TΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΓΕΝΙΚΑ (Α)

Transcript

1 TΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΓΕΝΙΚΑ (Α) Κρίναμε σκόπιμο να αναφέρουμε στην εργασία αυτή εκείνα που αφορούν στην χρήση των αντιβιοτικών. Όπως είναι γνωστό το θέμα των αντιβιοτικών είναι αρκετά δύσκολογιατονκλινικόγιατρόοοποίοςπάνταπρέπεινα ανατρέχει στις απόψεις των ειδικών, οι οποίες όμως αναθεωρούνται πολύ γρήγορα και έτσι ότι ισχύει σήμερα μπορεί πολύ σύντομα να αλλάξει μετά από νέες μελέτες. Είναι γνωστό ότι οι παθογόνοι εν γένει οργανισμοί αλλάζουν συμπεριφορά μετά από μακρόχρονη και ενίοτε αλόγιστη χρήση των αντιβιοτικών. Μεταλασσόμενοι δε καθίστανται ανθεκτικοί.έτσι ενώ ήταν ευαίσθητοι κατ αρχήν σε κάποιο αντιβιοτικό, ανάπτυξαν αντίσταση στη συνέχεια με αποτέλεσμα να απαιτείται η ανακάλυψη νέων αντιβιοτικών ισχυρότερων και ίσως «εξυπνότερων» για την προστασία του ανθρώπου ή την θεραπεία από διάφορες ασθένειες. Η χειρουργική κλινική του 3 ου Νοσοκομείου ΙΚΑ θεώρησε καλό να παρουσιάσει ότι ισχύει μέχρι σήμερα αναφορικά με τα ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ στη χειρουργική πράξη, με την βοήθεια του χειρουργού της κλινικής και της ΜΑΦ του Νοσοκομείου μας κ. Σαλή Ηλία. Η προσπάθεια αυτή θα ολοκληρωθεί σε δύο ενότητες. Α) Περί αντιοβιοτικών γενικά και Β) Τα αντιβιοτικά στη Χειρουργική πράξη. Dr. Γρηγ. Θ. Λακιώτης Χειρουργός -Δ/ντής Χειρουργικής κλινικής 3 ου Νοσ. ΙΚΑ

2 ΤΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΔΙΑΚΡΙΝΟΝΤΑΙ ΣΕ: Μικροβιοστατικά Μικροβιοκτόνα β ό Ευρέος φάσματος Στενού φάσματος ΤΑ Β-ΛΑΚΤΑΜΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ χαρακτηρίζονται από την παρουσία του Β -λακταμικού δακτυλίου στο μόριό τους Πενικιλίνες Κεφαλοσπορίνες Μονοβακτάμες Καρβαπενέμες Τέτοια είναι οι:

3 ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Φυσικές (βενζυλοπενικιλλίνη ή πενικιλλίνη G, φαινοξυμεθυλοπενικιλλίνη ή πενικιλλίνη V) Το αντιμικροβιακό τους φάσμα είναι: Gram θετικοί κόκκοι (σταφυλόκοκκος, ό πνευμονιόκοκκος, β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος) Αναερόβιοι κόκκοι (πεπτόκοκκοι, πεπτοστεπτόκοκκοι) Kλωστηρίδια (τετάτου, αεριογόνου γάγγραινας) Κορυνοβακτηρίδιο της διφθερίτιδας Ναϊσέριες, τρεπονήματα, αντινομύκης Gram αρνητικά αναερόβια βακτηρίδια (πλην του B. Fragilis) ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ ΣΤΕΝΟΥ ΦΑΣΜΑΤΟΣ Βενζυλοπενικιλλίνη (πενικιλίνη G) Φαινοξυμεθυλική (πενικιλίνη V) Αντισταφυλλοκκικές (Μεθικιλλίνη, Οξακιλλίνη, Δικλοξακιλλίνη, Φλουκλοξακιλλίνη). Το αντιμικροβιακό τους φάσμα είναι πολύ στενό και αφορά κυρίως τον σταφυλόκοκκο aureus και σε μικρότερο βαθμό τους υπόλοιπους σταφυλόκοκκους.

