ΚΟΡΗΜΕΤΡΙΑ ΚΑΙ Ι-123-DaTSCAN ΣΤΗ ΝΟΣΟ PARKINSON. ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΡΛΟΒΑΣΙΤΟΥ-ΚΟΝΙΑΡΗ ΑΝΝΑ ΠΑΝΕΠ.. ΕΤΟΣ Αριθμ.: 2480 ΚΟΡΗΜΕΤΡΙΑ ΚΑΙ Ι-123-DaTSCAN ΣΤΗ ΝΟΣΟ PARKINSON. ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ Ευαγγελία Α. Γκίζα Νευρολόγος ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2010

2 2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΦΩΤΙΟΥ ΦΩΤΙΟΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΑΡΝΑΟΥΤΟΓΛΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΠΟΣΤΑΝΤΖΟΠΟΥΛΟΥ-ΚΑΜΠΟΥΡΟΓΛΟΥ ΣΕΒΑΣΤΗ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΦΩΤΙΟΥ ΦΩΤΙΟΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΑΡΝΑΟΥΤΟΓΛΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΠΟΣΤΑΝΤΖΟΠΟΥΛΟΥ-ΚΑΜΠΟΥΡΟΓΛΟΥ ΣΕΒΑΣΤΗ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΡΛΟΒΑΣΙΤΟΥ-ΚΟΝΙΑΡΗ ΑΝΝΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΓΚΟΤΖΑΜΑΝΗ-ΨΑΡΡΑΚΟΥ ΑΝΝΑ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΛΑΪΚΙΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΠΑΛΟΓΙΑΝΝΗΣ ΣΤΑΥΡΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισης της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλεί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν.1268/82, αρθρ.50 8)

3 3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΝΤΟΜΠΡΟΣ

4

5 5 Στη μνήμη του πατέρα μου. Εκπλήρωσα την επιθυμία του.

6

7 7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ - ΚΙΝΗΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Τρόμος Βραδυκινησία Δυσκαμψία Καμπτική θέση σώματος Διαταραχή ισορροπίας Επεισόδια παγώματος ΜΗ ΚΙΝΗΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ - ΚΛΙΜΑΚΕΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΚΙΝΗΤΙΚΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΝΕΥΡΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΝΕΥΡΟΧΗΜΕΙΑ ΓΕΝΕΤΙΚΗ Μεταλλάξεις στην α-συνουκλεΐνη και οικογενής νόσος Parkinson ΜΗ ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΑΙΤΙΑ ΝΟΣΟΥ PARKINSON ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ- ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΣΤΗ ΝΟΣΟ PARKINSON... 76

8 Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) Διακρανιακό υπερηχογράφημα Σπινθηρογράφημα καρδιάς με 123 Ιmetaiodobenzylguanidine ( 123 I-MIBG) ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΚΗ γ-καμερα (SPECT) ΚΑΙ ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΑΚΗ ΚΑΜΕΡΑ (PET) ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΜΕ ΠΟΖΟΤΡΟΝΙΑΚΗ ΚΑΜΕΡΑ (ΡΕΤ) ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ PARKINSON AΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΜΕ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΚΗ γ-καμερα (SPECT) TΟΜΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΩΝ ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΩΝ ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Tεχνική Ανάλυση δεδομένων Ενδείξεις Α. Επιβεβαίωση ή αποκλεισμός παρκινσονικών συνδρόμων Β. Πρώιμη διάγνωση της νόσου Parkinson Γ. Εκτίμηση της βαρύτητας και της εξέλιξης της νόσου Δ. Έρευνα για νευροπροστασία ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΩΝ ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Ενδείξεις Διαφορική διάγνωση παρκινσονικών συνδρόμων ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΟ ΑΝΤΑΝΑΚΛΑΣΤΙΚΟ ΤΗΣ ΚΟΡΗΣ ΣΤΟ ΦΩΣ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΝΤΑΝΑΚΛΑΣΤΙΚΟΥ ΤΗΣ ΚΟΡΗΣ ΣΤΟ ΦΩΣ Ανατομία των μυών της ίριδας Νεύρωση των μυών της ίριδας

9 Νευροχημεία Φωτοϋποδοχείς Γαγγλιακά κύτταρα Κεντρομόλο σκέλος αντανακλαστικού Φυγόκεντρη οδός αντανακλαστικού ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΑΝΤΑΝΑΚΛΑΣΤΙΚΟ ΤΗΣ ΚΟΡΗΣ ΣΤΟ ΦΩΣ ΜΕΓΕΘΟΣ ΤΗΣ ΚΟΡΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΤΗΣ ΚΟΡΗΣ ΣΤΙΣ ΚΙΝΗΣΕΙΣ ΤΗΣ Διαστολή της κόρης ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΗ ΟΔΟΣ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΜΥΣΗΣ ΤΑΛΑΝΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΟΡΗΣ-ΊΠΠΟΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ ΣΤΟ ΑΝΤΑΝΑΚΛΑΣΤΙΚΟ ΤΗΣ ΚΟΡΗΣ ΣΤΟ ΦΩΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ΑΝΤΑΝΑΚΛΑΣΤΙΚΟΥ ΤΗΣ ΚΟΡΗΣ ΣΤΟ ΦΩΣ Μορφολογία της απάντησης στο φως Εύρος του αντανακλαστικού της κόρης στο φως Λανθάνων χρόνος Χρόνος επαναδιαστολής Συχνότητα ερεθίσματος Ταχύτητα αντίδρασης της κόρης ΜΕΘΟΔΟΙ ΚΟΡΗΜΕΤΡΙΑΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΟΡΑΣΗΣ ΣΤΗ ΝΟΣΟ PARKINSON ΤΟ ΑΝΤΑΝΑΚΛΑΣΤΙΚΟ ΤΗΣ ΚΟΡΗΣ ΣΤΟ ΦΩΣ ΣΤΗ ΝΟΣΟ PARKINSON

10 10 EΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ- ΜΑΡΤΥΡΕΣ ΜΕΘΟΔΟΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΜΕΤΑΦΟΡΕΑ ΝΤΟΠΑΜΙΝΗΣ (DAT) ΜΕ ΡΑΔΙΕΝΕΡΓΟ ΙΩΔΟΦΛΟΥΠΑΝΙΟ 123 I-FP-CIT (DATSCAN) KΟΡΗΜΕΤΡΙΑ Περιγραφή του συστήματος Ακρίβεια των μετρήσεων Περιγραφή της πειραματικής διαδικασίας Α. Μονήρη ερεθίσματα Παράμετροι καταγραφής Β. Επαναλαμβανόμενα ερεθίσματα ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

11

12

13 13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η νόσος Parkinson αποτελεί τη συχνότερη μορφή παρκινσονισμού και τη δεύτερη συχνότερη νευροεκφυλιστική νόσο μετά τη νόσο Alzheimer και συνδέεται με σημαντική νοσηρότητα, αυξημένη θνησιμότητα και υψηλό οικονομικό κόστος. Η διάγνωση της νόσου εξακολουθεί να είναι κλινική, αλλά γίνονται προσπάθειες για την ανάπτυξη μεθόδων που στοχεύουν στην αύξηση της διαγνωστικής ακρίβειας. Το DaTSCAN αποτελεί, πράγματι, έναν αντικειμενικό δείκτη εξέτασης της προσυναπτικής μελαινοραβδωτής οδού ποσοτικοποιώντας την πυκνότητα ρου μεταφορέα της ντοπαμίνης (DAT). Η νόσος Parkinson δεν είναι μόνο μια κινητική διαταραχή, αλλά συνοδεύεται από μια πληθώρα μη κινητικών συμπτωμάτων, η μελέτη των οποίων έχει αποκτήσει ιδιαίτερη σημασία. Στα πλαίσια αυτά ενδιαφέρον αποκτά η μελέτη του αντανακλαστικού της κόρης στο φως με τη χρήση της κορημετρίας. Η κορημετρία αποτελεί μια μη επεμβατική τεχνική αυτόματης καταγραφής και ανάλυσης της αντίδρασης της κόρης κάτω από διαφορετικές συνθήκες φωτισμού και ερεθισμάτων. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι: πρώτον, ο έλεγχος του αντανακλαστικού της κόρης στο φως σε ασθενείς με νόσο Parkinson και δεύτερον, η απεικόνιση του προσυναπτικού συστήματος των παρκινσονικών με DaTSCAN και η συσχέτιση των τιμών από την ημιποσοτική ανάλυση του ραδιοφαρμάκου με τις τιμές των παραμέτρων της κορημετρίας. Η πρωτοτυπία αυτής της διδακτορικής διατριβής έγκειται στο γεγονός ότι αποτελεί την πρώτη μελέτη στην ελληνική και διεθνή βιβλιογραφία που εξετάζει το αντανακλαστικό της κόρης στο φως σε ασθενείς στους οποίους έχει τεθεί η διάγνωση της νόσου Parkinson σε συνδυασμό με την εξέταση του προσυναπτικού ντοπαμινεργικού συστήματος με τη βοήθεια του DaTSCAN. Η μελέτη χωρίζεται σε γενικό και ειδικό μέρος. Το γενικό μέρος περιλαμβάνει τρία κεφάλαια: το πρώτο αναφέρεται στη νόσο Parkinson, το δεύτερο στις μελέτες με τομογραφική γ-κάμερα (SPECT) και ποζιτρονιακή κάμερα

14 14 (PET) και ειδικότερα στην τομογραφική απεικόνιση του μεταφορέα της ντοπαμίνης (DaTSCAN) και το τρίτο στο αντανακλαστικό της κόρης στο φως. Στο ειδικό μέρος παρουσιάζονται οι ασθενείς και οι φυσιολογικοί μάρτυρες που συμπεριλήφθησαν στην μελέτη, περιγράφονται οι μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν, παρουσιάζονται και αναλύονται τα αποτελέσματα και συζητούνται τα συμπεράσματα. Στο σημείο αυτό αισθάνομαι την υποχρέωση να ευχαριστήσω τον επιβλέποντα στην παρούσα διδακτορική διατριβή, ομότιμο καθηγητή κ. Φωτίου Φώτιο για την τιμή που μου έκανε να μου αναθέσει το θέμα αυτής της διατριβής, καθώς επίσης και για τη συνεχή επίβλεψη και την ουσιαστική καθοδήγησή του σε όλα τα στάδια εκπόνησή της. Αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω από καρδιάς την αναπληρώτρια καθηγήτρια κα Μποσταντζοπούλου-Καμπούρογλου Σεβαστή, ακαδημαϊκή μου δασκάλα από τα φοιτητικά μου χρόνια που με ενέπνευσε να στραφώ στο χώρο της Νευρολογίας, για την πολύτιμη βοήθειά της στη συγκέντρωση και επιλογή των παρκινσονικών ασθενών και για κάθε βοήθεια και στήριξη που μου προσέφερε όλα αυτά τα χρόνια. Ευχαριστώ επίσης το μέλος της τριμελούς επιτροπής, ομότιμο καθηγητή κ. Αρναούτογλου Αθανάσιο για την πολύτιμη βοήθειά του. Νιώθω ιδιαίτερη υποχρέωση να ευχαριστήσω ολόψυχα την καθηγήτρια και διευθύντρια του εργαστηρίου Κλινικής Νευροφυσιολογίας Α.Π.Θ. κα Καρλοβασίτου-Κόνιαρη Άννα, που με τίμησε με την εμπιστοσύνη της και μου παρείχε τη μέγιστη δυνατή βοήθεια και καθοδήγηση από τη στιγμή που ανέλαβε τη διεύθυνση του Εργαστηρίου. Θέλω να ευχαριστήσω ολόψυχα την αναπληρώτρια καθηγήτρια και διευθύντρια του Εργαστηρίου Πυρηνική Ιατρικής Α.Π.Θ. κα Γκοτζαμάνη- Ψαρράκου Άννα για τις σημαντικές της παρατηρήσεις και τα εποικοδομητικά της σχόλια στο κομμάτι της Πυρηνικής Ιατρικής και ειδικότερα του DaTSCAN. Η βοήθεια που μου προσέφερε ήταν πολύτιμη και την ευχαριστώ ιδιαιτέρως.

15 15 Θερμές ευχαριστίες οφείλω στους καθηγητές κ.κ. Βλαϊκίδη Νικόλαο και Μπαλογιάννη Σταύρο για τις καίριες παρατηρήσεις τους. Αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω από καρδιάς τη διευθύντρια ΕΣΥ κα Κατσαρού Ζωή, δασκάλα μου στα χρόνια της ειδικότητας και όχι μόνο, για τη συνεισφορά της στη συγκέντρωση των ασθενών και στην ανάλυση των δεδομένων. Θέλω επίσης να ευχαριστήσω θερμά το διευθυντή ΕΣΥ κ. Γερασίμου Γεώργιο που με βοήθησε στη συλλογή δεδομένων και στην ανάλυση της τεχνικής του DaTSCAN. Ευχαριστώ, τέλος, τον τεχνικό του Εργαστηρίου Κλινικής Νευροφυσιολογίας Α.Π.Θ. κ. Γιαντσελίδη Χαράλαμπο για τη βοήθειά του σε τεχνικά ζητήματα.

16

17 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

18

19 19 ΚΕΦΑΛΑΙΟ Ιστορική αναδρομή Η ιδιοπαθής νόσος Parkinson πρωτοπεριγράφηκε από τον James Parkinson το 1817 σε μια μονογραφία με το τίτλο An essay on the Shaking Palsy (Πραγματεία περί τρομώδους παράλυσης) (Parkinson J, 1817). Καμία ξεκάθαρη περιγραφή παρκινσονισμού δεν αναφέρεται πριν την μονογραφία του James Parkinson. Προς τιμήν του ο πατέρας της νευρολογίας Jean Martin Charcot πρότεινε η νόσος να λάβει το όνομα νόσος Parkinson (Charcot JM, 1881; Goetz CG, 1987). Εκατό χρόνια αργότερα, to 1919, αναγνωρίστηκε η σημασία της μέλαινας ουσίας και περιγράφηκε στα παθολογοανατομικά ευρήματα της νόσου αποχρωματισμός, απώλεια νευρώνων και γλοίωση στη μέλαινα ουσία (Tretiakoff C, 1919). Αυτά τα ευρήματα παραμένουν τα κύρια νευροπαθολογοανατομικά γνωρίσματα της νόσου. Στην ίδια μελέτη ο Tretiakoff επιβεβαίωσε επίσης την προϋπάρχουσα παρατήρηση του Lewy (1914), που ανακάλυψε την παρουσία κυτταροπλασματικών εγκλείστων, γνωστών ως σωμάτια Lewy και ευρέως πλέον αναγνωρισμένων ως το κύριο παθολογοανατομικό γνώρισμα της νόσου (Lewy FH, 1914; Gibb WR και συν, 1986). Το 1957, 140 χρόνια μετά την περιγραφή του James Parkinson ανακαλύφθηκε ως νευροδιαβιβαστής η ντοπαμίνη από τους Carlsson και συν στη Σουηδία (Carlsson A και συν, 1957; Carlsson A και συν, 1958), ο οποίος γι αυτό το λόγο, έλαβε το Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής το Το 1960, οι Ehringer και Hornykiewicz πρώτοι παρατήρησαν την ανεπάρκεια ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια των ασθενών με νόσο Parkinson και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι «ιδιαίτερα μεγάλη σημασία θα μπορούσε να αποδοθεί στο ρόλο της ντοπαμίνης στην παθοφυσιολογία και συμπτωματολογία της ιδιοπαθούς νόσου Parkinson» (Ehringer H και συν, 1960; Hornykiewicz O, 2006). Αποτέλεσμα αυτής της ανακάλυψης ήταν η ενδοφλέβια χορήγηση levodopa τον επόμενο χρόνο σε παρκινσονικούς ασθενείς από τους Birkmayer και Hornykiewicz (1961) και η παρατήρηση αξιοσημείωτης βελτίωσης της ακινησίας

20 20 αποτελώντας το εναρκτήριο λάκτισμα για το λεγόμενο «θαύμα της ντοπαμίνης», που ακολούθησε (Birkmayer W και συν, 1961; Hornykiewicz O, 2006). Η σημαντική πρόοδος για την απόδειξη της θεραπευτικής χρησιμότητας της levodopa στην κλινική πράξη έγινε από τους Κοτζιά και συν το 1967, χορηγώντας υψηλή από του στόματος δόση levodopa με θεαματικά αποτελέσματα (Cotzias GC και συν, 1967; Cotzias GC και συν, 1969). Σήμερα, η levodopa θεωρείται το πιο ισχυρό διαθέσιμο φάρμακο στην αντιμετώπιση της νόσου Parkinson. 1.2 Επιδημιολογία Η νόσος Parkinson είναι μία από τις πιο συχνές νευρολογικές διαταραχές, η δεύτερη συχνότερη νευροεκφυλιστική νόσος και αφορά το 1% του πληθυσμού ηλικίας 60 ετών (de Rijk MC και συν, 1995; de Lau L και συν, 2006). Είναι γενικά μια νόσος της μέσης και όψιμης ηλικίας με μέσο όρο ηλικίας έναρξης τα έτη. Η ηλικία έναρξης ακολουθεί μια ευρεία κωδωνοειδή κατανομή με απότομη αύξηση μετά την 5 η δεκαετία, ενώ μόνο το 4% των περιπτώσεων ξεκινούν πριν την ηλικία των 50 ετών (Van Den Eeden SK και συν, 2003). Η αύξηση της ηλικίας είναι ο ισχυρότερος παράγοντας κινδύνου για τη νόσο Parkinson και απαντάται αντίστοιχα σε όλες τις επιδημιολογικές μελέτες. Ο επιπολασμός της νόσου σε άτομα ηλικίας μικρότερης των 40 ετών είναι 5/ πληθυσμό, ενώ στη ηλικία των 70 είναι 700/ (Siderowf A, 2001). Η πιθανότητα ανάπτυξης νόσου Parkinson αυξάνει με την ηλικία με εφόρου ζωής κίνδυνο περίπου 2% (Elbaz A και συν, 2002). Μεθοδολογικές διαφορές στις επιδημιολογικές μελέτες καθιστούν δύσκολη την απευθείας σύγκριση του εκτιμώμενου επιπολασμού και της επίπτωσης. Επίσης, οι διαφορετικοί ορισμοί των διαγνωστικών κριτηρίων καθιστούν δύσκολη τη σύγκριση μελετών που διεξάγονται σε διαφορετικούς χρόνους ή διαφορετικές περιοχές. Η νόσος Parkinson απαντάται σε όλες τις εθνικές ομάδες, αλλά με γεωγραφικές διαφορές στον επιπολασμό. Δεδομένου ότι η νόσος Parkinson είναι νόσος της όψιμης ηλικίας, είναι συχνότερη στις αναπτυγμένες χώρες λόγω του

21 21 αυξημένου μέσου όρου ζωής. (Alves G και συν, 2008). Η φυλή εμφανίζεται επίσης ως παράγοντας κινδύνου. Η συχνότητα είναι υψηλότερη στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική και χαμηλότερη στην Ασία και την Αφρική (Τanner C, 1992; Rajput AH, 1993; Siderowf A, 2001). Ο επιπολασμός που καταγράφεται από διάφορα συστήματα αναφοράς ιατρικής φροντίδας στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική κυμαίνεται από 100 ως 200 περιπτώσεις / πληθυσμό αν και στις αναπτυσσόμενες χώρες αναφέρεται ως και υποδεκαπλάσια (Kasten M και συν, 2007). Η εκτίμηση της επίπτωσης θεωρείται πιο ευαίσθητος δείκτης στην εκτίμηση της συχνότητας μιας χρόνιας νόσου, καθώς ο δείκτης αυτός δεν επηρεάζεται από την επιβίωση. Ωστόσο, έχει μελετηθεί λιγότερο από τον επιπολασμό, δεδομένου ότι τέτοιες μελέτες απαιτούν μεγαλύτερη πληθυσμιακή ομάδα μελέτης και μεγαλύτερο χρόνο παρακολούθηση για την αναγνώριση νέων περιστατικών (de Lau L και συν, 2006; Schrag A, 2007; Alves G και συν, 2008). Η αναφερόμενη σταθμισμένη επίπτωση υπολογίζεται σε 8-18/ πληθυσμό/έτος (Twelves D και συν, 2003; de Lau L και συν, 2006). Όσον αφορά το φύλο, οι περισσότερες μελέτες επιπολασμού αλλά και επίπτωσης συμφωνούν ότι η νόσος εμφανίζεται συχνότερα στους άντρες σε σχέση με τις γυναίκες. Σε μεταανάλυση επτά μελετών επίπτωσης βρέθηκε ότι οι άντρες έχουν 1.5 φορά μεγαλύτερο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης της νόσου Parkinson σε σχέση με τις γυναίκες (Wooten GF και συν, 2004). Σε πιο πρόσφατη μεταανάλυση δεκαεπτά μελετών επίπτωσης η συνολικά σταθμισμένη ως προς την ηλικία αναλογία αντρών/γυναικών βρέθηκε στο 1,46 (Taylor KS και συν, 2007). Η νευροπροστατευτική επίδραση των οιστρογόνων στις γυναίκες έχει προταθεί ως πιθανή εξήγηση του χαμηλότερου κινδύνου ανάπτυξης της νόσου στις γυναίκες σε σχέση με τους άντρες, αλλά ο ρόλος τους παραμένει ακόμα αντιφατικός (Saunders- Pullman R, 2003). Αν η θνησιμότητα έχει μειωθεί ως αποτέλεσμα της ντοπαμινεργικής θεραπείας αποτελεί θέμα συζήτησης. Στη μελέτη τους οι Hoehn και Yahr (1967)

22 22 ανέφεραν αυξημένη θνησιμότητα περίπου στο τριπλάσιο στους παρκινσονικούς σε σχέση με σταθμισμένο ως προς την ηλικία φυσιολογικό πληθυσμό και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο παρκινσονισμός μειώνει σοβαρά το προσδόκιμο επιβίωσης. Στις περισσότερες μελέτες στη μετά levodopa εποχή η επιβίωση φαίνεται ότι μειώνεται σε παρκινσονικούς ασθενείς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό με σχετικά ανάλογα αποτελέσματα παρά τις διαφορετικές μεθοδολογίες των μελετών. Ο δείκτης θνησιμότητας ποικίλλει από 1.5 ως 2.7 περίπου σε σχέση με σταθμισμένους ως προς την ηλικία φυσιολογικούς μάρτυρες ή το γενικό πληθυσμό (Clarke CE, 1995; Schrag A, 2007; Poewe W, 2006). Μελέτη που χρησιμοποίησε αναδρομικά τα στοιχεία από έξι ευρωπαϊκές μελέτες έδειξε ότι το προσδόκιμο επιβίωσης και η προσδοκώμενη ηλικία θανάτου μειώνονται για όλες τις ηλικίες έναρξης της νόσου, αλλά αυτή η μείωση είναι μεγαλύτερη σε άτομα με μικρότερη ηλικία έναρξης της νόσου (Ishihara LS και συν, 2007). Αν και λίγα στοιχεία για τη θνησιμότητα υπάρχουν από την προ λεβοντόπα εποχή, τα στοιχεία δείχνουν ότι παραμένει στο ίδιο επίπεδο υποδηλώνοντας ότι η αποτελεσματικότερη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου σήμερα, παρά τη γενικότερη αντίληψη, δε βελτίωσε τη θνησιμότητα αλλά την ποιότητα ζωής (Clarke CE, 1995; Schrag A, 2007). Ο ακριβής μηχανισμός θανάτου είναι δύσκολο να προσδιοριστεί στις περισσότερες περιπτώσεις, αλλά η πιο συχνά επιβεβαιωμένη αιτία θανάτου είναι οι λοιμώξεις του αναπνευστικού (πνευμονία) και έπονται με μικρότερη συχνότητα τα καρδιαγγειακά συμβάματα (Beyer MK και συν, 2001; Poewe W, 2006; Schrag A, 2007). 1.3 Κλινικές εκδηλώσεις-κινητικά συμπτώματα Η νόσος ξεκινά ύπουλα, εξελίσσεται αργά και τα πρωϊμότερα συμπτώματα μπορεί να μη γίνουν αντιληπτά ή να παρερμηνευθούν για εύλογο χρονικό διάστημα. Υπάρχει η υπόθεση ότι η υποκείμενη παθολογοανατομική διεργασία προηγείται πολλά χρόνια των κλινικών συμπτωμάτων. Πράγματι, περίπου το 60%

23 23 των ντοπαμινεργικών νευρώνων πρέπει να χαθούν (ή να συμβεί αντίστοιχα 80% μείωση στη συγκέντρωση της ντοπαμίνης στο κέλυφος) πριν γίνουν εμφανή τα πρώτα συμπτώματα (Bernheimer H και συν, 1973). Τα πρώιμα συμπτώματα συχνά μπορεί να μην είναι ειδικά, όπως αίσθημα κόπωσης, μειωμένη ενεργητικότητα, δυσκαμψία, μυϊκές κράμπες ή άτυπες αισθητικές διαταραχές (Samii A, 2008). Μπορεί επίσης να υπάρχει ένα αίσθημα εσωτερικού τρόμου (συνήθως ασύμμετρου) πριν την εμφάνιση του ορατού τρόμου ηρεμίας (Shulman LM και συν, 1996). Ο τρόμος ηρεμίας επειδή είναι τόσο εμφανής είναι συχνά το πρώτο σύμπτωμα που αναγνωρίζεται από τον ασθενή (Fahn S, 2003). Τα συμπτώματα και σημεία της νόσου διακρίνονται σε κινητικά και μη κινητικά. Τα κινητικά συμπτώματα συνήθως ξεκινούν ασύμμετρα, αλλά σταδιακά επεκτείνονται στην αντίθετη πλευρά, αν και η πλευρά της αρχικής προσβολής τείνει να παραμένει η πιο ισχυρά προσβεβλημένη καθόλη την πορεία της νόσου (Lee CS και συν, 1995) Τρόμος Χρησιμοποιώντας τον όρο τρομώδης παράλυση ο James Parkinson το 1817 έδωσε έμφαση στον τρόμο ως χαρακτηριστικό γνώρισμα, που αποτελεί και την πιο εμφανή εκδήλωση της νόσου Parkinson. Στη μελέτη-σταθμό των Hoehn και Yahr βρέθηκε ότι το πιο συχνό αρχικό σύμπτωμα σε ασθενείς με «πρωτοπαθή παρκινσονισμό» ήταν ο τρόμος που εμφανίστηκε στο 70.5% των περιπτώσεων (Hoehn MM και συν, 1967). Ο τρόμος στη νόσο Parkinson είναι κατά βάση τρόμος ηρεμίας, μπορεί να προσβάλλει τα άκρα με ποικίλη βαρύτητα, κυρίως στα περιφερικά τμήματα, και τουλάχιστο κλινικά εμφανίζεται να μην είναι σύγχρονος στα διαφορετικά άκρα (Sethi KD, 2002). Ο τρόμος ηρεμίας αυξάνεται με σωματικό ή συναισθηματικό στρες και μπορεί στα αρχικά στάδια να καταστέλλεται εκουσίως για μικρό χρονικό διάστημα (Schapira AVH, 2007).

24 24 Ο τυπικός τρόμος «δίκην καταμέτρησης κερμάτων» αφορά ρυθμική εναλλάξ κίνηση του δείκτη και του αντίχειρα με συχνότητα 4-6c/sec. Σε ασθενή με τυπική μορφή της νόσου είναι δυνατόν να συνυπάρχουν και άλλες μορφές τρόμου, όπως τρόμος θέσεως ή κινητικός, ενώ ο χαρακτήρας του τρόμου είναι δυνατόν να αλλάξει κατά την πορεία της νόσου (Gelb DG και συν, 1999; Sethi KD, 2002). Πολλές φορές ο τρόμος στη νόσο Parkinson μπορεί να συγχέεται με τον ιδιοπαθή τρόμο Βραδυκινησία Η βραδυκινησία, το πιο χαρακτηριστικό κλινικό γνώρισμα της νόσου Parkinson, χαρακτηρίζεται από επιβράδυνση της έναρξης και εκτέλεσης των εκούσιων κινήσεων με προοδευτική ελάττωση της ταχύτητας και του εύρους των επαναλαμβανόμενων ενεργειών, δυσκολία στην επιτέλεση ταυτόχρονων ή κατά αλληλουχία κινήσεων και απώλεια των συνεργικών κινήσεων. Η βραδυκινησία είναι παρόμοια με την ακινησία (απουσία φυσιολογική ακούσιας κίνησης) και την υποκινησία (πτωχεία κίνησης, μείωση του εύρους της κίνησης ειδικά στις επαναλαμβανόμενες κινήσεις) (Klockgether T, 2004; Fahn S και συν, 2007). Η βραδυκινησία στη νόσο Parkinson ξεκινά ασύμμετρα στο 75% των περιπτώσεων (Gelb DJ και συν, 1999). Συνήθως, αποτελεί το πιο ενοχλητικό σύμπτωμα και έχει πολλές εκφάνσεις ανάλογα με το μέρος του σώματος που προσβάλλεται. Αρχικά, η διαταραχή που προκύπτει συνδέεται με την επιδεξιότητα και τις λεπτές κινήσεις που επηρεάζονται νωρίς στην πορεία της νόσου (Shahed J και συν, 2007). Στη συνέχεια, είναι δυνατόν να εκδηλωθεί ως βραδύτητα στις καθημερινές δραστηριότητες. Εκτός από τη βραδύτητα σε όλο το σώμα και τη διαταραχή στις λεπτές κινήσεις άλλες εκδηλώσεις της βραδυκινησίας είναι η απώλεια της εκφραστικότητας του προσώπου (υπομιμία) με μείωση των σκαρδαμυσμών, η σιελόρροια λόγω διαταραχής στην κατάποση σιέλου, η δυσφαγία - δυσκαταποσία, η μικρογραφία, η υποφωνία (ελαττωμένη ένταση

25 25 φωνής) και η απροσωδία (μονότονη φωνή) (Fahn S και συν, 2007; Jankovic J, 2008; Fahn S και συν, 2010) Δυσκαμψία Η δυσκαμψία αποτελεί μια μορφή αυξημένου μυϊκού τόνου και ορίζεται ως αντίσταση στην παθητική κίνηση που συμβαίνει τόσο στους καμπτήρες όσο και στους εκτείνοντες καθόλο το εύρος της κίνησης σε αντίθεση με τη σπαστικότητα. Στη νόσο Parkinson η δυσκαμψία μπορεί να είναι συνεχής (τύπου μολυβδοσωλήνα) ή διαλείπουσα έχοντας το χαρακτήρα οδοντωτού τροχού (Fahn S και συν, 2007). Η δυσκαμψία αυξάνεται με εκούσια κινητική δραστηριότητα στο αντίθετο άκρο (δοκιμασία Froment) (Broussolle E και συν, 2007) ή νοητική εργασία. Αν και είναι από τα κύρια κλινικά γνωρίσματα της νόσου Parkinson ελάχιστα συμβάλλει στη διαταραχή που αντιλαμβάνονται οι παρκινσονικοί. Η υποκειμενική αντίληψη της δυσκαμψίας είναι ένα αίσθημα σκληρότητας και μειωμένης ικανότητας χαλάρωσης των μυών (Klockgether T, 2004) Καμπτική θέση σώματος Η διαταραχή θέσης του κορμού που οδηγεί σε καμπτική θέση του αυχένα και του κορμού και σε κάμψη του αγκώνα και της κνήμης συχνά συνδέεται με τη δυσκαμψία και εμφανίζεται σε πιο προχωρημένα στάδια. Σε κάποιους ασθενείς εμφανίζονται παραμορφωτικές θέσεις στα άκρα λόγω της διαταραχής στο ραβδωτό σώμα, όπως ο εκτατικός μέγας δάκτυλος στο πόδι. Οι ασθενείς με παραμορφωτικές θέσεις τείνουν να είναι νεότεροι με πρωιμότερη έναρξη συμπτωμάτων (Jankovic J, 2008) Διαταραχή ισορροπίας Η διαταραχή ισορροπίας είναι όψιμη εκδήλωση της νόσου και χαρακτηρίζεται από διαταραχή στην προσθιοώθηση και απώλεια των διορθωτικών αντανακλαστικών απαραίτητων στη διατήρηση του κέντρου βάρους (Marsden CD,

26 ; Jankovic J, 2008). Μπορεί να εκτιμηθεί τραβώντας τον ασθενή προς τα πίσω από τους ώμους ενώ στέκεται με τα πόδια σε ελαφρά ευρεία βάση (pull test). Ο ασθενής μπορεί να φτάσει στο σημείο να είναι ανίκανος να σταθεί χωρίς βοήθεια. Η αυτόματη απώλεια ισορροπίας υποδηλώνει σοβαρή διαταραχή ισορροπίας και αποτελεί αιτία πτώσεων, ατυχημάτων και κινητικής αναπηρίας. Αποτελεί γνώρισμα της νόσου που απαντά λιγότερο στη θεραπεία. Αν η έντονη διαταραχή ισορροπίας συμβαίνει πρώιμα, η διάγνωση της νόσου Parkinson πρέπει να αμφισβητείται. Το βάδισμα στη νόσο Parkinson χαρακτηρίζεται από μικρά, συρόμενα βήματα, καμπτική θέση του κορμού και μειωμένες αιωρήσεις των άνω άκρων κατά τη βάδιση (απώλεια αυτόματης κινητικότητας). Οι ασθενείς έχουν δυσκολία στην έναρξη του βαδίσματος και στη στροφή, ενώ άπαξ και ξεκινήσουν φαίνεται πολλές φορές ότι ο ασθενής κυνηγά το βήμα του (Rodriguez-Oroz M και συν, 2009) Επεισόδια παγώματος Τα επεισόδια παγώματος είναι παροδικά επεισόδια διακοπής της κίνησης, διάρκειας λίγων δευτερολέπτων, συχνότερα εμφανιζόμενα στο βάδισμα, με τα πόδια να φαίνονται «σαν να είναι κολλημένα στο πάτωμα» (Fahn S, 1995). Αποτελούν μορφή ακινησίας (απώλεια κίνησης) και είναι από τα πιο δυσάρεστα συμπτώματα. Παρότι είναι χαρακτηριστικό σύμπτωμα της νόσου εμφανίζονται σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου και όχι σε όλες τις περιπτώσεις (Jankovic J, 2008). Έχουν περιγραφεί 5 διαφορετικές μορφές στα επεισόδια παγώματος: πάγωμα κατά την έναρξη της βάδισης, κατά τη στροφή, κατά την προσέγγιση του στόχου στο βάδισμα, σε στενό χώρο και σε ανοιχτό χώρο (Schaafsma JD και συν, 2003). Τα σοβαρότερα εμφανίζονται στη φάση off. Όταν εμφανίζονται στη φάση on δεν απαντούν συνήθως στη ντοπαμινεργική θεραπεία (Jankovic J, 2008). Η συχνότητα και η βαρύτητα αυξάνει με την εξέλιξη της νόσου.

27 Μη κινητικά συμπτώματα Η νόσος Parkinson δεν είναι μόνο μια κινητική διαταραχή. Ο James Parkinson, (1817), περιέγραψε με ακρίβεια τα κινητικά προβλήματα των ασθενών, αλλά επίσης επεσήμανε και αρκετά μη κινητικά γνωρίσματα. Ενώ τα κινητικά συμπτώματα χαρακτηρίζουν την κλινική εικόνα της νόσου, τα μη κινητικά συμπτώματα της νόσου Parkinson εμφανίζονται συχνά, αλλά πιο εύκολα παραβλέπονται, υποεκτιμώνται και συνεπώς υποθεραπεύονται. Παρά την έμφαση που δίδεται στην κινητική συμπτωματολογία αυτό που προκύπτει από διάφορες μελέτες είναι ότι τα μη κινητικά συμπτώματα κυριαρχούν στα προχωρημένα στάδια της νόσου και μπορεί να οδηγήσουν, ειδικά αν δεν αντιμετωπιστούν κατάλληλα σε σοβαρή αναπηρία, διαταραχή της ποιότητας ζωής και συνακολούθως αύξηση του κόστους φροντίδας και βράχυνση του προσδόκιμου επιβίωσης (Hely MA και συν, 2005; Chaudhuri KR και συν, 2006; Chaudhuri KR και συν, 2009). Σημαντικό είναι επίσης το γεγονός ότι τα περισσότερα μη κινητικά συμπτώματα δεν απαντούν στη θεραπεία με L-dopa, ενώ η παρουσία μη κινητικών συμπτωμάτων περιορίζει τη χρήση αντιπαρκινσονικών φαρμάκων, καθώς συχνά επάγουν μη κινητικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ορθοστατική υπόταση, υπνηλία, ψευδαισθήσεις, αϋπνία (Poewe W, 2007). Η μη απαντητικότητα στην καθιερωμένη ντοπαμινεργική θεραπεία υποδηλώνει την εμπλοκή άλλων νευροδιαβιβαστών στην παθογένειά τους εκτός της ντοπαμίνης (Muzerengi S και συν, 2007). Τα μη κινητικά συμπτώματα δεν εμφανίζονται μόνο στα προχωρημένα στάδια της νόσου αλλά και στα αρχικά στάδια, αν και κάποια, όπως η διαταραχή της όσφρησης, η δυσκοιλιότητα, η κατάθλιψη και η διαταραχή στη φάση REM του ύπνου μπορούν να εμφανιστούν νωρίς πριν την εκδήλωση των κινητικών συμπτωμάτων, όπως θα αναλυθεί σε επόμενη ενότητα (Chaudhuri KR και συν, 2006; Chaudhuri KR και συν, 2009). Τα νευροανατομικό και νευροχημικό υπόστρωμα για πολλά από τα μη κινητικά συμπτώματα είναι άγνωστο. Αυτά τα λεγόμενα «μη ντοπαμινεργικά» συμπτώματα προκαλούνται πιθανώς από απώλεια νευρώνων σε πολλές φλοιϊκές, υποφλοιώδεις, στελεχιαίες περιοχές καθώς και στο

28 28 περιφερικό αυτόνομο νευρικό σύστημα (Α.Ν.Σ.) μέσα στα πλαίσια της ίδιας νευροεκφυλιστικής διεργασίας που προσβάλλει το μελαινοραβδωτό σύστημα (Lang A και συν, 2004). Η παρουσία τους, όμως, σε διάφορα στάδια της νόσου ακόμα και στο προκινητικό δεν είναι αξιοπερίεργη, καθώς από καιρό έχει αναγνωριστεί ότι η νευροπαθολογία της νόσου εμπλέκει πολλές περιοχές πέρα από τη ντοπαμινεργική μελαινοραβδωτή οδό και μάλιστα σύμφωνα με τη θεωρία του Braak πριν ακόμα την εκφύλιση της μέλαινας ουσίας, όπως θα αναπτυχθεί στη συνέχεια (Braak H και συν, 2003). Κατά συνέπεια, υπάρχει σημαντικό ενδιαφέρον για τα μη κινητικά, μη ντοπαμινεργικά στοιχεία της νόσου, καθώς αυτά υπογραμμίζουν την πολυπλοκότητα της διαταραχής και αντανακλούν τα συμπτώματα της νόσου που δεν ανταποκρίνονται στην τρέχουσα ντοπαμινεργική θεραπεία. Το φάσμα των μη κινητικών συμπτωμάτων είναι ευρύ και έχουν γίνει προσπάθειες κατηγοριοποίησης και ποσοτικοποίησης (Chaudhuri KR και συν, 2006; Chaudhuri KR και συν, 2009). Πίνακας 1: Μη κινητικά συμπτώματα της νόσου Parkinson Νευροψυχιατρικά συμπτώματα Διαταραχές ύπνου Κατάθλιψη Αγχώδεις εκδηλώσεις Αντιδράσεις πανικού Απάθεια, ανηδονία Έλλειμμα προσοχής Ψευδαισθήσεις, παραισθήσεις, παραληρητικές ιδέες Έκπτωση γνωστικών λειτουργιών Άνοια Σύγχυση Διαταραχή συμπεριφοράς Σύνδρομο ανήσυχων άκρων

29 29 Περιοδικές κινήσεις των άκρων Διαταραχή συμπεριφοράς του ύπνου REM Διαταραχές κινητικότητας σε σχέση με τον non-rem ύπνο Έντονη ημερήσια υπνηλία Ζωηρά όνειρα και εφιάλτες Αϋπνία, διακοπτόμενος ύπνος Διαταραχή αναπνοής στο ύπνο Διαταραχές ΑΝΣ Αισθητικά συμπτώματα Κυστικές διαταραχές Έπειξη προς ούρηση Νυκτουρία Συχνοουρία Εφίδρωση Ορθοστατική υπόταση Παθολογική καμπύλη στη δοκιμασία Valsava Απώλεια συμπαθητικής νεύρωσης της καρδιάς Σεξουαλική δυσλειτουργία Υπερσεξουαλικότητα Διαταραχή στύσης Υπεριδρωσία Ξηροφθαλμία Γαστρεντερικά συμπτώματα Αγευσία Δυσφαγία Σιελόρροια Ναυτία Ανάρροια Δυσκοιλιότητα Μη ικανοποιητική κένωση του εντέρου Ακράτεια κοπράνων Πόνος (πρωτογενής πόνος που συνδέεται με τη νόσο (κεντρικός πόνος), δευτερογενής πόνος, πόνος που συνδέεται με διακυμάνσεις

30 30 Παραισθησίες Διαταραχή όσφρησης Διαταραχή όρασης Άλλα συμπτώματα Κόπωση Διπλωπία Σμηγματόρροια Μυοσκελετικές παραμορφώσεις (παραμορφώσεις χεριών-ποδιών, καμπτοκορμία) Απώλεια βάρους Αύξηση βάρους (φαρμακοεπαγώμενη) Οι νευροψυχιατρικές διαταραχές είναι πολύ συχνές στη νόσο Parkinson επιδρώντας στην ποιότητα ζωής. Κυμαίνονται από άγχος, κατάθλιψη, απάθεια ως ψύχωση και άνοια και μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αναπηρία (Muzerengi S και συν, 2007). Η κατάθλιψη είναι η συχνότερη νευροψυχιατρική διαταραχή προσβάλλοντας μέχρι και το 50% των ασθενών. Η κατάθλιψη συχνά συνυπάρχει με άγχος και μπορεί να συμβεί σε οποιοδήποτε στάδιο της νόσου ακόμη και πριν την έναρξη των κινητικών συμπτωμάτων (Muzerengi S και συν, 2007). Συνήθως είναι ήπιας ως μέτριας βαρύτητας, ενώ οι αυτοκτονίες είναι σπάνιες (Lemke MR και συν, 2004). Πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση διαφορετικών μελετών που εκτιμά τη συχνότητα των καταθλιπτικών συνδρόμων στη νόσο Parkinson τοποθετεί τη μέση συχνότητα μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής στο 17%, ενώ την ελάσσονα κατάθλιψη και τη δυσθυμία στο 22% και 13% αντιστοίχως (Leentjens AF και συν, 2008). Η απάθεια που μπορεί να περιγραφεί ως μειωμένο συναίσθημα, κίνητρο και έλλειψη πρωτοβουλίας είναι συχνή στη νόσο Parkinson με συχνότητα που

31 31 ποικίλλει ανάλογα με τον τρόπο εκτίμησης και τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού που μελετάται (Muzerengi S και συν, 2007). Η άνοια προσβάλλει περίπου το 40% των παρκινσονικών ασθενών (Aarsland D και συν, 2005). Οι παρκινσονικοί έχουν ως εξαπλάσια πιθανότητα ανάπτυξης άνοιας σε σχέση με υγιή πληθυσμό. Η μέση διάρκεια νόσου πριν την εκδήλωση της άνοιας είναι περίπου 10 χρόνια αν και υπάρχουν διακυμάνσεις (Aarsland και συν, 2003). Αρκετά στοιχεία έχουν αναφερθεί ως παράγοντες κινδύνου, όπως η ηλικία του ασθενούς, η ηλικία έναρξης των κινητικών συμπτωμάτων, η βαρύτητα της νόσου, η παρουσία ψευδαισθήσεων και η κατάθλιψη (Emre M, 2003). Τυπικά, έχει το χαρακτήρα υποφλοιώδους άνοιας (δυσεκτελεστικού συνδρόμου) με διαταραχή της προσοχής, της εκτελεστικής ικανότητας, διαταραχή οπτικοχωρική, προσανατολισμού και διαταραχή στην μνήμη που αφορά την ευγλωττία, την κατονομασία και την ανάκληση (Emre M, 2003). Πρόσφατα η ομάδα διαταραχών κινητικότητας θέσπισε κριτήρια για την ενδεχόμενη και πιθανή άνοια που συνδέεται με τη νόσο Parkinson (Emre M και συν, 2007; Dubois B και συν, 2007). Τα ψυχωτικά φαινόμενα στη νόσο Parkinson περιλαμβάνουν παραισθήσεις, απλές και σύνθετες ψευδαισθήσεις. Οι οπτικές ψευδαισθήσεις είναι τα πιο συχνά ψυχωτικά συμπτώματα στη νόσο Parkinson, συνήθως καλοσχηματισμένες περιλαμβάνοντας ανθρώπους ή ζώα, μη ενοχλητικές, ενώ μπορούν να εμφανιστούν πολλές φορές ημερησίως στα προχωρημένα στάδια της νόσου (Muzerengi S και συν, 2007). Οι άλλες μορφές ψευδαισθήσεων είναι λιγότερο συχνές και συνήθως συνυπάρχουν με τις οπτικές. Οι διαταραχές του νυχτερινού ύπνου είναι συχνές και σοβαρές. Τα αίτια είναι πολυπαραγοντικά, αλλά πιθανώς σημαντικό ρόλο παίζει η εκφύλιση των κέντρων κεντρικού ελέγχου του ύπνου στο στέλεχος και των θαλαμοφλοιωδών οδών (Ziemssen T και συν, 2007). Οι διαταραχές ύπνου στη νόσο Parkinson μπορούν να διαχωριστούν σε 3 μεγάλες κατηγορίες: σε διαταραχές έναρξης και διατήρησης ύπνου, σε υπερβολική ημερήσια υπνηλία και σε παραϋπνίες (Simuni T

32 32 και συν, 2008). Οι διαταραχές έναρξης και διατήρησης του ύπνου συμβαίνουν στους ηλικιωμένους και είναι εντονότερες στους παρκινσονικούς με αποτέλεσμα τον τμηματικό, αποσπασματικό ύπνο. Χρησιμοποιώντας πολυϋπνογραφική καταγραφή αναγνωρίστηκε σε παρκινσονικούς ασθενείς διαταραχή στην αναλογία REM/ NREM ύπνου, στα NREM στάδια 3 και 4, στο συνολικό χρόνο ύπνου και στην ποιότητα του με συχνές αφυπνίσεις και ελαφρύ ύπνο (στάδιο Ι και ΙΙ του NREM ύπνου) (Hogl BE και συν, 1998; Poewe W και συν, 2000). Επίσης, το σύνδρομο ανήσυχων άκρων και οι περιοδικές κινήσεις των άκρων στον ύπνο εμφανίζονται συχνότερα στη νόσο Parkinson σε σχέση με υγιή πληθυσμό (Krishnan PR και συν, 2003). Για την ημερήσια υπνηλία πιθανώς υπεύθυνη είναι η ίδια η νόσος, η διαταραχή του νυχτερινού ύπνου αλλά και η αντιπαρκινσονική αγωγή, κυρίως η αγωγή με ροπιρινόλη ή πραμιπεξόλη (Ziemssen T και συν, 2007; Simuni T και συν, 2008). Η διαταραχή συμπεριφοράς κατά τον ύπνο REM πρωτοπεριγράφηκε από τον Schneck και συν το 1986 και αποτελεί παραϋπνία που εκδηλώνεται με ανώμαλη κινητική συμπεριφορά στη διάρκεια του ύπνου. Xαρακτηρίζεται από απώλεια της νυχτερινής μυϊκής ατονίας κατά τη διάρκεια του ύπνου REM που επιτρέπει τους ασθενείς να συμμετέχουν στα όνειρά τους, που συχνά είναι ζωντανά και δυσάρεστα (Comella CL, 2003). Αυτό οδηγεί σε έντονη μυϊκή δραστηριότητα και φωνές σε σχέση με τα όνειρα του ύπνου REM και πολλές φορές σε βίαιη και επικίνδυνη συμπεριφορά στον ύπνο (Simuni T και συν, 2008). Η διαταραχή του ΑΝΣ αναγνωρίστηκε ήδη κατά την πρώτη περιγραφή της νόσου από τον James Parkinson to Το φάσμα των συμπτωμάτων του ΑΝΣ στη νόσο Parkinson είναι ευρύ και περιλαμβάνει καρδιαγγειακές, γαστρεντερικές, ουρογεννητικές και θερμορρυθμιστικές διαταραχές. Η διαταραχή της συμπαθητικής νοραδρενεργικής νεύρωσης είναι σημαντική κλινικά, καθώς η ορθοστατική υπόταση αποτελεί χαρακτηριστική εκδήλωση συμπαθητικής νευροκυκλοφορικής δυσλειτουργίας. Ανάλογα με τον ορισμό που χρησιμοποιείται, η ορθοστατική υπόταση εμφανίζεται στο 20-50% των

33 33 παρκινσονικών ασθενών, ενώ φαίνεται ότι επηρεάζεται από τη θεραπεία με levodopa ή ντοπαμινεργικούς αγωνιστές (Goldstein DS, 2003) Η δυσκοιλιότητα είναι από τα συχνότερα μη κινητικά συμπτώματα και μπορεί να προηγείται αρκετά χρόνια της νόσου. Κάποια γαστρεντερικά συμπτώματα όπως η ναυτία, η ανορεξία, η δυσφαγία και η μειωμένη γαστρική κινητικότητα είναι πολύ συχνά και μερικές φορές συμβαίνουν ως ανεπιθύμητες ενέργειες της ντοπαμινεργικής αγωγής. Η σιελόρροια είναι χαρακτηριστικό στοιχείο και οφείλεται περισσότερο στη δυσκολία κατάποσης παρά στην υπερπαραγωγή σιέλου (Simuni T και συν, 2008). Η οσφρητική διαταραχή, δηλ η διαταραχή στην ανίχνευση, αναγνώριση και/ή διάκριση μιας οσμής θεωρείται ως ένα από τα κλινικά γνωρίσματα της νόσου Parkinson (Doty RL και συν, 1988; Doty RL και συν, 1992; Stern M και συν, 1994; Hawkes CH και συν, 1997; Tissingh G και συν, 2001) αλλά όχι των άλλων άτυπων παρκινσονικών συνδρόμων (Doty RL και συν, 1988; Stern M και συν, 1994; Wenning GK και συν, 1995). Ο πόνος είναι συχνό σύμπτωμα και μπορεί να οφείλεται σε δευτεροπαθείς αιτίες, όπως ριζιτικά φαινόμενα, δυσκαμψία του αυχένα και του ώμου, δυστονία ή μυϊκές κράμπες. Ωστόσο, συχνά υπάρχει επώδυνο αίσθημα που δεν συνδέεται με εμφανή αιτία, αλλά είναι κεντρικής αιτιολογίας (Djaldetti R και συν, 2007). Ενώ αρχικά υπήρχαν αρκετές κλίμακες εκτίμησης των μη κινητικών συμπτωμάτων, οι περισσότερες από τις οποίες εκτιμούσαν μεμονωμένα μη κινητικά συμπτώματα (Chaudhuri KR και συν, 2006; Ebersbach G και συν, 2006; Muzerengi S και συν, 2007), αναπτύχθηκαν πλέον ειδικές έγκυρες κλίμακες συνολικής αξιολόγησης των μη κινητικών συμπτωμάτων, όπως το μη κινητικό ερωτηματολόγιο (NMS Quest) (Chaudhuri KR και συν, 2006b), η μη κινητική κλίμακα (ΝMS Scale) (Chaudhuri KR και συν, 2007), η αναθεωρημένη κλίμακα UPDRS (Goetz CG και συν, 2007; Goetz CG και συν, 2008) και οι κλίμακες αποτελέσματος για τη νόσο Parkinson (SCOPA-AUT, SCOPA-sleep, SCOPA-coq,

34 34 SCOPA-PS) (Marinus J και συν, 2003; Marinus J και συν, 2003b; Marinus J και συν, 2003c; Visser M και συν, 2004). 1.5 Κλινική εκτίμηση- Κλίμακες αξιολόγησης κινητικών συμπτωμάτων Διάφορες κλίμακες έχουν χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της κινητικής δυσλειτουργίας και αναπηρίας σε ασθενείς με νόσο Parkinson, αλλά οι περισσότερες από αυτές δεν έχουν αξιολογηθεί πλήρως ως προς την εγκυρότητα και την αξιοπιστία τους (Ramaker C και συν, 2002; Ebersbach G και συν, 2006). Η κλίμακα Unified Parkinson s Disease Rating Scale (UPDRS) είναι η περισσότερο καθιερωμένη και ευρέως χρησιμοποιούμενη κλίμακα για την εκτίμηση της αναπηρίας και εισήχθη το 1987 από μια διεθνή ομάδα ειδημόνων στις διαταραχές κινητικότητας (Fahn S και συν, 1987). Η κλίμακα σχεδιάστηκε για να ακολουθεί την πορεία της νόσου και έχει δείξει ότι είναι αξιόπιστη και έγκυρη (Ramaker C και συν, 2002). Αποτελείται από 4 μέρη (υποκλίμακες). Το μέρος Ι καλύπτει συμπτώματα νόησης, συμπεριφοράς και διάθεσης, το μέρος ΙΙ δραστηριότητες της καθημερινής ζωής, το μέρος ΙΙΙ κινητικά συμπτώματα και το μέρος IV επιπλοκές της θεραπείας. Η τρέχουσα κλίμακα υφίσταται αναθεωρήσεις για να προσαρμοστεί στις τρέχουσες επιστημονικές εξελίξεις, έτσι ώστε να είναι περισσότερο ευαίσθητη για να ανιχνεύει μικρές μεταβολές και να ενσωματώσει τα μη κινητικά στοιχεία της νόσου. Η αναθεωρημένη κλίμακα καλείται MDS-UPDRS, διατηρεί τη δομή σε 4 μέρη, αλλά τροποποιήθηκαν για να ενσωματωθούν τα μη κινητικά στοιχεία της νόσου. Μέρος Ι: μη κινητικές εμπειρίες της καθημερινής δραστηριότητας, μέρος ΙΙ: κινητικές εμπειρίες της καθημερινής δραστηριότητας, μέρος ΙΙΙ: κινητική εξέταση, μέρος ΙV: κινητικές επιπλοκές (Goetz CG και συν, 2007; Goetz CG και συν, 2008). Η κλίμακα Hoehn και Yahr δημιουργήθηκε το 1967, αποτελεί την άλλη κύρια κλίμακα της νόσου Parkinson που χρησιμοποιείται συχνά για να συγκρίνει ομάδες ασθενών και βαθμολογείται από το στάδιο 1 ως το στάδιο 5 (Hoehn MM και συν, 1967). Βασίζεται σε δύο κύρια σημεία: Α) την ετερόπλευρη και

35 35 αμφοτερόπλευρη προσβολή και Β) την απουσία, παρουσία και βαρύτητα διαταραχών στην ισορροπία και τη βάδιση. Στο πρώτο στάδιο εμφανίζεται ετερόπλευρη προσβολή με ελάχιστη ή καθόλου λειτουργική διαταραχή. Το δεύτερο στάδιο χαρακτηρίζεται από αμφοτερόπλευρη προσβολή με ελάχιστη λειτουργική διαταραχή. Στο τρίτο στάδιο χαρακτηριστικό είναι ότι εκτός από την αμφοτερόπλευρη συμπτωματολογία προστίθεται διαταραχή στην ισορροπία. Σε κάποια σημεία της καθημερινής δραστηριότητας ο ασθενής μπορεί να χρειάζεται βοήθεια. Στο τέταρτο στάδιο όλα τα προηγούμενα συμπτώματα επιτείνονται και υπάρχει μεγαλύτερη εξάρτηση από άλλους για τις καθημερινές δραστηριότητες. Το πέμπτο στάδιο πρακτικά είναι το τελικό στάδιο της νόσου με τον ασθενή καθηλωμένο στο αναπηρικό καρότσι ή στο κρεβάτι. 1.6 Διαγνωστικά κριτήρια Η ιδιοπαθής νόσος Parkinson είναι η χαρακτηριστικότερη και πιο κοινή μορφή παρκινσονισμού αντιπροσωπεύοντας περίπου το 75% των περιστατικών σε ένα ιατρείο εξειδικευμένο στις διαταραχές κινητικότητας (Olanow CW και συν, 2009). Ο παρκινσονισμός είναι ένα νευρολογικό σύνδρομο που εκδηλώνεται με συνδυασμό έξι κύριων γνωρισμάτων, που είναι ο τρόμος ηρεμίας, η δυσκαμψία, η βραδυκινησία, η απώλεια διορθωτικών αντανακλαστικών, η καμπτική θέση του κορμού και το πάγωμα στην κίνηση. Με βάση την παρουσία τους διακρίνεται σε βέβαιο, πιθανό και ενδεχόμενο (Fahn S, 2003; Fahn S και συν, 2007) (πίνακας 2). Πίνακας 2: Διαγνωστικά κριτήρια παρκινσονισμού 1. Τρόμος ηρεμίας 2. Βραδυκινησία 3. Δυσκαμψία 4. Απώλεια διορθωτικών αντανακλαστικών 5. Καμπτική θέση αυχένα, κορμού και άκρων 6. Πάγωμα στην κίνηση

36 36 - Βέβαιος: τουλάχιστο 2 γνωρίσματα παρόντα εκ των οποίων το ένα απαραίτητα είναι ο τρόμος ηρεμίας ή η βραδυκινησία - Πιθανός: μόνο τρόμος ηρεμίας ή βραδυκινησία - Ενδεχόμενος: τουλάχιστο 2 γνωρίσματα παρόντα που δεν είναι τρόμος ηρεμίας ή βραδυκινησία Τρία από τα πιο βοηθητικά στοιχεία που πιθανότερα συνδέονται με τη νόσο Parkinson παρά με άλλη μορφή παρκινσονισμού είναι τα ακόλουθα: 1) μια ασύμμετρη έναρξη συμπτωμάτων (συνήθως ξεκινά από τη μία πλευρά), 2) η παρουσία τρόμου ηρεμίας (στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, που σχεδόν πάντα απουσιάζει από τα parkinsonism-plus σύνδρομα) και 3) η σημαντική κλινική απάντηση σε επαρκή δόση levodopa (Fahn S, 2003). Η διάγνωση της νόσου Parkinson εξακολουθεί να γίνεται κλινικά, βασιζόμενη σε συμπτώματα και σημεία. Η επιβεβαίωση με νεκροτομική εξέταση του εγκεφάλου είναι η μόνη οριστική διαγνωστική μέθοδος. Σε κλινικοπαθολογοανατομική μελέτη, όμως που εξετάστηκαν προοπτικά 100 διαδοχικές περιπτώσεις κλινικής διάγνωσης νόσου Parkinson, μόνο οι 76 περιπτώσεις επιβεβαιώθηκαν παθολογοανατομικά με το 24% να αφορά άλλες διαγνώσεις (Hughes AJ και συν, 1992a). Για την αύξηση, λοιπόν, της ακρίβειας της κλινικής διάγνωσης της νόσου Parkinson έχουν θεσπιστεί αρκετά διαγνωστικά κριτήρια συμπεριλαμβανομένου των κριτηρίων της U.K. Parkinson s Disease Society Brain Bank, που χρησιμοποιήθηκαν σε ποικίλες κλινικοπαθολογοανατομικές μελέτες (Hughes AJ και συν, 1992a) (πίνακας 3).

37 37 Πίνακας 3: United Kingdom Parkinson s disease Society Brain bank Clinical Diagnostic Criteria Βήμα 1: Απαραίτητα κριτήρια για διάγνωση νόσου Parkinson - Βραδυκινησία (επιβράδυνση της έναρξης των εκούσιων κινήσεων με προοδευτική ελάττωση της ταχύτητας και του εύρους των επαναλαμβανόμενων ενεργειών) και - Τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια Μυϊκή δυσκαμψία Τρόμος ηρεμίας 4-6Ηz Διαταραχή ισορροπίας η οποία δεν οφείλεται σε πρωτοπαθή οπτική, παρεγκεφαλιδική ή ιδιοδεκτική αισθητική διαταραχή Βήμα 2: Κριτήρια αποκλεισμού νόσου Parkinson - Ιστορικό επαναλαμβανόμενων ΑΕΕ με διαδοχική επιδείνωση των παρκινσονικών χαρακτηριστικών - Ιστορικό επαναλαμβανόμενων ΚΕΚ - Ιστορικό επιβεβαιωμένης εγκεφαλίτιδας - Βολβοστρόφοι κρίσεις - Θεραπεία με νευροληπτικά κατά την έναρξη των συμπτωμάτων - Περισσότερο από ένας προσβεβλημένος συγγενής - Παρατεινόμενη ύφεση - Αυστηρά ετερόπλευρα σημεία μετά από 3 χρόνια - Υπερπυρηνική παράλυση βλέμματος - Παρεγκεφαλιδικά σημεία - Πρώιμη σοβαρή διαταραχή του ANΣ - Πρώιμη σοβαρή άνοια με διαταραχές μνήμης, γλώσσας και πράξης - Σημείο Babinski - Παρουσία όγκου ή επικοινωνούντος υδροκεφάλου στην CT εγκεφάλου - Αρνητική απάντηση σε μεγάλες δόσεις L-dopa (αν αποκλειστεί η κακή απορρόφηση)

38 38 - Έκθεση σε ΜΡΤΡ Βήμα 3: Επικουρικά κριτήρια (Χρειάζονται τρία ή περισσότερα για τη διάγνωση της κλινικά επιβεβαιωμένης νόσου Parkinson) - Μονόπλευρη έναρξη - Τρόμος ηρεμίας - Προϊούσα διαταραχή - Εμμένουσα ασυμμετρία των συμπτωμάτων με μεγαλύτερη επιβάρυνση της πλευράς έναρξης της νόσου - Άριστη απάντηση στη λεβοντόπα (70-100%) - Σοβαρή χορεία επαγόμενη από τη λεβοντόπα (δυσκινησία) - Θεραπευτική απάντηση στη λεβοντόπα για 5 χρόνια ή περισσότερο - Κλινική πορεία νόσου για 10 χρόνια ή περισσότερο Έτσι, σε αυτή τη μελέτη η αναδρομική ανάλυση του πληθυσμού χρησιμοποιώντας τα επιλεγμένα κριτήρια της U.K. Parkinson s Disease Society Brain Bank, αυξάνει τη διαγνωστική ακρίβεια στο 82% (Hughes AJ και συν, 1992a). Χρησιμοποιώντας στην ίδια ομάδα περιστατικών το μοντέλο της λογιστικής παλινδρόμησης (logistic regression) για τη δημιουργία του καλύτερου μοντέλου συνδυασμού διαγνωστικών κλινικών ευρημάτων βρέθηκε ότι η ασύμμετρη έναρξη, τα άτυπα χαρακτηριστικά και η μη πιθανή αιτιολογία για άλλο παρκινσονικό σύνδρομο αποτελούν τον καλύτερο διαγνωστικό συνδυασμό με τη μέγιστη θετική προγνωστική αξία στο 93% αλλά ευαισθησία στο 68% (Hughes AJ και συν, 1992b). Στη διάρκεια μιας ομάδας εργασίας που προωθήθηκε από το National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), προτάθηκε μια σειρά διαγνωστικών κριτηρίων για τη νόσο Parkinson βασισμένων σε ανασκόπηση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας και εκτιμώντας την ευαισθησία και ειδικότητα των χαρακτηριστικών κλινικών γνωρισμάτων (Gelb DJ και συν, 1999) (πίνακας 4).

39 39 Πίνακας 4: Διαγνωστικά κριτήρια NINDS για τη νόσο Parkinson (Gelb DJ και συν, 1999) Ομαδοποίηση κλινικών γνωρισμάτων ανάλογα με τη διαγνωστική χρησιμότητα Ομάδα Α: χαρακτηριστικά νόσου Parkinson - Τρόμος ηρεμίας - Βραδυκινησία - Δυσκαμψία - Ασύμμετρη έναρξη Ομάδα Β: γνωρίσματα ενδεικτικά άλλης διάγνωσης - Γνωρίσματα ασυνήθιστα πρώιμα στην κλινική πορεία Έντονη αστάθεια τα πρώτα 3 χρόνια από την έναρξη των συμπτωμάτων Φαινόμενα παγώματος τα πρώτα 3 χρόνια Ψευδαισθήσεις που δε συνδέονται με τη θεραπεία τα πρώτα 3 χρόνια Άνοια πριν την έναρξη των κινητικών συμπτωμάτων ή τον πρώτο χρόνο - Υπερπυρηνική παράλυση βλέμματος (άλλη από τον περιορισμό της πάνω κίνησης του βλέμματος) ή περιορισμός των κάθετων σακκαδικών κινήσεων - Σοβαρή, συμπτωματική δυσαυτονομία που δε συνδέεται με τη θεραπεία - Εδραίωση κατάστασης που προκαλεί παρκινσονισμό και μπορεί να συνδέεται με τα συμπτώματα του ασθενούς (σωστά εντοπισμένες εστιακές βλάβες εγκεφάλου ή χρήση νευροληπτικών τους τελευταίους 6 μήνες) Προτεινόμενα διαγνωστικά κριτήρια για τη νόσο Parkinson - Κριτήρια για ενδεχόμενη διάγνωση Τουλάχιστο 2 από τα 4 γνωρίσματα της ομάδας Α, εκ των οποίων τουλάχιστο τρόμος ή βραδυκινησία Και Είτε κανένα από τα γνωρίσματα της ομάδας Β Είτε συμπτώματα λιγότερο από 3 χρόνια και κανένα γνώρισμα της ομάδας Β Και

40 40 Είτε σημαντική και εμμένουσα απάντηση στη λεβοντόπα ή ντοπαμινεργικό αγωνιστή Είτε ασθενής στον οποίο δεν έγινε κατάλληλη δοκιμή με λεβοντόπα ή ντοπαμινεργικό αγωνιστή - Κριτήρια για πιθανή διάγνωση Τουλάχιστο 3 από τα 4 γνωρίσματα της ομάδας Α Και Κανένα από τα γνωρίσματα της ομάδας Β Και Σημαντική και εμμένουσα απάντηση στη λεβοντόπα ή ντοπαμινεργικό αγωνιστή - Κριτήρια για οριστική διάγνωση Όλα τα κριτήρια για πιθανή διάγνωση Και Ιστοπαθολογική επιβεβαίωση Με τη χρήση συνδυασμού καθιερωμένων κλινικών κριτηρίων, όπως τα κριτήρια της UK Parkinson s disease Brain Bank και της NINDS σε νέα ομάδα 100 περιστατικών η ακρίβεια της κλινικής διάγνωσης αυξήθηκε σημαντικά στο 90% (Hughes AJ και συν, 2001). Πληθυσμιακές μελέτες δείχνουν ότι τουλάχιστο 15% των ασθενών με διάγνωση νόσου Parkinson στην κοινότητα δεν πληρούν τα αυστηρά κριτήρια της νόσου και περίπου 20% που έχουν καταφύγει σε ιατρική συμβουλή δεν έχουν διαγνωστεί (Schrag A και συν, 2002). Ιδιαίτερη σημασία για τη ακριβέστερη διάγνωση έχει η εκτίμηση των παρκινσονικών από νευρολόγους εξειδικευμένους στις διαταραχές κινητικότητας, καθώς όπως φαίνεται σε μελέτη 73 διαδοχικών περιπτώσεων νόσου Parkinson με τη χρήση των κριτηρίων επιβεβαιώθηκε παθολογοανατομικά η κλινική διάγνωση σε όλες τις περιπτώσεις εκτός μίας. Έτσι, η διαγνωστική ειδικότητα και ευαισθησία της κλινικής διάγνωσης ανέρχεται στο 98,6% και 91,1% αντίστοιχα (Hughes AJ και συν, 2002). Στη μελέτη DATATOP (Jankovic J και συν, 2000),

41 ασθενείς παρακολουθήθηκαν προοπτικά από εξειδικευμένους στη νόσο Parkinson νευρολόγους από τα πρώιμα χωρίς θεραπεία στάδια διάγνωσης της νόσου για μέσο χρονικό διάστημα 7,6 ετών. Με βάση τα νεκροτομικά, απεικονιστικά στοιχεία, την απάντηση στη λεβοντόπα και τα άτυπα κλινικά χαρακτηριστικά βρέθηκε ότι μόνο το 8,1% των ασθενών δεν πληρούσε τα διαγνωστικά κριτήρια για την τελική διάγνωση. Αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι οι νευρολόγοι εξειδικευμένοι στις διαταραχές κινητικότητας είναι δυνατόν να αναγνωρίζουν καλύτερα τα κλινικά σύνδρομα παρκινσονισμού. Ωστόσο, δείχνουν επίσης ότι η παθολογοανατομική εξέταση, με τη χρήση σύγχρονων ανοσοϊστοχημικών τεχνικών, εξακολουθεί να παραμένει η χρυσή τομή για την τελική διάγνωση (Jellinger KA, 2003). Οι συχνότερες αιτίες λανθασμένης διάγνωσης σε κλινικά βασισμένες μελέτες είναι ο ιδιοπαθής τρόμος, o φαρμακευτικός παρκινσονισμός και ο αγγειακός παρκινσονισμός, ενώ σε κλινικοπαθολογοανατομικές μελέτες η λανθασμένη διάγνωση συνδέεται συχνότερα με άλλες μορφές εκφυλιστικού παρκινσονισμού (Tolosa και συν, 2006) Τα κυριότερα διαγνωστικά σφάλματα προκύπτουν όταν γίνεται προσπάθεια διαφορικής διάγνωσης από κάποια άτυπα παρκινσονικά σύνδρομα στην αρχή της εξέλιξης της νόσου. Η κλινική διαγνωστική ακρίβεια είναι μικρότερη για ασθενείς με άτυπο παρκινσονισμό σε σχέση με τη νόσο Parkinson. Στοιχεία που συνηγορούν περισσότερο υπέρ άτυπου παρκινσονισμού είναι η ταχύτερη ανάπτυξη παρκινσονισμού, η πρώιμη έναρξη (μέσα στα πρώτα δύο χρόνια της νόσου) διαταραχής ομιλίας και βάδισης, η διαταραχή ισορροπίας, η εντονότερη κορμική δυσκαμψία, η απουσία τρόμου ηρεμίας, η φτωχή απάντηση στην levodopa και «πρόσθετα στοιχεία» όπως η πρώιμη έντονη δυσαυτονομία, η υπερπυρηνική παράλυση του βλέμματος, η διαταραχή στην κατάποση, η γνωστική διαταραχή, πυραμιδικά σημεία, απραξία μέλους (Poewe W και συν, 2002; Lees AJ και συν, 2009; Olanow CW και συν, 2009).

42 42 H νόσος Parkinson χρειάζεται επίσης να διαφοροδιαγνωστεί και από δευτεροπαθείς μορφές παρκινσονισμού, αλλά είναι συνήθως σχετικά εύκολο να διαχωριστούν, με βάση κλινικά και εργαστηριακά κριτήρια. Ο φαρμακευτικός παρκινσονισμός είναι η πιο συχνή δευτεροπαθής αιτία και μπορεί να ομοιάζει πολύ με τη νόσο Parkinson (Olanow CW και συν, 2009). Η απάντηση στη levodopa έχει προταθεί ως επικουρικό στοιχείο στα καθιερωμένα κλινικά κριτήρια για τη νόσο Parkinson. O Barker και συν (1989) ήταν ο πρώτος που πρότεινε ότι η απαντητικότητα στη χορήγηση απομορφίνης θα μπορούσε να διαχωρίσει τη νόσο Parkinson από άτυπα παρκινσονικά σύνδρομα, γεγονός που επιβεβαιώθηκε από μελέτες που ακολούθησαν (Oertel WH και συν, 1989; Hughes AJ και συν, 1990; Gasser T και συν, 1992). Η Επιτροπή της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (ΑΑΝ) (Suchowersky O και συν, 2006) για τη διάγνωση και πρόγνωση της πρωτοεμφανιζόμενης νόσου κατέληξε στα ακόλουθα συμπεράσματα: η παρουσία των ακόλουθων κλινικών γνωρισμάτων στα αρχικά στάδια της νόσου Parkinson πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφοροδιάγνωση από άλλα παρκινσονικά σύνδρομα: 1) πτώσεις κατά την έναρξη ή σύντομα κατά την πορεία της νόσου, 2) φτωχή απάντηση στη levodopa, 3) συμμετρία κατά την έναρξη, 4) ταχεία εξέλιξη (στο στάδιο Hoehn Yahr 3 σε 3 χρόνια ), 5) απουσία τρόμου και 6) δυσαυτονομία. Η ΑΑΝ επεσήμανε επίσης ότι η δοκιμασία με λεβοντόπα ή απομορφίνη και ο έλεγχος οσφρητικής λειτουργίας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τη διαφορική διάγνωση. 1.7 Νευροπαθολογία Το παθολογοανατομικό υπόστρωμα της νόσου Parkinson είναι η εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας. Είναι γενικά αποδεκτό ότι κατά την έναρξη των κινητικών συμπτωμάτων έχει χαθεί το 60-80% των ντοπαμινεργικών απολήξεων στο ραβδωτό σώμα, το 40-50% των κυτταρικών σωμάτων της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας, ενώ παρατηρείται 80%

43 43 μείωση της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα (Lang A και συν, 2004; Schulz JB και συν, 2004). Η συμπαγής μοίρα της μέλαινας ουσίας περιέχει περίπου ντοπαμινεργικούς νευρώνες (Lang A και συν, 1998). Όπως φαίνεται από παθολογοανατομικές-νεκροτομικές μελέτες ο ρυθμός απώλειας νευρώνων είναι αρχικά ταχύτερος και στη συνέχεια τείνει να προσεγγίσει τη φυσιολογική με την ηλικία μείωση (Fearnley JM και συν, 1991). Άπαξ και τα συμπτώματα εμφανιστούν εκτιμάται προοδευτική απώλεια των απολήξεων της μελαινοραβδωτής οδού με ρυθμό 6-13% ετησίως, όπως προέκυψε από μελέτες απεικόνισης της μελαινοραβδωτής οδού με SPECT και PET (Seibyl JP και συν, 1997; Marek KL και συν, 1997; Booij J και συν, 1999c; Innis RB και συν, 1999b; Morrish PK και συν, 1998; Chouker M και συν, 2001; Pirker W και συν, 2002; Staffen W και συν, 2000; Marek K και συν, 2001; Winogrodska A και συν, 2001; Hilker R και συν, 2005). Η απώλεια της ντοπαμίνης φαίνεται ότι είναι εντονότερη στη ραχιαία και έξω μοίρα του κελύφους (Bernheimer H και συν, 1973). Η νόσος Parkinson ορίζεται παθολογοανατομικά ως μια νευροεκφυλιστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται κυρίως από 1) αποχρωματισμό της μέλαινας ουσίας με εκφύλιση των νευρώνων που περιέχουν μελανίνη και ντοπαμίνη, ειδικά στη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας (SNc) και στους νευρώνες που περιέχουν νορεπινεφρίνη στον υπομέλανα τόπο και 2) παρουσία σωματίων Lewy (ηωσινόφιλα κυτταροπλασματικά έγκλειστα) στη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου συμπεριλαμβανομένου του υπομέλανα τόπου και κάποιων φλοιϊκών περιοχών (Fahn S και συν, 2007). Έχουν προταθεί από τους Gelb DJ και συν κριτήρια για την παθολογοανατομική επιβεβαίωση της νόσου Parkinson (Gelb DJ και συν, 1999) (πίνακας 5). Πίνακας 5: Προτεινόμενα κριτήρια για ιστοπαθολογική επιβεβαίωση της νόσου Parkinson 1. Σημαντική απώλεια νευρώνων με συνοδό γλοίωση στη μέλαινα ουσία

44 44 2. Τουλάχιστο ένα σωμάτιο Lewy στη μέλαινα ουσία ή στον υπομέλανα τόπο (ίσως είναι απαραίτητο να εξεταστούν μέχρι τέσσερις μη αλληλεπικαλυπτόμενες τομές αυτών των περιοχών προτού βγει συμπέρασμα για απουσία σωματίων Lewy) 3. Απουσία παθολογοανατομικού στοιχείου για άλλη νόσο που προκαλεί παρκινσονισμό (δηλ, προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση, ατροφία πολλαπλών συστημάτων, φλοιοβασικογαγγλιακή εκφύλιση) Μακροσκοπικά, σε τομή στο ύψος του μεσεγκεφάλου είναι εμφανής ο αποχρωματισμός της μέλαινας, ο οποίος μπορεί να είναι πλήρης, αλλά συνήθως τμηματικός. Ο υπομέλας τόπος είναι επίσης ανάλογα αποχρωματισμένος σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις. Μικροσκοπικά, φαίνεται η σημαντική απώλεια των μελανινοφόρων νευρώνων στη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας που δίνουν απαγωγές ίνες προς το κέλυφος, ενώ παραμένουν ανέπαφοι μεμονωμένοι νευρώνες ή ομάδες νευρώνων. Κάποιοι από τους εναπομείναντες νευρώνες περιέχουν μεγάλα, σφαιρικά, διαυγή, ηωσινόφιλα έγκλειστα, τα λεγόμενα σωμάτια Lewy (Perl DP, 2007). Συνοδά στοιχεία στη νευρωνική απώλεια είναι η αστροκυττάρωση και η μικρογλοιακή ενεργοποίηση στη μέλαινα ουσία (McGeer PL και συν, 1998). Η χρωστική, νευρομελανίνη, που προέρχεται από τους χαμένους νευρώνες, συχνά ανευρίσκεται στο κυτταρόπλασμα των μακροφάγων και αποτελεί δείκτη βλάβης των μελανινοφόρων ντοπαμινεργικών νευρώνων. Στις περισσότερες περιπτώσεις υπάρχει αυξημένος σίδηρος στη μέλαινα ουσία, που μπορεί να ανιχνευτεί ως καφεοειδής κοκκώδης χρωστική (Dickson DW, 2005). Η συμπαγής μοίρα διακρίνεται στη ραχιαία και κοιλιακή ζώνη. Η ραχιαία μοίρα περιέχει μεγαλύτερο ποσό νευρομελανίνης, που οφείλεται στη μεγαλύτερη περιεκτικότητα των κυττάρων αυτής της περιοχής σε νευρομελανίνη. Οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες εκφυλίζονται ετερογενώς στη μέλαινα ουσία με κάποιες περιοχές να προσβάλλονται σοβαρά και άλλες να παραμένουν λειτουργικές μέχρι αργά στην πορεία της νόσου. Σημαντικό είναι το γεγονός ότι παρατηρείται

45 45 διαφορετική τοπογραφική μείωση των νευρώνων της μέλαινας ουσίας σε παρκινσονικούς και ηλικιωμένους (Fearnly JM και συν, 1991). Στη νόσο Parkinson η κυτταρική απώλεια εντοπίζεται κυρίως στο κοιλιακό έξω και στο ουραίο τμήμα της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας, σε αντίθεση με το φυσιολογικό γήρας όπου η μεγαλύτερη απώλεια νευρώνων παρατηρείται στη ραχιαία και έσω περιοχή. Γι αυτό, ακόμη και αν η ηλικία είναι σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη νόσου Parkinson, η νευροεκφύλιση που παρουσιάζεται στη νόσο Parkinson φαίνεται ότι είναι μια ειδική διεργασία διαφορετική από το φυσιολογικό γήρας (Lees AJ, 2009b; Ross DW και συν, 2004; Schulz JB και συν, 2004). Για να εμφανιστούν κάποια συμπτώματα της νόσου συγκεκριμένες περιοχές της μέλαινας είναι δυνατόν να χάσουν ως το 90% των ντοπαμινεργικών νευρώνων με αντιστοίχως δραματική μείωση στο ποσό της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Αυτό εξηγεί γιατί τα παρκινσονικά συμπτώματα εκδηλώνονται αρχικά σε περιορισμένα τμήματα του σώματος (κυρίως περιφερικά) και στην πορεία της νόσου επεκτείνονται αμφοτερόπλευρα στα υπόλοιπα τμήματα (Hartmann A και συν, 2009). Ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι ο βαθμός απώλειας ντοπαμινεργικών απολήξεων στο ραβδωτό σώμα είναι εντονότερος από την απώλεια νευρώνων στη μέλαινα υποδεικνύοντας ότι οι νευρικές απολήξεις είναι ο βασικός στόχος της νευροεκφύλισης και πιθανώς ισχύει το dying back φαινόμενο της αντίδρομης εκφύλισης προς τους νευρώνες (Bernheimer H και συν, 1973; Schulz JB και συν, 2004). Παρότι βιοχημικά υπάρχει η απώλεια των ντοπαμινεργικών απολήξεων στο ραβδωτό σώμα, ιστολογικά το ραβδωτό σώμα φαίνεται χωρίς μεταβολές (Dickson DW, 2007). Η ιδιαίτερη ευπάθεια των κυττάρων της μέλαινας ουσίας για εκφύλιση έχει αποτελέσει θέμα ερευνητικών μελετών και μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει από κάποιες ιδιαιτερότητες αυτού του πυρήνα, όπως είναι 1) η παραγωγή της ντοπαμίνης 2) η περιεκτικότητα σε νευρομελανίνη 3) η υψηλή περιεκτικότητα σε

46 46 σίδηρο και 4) η ευπάθεια στο οξειδωτικό στρες και την παραγωγή ελευθέρων ριζών (Forno LS, 1996). Το παθογνωμονικό ιστοπαθολογικό γνώρισμα της νόσου Parkinson, τα σωμάτια Lewy, είναι ηωσινόφιλα κυτταροπλασματικά έγκλειστα με κεντρικό πυρήνα και άλω, που ανευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων της μέλαινας ουσίας. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο απεικονίζεται πυρήνας με άμορφο πυκνό υλικό και περιφέρεια με συγκεντρικά διατεταγμένα νευροϊνίδια διαμέτρου 8-10mm (Galloway PG, 1992; Pollaner M και συν, 1993; Takahashi H και συν, 2001;). Συνήθως είναι μονήρη και σφαιρικά, αν και κάποιοι νευρώνες περιέχουν πολλαπλά ή πολύμορφα σωμάτια Lewy (Dickson DW, 2005; Dickson DW, 2007b). Σωμάτια Lewy ανιχνεύονται επίσης στους φλοιϊκούς νευρώνες και καλούνται φλοιϊκά σωμάτια Lewy. Ανευρίσκονται πιο συχνά στις βαθύτερες φλοιϊκές στιβάδες, είναι μικρότερα σε μέγεθος χωρίς σαφή πυρήνα και άτακτη διάταξη νευροϊνιδίων και είναι ίσως δυσκολότερο να ανιχνευτούν με τη συνήθη ιστολογική προετοιμασία (Pollanen MS και συν, 1993; Takahashi H και συν, 2001; Perl DP, 2007). Το 1997 βρέθηκε ότι κύριο συστατικό των σωματίων Lewy είναι μια προσυναπτική πρωτεΐνη, η α-συνουκλεΐνη (Spillantini MG και συν, 1997). Άλλα κύρια συστατικά είναι επίσης η ουβικουϊτίνη, πρωτεΐνη που συμμετέχει στην αποδόμηση τροποποιημένων πρωτεϊνών στο κυτταρόπλασμα και νευροϊνίδια. Οι ανοσοϊστοχημικές, όμως, μελέτες έχουν δείξει ότι τα σωμάτια Lewy περιέχουν πολλές αντιγονικά ανιχνεύσιμες ουσίες (Pollanen MS και συν, 1993Takahashi H και συν, 2001). Στις περισσότερες περιπτώσεις τα σωμάτια Lewy συνοδεύονται από ποικίλο αριθμό ανώμαλων νευριτών, που καλούνται νευρίτες Lewy και πρωτοπεριγράφηκαν από τον Dickson στον ιππόκαμπο (Dickson DW, 1991). Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο φαίνεται ότι οι νευρίτες Lewy είναι συσσωρεύσεις ινιδίων χωρίς πυρήνα που χρώννυνται με α-συνουκλεΐνη (Dickson DW, 2007).

47 47 Σωμάτια Lewy και νευρίτες θετικοί στην α-συνουκλεΐνη έχουν βρεθεί στον υπομέλανα τόπο, τον υποθάλαμο, τον βασικό πυρήνα Meynert, στον οσφρητικό βολβό, τους κινητικούς πυρήνες κρανιακών νεύρων στο κεντρικό και περιφερικό ΑΝΣ στα συμπαθητικά γάγγλια (Wakabayashi K και συν, 1997), στο εντερικό νευρικό πλέγμα (Braak Η και συν, 2006), στο φλεβόκομβο (Okada Y και συν, 2004) και στο καρδιακό πλέγμα (Iwanaga Κ και συν, 1999). Ωστόσο, τα σωμάτια Lewy δεν είναι ειδικά για τη νόσο Parkinson, αλλά έχουν ανευρεθεί στη νόσο με σωμάτια Lewy, στη νόσο Alzheimer και σαν τυχαίο παθολογοανατομικό εύρημα σε υγιή άτομα προχωρημένης ηλικίας (Gibb WRG και συν, 1988; Forno LS, 1996). Εκτός από την εκφύλιση της μελαινοραβδωτής οδού στη νόσο Parkinson εκφυλίζονται και άλλες ντοπαμινεργικές οδοί, η μεσολιμβική οδός, η μεσοφλοιώδης και η μεσοωχρά οδός. Σε αυτές τις οδούς η απώλεια νευρώνων είναι λιγότερο σοβαρή και ποικίλλει στους ασθενείς συμβάλλοντας σε διαταραχές του συναισθήματος (μεσολιμβική), γνωστικές (μεσοφλοιώδης) και κινητικές (mesopallidal). Σε μικρότερο βαθμό προσβάλλονται επίσης τα ντοπαμινεργικά συστήματα εκτός του μεσεγκεφάλου, όπως οι παραθαλαμικοί νευρώνες που προβάλλουν στο νωτιαίο μυελό (δυνητικά εμπλέκονται στο σύνδρομο ανήσυχων άκρων) και οι υποθαλαμικοί νευρώνες (Forno LS, 1996; Takahashi H και συν, 2001; Hartmann A και συν, 2009). Είναι γνωστό από καιρό ότι η νευροπαθολογία της νόσου επεκτείνεται πέρα από τη μέλαινα ουσία, έτσι ώστε η θεώρηση της νόσου Parkinson ως απλά μιας νόσου ανεπάρκειας ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια να αποτελεί μια υπεραπλούστευση. H νόσος Parkinson συνδέεται με εκτεταμένη μη ντοπαμινεργική νευροπαθολογία. Προσβάλλονται και εκφυλίζονται και άλλες περιοχές του εγκεφάλου σε μικρότερο ή μεγαλύτερο βαθμό, οι οποίες δεν εμπλέκονται στην κινητική λειτουργία. Παρατηρείται, λοιπόν, απώλεια νευρώνων στην κοιλιακή μοίρα της καλύπτρας και στον υπομέλανα τόπο (νοραδρενεργικό σύστημα), στους πυρήνες της ραφής (σεροτονινεργικό σύστημα) και στον πυρήνα

48 48 του Meynert (χολινεργικό σύστημα). Έτσι, η συχνή εμφάνιση μη κινητικών συμπτωμάτων, όπως η κατάθλιψη, η απάθεια, η γνωστική έκπτωση σε αυτό τον πληθυσμό δεν είναι αδικαιολόγητη. Άλλοι νευρώνες χάνονται στο στέλεχος (πυρήνας Χ, σκελογεφυρικός πυρήνας) και στον εγκεφαλικό φλοιό (Forno LS, 1996; Takahashi H και συν, 2001; Hartmann A και συν, 2009). Παθολογοανατομικές μελέτες έχουν δείξει ότι τόσο το κεντρικό όσο και το περιφερικό Α.Ν.Σ. μπορεί να επηρεαστεί στη νόσο Parkinson (Jost WH, 2003; Micielli G και συν, 2003; Wakabayashi K et al, 1997). Η εξέταση του Α.Ν.Σ. σε ασθενείς με νόσο Parkinson έχει δείξει ότι σωμάτια Lewy κατανέμονται ευρέως στον υποθάλαμο, στο συμπαθητικό σύστημα (διαμεσοπλάγιος πυρήνας της θωρακικής μοίρας του νωτιαίου μυελού και συμπαθητικά γάγγλια) και στο παρασυμπαθητικό σύστημα (ραχιαίος πυρήνας του πνευμονογαστρικού και ιερά μοίρα του παρασυμπαθητικού) (Wakabayashi K και συν, 1997). Σωμάτια Lewy έχουν βρεθεί επίσης στο μυεντερικό νευρικό πλέγμα του γαστρεντερικού σωλήνα, στο καρδιακό πλέγμα, στο νευρικό πλέγμα της πυέλου και στον μυελό των επινεφριδίων (Wakabayashi K και συν, 1997). Ο αριθμός των νευρικών κυττάρων στο διαμεσοπλάγιο πυρήνα είναι σημαντικά μειωμένος (Wakabayashi K και συν, 1997). Έχει περιγραφεί απώλεια νευρώνων και σωμάτια του Lewy μέσα στα συμπαθητικά γάγγλια, ενώ αντισώματα έναντι συμπαθητικών νευρώνων έχουν ανιχνευτεί σε ασθενείς με νόσο Parkinson (Jost WH και συν, 2003; Micielli G και συν, 2003). Επίσης, εκφυλίζονται οι νοραδρενεργικές απολήξεις στην καρδιά οδηγώντας σε καρδιακή συμπαθητική απονεύρωση. Αυτές οι παθολογοανατομικές μεταβολές πιστεύεται ότι παίζουν ρόλο στην εμφάνιση δυσαυτονομικών φαινομένων, όπως η νευρογενής ορθοστατική υπόταση και οι διαταραχές κινητικότητας του γαστρεντερικού (Hartmann A και συν, 2009). Οι παθολογοανατομικές μεταβολές δεν αναπτύσσονται ταυτόχρονα σε όλες τις προσβαλλόμενες περιοχές, αλλά παρατηρείται μια διαδοχική χωροχρονική ανάπτυξη. Με τις παθολογοανατομικές μελέτες των Braak και συν έγινε ακριβώς προσπάθεια σταδιοποίησης της νευροπαθολογίας της νόσου και καθορισμού ενός

49 49 προτύπου εξέλιξης της νόσου (Braak H και συν, 2003). Σύμφωνα με αυτή τη μελέτη η παθολογοανατομική βλάβη της νόσου Parkinson στο ΚΝΣ κατά το προσυμπτωματικό στάδιο 1 περιορίζεται στον προμήκη, στον πλούσιο σε λιποφουσκίνη ραχιαίο πυρήνα του πνευμονογαστρικού και την ενδιάμεση δικτυωτή ζώνη και στον οσφρητικό βολβό και την πρόσθια οσφρητική περιοχή. Στο στάδιο 2 οι ιστολογικές αλλοιώσεις επεκτείνονται προς τη γέφυρα με επιπλέον βλάβες στους πρόσθιους πυρήνες της ραφής, στο γιγαντοκυτταρικό δικτυωτό πυρήνα και στο νοραδρενεργικό σύμπλεγμα υπομέλανα/υπο-υπομέλανα τόπου. Μόνο στο επόμενο στάδιο (στάδιο 3) προσβάλλεται ο μεσεγκέφαλος και ιδιαίτερα οι πλούσιοι σε ντοπαμίνη νευρώνες της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας. Στο στάδιο 4 βλάβες παρουσιάζονται στη βασική μοίρα του προσθίου εγκεφάλου, ενώ ο φλοιός δεν έχει επηρεαστεί. Στα τελικά στάδια 5 και 6, η παθολογική διεργασία φτάνει τον τελεγκεφαλικό φλοιό. Στο στάδιο 5 προσβάλλεται ο προμετωπιαίος φλοιός και οι αισθητικές συνειρμικές νεοφλοιώδεις περιοχές, ενώ στο στάδιο 6 επεκτείνεται στον προκινητικό φλοιό και ακόμη στον πρωτογενή αισθητικό και κινητικό φλοιό. Ωστόσο, αυτή η πρόταση σταδιοποίησης είναι υπό συζήτηση, καθώς δεν υπάρχει καταμέτρηση κυττάρων που να συνδέονται με την περιγραφόμενη παθολογία της συνουκλεΐνης, ενώ δεν έχει επίσης παρατηρηθεί ασυμμετρία στα παθολογοανατομικά ευρήματα που θα μπορούσε να συνδέεται με την καλά αναγνωρισμένη ασυμμετρία των κλινικών ευρημάτων (Fahn S και συν, 2007). Εφόσον η ταξινόμηση του Braak για τις παθολογοανατομικές μεταβολές στη νόσο Parkinson είναι αληθής, φαίνεται ότι νευροπαθολογία στο κατώτερο στέλεχος, στην οσφρητική περιοχή αλλά και στο εντερικό πλέγμα προηγείται των αλλοιώσεων στη μέλαινα ουσία (Braak H και συν, 2003, 2004, 2006). Αυτό σημαίνει ότι οι παρκινσονικοί ασθενείς πρέπει να έχουν ιστορικό μη κινητικών συμπτωμάτων και σημείων πριν την εμφάνιση των κινητικών εκδηλώσεων της νόσου. Ωστόσο, η συσχέτιση των μη κινητικών συμπτωμάτων με τις παθολογοανατομικές βλάβες δεν είναι ακριβής και χρειάζονται ακόμα πιο

50 50 λεπτομερείς και μεθοδολογικά άρτιες προοπτικές κλινικοπαθολογοανατομικές μελέτες για να μπορούν να γίνουν εμπεριστατωμένες συσχετίσεις (Dickson DW, 2005). 1.8 Παθοφυσιολογία- Νευροχημεία Η ντοπαμίνη συντίθεται στον εγκέφαλο από το αμινοξύ τυροσίνη με ενδιάμεση ουσία την διϋδροξυφαινυλαλανίνη (dopa). Η βιοσύνθεση της ντοπαμίνης λαμβάνει χώρα σε δύο στάδια. Αρχικά η L-τυροσίνη υδροξυλιώνεται σε 3,4- L διϋδροξυφαινυλαλανίνη (l-dopa) με την δράση της υδροξυλάσης της τυροσίνης και παρουσία ως συμπαράγοντα της τετραϋδροβιοπτερίνης. Στη συνέχεια η ντοπαμίνη συντίθεται από αποκαρβοξυλίωση της l-dopa με τη δράση του ενζύμου ντόπα-αποκαρβοξυλάση (ή αποκαρβοξυλάση των αρωματικών οξέων AADC) και παρουσία της βιταμίνης Β 6 (φωσφορική πυριδοξάλη), η οποία δρα ως συνένζυμο (Elsworth JD και συν, 1997; Webster RA, 2001; Samadi P και συν, 2007). Η ντοπαμίνη συντίθεται στο κυτταρόπλασμα των νευρώνων και στη συνέχεια μεταφέρεται και αποθηκεύεται στα συναπτικά κυστίδια στις απολήξεις των νευρικών κυττάρων για να προστατευτεί από τη διάσπαση (von Bohlen und Halbach O και συν, 2006). Από τα κυστίδια αυτά με τη δράση του κυστιδιακού μεταφορέα μονοαμινών 2 (VMAT2) και με έναν εξαρτώμενο από το Ca +2 μηχανισμό, αφού πρώτα αυτά συνδεθούν με την συναπτική μεμβράνη του νευρικού κυττάρου, απελευθερώνεται με τη διαδικασία της εξωκυττάρωσης η ντοπαμίνη στην συναπτική σχισμή όπου και συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς της ντοπαμίνης είτε σε γειτονικά κύτταρα (μετασυναπτικοί υποδοχείς) είτε στο ίδιο το κύτταρο που την εκκρίνει (αυτοϋποδοχείς). Αφού επιτελέσει την δράση της είτε επαναπροσλαμβάνεται με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης και επανααποθηκεύεται για μεταγενέστερη χρήση είτε καταβολίζεται μέσω δύο οδών. Η μια χρησιμοποιεί το ένζυμο μονοαμινοξειδάση (ΜΑΟ) που βρίσκεται στα μιτοχόνδρια και η άλλη το ένζυμο κατεχολ-ο-μεθυλ-τρανσφεράση (COMT) το οποίο ανευρίσκεται στα νευρογλοιακά κύτταρα. Στην πρώτη οδό η ΜΑΟ προκαλεί απαμίνωση της

51 51 ντοπαμίνης σε 3,4 δϊυδροξυφαινυλ-ακετικό οξύ (DOPAC) η οποία εν συνεχεία μεθυλιώνεται από την COMT σε ομοβαλλινικό οξύ. Κατά την δεύτερη οδό η COMT μεθυλιώνει την ντοπαμίνη σε 3-μεθόξυ-τρυπταμίνη (3-ΜΤ) και μετά με την δράση της ΜΑΟ αυτή απαμινώνεται με τελικό προϊόν της οδού το ομοβαλλινικό οξύ (von Bohlen O und Halbach και συν, 2006). Η ντοπαμίνη ασκεί τη δράση της μέσω 5 ειδών ντοπαμινεργικών υποδοχέων που πρακτικά διαχωρίζονται σε δύο κατηγορίες με βάση την ακολουθία των αμινοξέων, τη φαρμακολογία και τη λειτουργία, στους τύπου D1 υποδοχείς (D1, D5) και στους τύπου D2 υποδοχείς (D2, D3, D4). Οι D1 και D2 ντοπαμινεργικοί υποδοχείς βρίσκονται κυρίως στο ραβδωτό και τη μέλαινα ουσία. Είναι κυρίως μετασυναπτικοί υποδοχείς, αν και οι D2 είναι και προσυναπτικοί και ρυθμίζουν τη σύνθεση και απελευθέρωση ντοπαμίνης και το ρυθμό της νευρωνικής εκφόρτισης (Gingrich JA και συν, 1993; Sealfon SC και συν, 2000). Τα βασικά γάγγλια σχηματίζουν ένα δίκτυο παράλληλων κυκλωμάτων που συνδέουν φλοιϊκές περιοχές με τα βασικά γάγγλια και το θάλαμο (Wichmann T και συν, 2007). Το μοντέλο κινητικής λειτουργίας των βασικών γαγγλίων περιλαμβάνει δύο ξεχωριστές οδούς, την άμεση που αναστέλλει την έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας (GPi) και την έμμεση που αναστέλλει την έξω μοίρα της ωχράς σφαίρας (GPe), που με την σειρά της αναστέλλει τον υποθαλάμιο πυρήνα. Ειδικότερα, το άμεσο κύκλωμα προκαλεί άρση της ανασταλτικής επίδρασης της ωχράς σφαίρας στον θάλαμο με αποτέλεσμα την ευόδωση της φλοιϊκής δραστηριότητας και συνεπώς της κίνησης. Το έμμεσο κύκλωμα αίρει την αναστολή που ασκεί η ωχρά σφαίρα στον υποθαλάμιο πυρήνα και αναστέλλει τους θαλαμικούς νευρώνες, με αποτέλεσμα την αναστολή της φλοιϊκής δραστηριότητας και της κίνησης. Έτσι, οι νευρώνες της άμεσης και της έμμεσης οδού αντιστοίχως αναστέλλουν ή διεγείρουν τις περιοχές-εξόδους των βασικών γαγγλίων και με αυτόν τον τρόπο ασκούν την επίδρασή τους στο θάλαμο και τελικά στις κινητικές περιοχές του φλοιού (Albin RL και συν, 1989; Wichmann T και συν, 2007).

52 52 Σημείο-κλειδί στο κλασικό μοντέλο οργάνωσης των βασικών γαγγλίων αποτελεί το γεγονός ότι οι D1 ντοπαμινεργικοί υποδοχείς εντοπίζονται εκλεκτικά στα κυτταρικά σώματα του άμεσου κυκλώματος, ενώ οι D2 υποδοχείς στα κυτταρικά σώματα του έμμεσου κυκλώματος (Gerfen CR, 2000a, 2000b). Η ντοπαμινεργική μελαινοραβδωτή οδός παίζει ρυθμιστικό ρόλο τόσο στο άμεσο όσο και στο έμμεσο κύκλωμα των βασικών γαγγλίων. Η ντοπαμίνη εμφανίζεται να ασκεί διπλή δράση στους νευρώνες του ραβδωτού σώματος ενεργοποιώντας τους D1 υποδοχείς στη άμεση οδό και αναστέλλοντας τους D2 υποδοχείς της έμμεσης οδού (Obeso JA και συν, 1997). Στη νόσο Parkinson το κινητικό κύκλωμα (άμεσο και έμμεσο) δυσλειτουργεί. Εξαιτίας της έλλειψης ντοπαμίνης προκαλείται δυσλειτουργία στο ραβδωτό σώμα που οδηγεί σε: 1) ελαττωμένη δραστηριότητα της άμεσης οδού από τους GABAεργικούς νευρώνες του ραβδωτού σώματος προς την έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας και τη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας και 2) αυξημένη δραστηριότητα της άμεσης οδού που αφορά κυρίως την έξω μοίρα της ωχράς σφαίρας και τον υποθαλάμιο πυρήνα (Lang A και συν, 1998b; Hamani C και συν, 2003). Αυτό σημαίνει ότι ο υποθαλάμιος πυρήνας δεν αναστέλλεται πλέον και διεγείρει την έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας μέσω γλουταμινεργικών απολήξεων, ενώ χάνεται και η αναστολή της από τη συμπαγή μοίρα της μέλαινας. Οι GABAεργικές ίνες της GPi δρουν υπερανασταλτικά στο θάλαμο με τελικό αποτέλεσμα να ενεργοποιείται λιγότερο ο κινητικός φλοιός και να προκαλούνται τα παρκινσονικά συμπτώματα (Delwaide PJ και συν, 2000). Η τελική επίδραση της μείωσης της ντοπαμίνης είναι η αναστολή των από το φλοιό αρχόμενων κινήσεων, δηλ. περιορισμός των αυτόματων και συνδυασμένων κινήσεων με αποτέλεσμα την βραδυκινησία/ακινησία. Με βάση αυτά τα κυκλώματα ερμηνεύονται ορισμένα σημεία της παθοφυσιολογίας της νόσου. Οι μηχανισμοί όμως που εμπλέκονται στην εμφάνιση του τρόμου ηρεμίας, της δυσκαμψίας και των διαταραχών ισορροπίας δεν έχουν ακόμα διευκρινισθεί λεπτομερώς.

53 53 Η ικανότητα να διατηρείται σε φυσιολογικό επίπεδο η κινητική λειτουργία κατά το αρχικό στάδιο της μελαινοραβδωτής εκφύλισης οφείλεται σε αντιρροπιστικές μεταβολές στην επακόλουθη μείωση της παρεχόμενης ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια, έτσι ώστε τα συμπτώματα της νόσου να παρατηρούνται μόνο όταν υπάρχει περίπου 80% μείωση στη συγκέντρωση της ντοπαμίνης στο κέλυφος (ή περίπου 60% απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας) (Fahn S, 2003; Fahn S και συν, 2007). Η εμφάνιση των παρκινσονικών συμπτωμάτων φαίνεται να αντανακλά την τελική κατάρρευση της ντοπαμινεργικής οδού. Μετασυναπτικά, η αύξηση της δράσης της ντοπαμίνης μπορεί να επιτευχθεί με αυξημένη μετασυναπτική ευαισθησία στη ντοπαμίνη, όπως φαίνεται από τα αυξημένα επίπεδα μετασυναπτικών D2 υποδοχέων. Όπως προκύπτει αυτή η μεταβολή μπορεί να συμβεί σχετικά νωρίς (Fahn S, 2003; Fahn S και συν, 2007). 1.9 Γενετική Η σημασία της γενετικής στη νόσο Parkinson αποτέλεσε στοιχείο αντικρουόμενης συζήτησης για πολλά χρόνια. Αυτή τη στιγμή υπάρχουν στοιχεία από σπάνιες οικογενείς μορφές της νόσου, από μελέτες σε διδύμους και σε οικογένειες παρκινσονικών, που ενισχύουν την άποψη της γενετικής βλάβης ως υποκείμενου αιτίου για την εκφύλιση των κυττάρων της μέλαινας. Από την άλλη πλευρά, η παρουσία μη οικογενών περιπτώσεων νόσου Parkinson μπορούν να τονίσουν τη σημασία του περιβάλλοντος. Πράγματι, η ιδέα ότι ορισμένα γονίδια δυνητικά αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου ή τροποποιούν τη νόσο επιδρώντας στη διεισδυτικότητα, την ηλικία έναρξης, τη βαρύτητα ή την εξέλιξη έχει εξεταστεί εκτενώς ενισχύοντας την άποψη της αλληλεπίδρασης γενετικών και περιβαλλοντολογικών παραγόντων ως αιτία της νόσου. Αν και η νόσος Parkinson θεωρείται από παλιά μη γενετική διαταραχή «σποραδικού» χαρακτήρα, περίπου 5-10% των ασθενών είναι γνωστό ότι εμφανίζουν μονογονιδιακές μορφές της νόσου, που ακολουθούν τον μενδέλειο τρόπο κληρονομικότητας (Hardy J και συν, 2009; Lesage S και συν, 2009). Έτσι,

54 54 την τελευταία δεκαετία έχουν αναγνωριστεί αρκετά γονίδια σε μικρό, σε κάθε περίπτωση, αριθμό οικογενειών που υποδεικνύουν με τον τρόπο λειτουργία τους ότι η ανώμαλη αναδίπλωση πρωτεϊνών από το σύστημα ουμπικουϊτίνηςπρωτεασώματος και τα λυσοσωμιακά συστήματα αυτοφαγίας, το οξειδωτικό στρες, η μιτοχονδριακή και λυσοσωμιακή δυσλειτουργία και άλλοι παθογενετικοί μηχανισμοί συμβάλλουν στην εμφάνιση της νόσου Parkinson (Lesage S και συν, 2009) Μεταλλάξεις στην α-συνουκλεΐνη και οικογενής νόσος Parkinson H πρώτη μετάλλαξη αναγνωρίστηκε στη νόσο Parkinson το 1997 στο γονίδιο της α-συνουκλεΐνης, που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 4q21-q23 και αφορούσε την αντικατάσταση του αμινοξέος αλανίνη από θρεονίνη στην αμινοτελική περιοχή στη θέση 53 (Α53Τ) (Polymeropoulos ΜΗ και συν, 1997). Τον επόμενο χρόνο βρέθηκε άλλη μία μετάλλαξη στην αμινοτελική περιοχή του μορίου της α-συνουκλεΐνης, η Α30P (Krϋger R και συν, 1998). Η μετάλλαξη Α53Τ (μετάπτωση G σε Α στη θέση 202 ) βρέθηκε αρχικά σε μια Ιταλοαμερικανική οικογένεια (Contursi) από τους Polymeropoulo και συν, (1997) και εν συνεχεία σε αρκετές ελληνικές οικογένειες (Papadimitriou A και συν, 1999; Bostantjopoulou S και συν, 2001) ενώ η μετάλλαξη Α30Ρ ( μετάπτωση G σε C στη θέση 88) βρέθηκε από τον Krϋger και συν, (1998) σε μια μόνο μικρή γερμανική οικογένεια. Τα προσβαλλόμενα άτομα έχουν τυπική ιδιοπαθή νόσο Parkinson αλλά η ηλικία έναρξης της νόσου είναι μικρότερη και παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης γνωστικών διαταραχών (Bostantjopoulou S και συν, 2001). Οι μεταλλάξεις της α-συνουκλεΐνης, όμως, δε σταματούν εδώ. Πιο πρόσφατα, έχει περιγραφεί εμφάνιση νόσου Parkinson σε ασθενείς με διπλασιασμό (Chartier-Harlin MC και συν, 2004) και τριπλασιασμό (Singleton AB και συν, 2003) του άγριου τύπου του γονιδίου της α-συνουκλεΐνης υποδηλώνοντας ότι υπερέκφραση της φυσιολογικής πρωτεΐνης μπορεί επίσης να προκαλέσει τη νόσο. Σε μια ισπανική οικογένεια βρέθηκε μια νέα μετάλλαξη, η Ε46Κ στο γονίδιο της

55 55 α-συνουκλεΐνης, που αντικαθιστά το δικαρβοξυλικό αμινοξύ γλουταμικό με ένα βασικό, τη λυσίνη, σε μία από τις ατελείς περιοχές ΚΤΚΕGV του αμινοτελικού άκρου που έχουν ιδιαίτερη σημασία για τη λειτουργία της πρωτεΐνης (Zarranz JJ και συν, 2004). Η α-συνουκλεΐνη είναι μια διαλυτή, φυσιολογικά μη αναδιπλωμένη πρωτεΐνη, που έχει την τάση να ολιγομερίζεται και να σχηματίζει αδιάλυτα αθροίσματα. Αυτό εγείρει την πιθανότητα ότι μεταλλάξεις ή αυξημένα επίπεδα του άγριου τύπου της πρωτεΐνης κάνουν την πρωτεΐνη να κακοδιπλώνεται, να αθροίζεται μέσα στο κύτταρο και να οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. Το εύρημα ότι η α-συνουκλεΐνη αποτελεί κύριο συστατικό των σωματίων Lewy σε ασθενείς με σποραδική νόσο υποδεικνύει ότι η άθροιση αυτής της πρωτεΐνης σχετίζεται ίσως με κάποιο τρόπο με την αιτία του κυτταρικού θανάτου. Μετά την αρχική περιγραφή του γονιδίου της συνουκλεΐνης εντοπίστηκαν αρκετά νέα γονίδια και ακόμη περισσότεροι γενετικοί τόποι (πίνακας 6) (Biskup S και συν, 2008; Hardy J και συν, 2009; Klein C και συν, 2007; Thomas B και συν, 2007; Tan E-K και συν, 2007). Οι ανακαλύψεις αυτές είναι σημαντικές, καθώς η μελέτη των πρωτεϊνικών προϊόντων αυτών των γονιδίων μπορεί να βοηθήσει στην κατανόηση πιθανών μοριακών μηχανισμών που συνδέονται με τη διαδικασία κυτταρικού θανάτου και είναι δυνατόν να εμπλέκονται στις πιο συχνές σποραδικές μορφές της νόσου. Οι περισσότερες από αυτές τις μεταλλάξεις έχουν παρατηρηθεί σε μικρό αριθμό οικογενειών και δε φαίνεται να είναι υπεύθυνες για τη μεγάλη πλειοψηφία που συμβαίνουν σποραδικά.

56 56 Πίνακας 6: Γενετικοί επίτοποι και μεταλλάξεις της κληρονομικής μορφής νόσου Parkinson Όνομα Θέση Γονίδιο Kληρονομικότητα PARK1 PARK2 PARK3 PARK4 PARK5 PARK6 PARK7 PARK8 PARK9 PARK10 PARK11 PARK 12 PARK13 PARK14 PARK15 PARK16 Χωρίς ακρωνύμιο Χωρίς ακρωνύμιο Χωρίς ακρωνύμιο 4q21-q23 SCNA (α-συνουκλεΐνη) AD (Polymeropoulos MH και συν, 1997) 6q25.2-q27 παρκίνη ΑR (Kitada T και συν, 1998) 2p13 άγνωστο AR 4q21-q23 διπλασιασμός/τριπλασιασμός SCNA AD (Chartier-Harlin MC και συν, 2004; Singleton AB και συν, 2003) 4p14 UCH-L1 AD (Leroy E και συν, 1998) 1p35-p36 PINK-1 AR (Valente EM και συν, 2004) 1p36 DJ-1 AR (Bonifati V και συν, 2003) 12p11.2-q13.1 dardarin (LRRK2) AD (Paisán-Ruíz C και συν, 2004; Zimprich A και συν, 2004) 1p36 ATP13A2 AR (Ramirez A και συν, 2006) 1p32 άγνωστο ΑD? 2q36-q37 GIGYF2 (TNRC15) ΑD? (Lautier C και συν, 2008) Xq21-q25 άγνωστο φυλοσύνδετο 2p12 Omi/HTRA2 AD (Strauss KM και συν, 2005) 18q11 PLA2G6 AR (Paisan-Ruiz C και συν, 2009) 22q12-q13 FBX07 AR (Di Fonzo A και συν, 2009) 1q32 (Satake W και συν, 2009) 2q NR4A2 (NURR 1) AD (Le WD και συν, 2003) 5q23.1-q23.3 SNCAIP (synphilin-1) (Marx FP και συν, 2003) 15q25 POLG (Davidzon G και συν, 2006) Επεξηγήσεις: AD: αυτοσωματική επικρατητική, AR:αυτοσωματική υπολειπόμενη

57 57 Αν και με τις μοριακές γενετικές αναλύσεις έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην εξέταση οικογενών μορφών παρκινσονισμού που ακολουθούν την μενδέλεια κληρονομικότητα, η μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων νόσου Parkinson είναι σποραδικές μορφές που αναπτύσσουν τη νόσο ως αποτέλεσμα επίδρασης περιβαλλοντολογικών παραγόντων, πολυγονιδιακών επιδράσεων ή συνδυασμού των δύο. Έτσι, φαίνεται ότι ο γενετικός έλεγχος δεν είναι πιθανό να χρησιμεύει για έλεγχο στο γενικό πληθυσμό, όταν οι περισσότερες περιπτώσεις συμβαίνουν σποραδικά. Η οικογενής άθροιση περιπτώσεων ερμηνεύεται γενικά ως ένδειξη γενετικής αιτιολογίας της νόσου, αλλά συγκεκριμένα στοιχεία, όπως η χρονική άθροιση ίσως είναι ενδεικτική έκθεσης σε κοινό περιβαλλοντικό κίνδυνο. Μια σειρά μελετών ασθενών-μαρτύρων δείχνει ότι η νόσος Parkinson εμφανίζεται συχνότερα σε συγγενείς παρκινσονικών σε σύγκριση με σταθμισμένους υγιείς μάρτυρες (Bonifati V και συν, 1995; Vieregge P και συν, 1995; De Michele G και συν, 1996; Marder Κ και συν, 1996), αν και λόγω μεγαλύτερης ευαισθησίας και εξοικείωσης τους με τη νόσο υπάρχει ο κίνδυνος σφάλματος (bias) αναφοράς (Kasten M και συν, 2007). Συνολικά, ο σχετικός κίνδυνος σε συγγενείς πρώτου βαθμού αυξάνει περίπου στο διπλάσιο ως τριπλάσιο (Gasser T, 1998). Μελέτες διδύμων έχουν χρησιμοποιηθεί εκτενώς για τη μελέτη της συμβολής των γονιδίων στην πρόκληση της νόσου, αλλά τα αποτελέσματα είναι συγκεχυμένα (Warner TT και συν, 2003; Schrag A, 2007). Οι περισσότερες μελέτες διδύμων δεν έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο σε μονοζυγωτικούς σε σχέση με διζυγωτικούς διδύμους, αλλά αντίθετα έχει βρεθεί χαμηλή συννοσηρότητα (Duvoisin RC και συν, 1981; Marttilla RJ και συν, 1988; Ward CD και συν, 1983). Ωστόσο, εδώ η ηλικία έναρξης της νόσου αποτελεί σημαντικό στοιχείο. Μια μεγάλη μελέτη διδύμων έδειξε αυξημένο δείκτη κινδύνου για συννοσηρότητα σε μονοζυγωτικούς διδύμους σε σχέση με διζυγωτικούς με έναρξη νόσου πριν τα 50 έτη, αλλά όχι σε όψιμη έναρξη (μετά τα 50 έτη),

58 58 υποδηλώνοντας ότι γενετικοί παράγοντες παίζουν κύριο ρόλο στην παθογένεση σε πρώιμη έναρξη της νόσου (Tanner CM και συν, 1999; Widerfeldt K και συν, 2004). Το ερώτημα που τίθεται σε αυτό το σημείο είναι αν τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για τις μονογονιδιακές διαταραχές είναι δυνατόν να παίζουν ρόλο στη σποραδική μορφή της νόσου Parkinson χωρίς ξεκάθαρη, όμως, κληρονομική μεταβίβαση. Αυτές οι γενετικές επιδράσεις πραγματοποιούνται μέσω πολυμορφισμών (ποικιλίες νουκλεοτιδίων που ανευρίσκονται με συχνότητα >1%) και προκαλούν σημαντικές μεταβολές στη γονιδιακή έκφραση και /ή στη λειτουργία της κωδικοποιημένης πρωτεΐνης. Επομένως, αυτοί οι πολυμορφισμοί δεν είναι μεταλλάξεις που προκαλούν τη νόσο με την κλασική έννοια, αλλά ίσως προδιαθέτουν στην ανάπτυξη της νόσου Parkinson είτε σε συνδυασμό με άλλους γονιδιακούς πολυμορφισμούς είτε με εξωτερικούς, περιβαλλοντικούς παράγοντες (Klein C και συν, 2007). Η απάντηση σε αυτό το ερώτημα είναι ότι συσχετίσεις που ανιχνεύτηκαν σε μελέτες υποψήφιων γονιδίων δεν επαληθεύτηκαν σε επόμενες μελέτες πιθανώς λόγω διαφόρων «συγχυτικών» παραγόντων. Μέχρι στιγμής, μόνο οι πολυμορφισμοί στα γονίδια SCNA και LRRK2 έχουν επαληθευτεί ως γενετικοί παράγοντες ευπάθειας (Lesage S και συν, 2009). Επίσης, γονίδια που δεν εμπλέκονται στις οικογενείς μορφές της νόσου ίσως παίζουν κάποιο ρόλο. Ένας μεγάλος αριθμός υποψήφιων γονιδίων ελέγχθηκε και δε βρέθηκαν να συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο νόσου Parkinson (Olanow CW και συν, 1999; de Lau LML και συν, 2006; Biskup S και συν, 2008). Αυτές οι μελέτες εξέτασης υποψήφιων γονιδίων συνεχώς ανανεώνονται στο PDgene ( Κάποιες μελέτες έχουν ανιχνεύσει πολυμορφισμούς, αλλά αυτοί οι δείκτες αφορούν μια μειοψηφία παρκινσονικών ασθενών, καθώς η συχνότητα των αλληλίων είναι πολύ μικρή (Olanow CW και συν, 1999; de Lau LML και συν, 2006). Πρόσφατο παράδειγμα αποτελεί το γονίδιο της γαλακτοσερεβροσιδάσης. Η

59 59 ομόζυγη απώλεια λειτουργίας της γαλακτοσεβεβροδισάσης (GBA) προκαλεί τη νόσο Gaucher, ενώ η ετερόζυγη διαταραχή αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης νόσου Parkinson περισσότερο από 5 φορές. Η σχέση αυτής της σπάνιας συγγενούς διαταραχής του μεταβολισμού, που είναι συχνή στους Εβραίους Εσκενάζυ, με τη νόσο Parkinson δεν είναι ακόμα ξεκάθαρη (Goler-Alpan O και συν, 2004; Aharon-Peretz J και συν, 2004; Gan-Or Z και συν, 2008) Μη γενετικά αίτια νόσου Parkinson Στις επιδημιολογικές μελέτες τα χαρακτηριστικά μιας νόσου μελετώνται σε ολόκληρο πληθυσμό, για να εκτιμηθούν τα όρια της νόσου και να προκύψουν αιτιολογικά στοιχεία. Σε όλους τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, η νόσος Parkinson είναι σπάνια πριν τα 50 έτη και στη συνέχεια αυξάνει γρήγορα με την πρόοδο της ηλικίας. Αυτό το πρότυπο εκδήλωσης της νόσου θα μπορούσε να υποδηλώνει είτε μια αθροιστική έκθεση σε κάποιο περιβαλλοντολογικό παράγοντα είτε την ύπαρξη ενός γενετικού παράγοντα εξαρτώμενου από την ηλικία. Το 1983 βρέθηκε ότι σε νέους τοξικομανείς που έκαναν ενδοφλέβια ένεση με το συνθετικό παράγωγο της μεπεριδίνης MPTP (1-methyl-4- phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine), αναπτύχθηκε παρκινσονισμός που ομοίαζε κλινικά και παθολογοανατομικά με τη νόσο Parkinson (Langston JW και συν, 1983). To MPTP είναι λιπόφιλο και διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό χωρίς δυσκολία. Εκεί μεταβολίζεται σε MPDP+ και στη συνέχεια στην ενεργή τοξίνη ΜΡΡ+ από το ένζυμο ΜΑΟ-Β στα αστροκύτταρα (Singer TP και συν, 1987). Το MPP+ ακολούθως εισέρχεται εκλεκτικά στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες από τις τελικές θέσεις επαναπρόσληψης και προκαλεί βλάβη στο μιτοχονδριακό σύμπλεγμα Ι παρόμοια με αυτή που ανευρίσκεται στη νόσο Parkinson αναστέλλοντας το σύστημα μεταφοράς ηλεκτρονίων (Nicklas WJ και συν, 1985). Η τοξικότητα

60 60 του ΜΡΤΡ στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες ενισχύει την περιβαλλοντολογική υπόθεση. