημένη κλινική εκδήλωση της ανωτέρω 6

7 διαταραχής. Αιτία του συνδρόμου είναι οι μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί την methylmalonic aciduria and homocystinuria type C (MMACHC) πρωτεΐνη. Η ακόλουθη ανεπάρκεια της μεθυλκοβαλαμίνης προκαλεί υπερομοκυστεϊναιμία, μειωμένα επίπεδα μεθιονίνης πλάσματος και η αυξημένη αποβολή μεθυλμαλονικού οξέος από τα ούρα. Στην παθογένεια της νόσου συνεπικουρούν η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, η ανάπτυξη ελεύθερων ριζών οξυγόνου, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η αυξημένη έκφραση του ιστικού παράγοντα και η ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης. Η αντιμετώπιση του συνδρόμου περιλαμβάνει την παρεντερική χορήγηση υδροξυκοβαλαμίνης. 7. Επαγόμενη από διαταραχές του μηχανισμού πήξης ΤΜΑ Σε ασθενείς που πάσχουν από ΤΜΑ έχουν ανιχνευτεί γενετικές διαταραχές στην θρομβομοντουλίνη, στο πλασμινογόνο και στην κινάση-ε της διακυλογλυκερόλης (DGKE), υποστηρίζοντας ότι γενετικές διαταραχές των μορίων που συμμετέχουν στο μηχανισμό πήξης πιθανά να έχουν πρωταρχικό ρόλο στην ανάπτυξη ΤΜΑ. Οι ανωτέρω μηχανισμοί δεν εξηγούν το γιατί η νεφρική βλάβη είναι κυρίαρχο γεγονός σε όλες τις κατηγορίες συνδρόμων ΤΜΑ πλην της ΤΤΡ. Στην ΤΤΡ συχνά δημιουργούνται θρόμβοι σε επίπεδο μικρών αγγείων, όμως είναι ασυνήθεις η σοβαρή οξεία νεφρική βλάβη και η χρόνια νεφρική νόσος. Οι George et al 2 προτείνουν σαν πιθανή εξήγηση το γεγονός ότι η ΤΤΡ συνδέεται πρωτίστως με ενδαγγεική θρόμβωση και όχι με άμεση βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα κύτταρα του νεφρικού ιστού. Επίσης, σημειώνεται η διαφορετική πιθανότητα ανάπτυξης χρόνιας νεφρικής βλάβης που συνοδεύει τα σύνδρομα ΤΜΑ και στα οποία η παρουσία οξεία νεφρικής βλάβης είναι τυπικό εύρημα κατά την εκδήλωσή τους. Χαρακτηριστικά στο επαγόμενο από την τοξίνη Shiga ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο σπάνια μόνο συμβαίνει χρόνια νεφρική νόσος, πιθανότατα λόγω του ότι η κατάσταση δεν υποτροπιάζει. Από την άλλη, σε ασθενείς με ένα και μόνο επεισόδιο επαγόμενης από κινίνη ΤΜΑ, η εγκατάσταση χρόνιας νεφρικής βλάβης είναι συχνή 2. Ετερογένεια όμως περιγράφεται και στα κληρονομικά σύνδρομα. Ασθενείς με μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος πιθανό να εκδηλώσουν κλινική συνδρομή σε οποιαδήποτε ηλικία, ενώ ασθενείς με 7

8 μεταλλάξεις του γονιδίου DGKE παρουσιάζονται χαρακτηριστικά με οξεία νεφρική βλάβη στη βρεφική ηλικία 2. Συνοπτικά, τα τελευταία έτη έχει παρουσιαστεί μεγάλη άνθιση στην κατανόηση των συνδρόμων της ΤΜΑ. Βελτίωση των γνώσεών μας στην παθοφυσιολογία των συνδρόμων αυτών, θα οδηγήσει σε καλύτερη αντιμετώπιση των ασθενών. Πίνακας 1: Πρωτοπαθή σύνδρομα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας Κληρονομικά Επίκτητα ΤΜΑ από κληρονομική ανεπάρκεια του Επίκτητη θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα ADAMTS13 ΤΜΑ από κληρονομική διαταραχή του Ουραιμικό, αιμολυτικό σύνδρομο σχετιζόμενο συμπληρώματος με την τοξίνη Shiga ΤΜΑ από κληρονομικές μεταβολικές ΤΜΑ επαγόμενη από φάρμακα (τοξική διαταραχές επίδραση φαρμάκου) ΤΜΑ από κληρονομικές διαταραχές της πήξης ΤΜΑ επαγόμενη από φάρμακα (ανοσολογικής αρχής) ΤΜΑ από επίκτητη διαταραχή του συμπληρώματος Πίνακας 2: Συνήθεις διαταραχές που σχετίζονται με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία- Δευτεροπαθής ΤΜΑ Λοιμώξεις (ιογενείς- HIV, CMV, μυκητιασικές- ασπεργίλλωση, βακτηριακές) Κακοήθειες Προεκλαμψία, εκλαμψία, σύνδρομο HELLP Κακοήθης υπέρταση Αυτοάνοσα νοσήματα (π.χ. αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος) Μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ή συμπαγών οργάνων 8

9 ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗ ΜΕ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ Η οντότητα αυτή αναπτύσσεται στα πλαίσια παρανεοπλασματικής εκδήλωσης και περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Brain et al 10 το Το 1979 οι Antman et al 11 περιέγραψαν τις αιτίες, την κλινική εικόνα και τα εργαστηριακά ευρήματά της σε εκτενή ανασκόπηση. Έκτοτε, έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα μικρών ή μεγαλύτερων σειρών ή περιγραφές μεμονωμένων περιπτώσεων σχετικών με το θέμα. Η κατάσταση αυτή αν και σπάνια, είναι συχνά θανατηφόρα. Καθώς η επίπτωση της κακοήθειας σε ασθενείς που παρουσιάζονται με εικόνα TTP/aHUS είναι 3,5-7,8% και η συχνότητα της ΤΤΡ είναι 4,5 περιπτώσεις/εκατομμύριο ατόμων/έτος, τότε η συχνότητα της σχετιζόμενης με κακοήθεια ΤΜΑ είναι 0, περιπτώσεις/ άτομα/έτος 12. Η διάγνωση ίσως να μην είναι δύσκολη για έναν πεπειραμένο Αιματολόγο, όμως στην πράξη είναι συχνά καθυστερεί. Ωστόσο, η έγκαιρη διάγνωση είναι σημαντική. Η αντιμετώπιση με μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος ή θεραπευτική ανταλλαγή πλάσματος συχνά δεν είναι αποτελεσματική και απαιτείται αντιμετώπιση της υποκείμενης κακοήθειας για να λυθεί η ΤΜΑ. Η συστηματικότερη καταγραφή που έχει δημοσιευτεί πάνω στο θέμα μετά το 1979 έχει γίνει από τους Lechner et al 12, οι οποίοι το 2012 κατέγραψαν 168 περιπτώσεις της βιβλιογραφίας που αφορούσαν σχετιζόμενη με κακοήθεια ΤΜΑ. Οι μελετητές χρησιμοποίησαν τη βάση δεδομένων PubMed αναζητώντας όλες τις περιπτώσεις μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας και κακοήθειας, θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας ή ουραιμικού αιμολυτικού συνδρόμου και κακοήθειας και μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας και κακοήθειας. Επίσης, μελέτησαν τη βιβλιογραφία της κάθε δημοσίευσης που περιέλαβαν στην καταγραφή τους, αναζητώντας επιπλέον περιστατικά. Στην ανάλυσή τους περιελήφθησαν δημοσιεύσεις στην Αγγλική, Γερμανική, Ιταλική, Γαλλική και Ισπανική γλώσσα, στις οποίες υπήρχε αδιαμφισβήτητη διάγνωση κακοήθειας και συνοδή Coombs-αρνητική αιμολυτική αναιμία με παρουσία σχιστοκυττάρων και θρομβοπενίας. Δημοσιεύσεις σε άλλες γλώσσες περιελήφθησαν εφόσον υπήρχε εκτενής περίληψη στην Αγγλική. Αξίζει να σημειωθεί ότι αποκλείστηκαν οι περιπτώσεις με πιθανή ΤΜΑ σχετιζόμενη με την αντινεοπλασματική θεραπεία (δηλαδή όλες σε όσες η ΤΜΑ συνέβη εντός έτους από 9

10 την ολοκλήρωση της τελευταίας), πλην των ασθενών που υποβλήθηκαν σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Έτσι, συγκεντρώθηκαν 168 περιπτώσεις ΤΜΑ σχετιζόμενης με κακοήθεια, από τις οποίες 154 αφορούσαν σε όγκους συμπαγών οργάνων και 14 σε λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα και πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες. Στον ακόλουθο πίνακα παρατίθεται η κατανομή των περιπτώσεων αυτών. Είδος κακοήθειας Αριθμός καταγραφών Στόμαχος 44 Μαστός 36 Προστάτης 23 Πνεύμονας 16 Άγνωστης πρωτοπαθούς εστίας 12 Παχύ έντερο 3 Πάγκρεας 3 Ήπαρ 3 Σκωληκοειδής απόφυση 1 Ενδοκρινικές κακοήθειες 6 Άλλοι όγκοι συμπαγών οργάνων 4 Λεμφοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα 9 Πλασμαστοκυτταρικές δυσκρασίες 3 Ωοθήκη 2 Νεφρός 1 Σύνολο 168 Σχετικά με την ΤΜΑ που αφορούσε στις συμπαγείς κακοήθειες, στο 92% των περιπτώσεων περίπου το νεόπλασμα ήταν μεταστατικό στο χρόνο της διάγνωσης της ΤΜΑ. Ο ιστολογικός τύπος που συνδέθηκε περισσότερο με την ανάπτυξη ΤΜΑ ήταν 10

11 το αδενοκαρκίνωμα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η διάγνωση της ΤΜΑ συνέπεσε με την πρωτοδιάγνωση της κακοήθειας, αλλά σε ένα 19% των ασθενών, αυτή συνέπεσε με τη διάγνωση της υποτροπής. Οι Qu και Kiss 25 προτείνουν σαν πιθανό μηχανισμό της σχετιζόμενης με κακοήθειες συμπαγών οργάνων ΤΜΑ την ενδοθηλιακή βλάβη, τα μικροέμβολα από κακοήθη κύτταρα, τους εκκρινόμενους από τα κακοήθη κύτταρα και τα μονοκύτταρα προπηκτικούς παράγοντες και την επηρεασμένη ινωδόλυση, που παρατηρούνται στην κατάσταση αυτή. Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια σχετιζόμενη με υποκείμενη αιμοτολογική κακοήθεια περιγράφηκε σε τέσσερις περιπτώσεις λεμφώματος Hodgkin 16,18,19, τρεις περιπτώσεις ενδαγγειακής λεμφωμάτωσης/αγγειοτροπικού λεμφώματος 13,20,21, δυο περιπτώσεις διάχυτου από μεγάλα Β κύτταρα λεμφώματος 16,22, τρεις περιπτώσεις μυελώματος 14,23 και μια περίπτωση λευχαιμίας εκ τριχωτών κυττάρων 24. Στις περισσότερες περιπτώσεις των αιματολογικών κακοηθειών που σχετίζονται με ΤΜΑ, ο μηχανισμός ανάπτυξης της ΤΜΑ φαίνεται να διαφέρει σε σχέση με αυτόν στις συμπαγείς κακοήθειες, υπονοώντας ανοσολογικής αρχής διαταραχή. Σημειώνεται ότι στις περιπτώσεις των συμπαγών κακοηθειών που σχετίστηκαν με ΤΜΑ και υπήρχαν δεδομένα για τα επίπεδα της δραστικότητας της ADAMTS13, αυτά είτε ήταν φυσιολογικά είτε ήταν ελαφρώς μειωμένα. Οι Kawahara et al 13 περιέγραψαν την περίπτωση ενός ασθενούς με αγγειοτροπικό λέμφωμα, ο οποίος εμφανίστηκε με κλινική συνδρομή μιμούμενη ΤΤΡ, πολύ χαμηλά επίπεδα δραστικότητας ADAMTS13 και αντισώματα έναντι του παράγοντα αυτού. Ο ασθενής ανταποκρίθηκε στη μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος. Η χορήγηση χημειοθεραπείας είχε σαν αποτέλεσμα την πλήρη ύφεση του νοσήματος, την υποχώρηση της ΤΜΑ και την αποκατάσταση των επιπέδων της ADAMTS13. Ο ασθενής διατηρούσε την ύφεση για περισσότερο από 20 μήνες, όταν έγινε η δημοσίευση της περιγραφής. Για τους δυο άλλους ασθενείς με αγγειοτροπικό λέμφωμα δεν είναι γνωστά τα επίπεδα της δραστικότητας της ADAMTS13. Δυο άλλες περιπτώσεις ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα και ΤΜΑ έχουν περιγραφεί από τους Hofmeister et al 14 Ο πρώτος ασθενής παρουσίασε IgA MGUS και ΤΜΑ, η οποία ανταποκρίθηκε στη μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος. Όταν δεκατρία έτη μετά η νόσος του εξελίχτηκε σε IgAκ πολλαπλούν μυέλωμα, η ΤΜΑ παρουσιάστηκε ξανά. Η δραστικότητα της ADAMTS13 ήταν 0,7% και τα αντισώματα έναντι της ADAMTS13 1 BU/mL. H TMA δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπευτική ανταλλαγή πλάσματος, αλλά υφέθηκε μόνο μετά από αντιμετώπιση του 11

12 υποκείμενου μυελώματος με dexamethasone/bortezomib, κάτι το οποίο διήρκησε πέντε μήνες. Τα επίπεδα της δραστικότητας της ADAMTS13 παρέμειναν χαμηλά και επανήλθαν στα φυσιολογικά επίπεδα μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Ωστόσο, πέντε μήνες μετά αυτά μειώθηκαν ξανά, χωρίς όμως ενδείξεις υποτροπής του μυελώματος. Ο δεύτερος ασθενής παρουσίασε σύνδρομο ανάλογο της ΤΤΡ, με μη ανιχνεύσιμη δραστικότητα ADAMTS13 και τιμές αντισωμάτων έναντι της ADAMTS13 1,4 BU/mL, ενώ είχε ανταποκριθεί με πολύ καλή μερική ύφεση του μυελώματος, μετά από αγωγή με δεξαμεθαζόνη, θαλιδομίδη και λεναλιδομίδη. Λόγω της έκθεσής του στους παράγοντες αυτούς, η πιθανότητα η ΤΜΑ να ήταν τελικά επαγόμενη από φάρμακα δεν μπορεί να αποκλειστεί, αφού η εμφάνιση της ΤΜΑ έγινε ενώ ο ασθενής βρισκόταν υπό αγωγή με τους παράγοντες αυτούς. Η δραστικότητα της ADAMTS13 αποκαταστάθηκε και η συνδρομή λύθηκε μετά από ΤΡΕ και αγωγή με κυκλοσπορίνη. Πρόοδος της υποκείμενης νόσου δε συνδέθηκε με υποτροπή της ΤΜΑ. Οι Crain et al 15 περιέγραψαν την περίπτωση ενός ασθενούς με λέμφωμα Hodgkin, ο οποίος είχε υποστεί σπληνεκτομή στα πλαίσια σταδιοποίησης της νόσου του και παρουσίασε ΤΜΑ, που βελτιώθηκε με αντιαιμοπεταλιακή αγωγή. Οι Carey et al 16 παρουσίασαν έναν ασθενή με λέμφωμα Hodgkin σε πλήρη ύφεση, που ανέπτυξε ΤΜΑ και βελτιώθηκε με κορτικοστεροειδή. Η ύφεσή του διαρκούσε 9 έτη μετά την εμφάνιση του επεισοδίου ΤΜΑ. Επίσης, οι ίδιοι περιέγραψαν δυο ασθενείς με μη Hodgkin λέμφωμα σε πλήρη ύφεση που ανέπτυξαν ΤΜΑ και δυστυχώς κατέληξαν από αυτή. Ακόμη, το 2011 οι Piel et al 17 περιέγραψαν την περίπτωση μιας εντεκάχρονης ασθενούς, η οποία παρουσιάστηκε με εικόνα HUS και χρειάστηκε αιμοδιάλυση για να ξεπεράσει το επεισόδιο. Τέσσερις εβδομάδες μετά την ύφεση των συμπτωμάτων, το κορίτσι παρουσίασε τραχηλική λεμφαδενοπάθεια και νέα επιδείνωση της νεφρικής του λειτουργίας. Ο έλεγχος έθεσε τη διάγνωση της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας. Οι μελετητές κατέληξαν ότι τα όσα προηγήθηκαν θα μπορούσαν να αποδοθούν σε ασυνήθη εκδήλωση της λευχαιμίας. Άλλη περίπτωση παιδιού με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία και εμφάνιση συνδρόμου ανάλογου του HUS περιγράφηκε το 2010 από τους Clarke et al 19, καθώς όμως αυτό συνέβη κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, τίθεται από τους ερευνητές το ερώτημα εφόσον η ΤΜΑ παρουσιάστηκε στα πλαίσια του υποκείμενου νοσήματος ή ήταν απότοκο των φαρμάκων της θεραπείας. 12

13 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η ΤΜΑ στα πλαίσια κακοήθειας είναι σπάνια αλλά σοβαρή επιπλοκή. Αποτελεί ένα από τα παραδείγματα δευτεροπαθούς θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. Η πρώιμη αναγνώρισή της είναι σημαντική, αφού οι κλασικές θεραπείες της ΤΤΡ και του ahus σπάνια είναι αποτελεσματικές. Αντίθετα, η αντιμετώπιση της υποκείμενης κακοήθειας είναι ουσιώδης και βελτιώνει την τελική έκβαση. Το ενδιαφέρον σημείο που διαχωρίζει την ΤΜΑ που σχετίζεται με όγκους συμπαγών οργάνων σε σχέση με αυτή που σχετίζεται με αιματολογικές κακοήθειες έχει να κάνει με τον προτεινόμενο διαφρετικό παθοφυσιολογικό τους μηχανισμό, όπως αναφέρθηκε ανωτέρω. Περαιτέρω καταγραφές χρειάζονται για την πλήρη εξιχνίαση της παθογένειας του συνδρόμου και τη βέλτιστη αντιμετώπισή του. 13

14 ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ ΕΠΑΓΟΜΕΝΗ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Η επαγόμενη από φάρμακα ΤΜΑ παρουσιάζει δυσκολίες στη διάγνωση, καθώς ενίοτε κανείς πρέπει να αρκεστεί σε συνηγορητικά και όχι σε αποδεικτικά στοιχεία για να στηρίξει τη διάγνωση. Άλλοτε υπάρχει δυσκολία στη λήψη των κατάλληλων πληροφοριών του ιστορικού, αφού κάποιοι από τους ενοχοποιούμενους παράγοντες είναι παράνομες ουσίες και ο ασθενής μπορεί να αποκρύψει τη λήψη τους (π.χ. κοκαΐνη), ενώ άλλες φορές μπορεί να είναι κρυμμένες σε τρόφιμα ή αναψυκτικά (π.χ. κινίνη στο τόνικ) οπότε ο ασθενής μπορεί να μην αξιολογήσει ότι πρέπει να το αναφέρει και η πληροφορία να χαθεί. Η βασική αρχή της αντιμετώπισης είναι η διακοπή του υπεύθυνου παράγοντα, κάτι που στην περίπτωση των ασθενών με αιματολογική κακοήθεια δεν είναι πάντοτε εύκολο. Επίσης, η απόφαση της θεραπευτικής αντιμετώπισης ασθενούς με υποψία επαγόμενης από φάρμακα ΤΜΑ, μπορεί και αυτή να παρουσιάζει δυσκολίες, αφού τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια επικαλύπτονται με αυτά της ΤΤΡ και του HUS, καταστάσεις που απαιτούν άμεση και πολύ συγκεκριμένη θεραπευτική παρέμβαση. Η επαγόμενη από φάρμακα ΤΜΑ διαχωρίζεται σε δυο κατηγορίες. Αυτή που έχει να κάνει με ανοσολογικούς μηχανισμούς, μπορεί να εμφανιστεί μετά από οποιασδήποτε έκτασης έκθεση στον υπεύθυνο παράγοντα και είναι ιδιοσυστασιακή και αυτή που έχει να κάνει με ανάπτυξη τοξικότητας από τον υπεύθυνο παράγοντα και είναι δοσοεξαρτώμενη. Οι δυο καταστάσεις είναι διακριτές σε θέματα εμφάνισης εκδηλώσεων, τρόπου αντιμετώπισης και πρόγνωσης 26,31. Παθοφυσιολογικά, στην πρώτη περίπτωση επάγεται η ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου, τα οποία παρουσιάζουν διασταυρούμενη αντίδραση με αντιγονικούς επιτόπους διαφόρων κυττάρων του ασθενούς, π.χ. ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα, αιμοπετάλια, ενδοθηλιακά κύτταρα. Το αποτέλεσμα είναι η ενεργοποίηση των κυττάρων αυτών, η δημιουργία αιμοπεταλιακών θρόμβων στη μικροκυκλοφορία και τελικά, η ανάπτυξη της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. Όπως και σε άλλες επαγόμενες από φάρμακα καταστάσεις ανοσιακής αρχής, έτσι και εδώ 14

15 απαιτείται προηγούμενη έκθεση στο φάρμακο και η ένταση της αντίδρασης είναι μη δοσοεξαρτώμενη. Καθώς όμως για την ανάπτυξη αυτής της κατάστασης είναι απαραίτητη η παρουσία του φαρμάκου, όταν το τελευταίο καθαίρεται από την κυκλοφορία παύει να συμβαίνει νέα βλάβη. Ωστόσο, η βλάβες που έχουν ήδη δημιουργηθεί πιθανώς να καθυστερήσουν να αποκατασταθούν, όπως συμβαίνει κυρίως στην περίπτωση της νεφρικής προσβολής, ή μπορεί να είναι μη αναστρέψιμες. Κλασικό παράδειγμα παράγοντα που μπορεί να επάγει τέτοιου είδους αντίδραση είναι η κινίνη. Η πρώτη καταγραφή στη βιβλιογραφία συσχέτισης της κινίνης με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια έγινε το 1980 από τους Webb et al 28, οι οποίοι περιέγραψαν την περίπτωση ασθενούς με επαναλαμβανόμενα επεισόδια οξείας νεφρικής βλάβης, αιμόλυσης και θρομβοπενίας που παρουσιαζόταν μετά από έκθεσή του σε κινίνη. H κινίνη μπορεί χαρακτηριστικά να επάγει σφοδρό σύνδρομο ΤΜΑ, μετά από ελάχιστη έκθεση σε αυτή. 26 Η δεύτερη περίπτωση της επαγόμενης από φάρμακα ΤΜΑ δεν είναι ανοσολογικής αρχής και μπορεί να προκύψει από άμεση ιστική βλάβη από τον υπεύθυνο παράγοντα. Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι δοσοεξαρτώμενες και μπορεί να αναπτυχθούν μετά από μεγάλη συνολική έκθεση στο φάρμακο (μετά από πολλαπλές χορηγήσεις), μετά από μια μεγάλη δόση του φαρμάκου και μετά από χορήγηση του φαρμάκου από ακατάλληλη οδό. Τυπικό παράδειγμα τέτοιας βλάβης είναι τα χημειοθεραπευτικά και η χορήγηση από του στόματος σκευάσματος oxymorphone ενδοφλεβίως από τους χρήστες τοξικών ουσιών. 26 ΟΡΙΣΜΟΙ Σύμφωνα με τους George και Leung 26, για να ενοχοποιηθεί ένας παράγοντας ότι έχει επάγει ΤΜΑ με ανοσολογικό μηχανισμό, απαιτούνται να αποκλειστούν τα άλλα αίτια ΤΜΑ, να ελαχιστοποιηθεί η έκθεση σε άλλους παράγοντες που θα μπορούσαν να ενοχοποιηθούν, να συμβούν τα συμπτώματα εντός 21 ημερών από την έναρξη της συστηματικής χορήγησης του φαρμάκου ή εντός 24 ωρών για την περίπτωση περιστασιακής χρήσης του φαρμάκου. Επίσης, η φύση του μηχανισμού πρέπει να τεκμηριωθεί ως ανοσολογική με το ιστορικό της προηγούμενης έκθεσης στο φάρμακο ή την ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου στον ορό του ασθενούς. Η αδυναμία ανίχνευσης των αντισωμάτων αυτών δεν αποκλείει τη διάγνωση, καθώς 15

16 μπορεί το αποτέλεσμα να είναι ψευδώς αρνητικό λόγω αδυναμιών της μεθόδου ή μπορεί να αντισώματα να κατευθύνονται έναντι ενός μεταβολίτη του φαρμάκου. Για να ενοχοποιηθεί ένας παράγοντας ότι έχει επάγει ΤΜΑ με μη ανοσολογικό μηχανισμό, απαιτούνται να αποκλειστούν τα άλλα αίτια ΤΜΑ, να ελαχιστοποιηθεί η έκθεση σε άλλους παράγοντες που θα μπορούσαν να ενοχοποιηθούν και να αποκατασταθεί ή να βελτιωθεί η βλάβη μετά τη διακοπή ή τη μείωση της δόσης του φαρμάκου. Επικουρικά και στις δυο περιπτώσεις, δρα και η μέτρηση της δραστικότητας του παράγοντα ADAMTS13. Επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα ADAMTS13 10% είναι συνηγορητικά υπέρ ΤΜΑ που δεν εμπίπτει στην κατηγορία της ΤΤΡ. Από τα παραπάνω γίνεται κατανοητό ότι η διάγνωση της επαγόμενης από φάρμακα ΤΜΑ είναι μια κλινική και εξ αποκλεισμού διάγνωση. Aκολουθεί πίνακας με τους παράγοντες που έχουν συσχετιστεί συχνότερα με ΤΑ-ΤΜΑ κατά τους George και Leung 26. ΕΝΟΧΟΠΟΙΟΥΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ ΜΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ Aνθελονοσιακά Kινίνη X Aντινεοπλασματικά Bevacizumab Χ Gemcitabine Χ Χ Mitomycin Χ Oxaliplatin Χ Pentostatin Χ Sunitinib Χ Aντιβιοτικά Trimethoprim-sulfamethoxazole Χ Ανοσοκατασταλτικά Cyclosporine Χ Interferon Χ Sirolimus Χ Tacrolimus Χ Εξαρτησιογόνα Κοκαΐνη Χ Ecstasy Χ Oxymorphone extended release Χ 16

17 ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ Η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια στα πλαίσια αντινεοπλασματικής θεραπείας είναι ασύνηθες γεγονός, παρ όλ αυτά περιγράφεται στη βιβλιογραφία σαφώς. Η επίπτωσή της αυξήθηκε μετά την είσοδο των anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) παραγόντων στην καθημερινή κλινική πρακτική, ώστε σε κάποιες σειρές ασθενών να φτάνει σε ποσοστά εμφάνισης μέχρι και 15% 31. Ένα από τα αντινεοπλασματικά φάρμακα που πρώτα συνδέθηκαν με την ΤΜΑ, είναι η Mitomycin C, όταν για πρώτη φορά 1971 οι Liu et al 32 περιέγραψαν την εμφάνιση νεφρικής δυσπραγίας, αναιμίας και θρομβοπενίας σε ασθενείς που ελάμβαναν Mitomycin C λόγω μεταστατικών καρκίνων συμπαγών οργάνων. Σε αντίθεση με την ΤΜΑ που είναι δευτεροπαθής στα πλαίσια κακοήθειας και η οποία συχνά συνδυάζεται με εκτεταμένη νόσο, η ΤΜΑ από τη χορήγηση αντινεοπλασματικών παραγόντων συνήθως παρατηρείται σε ασθενείς στους οποίους το υποκείμενο νεόπλασμα είναι ανταποκρινόμενο στη θεραπεία ή ακόμη και σε ύφεση. Το κλινικό φάσμα του συνδρόμου ποικίλλει από ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία μέχρι πλήρες σύνδρομο μιμούμενο TTP/HUS. Στο πλαίσιο διάγνωσης της σχετιζόμενης με αντινεοπλασματικούς παράγοντες ΤΜΑ, αποτελεί πρόκληση το γεγονός ότι οι συνεπαγόμενες αναιμία και θρομβοπενία πρέπει να αποδοθούν στην ΤΜΑ και όχι στην υποκείμενη κακοήθεια ή στη μυελοκαταστολή της αντινεοπλασματικής θεραπείας. Για το λόγο αυτό απαιτείται υψηλός δείκτης κλινικής υποψίας. Η αντιμετώπιση πρέπει να είναι άμεση και περιλαμβάνει κατεξοχήν τη διακοπή του ενοχοποιούμενου φαρμάκου, κάτι το οποίο είναι συχνά δύσκολο. Ωστόσο, δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες που να κατευθύνουν τον κλινικό γιατρό γύρω από το πώς πρέπει να χειριστεί μια τέτοια κατάσταση και οι αποφάσεις συχνά εξατομικεύονται. Ακολουθεί περιγραφή των αντινεοπλασματικών παραγόντων που έχουν σχετιστεί με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια και έχουν εφαρμογή στην Αιματολογία. 17

18 ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΤΜΑ Gemcitabine Η Gemcitabine είναι ένα ανάλογο των πυριμιδών, που τρεχόντως χρησιμοποείται στην αντιμετώπιση πληθώρας κακοηθειών συμπαγών οργάνων (παγκρέατος, ήπατος, χοληφόρων, πνεύμονος, ουροποιητικού, μαστού, ωοθηκών), αλλά και λεμφοϋπερπλαστικών νεοπλασιών. Η πρώτη περιγραφή σχετιζόμενης με Gemcitabine ΤΜΑ έγινε το 1994 από τους Casper et al 33 όταν η επιπλοκή αυτή περιγράφηκε στα πλαίσια φάσεως ΙΙ μελέτης για την αποτελεσματικότητα του παράγοντα σε κακοήθειες του παγκρέατος. Η συχνότητα της σχετιζόμενης με Gemcitabine ΤΜΑ περιγράφεται να κυμαίνεται μεταξύ 0,015-1,4%. Το μεγάλο αυτό εύρος μεταξύ των διαφόρων σειρών, πιθανώς να οφείλεται στη μεγαλύτερη κατανόηση του συνδρόμου με το χρόνο και τη συνεπαγόμενη καλύτερη ικανότητα αναγνώρισής του από τους κλινικούς. Συγκεκριμένη συσχέτιση συγκέντρωσης έκθεσης και κινδύνου ανάπτυξης ΤΜΑ, δεν έχει καθιερωθεί. Αντιθέτως, έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ΤΜΑ ακόμη και μετά από μια δόση Gemcitabine 27. Κεντρικός ρόλος στην παθοφυσιολογία της εμφάνισης ΤΜΑ είναι η επαγόμενη από τον παράγοντα ενδοθηλιακή βλάβη. Η Gemcitabine είναι το μόνο φάρμακο για το οποίο έχουν στοιχειοθετηθεί σα μηχανισμοί πρόκλησης ΤΜΑ και ο ανοσολογικός και ο μη ανοσολογικός μηχανισμός, όπως αυτοί περιγράφηκαν ανωτέρω, με το δεύτερο να παρουσιάζεται συχόντερα 27. Ακολουθούν ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, απελευθέρωση πολύ μεγάλου μοριακού βάρους πολυμερών του παράγοντα von Willebrand και ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης 26. Αξίζει να σημειωθεί ότι νέα εμφάνιση υπέρτασης ή επιδείνωση ήδη προϋπάρχουσας υπήρξε το κύριο συνοδό εύρημα, πλην της μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας, της θρομβοπενίας και της νεφρικής ανεπάρκειας, σύμφωνα με την ανασκόπηση των Izzedine et al 33 και συνέβη στο 75% των ασθενών. Οι Glezerman et al 34 μελέτησαν 29 περιπτώσεις ασθενών με σχετιζόμενη με Gemcitabine ΤΜΑ. Νεοδιαγνωσμένη αρτηριακή υπέρταση ή επιδείνωση προϋπάρχουσας καταγράφηκε σε 25 ασθενείς, οίδημα σε 21 και δύσπνοια σε 15 ασθενείς. Εκτός από τη διακοπή του υπεύθυνου παράγοντα, καμιά άλλη κίνηση, όπως θεραπευτική ανταλλαγή πλάσματος, μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος, κορτικοστεροειδή, δεν έχει φανεί συστηματικά να βελτιώνει την έκβαση και δεν 18

19 περιγράφεται ως standard of care. Κάποιοι ασθενείς έχουν βελτιωθεί με τη διακοπή της Gemcitabine. Η νεφρική δυσπραγία μπορεί να επιμένει, παρά τη βελτίωση της αναιμίας 27. Η χορήγηση του anti-cd20 μονοκλωνικού αντισώματος Rituximab έχει περιγραφεί επιτυχώς σε δυο ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπευτική ανταλλαγή πλάσματος και στα κορτικοστεροειδή ΤΜΑ (από τους Bharthuar et al 36 και Gourley et al 37, αντιστοίχως). Στον πρώτο παρατηρήθηκε βελτίωση της μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας, αλλά επιμονή της νεφρικής ανεπάρκειας και ο ασθενής παρέμεινε εξαρτημένος από συνεδρίες αιμοκάθαρσης. Ο δεύτερος ασθενής, αφού ανταποκρίθηκε αρχικά σε τέσσερις εβδομαδιαίες δόσεις Rituximab, υποτροπίασε μετά από ένα μήνα. Η κατάσταση υφέθηκε μετά από επανάληψη της χορήγησης Rituximab. Οι Starck et al 38 περιέγραψαν την περίπτωση ενός ασθενούς με ανθεκτική στη θεραπευτική ανταλλαγή πλάσματος, στα κορτικοστεροειδή και στο Rituximab σχετιζόμενης με Gemcitabine ΤΜΑ, ο οποίος αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με Eculizumab. Λοιποί χημειοθεραπευτικοί παράγοντες Η χορήγηση cisplatin 39 καθώς και ο συνδυασμός cisplatin/bleomycin 40,41 έχει σχετιστεί με εμφάνιση ΤΜΑ. Η παθογένεση περιλαμβάνει ενδοθηλιακή βλάβη και αγγειόσπασμο, καθώς και οι δυο παράγοντες έχουν συσχετιστεί με αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, εμφράγματα του μυοκαρδίου και φαινόμενο Raynaud. Άλλος παράγοντας που έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ΤΜΑ είναι η oxaliplatin. Εδώ, ο προτεινόμενος μηχανισμός περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από τον παράγοντα 42,43. Επίσης, ο συνδυασμός daunorubicin/cytarabine, κλασικός της θεραπείας εφόδου της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, έχει συσχετιστεί με εμφάνιση ΤΜΑ από τους Regragui et al 44. Οι Leach et al 45 και Sakai et al 46 παρέχουν στοιχεία που ενοχοποιούν το Ρentostatin για πρόκληση ΤΜΑ, κάτι που κάνουν και οι Chandra et al 47 για το Vincristine και την L-asparaginase σε περίπτωση παιδιού που κατέληξε από ΤΜΑ κατά τη θεραπεία εφόδου για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Η έκθεση σε συνδυασμό παραγόντων που έχουν ενοχοποιηθεί για πρόκληση ΤΜΑ, είναι δυνατό να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης του συνδρόμου, σε σχέση με τον κίνδυνο που επιφέρει ο κάθε παράγοντας ξεχωριστά

20 Η συσχέτιση ΤΜΑ με σχήματα προετοιμασίας αλλογενούς ή αυτόλογης μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, καθώς με τους ανοσοκατασταλτικούς/ ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται για πρόληψη και θεραπεία της GVHD αναλύεται και σε άλλο εδάφιο. Στον ακόλουθο πίνακα παρατίθενται κατάλογος των χημειοθεραπευτικών που έχουν συσχετιστεί με ΤΜΑ. Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και συνδυασμοί αυτών που σχετίζονται με ανάπτυξη ΤΜΑ Mitomycin C Gemcitabine Cisplatin Cisplatin/bleomycin Oxaliplatin Carboplatin Pegylated liposomal doxorubicin Pentostatin Docetaxel/trastuzumab Daunorubicin/cytarabine ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΤΜΑ Ιντερφερόνη-α Η χορήγηση ιντερφερόνης-α στα πλαίσια ΧΜΛ έχει συσχετιστεί με εμφάνιση ΤΜΑ σε κάποιες σειρές ασθενών 48,49. Επίσης, η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια έχει περιγραφεί και στα πλαίσια χορήγησής της σε ασθενείς με σύνδρομο Sézary 50 και λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων 51. Σαν προτεινόμενος μηχανισμός του φαινομένου έχει περιγραφεί η αυξημένη προσκόλληση των λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο και ο συνεπαγόμενος τραυματισμός του. Επίσης, έχουν περιγραφεί αντιφωσφολιπιδιακά αντισώματα σε κάποιους από τους ασθενείς αυτούς, τα οποία πιθανώς να συμμετέχουν στην παθογένεση της νόσου. 20

21 Η έκβαση των ασθενών με επαγόμενη από την Ιντερφερόνη-α ΤΜΑ είναι γενικά απογοητευτική, παρά τα κορτικοστεροειδή και τη θεραπευτική ανταλλαγή πλάσματος. Η πλειοψηφία των ασθενών αποκτά μόνιμη νεφρική βλάβη και είναι συχνά εξαρτημένοι από συνεδρίες αιμοκάθαρσης. ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ Αναστολείς καλσινευρίνης και mechanistic/mammalian target of rapamycin (mtor) αναστολείς Οι αναστολείς καλσινευρίνης, κυκλοσπορίνη και tacrolimus, έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη ΤΜΑ, σε μεταμοσχευμένους και μη, ασθενείς. Μπορούν να προκαλέσουν άμεση ενδοθηλιακή βλάβη μέσω μείωσης της παραγωγής των προστακυκλινών και του ΝΟ, αύξησης της παραγωγής θρομβοξάνης Α2 και μείωσης της παραγωγής ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C 52. Οι Renner et al 53 απέδειξαν ότι ενδοθηλικά κύτταρα που έχουν εκτεθεί σε κυκλοσπορίνη απελευθερώνουν μικροσωματίδια τα οποία ενεργοποιούν την εναλλακτική οδό του συμπληρώματος, in vivo και in vitro. Επίσης, παρατήρησαν ότι ο παράγων Η (ρυθμιστικός παράγοντας της ενεργοποίησης του συμπληρώματος) δεν μπορούσε να συνδεθεί στην επιφάνεια των μικροσωματιδίων, αποδεικνύοντας έτσι δυσλειτουργία αυτού. Σχετικά με το tacrolimus, μελέτησαν πλάσμα ασθενών πριν υποβληθούν σε μεταμόσχευση νεφρού και μετά από δυο εβδομάδες από την έναρξη tacrolimus και βρήκαν αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούντων μικοσωματιδίων μετά την έκθεση στον παράγοντα. Τέλος, απέδειξαν ότι ποντικοί με βλάβη της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος, ήταν προστατευμένοι από την επαγόμενη από κυκλοσπορίνη νεφρική και αγγειακή βλάβη. Οι Kim et al 54 ανέδειξαν ότι στην επαγόμενη από κυκλοσπορίνη νεφρική βλάβη, υπάρχει αύξηση των επιπέδων των C3, C4d και MAC, καθώς και των ρυθμιστικών πρωτεϊνών του συμπληρώματος CD46 and CD55, κάτι που μπορεί να αποτελεί αντιρροπιστικό μηχανισμό στην αύξηση των επιπέδων των ανωτέρω μορίων. Επιπλέον, οι ενεργοποιημένοι παράγοντες του συμπληρώματος διαταράσσουν το ενδοθήλιο με το να το εκθέτουν σε ενεργοποιημένα κοκκιοκύτταρα, τα οποία απελευθερώνουν ελεύθερες ρίζες οξυγόνου. Συγκεκριμένα, ο C5a συνδέεται σε υποδοχείς στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα κοκκιοκύτταρα, επάγοντας την Ρ- 21

22 σελεκτίνη και ενεργοποιώντας την ιντεγκρίνη CD11b/CD18. Ακολουθεί απελευθέρωση ελευθέρων ριζών οξυγόνου και περαιτέρω ενδοθηλιακή βλάβη 52. Επίσης, ο mtor αναστολέας sirolimus δύναται να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη βλάβη και να οδηγήσει σε ΤΜΑ, μόνος ή σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη ή tacrolimus 55. ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Αναστολείς πρωτεασώματος Αρκετές περιγραφές περιστατικών έχουν γίνει οι οποίες συσχετίζουν τα Βortezomib 56 και Carfilzomib 57 (παράγοντες με ευρεία εφαρμογή κυρίως στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες, αλλά και αλλού) με εμφάνιση ΤΜΑ. Προτεινόμενος μηχανισμός είναι η καταστολή του NFκB (nuclear factor κβ) μονοπατιού, μέσω της αναστολής της αποδόμησης του αναστολέα του, ikb (inhibitor of NF-κB). Η επακόλουθη καταστολή του NFκB οδηγεί σε μείωση της μετάφρασης του γονιδίου του VEGF. Το τελευταίο, παραγόμενο από τα ποδοκύτταρα, παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ακεραιότητας του ενδοθηλίου των σπειραμάτων και στην παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου. Η ανεπάρκεια του VEGF οδηγεί σε ενδοθηλιακή βλάβη. Επίσης, το Bοrtezomib αναστέλλει την επαγόμενη από την IL-6 υπερπλασία και αγγειογένεση και ευοδώνει την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως είναι η IL-6 και ο TNF-a. Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι το Βortezomib έχει χρησιμοποιηθεί στην αντιμετώπιση των ασθενών με θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, λόγω της εξάλειψης των Β κυττάρων που δημιουργούν το αυτοαντίσωμα έναντι της ADAMTS13 58,59. Άλλοι στοχευμένοι παράγοντες Τα Alemtuzumab (anti-cd52) και Imatinib (αναστολέας τυροσινικής κινάσης) έχουν συσχετιστεί με ΤΜΑ, αν και στις συγκεκριμένες περιπτώσεις χορηγήθηκαν για μη κλωνικό νόσημα. Οι Isaacs et al 60 περιέγραψαν την περίπτωση ενός ασθενούς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβε Alemtuzumab στα πλαίσια φάσης Ι μελέτης της αποτελεσματικότητας του παράγοντα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Οι Al et al 61 περιέγραψαν την περίπτωση μια ασθενούς που ελάμβανε Imatinib για την 22

23 αντιμετώπιση ιδιοπαθούς υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου. Ο έλεγχος ανέδειξε αναστολέα του ADAMTS13 και η ασθενής βελτιώθηκε με ΤΡΕ και διακοπή του φαρμάκου, παρέμεινε όμως εξαρτημένη από συνεδρίες τεχνητού νεφρού. ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΕΠΑΓΟΜΕΝΗΣ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΑ ΤΜΑ Βασικούς πυλώνες αποτελούν η διακοπή του πιθανολογούμενου παράγοντα και τα υποστηρικτικά μέτρα. Επομένως, οι George et al 26 δεν προτείνουν ΤΡΕ ή eculizumab όταν η διάγνωση είναι βεβαία ή πολύ πιθανή. Ωστόσο τα ανωτέρω προτείνονται όταν από τα δεδομένα που υπάρχουν, δεν μπορούν να αποκλειστούν η TTP και το HUS. Η αποφυγή της διενέργειας ΤΡΕ όταν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις υπέρ της διάγνωσης της επαγόμενης από φάρμακα ΤΜΑ, βασίζεται στο γεγονός ότι δεν υπάρχουν σαφή δεδομένα για την αποτελεσματικότητά της σε αυτή την κατάσταση. Εξάλλου, η Αμερικανική Εταιρεία Αφαίρεσης κατατάσσει τη διενέργεια ΤΡΕ σε ΤΜΑ από κινίνη ή Gemitabine στην κατηγορία IV (δηλαδή μη αποτελεσματική ή επιβλαβής) 29. Υπογραμμίζεται ότι η διενέργεια ΤΡΕ δεν είναι διαδικασία άμοιρη επιπλοκών, εκτενέστερη αναφορά όμως στις επιπλοκές της ΤΡΕ ξεφεύγει από τους σκοπούς αυτού του πονήματος. Σχετικά με τη χρήση παραγόντων έναντι του συμπληρώματος, οι Riedl et al 30 αναφέρουν τη χορήγησή του σε περιπτώσεις που υπεύθυνος παράγοντας θεωρήθηκαν τα Gemcitabine, Mitomycin C και Doxorubicin, όμως αυτά τα δεδομένα θεωρούνται πρώιμα και η χορήγηση παραγόντων έναντι του συμπληρώματος προτείνεται μόνο στα πλαίσια κλινικών μελετών. Σχετικά με τους ασθενείς οι οποίοι έχουν ξεκινήσει να υποβάλλονται σε ΤΡΕ ή να λαμβάνουν αγωγή έναντι του συμπληρώματος, οι George et al 26 προτείνουν η απόφαση για το πότε αυτά θα διακοπούν, να βασίζεται στην ισχύ πιθανότητας της διάγνωσης και στην πορεία του ασθενούς. Όπως και με τις λοιπές μορφές ΤΜΑ, η θεραπευτική απόφαση μπορεί να εξατομικεύεται και να επαναξιολογείται, όταν συγκεντρωθούν περισσότερα στοιχεία που αφορούν στην εικόνα του ασθενούς μετά την αγωγή αυτή, αποκλειστούν άλλα πιθανά αίτια και ολοκληρωθούν τα αποτελέσματα του εργαστηριακού ελέγχου. 23

24 Η ανοσοκατασταλτική αγωγή (π.χ. κορτικοστεροειδή) δεν προτείνεται στην περίπτωση επαγόμενης από φάρμακα ΤΜΑ, μπορεί ωστόσο να χορηγηθεί όταν υπάρχει αμφιβολία για τη διάγνωση. Στα πλαίσια της υποστηρικτικής αγωγής περιλαμβάνονται η χορήγηση μεταγγίσεων συμπυκνωμένων ερυθρών και αιμοπεταλίων, η αποφυγή νεφροτοξικών φαρμάκων και η προσαρμογή των δόσεων των χορηγούμενων φαρμάκων στη νεφρική λειτουργία του ασθενούς. Σχετικά με τη μετάγγιση αιμοπεταλίων, σημειώνεται ότι έχει ένδειξη επί σοβαρών αιμορραγικών εκδηλώσεων σε έδαφος βαριάς θρομβοπενίας. Σχετικά με την επανέκθεση του ασθενούς στο πιθανολογούμενο υπεύθυνο φάρμακο, αυτή αντενδείκνυται στην περίπτωση ανάπτυξης ανοσολογικής αρχής ΤΜΑ, καθώς ακόμη και η ελάχιστη έκθεση μπορεί να οδηγήσει σε ανεξέλεγκτη αναζωπύρωση του μηχανισμού. Πιθανώς όμως να μπορεί να εκτεθεί σε άλλο παράγοντα της ίδιας κατηγορίας φαρμάκου. Όσον αφορά στη μη ανοσολογικής αρχής ΤΜΑ και λόγω του ότι αυτή θεωρείται δοσοεξαρτώμενη αντίδραση, η επανέκθεση του ασθενούς στον υπεύθυνο παράγοντα πρέπει να εκτιμηθεί με βάση την εκτίμηση κόστους/οφέλους και να χρησιμοποιηθούν χαμηλότερες δόσεις. 26 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια μπορεί να προκληθεί από αρκετούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη σύγχρονη Κακοήθη Αιματολογία. Οι κλινικές της εκδηλώσεις μπορεί να κυμαίνονται από ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία, μέχρι πλήρες κλινικοεργαστηρικά σύνδρομο μιμούμενο την ΤΤΡ. Στη συγκεκριμένη περίπτωση, υπάρχει πάντα η παγίδα η αναιμία και η θρομβοπενία να ερμηνευτούν απότοκα της μυελοκαταστολής που ενδεχομένως να προκαλεί ο παράγοντας και ο δείκτης κλινικής υποψίας πρέπει να είναι υψηλός. 24

25 ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΜΙΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗ ΜΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΑΡΧΕΓΟΝΩΝ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ (Transplantation-associated thrombotic microagiopathy, TA-TMA) ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια είναι μια καλώς περιγεγραμμένη, δυνητικά θανατηφόρα, συστηματική επιπλοκή της μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (hematopoietic stem cell transplantation- HSCT), που μπορεί να επηρεάσει όλα τα συστήματα. Όσοι επιβιώνουν, δυνατό να υποφέρουν από υπέρταση, χρόνια νεφρική νόσο, διαταραχές του γαστρεντερικού και του κεντρικού νευρικού συστήματος και πνευμονική υπέρταση. Η πρώτη περιγραφή του συνδρόμου έγινε από τους Powles et al 62 το 1980 και αφορούσε σε ασθενή ο οποίος είχε υποβληθεί σε HSCT και ελάμβανε κυκλοσπορίνη ως ανοσοκαταστολή. Ένα έτος αργότερα, οι Shulman et al 63 δημοσίευσαν δεδομένα από μελέτη σε ιστικά παρασκευάσματα τριών ασθενών της ίδιας κατηγορίας. Οι ασθενείς παρουσίαζαν βλάβη της μικροκυκλοφορίας των νεφρών με παρουσία θρομβώσεων σε αρτηριόλια και σπειράματα, μεσαγγειακή σκλήρυνση, σοβαρή διαμεσοσωληναριακή βλάβη και συνεπαγόμενη νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και θρομβοπενία και σχιστοκυττάρωση. Οι παραπάνω ιστολογικές βλάβες ήταν παρούσες στους νεφρούς μόνο, ενώ δεν παρουσιάστηκαν σε άλλους 55 ασθενείς που μελετήθηκαν και δεν ελάμβαναν κυκλοσπορίνη. Όπως και τα υπόλοιπα σύνδρομα ΤΜΑ, χαρακτηρίζεται από μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία και βλάβη οργάνων-στόχων. Σε επίπεδο ιστού, αναγνωρίζονται και εδώ οι βλάβες που έχουν αναφερθεί ανωτέρω, κοινές για όλα τα σύνδρομα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. Η ανοσοκατασταλτική αγωγή (π.χ. αναστολείς καλσινευρίνης), οι συστηματικές ιογενείς λοιμώξεις (π.χ. κυτταρομεγαλοϊός, αδενοϊός, ιός ινφλουένζα τύπου Α, παρβοϊός), η ολοσωματική ακτινοβολία, στα πλαίσια του σχήματος προετοιμασίας και η νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστού (graft versus host disease-gvhd) αποτελούν προδιαθεσικούς 25

26 παράγοντες για την ανάπτυξη του συνδρόμου. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί που λαμβάνουν χώρα κατά την εμφάνιση του συνδρόμου, φαίνεται να σχετίζονται περισσότερο με ό,τι συμβαίνει στο άτυπο ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο 64. ΕΠΙΠΤΩΣΗ Όπως αναφέρθηκε και ανωτέρω, η συσχέτιση της μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων με την εκδήλωση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας είναι, από ετών, γνωστή. Ωστόσο, δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί η ακριβής συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου. Χαρακτηριστικά, στις διάφορες επιδημιολογικές μελέτες η επίπτωσή του κυμαίνεται από 0,5 έως 63,6% 65. Οι Laskin et al 66 στη μεγαλύτερη μέχρι το 2011 αναδρομική ανασκόπηση των βιβλιογραφικών δεδομένων, υπολογίζουν το ποσοστό αυτό 10-35%. Στη σειρά των ασθενών που μελετήθηκαν από τους Jodele et al 67, η συχνότητα της ΤΑ-ΤΜΑ καταγράφηκε στο 39% των ασθενών, ωστόσο μόνο το 18% έπασχε από σοβαρού βαθμού σύνδρομο, ώστε να επηρεάζονται από αυτό τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης, νοσηρότητας και θνησιμότητας της μεταμόσχευσης. Το 92,3% των περιπτώσεων εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 100 ημερών από τη μεταμόσχευση, με διάμεσο χρόνο εμφάνισης την 32 η ημέρα. Το μεγάλο εύρος στην επίπτωση που περιγράφηκε ανωτέρω, οφείλεται εν μέρει στη δυσκολία του να γίνει ιστολογική μελέτη και συνεπώς στην ευρεία χρήση κλινικών κριτηρίων για την εδραίωση της διάγνωσης, γύρω από τα οποία υπάρχει σχετική ασάφεια (βλ. επόμενο εδάφιο). Επιπλέον, η εξέλιξη που έχει σημειωθεί στα σχήματα προετοιμασίας και στην ανοσοκατασταλτική αγωγή που λαμβάνουν οι ασθενείς αυτοί, έχει ρόλο στη μεταβολή της επίπτωσης του συνδρόμου με την πάροδο του χρόνου. Τέλος, ρόλο παίζει και το ότι οι περισσότερες μελέτες επί του θέματος είναι αναδρομικές, οπότε οι ασθενείς δεν αξιολογούνται με τρόπο ομοιογενή. 26

27 ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗΣ ΜΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΑΡΧΕΓΟΝΩΝ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗΣ ΜΙΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑΣ Οι διάφορες επιστημονικές κοινότητες που ασχολούνται με το θέμα, έχουν θεσπίσει κριτήρια για τη διάγνωση του συνδρόμου, τα οποία φαίνονται παρακάτω. Παράμετρος LeukemiaNet International Working Group Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network City of Hope Overall Thrombotic Microangiopathy Grouping LDH Αυξημένη Αυξημένη Διπλάσια από το ανώτερο όριο των φυσιολογικών τιμών Αυξημένη Αριθμός αιμοπεταλίων <50*10 9 /L ή >50% μείωση σε σχέση με την τιμή αναφοράς - <50*10 9 /L ή >50% μείωση σε σχέση με την τιμή αναφοράς <50*10 9 /L ή >50% μείωση σε σχέση με την τιμή αναφοράς Σχιστοκύτταρα >4 % >2 ανά οπτικό πεδίο Παρουσία σχιστοκυττάρων και επίμονη παρουσία εμπύρηνων ερυθρών >2 ανά οπτικό πεδίο Κρεατινίνη ορού - Μεγαλύτερη από διπλάσια αύξηση σε σχέση με την τιμή αναφοράς > 1,5 φορές αύξηση σε σχέση με την τιμή αναφοράς - Απτοσφαιρίνες ορού Μειωμένες - - Μειωμένες Ανάγκη για μεταγγίσεις Αύξηση Άμεση Coombs - Αρνητική - Αρνητική 27

28 Τα ανωτέρω κριτήρια επιδέχονται κριτικής, αφού σύμφωνα με τους Marks DI και Bird JM 68 σε σχετικό σχόλιό τους, το κριτήριο αυξημένη τιμή LDH είναι ασαφές, όπως εξάλλου συμβαίνει και με το κριτήριο αύξηση των αναγκών για μεταγγίσεις. Αρκετοί ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων παρουσιάζουν αύξηση της τιμής της LDH, π.χ. για λόγους σήψης ή ηπατικής δυσπραγίας. Επίσης, το εάν κάποιος ασθενής παρουσιάζει αύξηση των αναγκών για μεταγγίσεις εξαρτάται και ως ένα βαθμό από την πολιτική που ακολουθείται γύρω από τις μεταγγίσεις στο κέντρο που αντιμετωπίζεται. Ακόμη, η τιμή των απτοσφαιρινών ορού επηρεάζεται και από άλλες καταστάσεις, όπως φλεγμονή, οπότε η ειδικότητα του δείκτη αυτού μειώνεται. Από την άλλη, καθώς οι νεφροί είναι από τα βασικά όργανα που προσβάλλονται από τη νόσο, τα ανωτέρω κριτήρια δίνουν έμφαση στο πόσο σημαντική είναι η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, μέσω της τιμής κρεατινίνης ορού, ή καλύτερα μέσω του εκτιμόμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (estimated glomerular filtration rate- egfr). Εκτενέστερη συζήτηση σχετικά με τους τρόπους εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας ακολουθεί παρακάτω. Τέλος, για τη διάγνωση του συνδρόμου απαιτείται ο αποκλεισμός ύπαρξης μειωμένης δραστικότητας της ADAMTS13, καθώς και λοίμωξης από στέλεγχος που παράγει τοξίνη Shiga. Ειδικότερα, η δραστικότητα της ADAMTS13 μπορεί να βρεθεί μετρίως μειωμένη στα πλαίσια ΤΑ-ΤΜΑ, ιδίως σε ασθενείς με σοβαρή αιμόλυση. Ωστόσο, δεν αναμένεται να βρεθεί στα χαμηλά επίπεδα του 5-10% που παρατηρείται στην ΤΤΡ. Επειδή η ΤΤΡ απαιτεί πολύ συγκεκριμένη θεραπεία, είναι σημαντικό να μετρώνται τα επίπεδα δραστικότητας της ADAMTS13 σε μεταμοσχευμένους ασθενείς με ΤΜΑ, ώστε να μη χαθεί η διάγνωση μιας πιθανής ΤΤΡ, αν και εμφάνιση ΤΤΡ μετά HSCT είναι σπάνια. Το 2014 οι Jodele et al 67 δημοσίευσαν την πρώτη αναδρομική μελέτη που αφορούσε στην ΤΑ-ΤΜΑ σε 100 ασθενείς ηλικίας μέχρι 30 ετών. Μελέτησαν την επίπτωση, τα διαγνωστικά κριτήρια, τους προδιαθεσικούς και προγνωστικούς παράγοντες εμφάνισης ΤΑ-ΤΜΑ σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε HSCT. Παρατήρησαν ότι η ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας (>30mg/dL) και υπέρτασης (>95 η εκατοστιαία θέση για τα παιδιά και >140/90 mmhg για τους ενήλικες) και η άνοδος της τιμής της LDH ορού ήταν τα πιο πρώιμα σημεία ανάπτυξης ΤΑ-ΤΜΑ. Αντιθέτως, αύξηση της τιμής της κρεατινίνης ήταν ύστερο σημείο εκδήλωσης νεφρικής βλάβης, υπογραμμίζοντας τους περιορισμούς της μεθόδου αυτής. Στην ίδια δημοσίευση 28

29 προτείνουν τον ακόλουθο έλεγχο για την πρώιμη αναγνώριση της ανάπτυξης ΤΑ- ΤΜΑ: καθημερινά έλεγχος της γενικής αίματος, δις εβδομαδιαίως της τιμής LDH ορού, εβδομαδιαίως της γενικής ούρων, συστηματικά της τιμής της αρτηριακής πίεσης. Ακολουθεί ο προτεινόμενος από την ομάδα αυτή, αλγόριθμος διαγνωστικής προσέγγισης σε ασθενή που τίθεται η υποψία ΤΑ-ΤΜΑ. Σημειώνονται ότι οι συγγραφείς δίνουν ιδιαίτερη σημασία στη μέτρηση των επιπέδων του διαλυτού συμπλέγματος C5b-9, καθώς αυτό μπορεί να επηρεάσει τις θεραπευτικές αποφάσεις. Επίσης, ασθενείς που παρουσίαζαν 5 ή παραπάνω από τα 7 κλινικοεργαστηριακά ευρήματα που αναφέρονται στον πίνακα είχαν χειρότερη κλινική πορεία από τους υπόλοιπους ασθενείς. Ειδικότερα, η πρωτεϊνουρία και η αύξηση του διαλυτού συμπλέγματος C5b-9 αποδείχτηκαν οι σημαντικότεροι προγνωστικοί παράγοντες για την τελική έκβαση, αφού η ομάδα των ασθενών που παρουσίαζαν αυτές τις διαταραχές είχε 84% θνητότητα μη σχετιζόμενη με υποτροπή στο 1 έτος (non-relapse mortality, NRM), ενώ οι υπόλοιποι ασθενείς ξεπερνούσαν την ΤΑ-ΤΜΑ. Περισσότερα στοιχεία για την πρόγνωση της ΤΑ-ΤΜΑ ακολουθούν σε επόμενο εδάφιο. Διαγνωστικά κριτήρια ΤΑ-ΤΜΑ 1. Ιστολογική τεκμηρίωση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας 2. Εργαστηριακά και κλινικά ευρήματα ΤΜΑ Παράμετρος Επεξήγηση Ι) LDH αυξημένη σε σχέση με το ανώτερο όριο των φυσιολογικών τιμών του εργαστηρίου ΙΙ) πρωτεϊνουρία >30 mg/dl σε τυχαία μέτρηση ΙΙΙ) υπέρταση τιμή >95 η εκατοστιαία θέση για την ηλικία, το ύψος και το βάρος για τα παιδιά και >140/90 mmhg για τους ενήλικες ΙV) de novo θρομβοπενία <50*10 9 /L ή >50% μείωση σε σχέση με την τιμή αναφοράς τιμή αιμοσφαιρίνης κατώτερη από το φυσιολογικό εύρος τιμών V) de novo αναιμία για την αντίστοιχη ηλικία ή αύξηση της ανάγκη υποστήριξης με μεταγγίσεις VI) ευρήματα μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής υπέρ θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας σε βιοψία ιστού παρουσία σχιστοκυττάρων στο αίμα ή ευρήματα συνηγορητικά αναιμίας VII) ενεργοποίηση κοινής οδού αυξημένη συγκέντρωση διαλυτού C5b-9 σε σχέση με τις συμπληρώματος φυσιολογικές τιμές του εργαστηρίου 29

30 Τέλος, για λόγους έγκαιρης διάγνωσης, ερευνάται τελευταία ο ρόλος βιοδεικτών, η διαταραχή των οποίων μπορεί να είναι προοίμιο της ανάπτυξης ΤΑ-ΤΜΑ. Τέτοιοι είναι τα αυτοαντισώματα έναντι του παράγοντα Η του συμπληρώματος, τα κυκλοφορούντα ενδοθηλιακά κύτταρα και μικροσωματίδια και τα ΝΕΡs (neutrophil extrcellular traps) 77,95,105. Ειδικότερα για τα τελευταία, ο Arai et al 105 ταύτισαν την αύξησή τους με στατιστικά σημαντικό κίνδυνο ανάπτυξης ΤΑ-ΤΜΑ. Οι μετρήσεις έγιναν πριν τη μεταμόσχευση και τέσσερις εβδομάδες μετά τη χορήγηση του μοσχεύματος. Πρακτικά, η διάγνωση της ΤΑ-ΤΜΑ τίθεται σε ασθενή που έχει υποβληθεί σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων και αναπτύσσει μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (de novo αναιμία και θρομβοπενία που δεν εξηγούνται με άλλο μηχανισμό), άνοδο της LDH, σχιστοκυττάρωση στο αίμα και αύξηση των αναγκών για υποστήριξη με μεταγγίσεις. Η ανωτέρω διάγνωση προϋποθέτει υψηλό δείκτη κλινικής υποψίας, αφού τα διάφορα σημεία και συμπτώματα του συνδρόμου μπορεί να εκληφθούν ως εκδηλώσεις άλλων επιπλοκών (GVHD, διάφορες λοιμώξεις και επαγόμενη από φάρμακα υπέρταση). Η οριστική τεκμηρίωση του συνδρόμου απαιτεί τη μελέτη βιοψίας ιστού, κάτι που μπορεί να αποδεικτεί δύσκολο, κυρίως στα παιδιά, λόγω υψηλού κινδύνου επιπλοκών κατά την διαδικασία λήψης του βιοπτικού υλικού. Συνεπώς, σημαντικά εργαλεία για την έγκαιρη διάγνωση αποτελούν αντικειμενικοί, εύκολα προσβάσιμοι στην καθημερινή κλινική πρακτική και ειδικοί για το κάθε όργανο κλινικοεργαστηριακοί δείκτες, όπως αυτοί που θα αναφερθούν παρακάτω. Η ΤΑ-ΤΜΑ ΩΣ ΠΟΛΥΣΥΤΗΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ- ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΒΛΑΒΗΣ ΟΡΓΑΝΩΝ-ΣΤΟΧΩΝ Νεφρική συμμετοχή Αυτοί αποτελούν το πιο συχνά εμπλεκόμενο όργανο. Εκδηλώσεις από τους νεφρούς αποτελούν η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (εκτίμηση μέσω μείωσης του GFR), καθώς και η εμφάνιση πρωτεϊνουρίας και υπέρτασης (δηλαδή, ευρήματα μη ειδικά για τη διάγνωση της ΤΑ-ΤΜΑ, αφού αυτά μπορεί κάλλιστα να εκδηλωθούν λόγω λήψης νεφροτοξικών φαρμάκων ή νεφροπάθεια από ιό ΒΚ. Οι Jodele et al 64 επιμένουν στο ότι, ιδίως στα παιδιά, η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας με 30

31 βάση την κρεατινίνη ορού και την τιμή GFR, μπορεί να μην είναι απόλυτα αξιόπιστες, λόγω του μικρού βάρους σώματος και την πιθανή μικρή μυϊκή τους μάζα. Συνεπώς, σε ασθενείς σαν αυτούς, που βρίσκονται σε κίνδυνο εμφάνισης TA-TMA, απαιτείται η ανάπτυξη δεικτών με μεγαλύτερη ευαισθησία στην ανίχνευση της αρχόμενης νεφρικής βλάβης, οι οποίοι θα εφαρμόζονται με ακρίβεια και ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Το ανωτέρω είναι σημαντικό για την έγκυρη και έγκαιρη διάγνωση, αφού έχει βρεθεί ότι η ταχεία αντιμετώπιση σχετίζεται με καλύτερη έκβαση. Η εκτίμηση του GFR με ραδιοϊσοτοπικές μεθόδους, μπορεί να αποτελεί πιο κοστοβόρα και πιο επεμβατική μέθοδο, αποτελεί όμως το gold standard για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας. Εναλλακτική μέθοδο, αντιπροσωπεύει η μέτρηση της κυστατίνης C ορού και η εκτίμηση του GFR με μεθόδους που βασίζονται σε αυτή. Απαιτούνται όμως παραπάνω μελέτες που να διερευνούν το κατά πόσο παράγοντες όπως η χορήγηση κορτικοστεροειδών, η θυρεοειδοπάθεια και η φλεγμονή, μπορεί να επηρεάσουν τις τιμές της κυστατίνης C. Άλλο χρήσιμο, απλό και οικονομικό εργαλείο κρίνεται η τακτική παρακολούθηση της γενικής ούρων για σημάδια πρωτεϊνουρίας. Ποσοτικός προσδιορισμός της αλβουμίνης ούρων είναι δυνατό να χρειαστεί, αφού σύμφωνα με τους Hingorani et al 69 και Laskin et al 70, υπάρχει συσχέτιση ανάμεσα στην ποσότητα της αλβουμίνης ούρων, στην πιθανότητα ανάπτυξης χρονίας νεφρικής νόσου και στη θνητότητα στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε HSCT. Επιπλέον, εκτίμηση του λόγου πρωτεϊνη:κρεατινίνη ούρων σε τυχαίο δείγμα ούρων, μπορεί να γίνει σε ασθενείς με ενδείξεις πρωτεϊνουρίας από το stick ούρων ή σε ασθενείς με ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα λόγω μελέτης δείγματος ούρων με χαμηλό ειδικό βάρος (π.χ. λόγω επιθετικής ενδοφλέβιας ενυδάτωσης ή λόγω σωληναρικής βλάβης και απώλειας συμπυκνωτικής ικανότητας). Προφανώς, η βιοψία νεφρού είναι η πιο αξιόπιστη από όλες τις παραπάνω δοκιμασίες, δεν γίνεται όμως συχνά υπό το φόβο ανάπτυξης επιπλοκών κατά τη διενέργειά της. Έτσι τα παρασκευάσματα είναι συχνά, δυστυχώς, νεκροτομικά. Οι βλάβες που θα ανευρεθούν δεν αφορούν μόνο σε θρόμβους στο σπείραμα, αλλά και σε εναπόθεση C4d κλάσματος του συμπληρώματος στα νεφρικά αρτηριόλια. Η εμφάνιση υπέρτασης για τη ρύθμιση της οποίας απαιτείται δυσανάλογη ένταση της αντιυπερτασικής αγωγής, πρέπει να εγείρει υποψίες ΤΑ-ΤΜΑ. Οι Jodele et al 64 αναφέρουν χαρακτηριστικά, ότι στο κέντρο τους έχει αναπτυχθεί ο άγραφος κανόνας σύμφωνα με τον οποίο ο μεταμοσχευμένος ασθενής δικαιούται ένα αντιυπερτασικό 31

32 εάν λαμβάνει κορτικοστεροειδή και άλλο ένα εάν λαμβάνει αναστολέα καλσινευρίνης για την προφύλαξη ή αντιμετώπιση GVHD. Η ΤΑ-ΤΜΑ πρέπει να θεωρείται η αιτία του γιατί ένας ασθενής έχει μεγαλύτερη ανάγκη για κλιμάκωση της αντιυπερτασικής του αγωγής, μέχρι να αποδεικτεί το αντίθετο. Η υπέρταση που αναπτύσσεται σε ασθενή που έχει υποβληθεί σε HSCT πρέπει να αντιμετωπίζεται επιθετικά, με τιμέςστόχο κάτω από την 95 η εκατοστιαία θέση για την ηλικία, φύλο και ύψος για τα παιδιά και κάτω από 140/90 mmhg για τους ενήλικες. Θεραπευτικά, σε ασθενείς που αναπτύσσουν υπέρταση σε έδαφος ΤΑ-ΤΜΑ, η αντιμετώπιση του υποκείμενου αιτίου είναι ουσιαστική. Επιπλέον, χορήγηση αντιυπερτασικών με μηχανισμό δράσης που στοχεύει στον υποκείμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό είναι ένα ακόμη σημαντικό βήμα (π.χ. διουρητικά σε ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή ή αγγειοδιασταλτικά σε αυτούς που λαμβάνουν αναστολείς καλσινευρίνης ή κορτικοστεροειδή). Επίσης, ρόλο έχουν και οι αναστολείς του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, ο οποίος υπερλειτουργεί λόγω ενδοθηλιακής βλάβης, τα οποία όμως πρέπει να αποφεύγονται σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Στη θέση τους προτιμώνται οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου. Πνευμονική συμμετοχή Η συμμετοχή των πνευμονικών αρτηριολίων στην ΤΑ-ΤΜΑ έχει περιγραφεί σε σειρά αναδρομικών μελετών. Οι ασθενείς με πνευμονική συμμετοχή στην ΤΑ-ΤΜΑ χάνονται λόγω πνευμονικής υπέρτασης, η οποία εκδηλώνεται με δύσπνοια η οποία δεν εξηγείται με άλλο μηχανισμό. Η ακριβής επίπτωση της πνευμονικής υπέρτασης μετά την HSCT δεν είναι γνωστή, λόγω έλλειψης αναδρομικών μελετών. Σύμφωνα με τους Jodele et al 64, στους 40 ασθενείς που είχαν ανακοινωθεί στη βιβλιογραφία μέχρι το 2014, η ολική θνητότητα άγγιζε το 55%, με το 86% των θανάτων να οφείλεται σε πνευμονική υπέρταση και το 14% στην υποκείμενη κακοήθεια. Από την ίδια ομάδα, έχει δημοσιευθεί η μεγαλύτερη σειρά ασθενών, που περιλαμβάνει 5 παιδιατρικούς ασθενείς με ΤΑ-ΤΜΑ και συνεπαγόμενη πνευμονική υπέρταση. Η θνητότητα κατέγραψε ποσοστό 80% και η νεκροψία του πνευμονικού ιστού των ασθενών αυτών, ανέδειξε προχωρημένες βλάβες θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας και πνευμονικής υπέρτασης 70. Οι εκδηλώσεις της ΤΑ-ΤΜΑ στους πνεύμονες περιλαμβάνουν βλάβη του ενδοθηλίου, θρομβώσεις σε επίπεδο μικροκυκλοφορίας και εξαγγείωση κατεστραμμένων ερυθρών στο διάμεσο πνευμονικό ιστό. Το αποτέλεσμα είναι η 32

33 αύξηση των πιέσεων στις πνευμονικές αρτηρίες και η δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια. Επίσης, η μη έγκαιρη αντιμετώπιση της ΤΑ-ΤΜΑ με πνευμονική συμμετοχή, οδηγεί σε υπερπλασία των ινοβλαστών και των λείων μυϊκών ινών και υπερτροφία του τοιχώματος των πνευμονικών αρτηριών, κάτι το οποίο με τη σειρά του συντελεί στην επιδείνωση της πνευμονικής υπέρτασης. Συνυπάρχουσα λοίμωξη ή ανάγκη για γενική αναισθησία, είναι καταστάσεις ικανές να επιδεινώσουν οξέως την ανωτέρω περιγραφείσα κατάσταση. Σημαντικό ρόλο στην πρώιμη διάγνωση έχει η ενδελεχής υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη. Η ομάδα του παιδιατρικού νοσοκομείου του Cincinnati, μελέτησε 100 παιδιατρικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε HSCT και στους οποίους πραγματοποιήθηκε υπερηχοκαρδιογραφικός έλεγχος την ημέρα +7 της μεταμόσχευσης. Αυξημένη πίεση στη δεξιά κοιλία συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΤΑ-ΤΜΑ (P=0.004) και καταγράφηκε στο 13% των ασθενών της μελέτης αυτής 71. Ο καρδιακός καθετηριασμός, παραμένει το gold standard στη διάγνωση της πνευμονικής υπέρτασης, συχνά όμως αποφεύγεται στους ασθενείς αυτούς, λόγω του επεμβατικού του χαρακτήρα και πραγματοποιείται μόνο στη μερίδα αυτή των ασθενών στους οποίους η υπάρχει δυσκολία τεκμηρίωσης της διάγνωσης με με επεμβατικές μεθόδους. Συμπερασματικά, η διαφορική διάγνωση των συμπτωμάτων από το αναπνευστικό σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε HSCT είναι ευρεία, κάνοντας δύσκολη τη διάγνωση της ΤΑ-ΤΜΑ με πνευμονική συμμετοχή. Υποξυγοναιμία και δύσπνοια, χωρίς άλλη προφανή αιτία στους ασθενείς αυτούς, πρέπει να κατευθύνουν τη διαγνωστική σκέψη προς τη διερεύνηση ΤΑ-ΤΜΑ 64. Συμμετοχή γαστρεντερικού σωλήνα Στον σύνδρομο δυνατό να συμμετέχει και το έντερο. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από κοιλιακό άλγος, διαρροϊκή συνδρομή, εμέτους, αιμορραγία λόγω ισχαιμικής κολίτιδας από τις προκαλούμενες από τη ΤΜΑ αλλοιώσεις, ειλεό. Γίνεται συνεπώς αντιληπτό, ότι όπως και για τα άλλα συστήματα, έτσι και για το γαστρεντερικό, δεν υπάρχει παθογνωμονικό για την ΤΜΑ, σημείο ή σύμπτωμα. Η διάγνωση είναι εξ αποκλεισμού και απαιτεί υψηλό δείκτη κλινικής υποψίας, καθώς τα ανωτέρω συμπτώματα δυνατό να αφορούν και σε οξεία GVHD ή λοιμώδη κολίτιδα. Η αδιάγνωστη ΤΑ-ΤΜΑ με συμμετοχή του γαστρεντερικού οδηγεί σε υψηλά ποσοστά 33

34 θνησιμότητας και θνητότητας. Ακτινολογικά, μπορεί να προκύψει εικόνα ειλεού ή πάχυνσης του τοιχώματος του εντέρου. Ο ενδοσκοπικός έλεγχος θα αναδείξει διάβρωση ή αιμορραγία του βλεννογόνου. Κρίσιμη είναι η εκτίμηση βιοπτικού υλικού από έμπειρο παθολογοανατόμο. Το μείζον διαφοροδιαγνωστικό ερώτημα είναι αν οι βλάβες οφείλονται σε GVHD ή ΤΜΑ, αφού αλλάζει η απόφαση του θεράποντα, για το εάν π.χ. θα συνεχίσει ή θα διακόψει τους αναστολείς καλσινευρίνης. Οι Inamoto et al 72 αναφέρουν ότι στο 92% των βιοψιών παχέος εντέρου που ελήφθησαν μέσω ενδοσκόπησης και έγιναν με το ερώτημα της GVHD, ανευρέθησαν ιστολογικές βλάβες συμβατές με ΤΜΑ, ενώ μόνο σε ποσοστό 30% βρέθηκαν αλλοιώσεις συμβατές με GVHD, υπονοώντας βέβαια ότι αυτές οι δυο καταστάσεις δυνατό να συνυπάρχουν. Χαρακτηριστικά, παρατηρούνται απώλεια των εντερικών κρυπτών, έμφρακτα ή αιμορραγίες του βλεννογόνου, εξαγγείωση ερυθρών, σχιστοκύτταρα ή συγκρίματα ινώδους στον αυλό των αγγείων, ενδαγγειακοί θρόμβοι, οίδημα επιθηλιακών κυττάρων και απογύμνωση του βλεννογόνου. Καθώς σημαντικό μέρος της μελέτης επικεντρώνεται στις βλάβες του αγγειακού δικτύου των περιοχών του τοιχώματος του εντέρου υπό το επιθήλιο, είναι σημαντικό να ληφθεί κατάλληλο υλικό από τον ενδοσκόπο 64. Συμμετοχή κεντρικού νευρικού συστήματος Νευρολογικές εκδηλώσεις έχουν περιγραφεί στις μισές περίπου περιπτώσεις ασθενών με ΤΑ-ΤΜΑ. Αυτές δυνατό να περιλαμβάνουν σύγχυση, κεφαλαλγία, οπτικές διαταραχές, ψευδαισθήσεις, σπασμούς. Η πιο συχνή αιτία βλάβης του ΚΝΣ από την ΤΑ-ΤΜΑ, είναι η μη ελεγχόμενη υπέρταση, συμπεριλαμβανομένου και του PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome). Απεικονιστικά, αναδεικνύονται διαταραχές του σήματος στις οπίσθιες δομές του εγκεφάλου, που μπορεί να περιλαμβάνουν το στέλεγχος, την παρεγκεφαλίδα, τα βασικά γάγγλια. Τα συμπτώματα δυνατό να ακολουθούν επεισόδιο ανεξέλεγκτης υπέρτασης, κάτι που αναδεικνύει για άλλη μια φορά τη σημασία του αυστηρού ελέγχου της αρτηριακής πίεσης στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε HSCT. Επίσης, καθώς το σύνδρομο PRES μπορεί να επιπλακεί από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, η απόφαση για μετάγγιση αιμοπεταλίων στους ασθενείς αυτούς μπορεί να είναι δύσκολη (αναζωπύρωση του μηχανισμού vs πρόληψη αιμορραγικών φαινομένων)

35 Πολυορογονίτιδα Είναι συχνό εύρημα στην ΤΑ-ΤΜΑ και σχετίζεται με τη γενικευμένη ενδοθηλιακή βλάβη. Μπορεί να εκδηλωθεί ως ανθεκτική περικαρδιακή ή πλευριτική συλλογή και ασκίτης, χωρίς ανά σάρκα οίδημα, σε ασθενείς ακόμη και με νεφρωσικού επιπέδου πρωτεϊνουρία. Για μια ακόμη φορά στη διαφορική διάγνωση θα εμπλακεί η χρονία GVHD. Εδώ, χαρακτηριστικά λείπουν οι λοιπές εκδηλώσεις της cgvhd, όπως είναι οι βλάβες του δέρματος και των βλεννογόνων. Οι ασθενείς με ΤΑ-ΤΜΑ μπορεί να παρουσιάζουν υπέρταση και πρωτεϊνουρία μαζί με σημεία και συμπτώματα ΤΜΑ, ευρήματα λιγότερο συχνά στην cgvhd. Η περικαρδιακή συλλογή, μόνη ή στα πλαίσια πολυορογονίτιδας, συνδέεται στενά με την ΤΑ-ΤΜΑ. Οι Lerner et al 73 βρήκαν ότι η οι ασθενείς με ΤΑ-ΤΜΑ αναπτύσσουν περικαρδιακή συλλογή σε ποσοστό 45%, αρκετά μεγαλύτερο σε σχέση με τη συχνότητα της περικαρδιακής συλλογής στον πληθυσμό των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε HSCT. Ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι γνωστός επακριβώς. Σε κάθε περίπτωση, ασθενείς που έχουν λάβει HSCT και αναπτύσσουν θωρακικό άλγος, ταχυκαρδία, υποξυγοναιμία και μεγαλοκαρδία στην απλή ακτινογραφία θώρακος, πρέπει εκτιμηθούν με υπερηχογράφημα καρδιάς και να πραγματοποιηθεί εργαστηριακός έλεγχος ΤΑ-ΤΜΑ 64. ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΑ-ΤΜΑ Οι Pettitt και Clark το πρότειναν την ταξινόμηση της ΤΑ-ΤΜΑ σε τέσσερις κατηγορίες: α) πολυπαραγοντική κεραυνοβόλος ΤΑ-ΤΜΑ, β) σχετιζόμενο με το σχήμα προετοιμασίας ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο, γ) μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και νεφροτοξικότητα σχετιζόμενες με κυκλοσπορίνη και δ) μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και νευροτοξικότητα σχετιζόμενες με κυκλοσπορίνη. Η παραπάνω κατηγοριοποίηση κρίθηκε δύσκολα εφαρμόσιμη, λόγω της συχνής αλληλοεπικάλυψης των ανωτέρων κατηγοριών στην κλινική πράξη, οπότε γρήγορα εγκαταλείφθηκε. Ακολούθως, το 1995 οι Ziegler et al 75 πρότειναν τη χρήση του δείκτη ΤΤΡ. Πρόκειται για το λόγο LDH ορού: αριθμός αιμοπεταλίων στη διάγνωση. Λόγος μεγαλύτερος ή ίσος του 20, υποδηλώνει σοβαρή ΤΤΡ. Ωστόσο και αυτή η πρόταση δέχτηκε κριτική, καθώς το φυσιολογικά όρια της LDH δεν είναι ίδια σε όλα τα εργαστήρια και οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση πιθανό να έχουν 35

36 θρομβοπενία για διάφορους άλλους λόγους εκτός της ΤΜΑ. Οι Uderzo et al 76 το 2000 εφήρμοσαν το δείκτη ΤΤΡ σε 28 παιδιατρικούς ασθενείς τους. Βρήκαν ότι η υψηλή τιμή LDH και όχι ο δείκτης ΤΤΡ στη διάγνωση σχετιζόταν με αυξημένη θνητότητα. Το 2005 η Αμερικανική εταιρία μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ASBMT) πρότεινε να ακολουθείται η παρακάτω ταξινόμηση του National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC). ΚΡΙΤΗΡΙΑ NCICTC ΓΙΑ ΤΗ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΤΑ-ΤΜΑ Βαθμός Ι Παρουσία σχιστοκυττάρων χωρίς κλινικές εκδηλώσεις Βαθμός ΙΙ Παρουσία σχιστοκυττάρων με αύξηση τιμής κρεατινίνης μικρότερη ή ίση της τριπλάσιας τομής του ανώτερου ορίου των φυσιολογικών τιμών Παρουσία σχιστοκυττάρων με αύξηση τιμής κρεατινίνης ορού μεγαλύτερη της Βαθμός ΙΙΙ τριπλάσιας τιμής του ανώτερου ορίου των φυσιολογικών τιμών, χωρίς να απαιτείται αιμοδιάλυση Βαθμός ΙV Παρουσία σχιστοκυττάρων με νεφρική ανεπάρκεια για την οποία απαιτείται αιμοδιάλυση με/χωρίς εγκεφαλοπάθεια Σημειώνεται πάντως, ότι χρειάζονται παραπάνω δεδομένα για την οριστική καθιέρωση κάποιου συστήματος ταξινόμησης για την ΤΑ-ΤΜΑ. Σχετικά με το ανωτέρω σύστημα, αναφέρεται ότι οι καταστάσεις που εμπίπτουν στην κατηγορία βαθμού Ι, δεν πληρούν τα κριτήρια της ΤΑ-ΤΜΑ, αφού δεν υπάρχει νεφρική ή νευρολογική συμμετοχή και μόνο οι περιπτώσεις βαθμού ΙΙ-IV πρέπει να αναφέρονται ως ΤΑ-ΤΜΑ. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ Το σύστημα του συμπληρώματος Καθώς το σύστημα του συμπληρώματος παίζει κομβικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου, σκόπιμη κρίνεται σύντομη ανασκόπησή του 52. Το σύστημα του συμπληρώματος είναι ένα πολύπλοκο σύστημα πρωτεϊνών του ορού, που αποτελεί μέρος της φυσικής ανοσίας. Κύριες λειτουργίες του συστήματος του συμπληρώματος είναι η οψωνινοποίηση των ξένων μικροοργανισμών και 36

37 σωματιδίων, η κυτταρόλυσή τους και η απομάκρυνση των ανοσοσυμπλεγμάτων από την κυκλοφορία του αίματος. Παράλληλα, διάφορα κλάσματα του συμπληρώματος συμμετέχουν στις διεργασίες της φλεγμονής. Αποτελείται από παραπάνω από τριάντα πρωτεϊνικά μόρια, τα οποία απαντώνται στον ορό και στην επιφάνεια κυτταρικών μεμβρανών. Όλες μαζί, αποτελούν το 15% περίπου των πρωτεϊνών του πλάσματος. Η συγκέντρωσή τους διαφέρει και μπορεί να κυμαίνεται από 2 μg/ml, όπως συμβαίνει για τον παράγοντα D, έως 2 mg/ml, όπως συμβαίνει στην περίπτωση του παράγοντα C3. Η σύνθεσή τους πραγματοποιείται κυρίως στο το ήπαρ, ενώ υπάρχουν και καταγραφές και για εξωηπατική παραγωγή και αποβάλλονται κυρίως από τα ούρα. Πρωτεΐνες του συμπληρώματος παράγονται και από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων του πλακούντα, τα αστροκύτταρα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σπειραμάτων και τα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων και τα μεσαγγειακά κύτταρα. Η κύρια πηγή του παράγοντα D είναι ο λιπώδης ιστός και του παράγοντα C7 τα μονοκύτταρα και τα ιστικά μακροφάγα. Αυτή η τοπική σύνθεση προσφέρει ταχεία άμυνα έναντι της εισβολής διαφόρων παθογόνων και ξεκινά φλεγμονώδη απάντηση μέσω διαλυτών και κυτταρικών μεσολαβητών. Τα ανωτέρω δυνατό να εξηγούν τη συστηματική φύση του συνδρόμου ΤΜΑ που σχετίζεται με την HSCT. Το σύστημα του συμπληρώματος έχει τρεις οδούς ενεργοποίησης: την κλασική, την εναλλακτική οδό και την οδό της λεκτίνης. Για την ενεργοποίηση της κλασικής οδού, χαρακτηριστικά απαιτείται η παρουσία συμπλεγμάτων αντιγόνου-αντισώματος, ενώ η ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού πραγματοποιείται μέσω παρουσίας αντιγόνων (βακτηριακών, ιικών, μυκητιακών, καρκινικών), απουσία αντισωμάτων. Η οδός της λεκτίνης, τέλος, ενεργοποιείται μέσω παρουσίας μικροβίων με τελικές ομάδες μαννόζης στο περίβλημά τους. Η οδός των λεκτινών οµοιάζει µε την κλασική οδό ενεργοποίησης, αλλά διαφοροποιείται από αυτήν στον τρόπο µε την οποία γίνεται η ενεργοποίηση της. Αντί η ενεργοποίηση να γίνει από συµπλέγµατα αντιγόνουαντισώµατος, η οδός αυτή ξεκινά µε την δέσµευση ενός πρωτεϊνικού συµπλόκου, που αποτελείται από την mannose-binding lectin (MBL) και τις σερινοπρωτεάσες MASP- 1 και ΜΑSP-2 (mannose-binding lectin associated proteases 1 and 2), σε υδατάνθρακες της επιφάνειας των βακτηρίων (συνήθως μόρια μαννόζης). Επίσης, το σύστημα αποτελείται από μια σειρά ρυθμιστικών μορίων, όπως οι παράγοντες Η, Ι, Β,D. 37

38 Τελικό και κοινό μονοπάτι των παραπάνω τριών οδών ενεργοποίησης, αποτελεί η δημιουργία του συµπλόκου λύσεως της µεµβράνης (mebrane attact complex-mac) από τα συστατικά του συμπληρώματος C5b έως και C9. Αυτό δημιουργεί πόρους στην επιφάνεια της μεμβράνης του κυττάρου-στόχου, με αποτέλεσμα την υδρόλυσή του. Το γράφημα που ακολουθεί, αποτυπώνει σχηματικά το σύστημα του συμπληρώματος. Προτεινόμενα μοντέλα για την παθοφυσιολογία της ΤΑ-ΤΜΑ Η ενδοθηλιακή βλάβη μετά την HSCT είναι πολυπαραγοντική. Οι περισσότεροι βιοδείκτες ενδοθηλιακής βλάβης έχουν μελετηθεί στα πλαίσια GVHD και VOD, ενώ λίγες βιβλιογραφικές αναφορές υπάρχουν για τους δείκτες αυτούς στο πλαίσιο ΤΑ- ΤΜΑ. 38

39 Τα πιο πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ΤΑ-ΤΜΑ ανήκει στην κατηγορία των νοσημάτων που σχετίζονται με απορρύθμιση του συστήματος του συμπληρώματος. Ο ρόλος του συμπληρώματος έχει μελετηθεί καλύτερα σε άλλες καταστάσεις ΤΜΑ, κυρίως στο ahus, όπου βλάβη σε μια ή παραπάνω από τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες της εναλλακτικής οδού, επιτρέπουν τον ανεξέλεγκτο σχηματισμό της C3 κονβερτάσης στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η σειρά των γεγονότων που ακολουθούν, έχει σαν αποτέλεσμα την υπερέκφραση του μεμβρανοεπιθετικού συμπλέγματος και της αναφυλατοξίνης C5a και τη συνεπαγόμενη ενδοθηλιακή βλάβη 77. Σε προηγούμενές τους δημοσιεύσεις, οι Jodele et al 78 κατέδειξαν ότι στους ασθενείς που ανέπτυξαν ΤΑ-ΤΜΑ υπήρχε βλάβη στους ρυθμιστικούς μηχανισμούς του συστήματος του συμπληρώματος και συγκεκριμένα ετερόζυγη έλλειψη CFHR3 CFHR1, σε στατιστικά μεγαλύτερο ποσοστό σε σχέση με αυτό που απαντάται στο γενικό πληθυσμό. Επιπρόσθετα, στους μισούς περίπου από τους ασθενείς τους ανιχνεύτηκαν αυτοαντισώματα έναντι του παράγοντα Η. Η έλλειψη CFHR1 οδηγεί σε απορρύθμιση της λειτουργίας της C5 κονβερτάσης και τα αυτοαντισώματα έναντι του παράγοντα Η οδηγούν σε ανεξέλεγκτο σχηματισμό της C3 κονβερτάσης στην επιφάνεια των κυττάρων, υποδηλώνοντας ότι το συμπλήρωμα παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ΤΑ-ΤΜΑ. Ωστόσο, η ΤΑ-ΤΜΑ παρουσιάζει διαφορές σε σχέση με τις καταστάσεις πρωτοπαθούς ΤΜΑ, όπως η ΤΤΡ και το ahus, αλλά και με τις άλλες καταστάσεις δευτεροπαθούς ΤΜΑ. Ένα από τα χαρακτηριστικά αυτά είναι η πολυπαραγοντική αιτιολογία της ενδοθηλιακής βλάβης που αποτελεί εναρκτήριο γεγονός για την εμφάνιση του συνδρόμου. Παράγοντες όπως η GVHD, λοιμώξεις και φάρμακα μπορεί να συμμετάσχουν στον παθοφυσιολογικό μηχανισμό. Επιπλέον, οι γονότυποι δότη και δέκτη μπορεί να παίξουν ρόλο στην προδιάθεση για ανάπτυξη ΤΑ-ΤΜΑ (π.χ. μέσω γονιδιακής βλάβης των πρωτεϊνών του συμπληρώματος). Άλλο χαρακτηριστικό της HSCT είναι η ανοσολογική απορρύθμιση που συμβαίνει μετά τη διαδικασία αυτή και οδηγεί στη δημιουργία αυτοαντισωμάτων έναντι του παράγοντα Η. Είναι ενδεικτικό το ότι στη σειρά των Jodele et al όλοι οι ασθενείς που είχαν anti-h αντισώματα, τα ανέπτυξαν μετά τη μεταμόσχευση. Στο σχήμα που ακολουθεί φαίνονται τα μέχρι τώρα γνωστά δεδομένα στην παθοφυσιολογία της ΤΑ-ΤΜΑ, όπως αυτά εφαρμόζονται στην περίπτωση του ενδοθηλίου των σπειραμάτων και προτείνονται από την ομάδα της Jodele et al

40 Στο φυσιολογικό ενδοθήλιο (κάτω μέρος της εικόνας), τα ποδοκύτταρα παράγουν VEGF, ο οποίος προσδένεται στους υποδοχείς του στα ενδοθηλιακά κύτταρα, συμμετέχοντας στην ακεραιότητα της μικροκυκλοφορίας. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν ΝΟ και προστακυκλίνη και εκφράζουν θρομβομοντουλίνη στην επιφάνεια τους, αποτρέποντας την ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης και του συμπληρώματος. Ο ιστικός παράγοντας και ο vwf παραμένουν ενδοκυτταρίως και οι παράγοντες Η, Ι και MCP αναστέλλουν την ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Στην περίπτωση της ΤΑ-ΤΜΑ (άνω μέρος της εικόνας), το ενδοθήλιο υφίσταται βλάβη και ενεργοποιείται. Ο ιστικός παράγοντας εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων, δεσμεύει τους FVIIa και VWF και ξεκινά τη δημιουργία θρόμβου. Ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου 1 αναστέλλει την ινωδόλυση του σχηματιζόμενου θρόμβου. Τα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα εκφράζουν μόρια προσκόλλησης (όπως E-selectin, ICAM-1, VCAM-1) και επιτρέπουν τη συσσώρευση αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων και λεμφοκυττάρων στην περιοχή. Η αγγειοποιητίνη-2 απελευθερώνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και δεσμεύεται στον υποδοχείς της, Tie2, κάτι που έχει ως αποτέλεσμα την αποδιοργάνωση του ενδοθηλίου και την αγγειακή διαφυγή. Επιπλέον, τα ενεργοποιημένα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα υπερεκφράζουν TNFα, ευοδώνοντας ακόμη περισσότερο την φλεγμονώδη απάντηση. Τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα παράγουν αντισώματα έναντι του δότη (στην περίπτωση μεταμόσχευσης συμπαγών οργάνων) ή έναντι του λήπτη (στην περίπτωση HSCT), ενεργοποιώντας την κλασική οδό του συμπληρώματος. Αντισώματα έναντι του παράγοντα Η αποτρέπουν την αναστολή της ενεργοποίησης της εναλλακτικής οδού. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος έχει σαν αποτέλεσμα τη δημιουργία του μεμβρανοεπιθετικού συμπλέγματος και την κυτταρική λύση. Το μόριο C4d του συμπληρώματος παραμένει συνδεδεμένο στον προσβεβλημένο ιστό και αποτελεί δείκτη της ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Η ιστική βλάβη και φλεγμονή οδηγούν σε εναπόθεση ινώδους. Τελικώς, χάνεται ο φραγμός του σπειράματος και καταγράφεται απώλεια αλβουμίνης. 40

41 Από Jodele S., Laskin B et al. Blood Rev 2015;29(3): Η παραπάνω περιγραφή αναδεικνύει πιθανούς θεραπευτικούς στόχους, όπως αναλύεται σε παρακάτω κεφάλαιο. Ο παράγοντας Defibrotide αναστέλλει τον PAI-1 και τη δράση του TNF. Το Rituximab μπορεί να μειώσει την παραγωγή αντισωμάτων και η πλασμαφαίρεση δύναται να απομακρύνει αυτά, καθώς και την αγγειοποιητίνη-2. Το Eculizumab σταματά την εξέλιξη του καταρράκτη του συμπληρώματος που οδηγεί στην παραγωγή του μεμβρανοεπιθετικού συμπλέγματος. Τέλος, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και οι αναστολείς του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης μειώνουν το βαθμό της πρωτεϊνουρίας, αναστέλλοντας τη φλεγμονή και την εξέλιξη σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Κατά καιρούς έχουν ενοχοποιηθεί διάφοροι παράγοντες για την εμφάνιση ΤΑ- ΤΜΑ. Σήμερα, σαν προδιαθεσικοί παράγοντες θεωρούνται το θήλυ φύλο του λήπτη, η προχωρημένη ηλικία του λήπτη, o μη συγγενής δότης και τα HLA mismatches, διάφορες λοιμώξεις, παράγοντες που έχουν να κάνουν με το σχήμα προετοιμασίας, π.χ. ολοσωματική ακτινοβολία, υψηλές δόσεις βουσουλφάνης, η υποκείμενη αιματολογική 41