4 ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ ΕΥΡΕΟΣ ΦΑΣΜΑΤΟΣ Αμπικιλλίνη, Αμοξυκιλλίνη (έχουν το φάσμα της πενικιλίνης Haemophilus infleuenzae, E. Coli, Proteus Mirebilis, Salmonella sp, Shigella, Campylobacter, enterococcus sp, Listeria monocytogenes) Αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες: Καρμπενικιλλίνη, Timentin Τικαρσιλλίνη, Αζλοκιλλίνη, Πιπερακιλλίνη (το φάσμα τους περιλαμβάνει κυρίως την ψευδομονάδα. Οι νεότερες δρουν και κατά των εντεροβακτηριακών, του αιμόφιλου και μερικώς κατά του B. Fragilis). ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΩΝ Αλλεργία Γαστρεντερικές διαταραχές Ηπατοτοξικότητα Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Διαταραχές από το ΚΝΣ Νευροτοξικότητα

5 ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Β-ΛΑΚΤΑΜΩΝ Αναστέλλουν τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μικροβίων Είναι μικροβιοκτόνα Δρουν στη φάση πολ /σμού των μικροβίων Για να δράσουν πρέπει: α) να ενωθούν με τις πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες, β) να έχουν σωστή συγκέντρωση στο σημείο δράσης Η ΑΝΤΟΧΗ ΣΤΙΣ Β-ΛΑΚΤΑΜΕΣ οφειλεται: Παραγωγή β -λακταμασών Απώλεια της συγγένειας με τις πενικιλλοδεσμευτικές πρωτεΐνες Ελάττωση της διαπερατότητας του κυτταρικού τοιχώματος ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ Β-ΛΑΚΤΑΜΑΣΩΝ Αμπικιλλίνη + σουλμπακτάμη (Begalin) Αμοξυκιλλίνη + κλαβουλανικό (Augmentin) Τικαρσιλλίνη + κλαβουλανικό (Timentin) i Πιπερακιλλίνη + ταζομπακτάμη (Tazocin)

6 ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ Κατατάσσονται σε 4 γενεές που διαφέρουν μεταξύ τους: Στο φάσμα Στη σταθερότητα τους έναντι των β- λακταμασών Στη φαρμακοκινητική ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΩΝ Δεν δρουν στους εντεροκόκκους Προκαλούν αλλεργικές αντιδράσεις Μηχανισμός δράσης όμοιος με των πενικιλινών Δεν διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό εκτός από την 3η γενεά Είναι ασφαλή σε υψηλές δόσεις

7 ΑΝΤΙΜIΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΩΝ πρώτης γενεάς Σταφυλόκοκκος aureus και epidermitis πλην ανθεκτικών στην μεθικιλλίνη στελεχών Streptococcus spp (πλην των εντεροκόκκων E. Coli, Klebsiella pneumoniac, Proteus mirabilis Αναερόβια πλην του B. Fragilis ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΩΝ δεύτερης γενεάς Μικρότερη δράση στα Gram θετικά Μεγαλύτερη δράση στα Gram αρνητικά περιλαμβανομένων των E. Coli, K. pneumonie, P. mirabilis Η κεφαμανδόλη δρα ιδιαίτερα στους αιμόφιλο και enterobacter Η κεφοξιτίνη είναι δραστική έναντι του B. Fragilis

8 ΑΝΤΙΜIΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΩΝ τρίτης γενεάς Μεγαλύτερη δράση στα Gram αρνητικά βακτήρια Pseudomonas aeruginosa Providencia stuartii Bacteroides fragilis Η κεφοταξίμη δρα σε στελέχη Haemophilus influenzac και Neisseria gonorrhoeae, που παράγουν β -λακταμάση ΑΝΤΙΜIΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΩΝ τέταρτης γενεάς, Κεφεπίμη, που δρα σε: Gram αρνητικά Gram θετικά (σταφυλόκοκκος aereus ευαίσθητος στην μεθικιλλίνη, στρεπτόκοκκος pneumoniae και στρεπτόκοκκος pyogenes) Δεν δρα στους ανθεκτικούς στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκους κκ υ και στο B. Fragilis

9 ΜΟΝΟΜΠΑΚΤΑΜΕΣ Είναι: Β -λακτάμες με μονοκυκλική δομή. Κύριος αντιπρόσωπος η Αζτρεονάμη (AZACTAM). Φάσμα: Ψευδομονάδα, Gram αρνητικά βακτηρίδια. Δεν δρα στα Gram θετικά βακτηρίδια, στα αναερόβια και στο acinetobacter. ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΕΣ Ιμιπενέμη Σιλαστατίνη (PRIMAXIN) Μεροπενέμη o Ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα o Αντοχή στις β -λακταμάσες o Υδρολύονται από τις δισπεπτιδάσες του νεφρού αντιμικροβιακό φάσμα o Gram αρνητικά βακτηρίδια (πλην P. Maltophilia, P. Cepacia) o Gram θετικά βακτηρίδια (πλην των MRSA) o Αναερόβια o Παρουσιάζουν συνεργεία με τις αμινογλυκοσίδες κατά της P. Aeruginosa

10 Ενδείξεις χορήγησης Λοιμώξεις αναπνευστικού και ουροποιητικού από νοσοκομειακά μικρόβια Σηψαιμία από νοσοκομειακά μικρόβια Χειρουργικές λοιμώξεις κοιλίας Πολυμικροβιακές λοιμώξεις Γυναικολογικές λοιμώξεις Λοιμώξεις οστών και αρθρώσεων Λοιμώξεις δέρματος (αποστήματα, επιμολυσμένα δερματικά έλκη και τραύματα)

11 ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ Γενταμυκίνη, Τομπραμυκίνη, Αμικασίνη, Νετιλμικίνη - Μηχανισμός δράσης Μικροβιοκτόνα. Αναστέλλουν την πρωτεϊνοσύνθεση των βακτηριδίων Σύνδεση με πρωτεΐνη του ριβοσώματος Εσφαλμένη αναγνώριση πληροφοριών mrna Εκτροπή της παραγωγής λευκώματος Gram αρνητικά βακτηρίδια Αντιμικροβιακό φάσμα Gram θετικούς κόκκους (κυρίως στον σταφυλόκοκκο aereus) Δεν δρουν κατά των αναεροβίων Έχουν ισχυρή μετααντιβιοτική δράση Έχουν συνεργική δράση με τα β-λακταμικά αντιβιοτικά Κλινική χρήση Νοσοκομειακή πνευμονία Ουρολοιμώξεις Μικροβιακή ενδοκαρδίτις Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Σηψαιμία Λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς Χειρουργική χημειοπροφύλαξη Νεφροτοξικότητα Ωτοτοξικότητα Νευρομυϊκή παράλυση Παρενέργειες

12 ΛΙΝΚΟΣΑΜΙΔΕΣ Λινκομυκίνη Κλινταμυκίνη Αναστέλλουν την πρωτεϊνική σύνθεση των μικροβίων σε επίπεδο ριβοσωμάτων. Το αντιμικροβιακό τους φάσμα περιλαμβάνει: Gram θετικά αερόβια βακτήρια Gram θετικούς αναερόβιους μικροοργανισμούς Gram αρνητικά αναερόβια βακτήρια Κλινική χρήση Σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις Στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις Πνευμονία από εισρόφηση Οστεομυελίτιδα Αναερόβιες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Συνδυάζονται με μετρονιδαζόλη κατά του Β. Fragilis και με ημισυνθετικές πενικιλίνες ή και με αμινογλυκοσίδες επί μεικτών λοιμώξεων Ανεπιθύμητες ενέργειες Ερεθισμός του γαστρεντερικού Ψευδομεμβρανώδης κολίτις Αλλεργικές αντιδράσεις Ηπατοτοξικότης Ουδετεροπενία

13 ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΑ Βανκομυκίνη τεϊκοπλανίνη Μηχανισμός δράσης Αναστολή της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος Αναστολή της σύνθεσης RNA Επίδραση στην διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης Αντιμικροβιακό φάσμα Κλινική χρήση Gram + κόκκοι (σταφυλόκοκκοι, φ εντερόκοκκοι,, πνευμονιόκοκκοι, διφθεροειδή) Αναερόβια (κλωστηρίδια) Σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις Ψευδομεμβρανώδης εντεροκολίτις Ωτοτοξικότητα Νεφροτοξικότητα Εξανθήματα Θρομβοφλεβίτιδα βί Παρενέργειες Ερυθρότητα προσώπου Αγγειοοίδημα - υπόταση

14 ΣΤΡΕΠΤΟΓΡΑΜΙΝΕΣ Quinupristin/ dalfopristin (70:30) Βακτηριοστατικές ουσίες κατά των Gram + βακτηριδίων. Ο συνδυασμός τους έχει βακτηριοκτόνο και παρατεταμένη μετα αντιβιοτική δράση. Τρόπος δράσης Αναστέλλουν την πρωτεϊνική σύνθεση των μικροβίων σε επίπεδο ριβοσώματος. Αντιμικροβιακό φάσμα Gram + βακτήρια (S. aereus, S. epidermidis, Streptococcus pneumonie, Streptococcus pyogenes) Enterococcus feacium συμπεριλαμβανομένων και των ανθεκτικών στην βανκομυκίνη στελεχών Gram + αναερόβια βακτήρια Listeria monocytogenes Haemophilus influenzae N. meningitidis Moraxella catarrhalis Legionella pneumophi Κλινική χρήση Νοσοκομειακή πνευμονία Πνευμονία κοινότητας Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Μικροβιαιμία Λοιμώξεις από εντερόκοκκο ανθεκτικό στην βανκομυκίνη

15 ΟΞΑΖΟΛΙΔΙΝΕΣ Linezolid Συνθετικές αντιμικροβιακές ουσίες, που αναστέλλουν την πρωτεϊνοσύνθεση των βακτηριδιακών κυττάρων. Αντιμικροβιακό φάσμα Gram + βακτήρια Σταφυλόκοκκοι ανθεκτικοί στην μεθικιλλίνη S. aereus ανθεκτικός στα γλυκοπεπτίδια Εντερόκοκκοι feacalis και feacium ανθεκτικών στην βανκομυκίνη Αναερόβιοι μικροοργανισμοί (clostridium perfingens, C. dificile, peptostreptococcus spp, B. Fragilis) Κλινική χρήση Νοσοκομειακή πνευμονία Λοιμώξεις από εντερόκοκκο ανθεκτικό στην βανκομυκίνη Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Πνευμονία κοινότητας

16 ΜΕΤΡΟΝΙΔΑΖΟΛΗ Mικροβιοκτόνο αντιβιοτικό για αναερόβιες λοιμώξεις Μηχανισμός δράσης Είσοδος ς στο βακτηριακό κύτταρο με παθητική διάχυση Αναγωγή της νιτροομάδας Αποσύνδεση των κλώνων του DNA Αντιμικροβιακό φάσμα Αναερόβια μικρόβια Τριχομονάδες Ιστολυτική αμοιβάδα Κλινική χρήση μετρονιδαζόλης Αναερόβιες λοιμώξεις κοιλίας και πυέλου Λοιμώξεις ΚΝΣ (συνδυασμός δ ό με πενικιλίνη) ) Λοιμώξεις οστών και αρθρώσεων Λοιμώξεις μαλακών μορίων Στοματικές και οδοντικές λοιμώξεις Ψευδομεμβρανώδης κολίτις

17 ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Συνθετικά μικροβιοκτόνο αντιβιοτικά. Μητρική ουσία: ναλιδιξικό οξύ Νορφλοξασίνη Σιπροφλυξοσίνη Περφλοξασίνη Οφλοξασίνη Κοινά χαρακτηριστικά Ευρύ μικροβιακό φάσμα Μικροβιοκτόνος δράση Αναστολή DNA γυράσης Α Ευρεία κατανομή στον οργανισμό (ούρα, πτύελα, προστάτης, οστά, λευκοκύτταρα, επιθήλιο γαστρεντερικού, σίελος) Δεν παρουσιάζουν διασταυρούμενη αντοχή Δεν διαταράσσουν την αναερόβια χλωρίδα του εντέρου

18 ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Αντιμικροβιακό φάσμα Εντεροβακτηριακά S. aereus και S. epidermitis Streptococcus pneumoniac και Streptococcus pyogenes Neisseria gonorrhoeae, neisseria meningitidis Άτυπα μικροβακτηρίδια Εντεροπαθογόνα (σαλμονέλλα, σιγκέλλα, E. Coli, campylobacter) Kλινική χρήση κινολονών Λοιμώξεις ουροποιητικού οιητικού (προστατίτις) Λοιμώξεις αναπνευστικού Εντερολοιμώξεις (σαλμονέλλα, σιγκέλλα) Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Λοιμώξεις οστών

19 Έχουν: ΝΕΩΤΕΡΕΣ ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Moxifloxacin levofloxacin Ισχυρή μικροβιοκτόνο δράση. Καλές φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες. Υψηλή συγκέντρωση στην εστία λοίμωξης. Παρεμπόδιση της γρήγορης ανάπτυξης αντοχής. Αντιμικροβιακό φάσμα Gram + (σταφυλόκοκκοι aereus και epidermitis ευαίσθητων και ανθεκτικών στην μεθικιλλίνη, στρεπτόκοκκοι και πνευμονιόκοκκοι ανθεκτικοί στην πενικιλίνη, εντερόκοκκοι) ) Gram- με εξαίρεση την ψευδομονάδα Αναερόβια (είδη Bacteroides, peptostreptococcus και clostridium) Άτυπα παθογόνα Κλινική χρήση Πνευμονία κοινότητας Έξαρση χρόνιας βρογχίτιδας Νοσοκομειακή πνευμονία Οξεία παραρρινοκολπίτιδα Λοιμώξεις ουροποιητικού Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις

20 ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Ταξινόμηση σε δύο ομάδες: Βραχείας και μέσης δράσης σουλφασοξαζόλη σουλφαμεθαζόλη Μακράς δράσης Σουλφαδιμεθοξίνη Σουλφαμεταπυραζίνη Σουλφαδοξίνη με χρόνο ημίσειας ζωής από 35 ως 120 ώρες. Ορισμένες είναι δυσαπορρόφητες και χρησιμοποιούνται μόνο στο γαστρεντερικό σύστημα. Μηχανισμός δράσης Είναι βακτηριοστατικά και δρουν με παρεμβολή στη σύνθεση του φυλλικού οξέος των μικροβίων

21 ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Αντιμικροβιακό φάσμα Gram θετικά αρνητικά βακτήρια Ακτινομήκυτες, χλαμύδια Πλασμώδια, τοξόπλασμα gondii Κλινική χρήση -Χορήγηση per os και τοπικά -καλή κατανομή στους ιστούς και ΕΝΥ -Σε ουρολοιμώξεις, συστηματικές λοιμώξεις μαζί με τριμεθοπρίμι, τοξοπλάσμωση, ελονοσία μαζί με πυριμεθαμίνη -Τοπικά σε οφθαλμικές λοιμώξεις, ερπητοειδή δερματίτιδα και εγκαύματα. Οι δυσαπορρόφητες σουλφοναμίδες χορηγούνται σε: Ελκώδη κολίτιδα Νόσο Crohn

22 ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Τα πρώτα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος. Σήμερα η χρήση τους είναι περιορισμένη. Διακρίνονται σε: - βραχείας δράσης (τετρακυκλίνη, οξυτετρακ.) - ενδιάμεσης δράσης (μεθακυκλίνη) - μακράς δράσης (δοξυκυκλίνη, μινικυκλίνη) Μηχανισμός δράσης Αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης στα ριβοσώματα. Gram + βακτήρια Αντιμικροβιακό φάσμα Στελέχη σταφυλοκόκκου, στρεπτοκόκκου ομάδας Α Ρυκέτσιες, χλαμύδια, μυκόπλασμα Campylobacter χολέρας, γονόκοκκος

23 ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Κλινική χρήση Βακτήρια,, βρουκέλλωση, βλεννόρροια Χολέρα, χλαμύδια, ψιττάκωση Σπειροχαίτες, τράχωμα, ρικετσιώσεις Παρενέργειες Δόντια: μόνιμη κίτρινη χρώση Οστά: προσωρινή καθυστέρηση ανάπτυξης οστών Γαστρεντερικές διαταραχές Αντιστρεπτή βλάβη αιθουσαίου νεύρου από την μινοκλυκλίνη Αύξηση πίεσης στο ΕΝΥ Δευτερογενής λοιμώξεις Candida.

24 ΑΝΤΙΜYKHTIAKA ΦΑΡΜΑΚΑ Πολυενικά αντιβιοτικά (νυστατίνη αμφοτερικίνη) Φθοριοκυτοσίνη Γκρισεοφουλβίνη Ιμιδαζόλες, τριαζόλες Σπανιότερα ως αντιμυκητιακά φάρμακα χρησιμοποιούνται: Σουλφοναμίδες (ιστοπλάσμωση) Ιωδιούχο κάλιο (σποροτρίχωση) Βενζοικό, σαλικυλικό οξύ (δερματομυκητιάσεις) ΠΟΛΥΕΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Αμφοτερικίνη Β, νυστατίνη Μηχανισμός δράσης Τα πολυεν. αντ. αντιδρούν σαν οξέα ή βάσεις, συνδέονται με τις στερόλες της κυτταροπλασματικής μεμβράνης με τελικό αποτέλεσμα τον θάνατο των μυκήτων από τη λύση αυτής.

25 ΑΝΤΙΜYKHTIAKA ΦΑΡΜΑΚΑ Αντιμικροβιακό φάσμα Candida, blastomyces Aspergillus, histoplasma Cryptococcus, sporothrix Η νυστατίνη: στόμα. Κλινική χρήση χορηγείται τοπικά και από το Παρεντερικά είναι πολύ τοξική. Είναι αποτελεσματική στις μυκητιάσεις δέρματος και βλεννογόνων (εντέρου, στόματος, κόλπου) Η αμφοτερικίνη: χορηγείται μόνο παρεντερικά. Για μείωση της τοξικότητας και παράταση θεραπείας με αμφοτερικίνη πολλά υπόσχονται οι μορφές με ενσωμάτωση σε λιποσώματα (ambisome). Παρενέργειες Υπερευαισθησία, νεφροτοξικότητα, ηπατοξικότητα, καρδιακή αρρυθμία, θρομβοφλεβίτιδα, ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

26 5- ΦΘΟΡΙΟΚΥΤΟΣΙΝΗ Μηχανισμός δράσης Είσοδος στο κύτταρο, απαμίνωση και μετατροπή σε παράγωγα που παραβλέπουν την σύνθεση RNA και DNA των μυκήτων. Αντιμικροβιακό φάσμα Candida, Cryptococcus, Αspergillus Κλινική χρήση Per os και iv. Διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και το 90% αποβάλλεται αναλλοίωτη από τα νεφρά. Χρειάζεται περιορισμός δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική βλάβη. Επειδή αναπτύσσει γρήγορα αντοχή χορηγείται με αμφοτερικίνη όπου δρα συνεργικά. Χρησιμοποιείται στις μηνιγγίτιδες από μυκητιάσεις. Κλινική χρήση Σπανίως ηπατοξικότητα, γαστρεντερικές διαταραχές, καταστολή του μυελού των οστών.

27 ΑΝΤΟΧΗ ΤΩΝ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ ΣΤΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Η βακτηριακή αντοχή στα αντιβιοτικά σχετίζεται με: Την ευρεία και συχνά αλόγιστη χρήση τους Την βαρύτητα της λοίμωξης Το είδος των λοιμώξεων και την συχνότητα αυτών ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Η αντοχή επέρχεται κατόπιν μεταβολής της δομής DNA του κυττάρου μετάλλαξη ή μεταλλαγή. Μετάλλαξη : o Αλλαγή δομής του χρωμοσωματικού DNA o Απόκτηση εξωχρωμοσωματικού DNA (αποτέλεσμα ανταλλαγής γενετικού υλικού) Από βιοχημική άποψη η αντοχή μπορεί να εκφράζεται με : o Αλλαγή του βιολογικού στόχου δράσεως των αντιβιοτικών o Παραγωγή γ ενζύμων που υδρολύουν τροποποιούν ή παγιδεύουν τα αντιβιοτικά o Ελαττωμένη κυτταρική διαπερατότητα

28 Βαθμός αντοχής: - τύπου στρεπτομυκίνης - τύπου πενικιλίνης Η αντοχή είναι κωδικογραφημένη στο DNA. Η μεταβίβαση της μπορεί να αφορά το πλασμιδιακό ή χρωμοσωματικό DNA. Υπάρχουν τρεις μηχανισμοί μεταβίβασης DNA: Σύζευξη Μεταγωγή Μεταμόρφωση ΣΥΖΕΥΞΗ Η μεταφορά του DNA γίνεται με τα πλασμίδια. Είναι ο κυριότερος μηχανισμός μεταβίβασης αντοχής στα κλινικά στελέχη. Αφορά συνήθως περισσότερα του ενός αντιβιοτικά πολλαπλή μεταβιβάσιμη αντοχή. Τρόπος μεταβίβασης αντοχής στα Gram(-) βακτηρίδια κολοβακτηρίδια: - Salmonella - Shighella - Pseudomonas - Proteus mirabilis - Klepsiella - Δονάκιο χολέρας Gram (-) κόκκοι: αιμόφιλος της γρίπης Gram (+) κόκκοι: σταφυλόκοκκος

29 ΜΕΤΑΓΩΓΗ Μεταβίβαση γενετικού υλικού με βακτηριοφάγους. Δεν συμβάλει σημαντικά στην επίκτητη αντοχή των μικροβίων. ΜΕΤΑΜΟΡΦΩΣΗ Μεταφορά χρωμοσωματικού DNA από ένα κύτταρο στο άλλο. Η ενσωμάτωση γίνεται μόνο από συγγενή μικροοργανισμό. Έχει παρατηρηθεί σε: - πνευμονιόκοκκο - χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο - αιμόφιλος ναισσέρια H. influenzae H. parainfluenzac

30 ΑΛΛΑΓΗ ΤΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΣΤΟΧΟΥ ΔΡΑΣΕΩΣ Τα αντιβιοτικά συγκεντρώνονται στα σημεία δράσεως αλλά λόγω αλλαγής διαμόρφωσης των μικροβίων αυτά δεν μπορούν να δράσουν. Τυπικό παράδειγμα η αντοχή των βακτηριδίων στις μακρολίδες και στην στρεπτομυκίνη λόγω μεταβολής της δομής των ριβοσωμάτων. Η αντοχή των σταφυλόκοκκων στη μεθικιλλίνη οφείλεται στη μεταβολή των δεσμευτικών πρωτεϊνών της πενικιλίνης. ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ Θεωρείται σαν αποφασιστικός παράγων ανάπτυξης αντοχής τα τελευταία χρόνια και έχει σημασία μόνο για τα GRAM (-) βακτηρίδια. Αντοχή GRAM (-) βακτηριδίων σε υδρόφοβα αντιβιοτικά: ερυθρομυκίνη, κλινταμυκίνη φουσιδικό οξύ, βανκομυκίνη

31 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ Η πλειονότητα των λοιμώξεων αντιμετωπίζεται με ένα αντιμικροβιακό φάρμακο, αλλά υπάρχουν ενδείξεις για συνδυασμό δύο ή περισσοτέρων φαρμάκων. Όταν χρησιμοποιούνται τα αντιβιοτικά σε συνδυασμό η δράση τους μπορεί να είναι: - αδιάφορη - αθροιστική - συνεργική - ανταγωνιστική

32 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Σε πολυμικροβιακές λοιμώξεις όπως: - εγκαύματα - χρόνια πυελονεφρίτιδα - βρογχιεκτασία - περιτονίτιδα - ορισμένα εγκεφαλικά αποστήματα Για έναρξη θεραπείας σοβαρών λοιμώξεων (μηνιγγίτιδας, σηψαιμίας), όταν δεν υπήρχε αποτέλεσμα καλλιέργειας. Για επίτευξη συνεργικού αποτελέσματος σε λοιμώξεις που οφείλονται σε ανθεκτικά μικρόβια, όπως σε ενδοκαρδίτιδα από εντερόκοκκο (πενικ+αμινογλυκοσίδη), σε λοιμώξεις από ψευδομονάδα (αντιψευδ. Πενικ+αμινογλυκοσίδη), σε μυκητιάσεις (αμφοτερικίνη Β+5- φθόριοκυτοσίνη). Για ελάττωση της τοξικότητας όπως χορήγηση μείγματος τριών σουρφοναμιδών για την αποφυγή κρυσταλλουρίας. Για πρόληψη ανάπτυξης ανθεκτικών στελεχών όπως στη θεραπεία της φυματίωσης.

33 ΣΥΝΕΡΓΕΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ Συνδυασμός αντιβιοτικών Μικροοργανισμοί Πενικιλίνη G ή Βανκομυκίνη Αμυνογλυκοσίδη Ναφκιλλίνη ή Βανκομυκίνη Αμυνογλυκοσίδη Αμπικιλλίνη Αμινογλυκοσίδη Τικαρκιλλίνη ή Πιπερακιλλίνη Αμυνογλυκοσίδη Κεφαζολίνη Αμινογλυκοσίδη Τικαρκιλλίνη Αμινογλυκοσίδη Ισονιαζίδη αιθαμβουτόλη ή Ριφαμπικίνη Είδη στρεπτόκοκκων Είδη στρεπτόκοκκων Listeria Εντερόκοκκος Ψευδομονάδα Klebsiella Acinetobacter Μυκοβακτηρίδιο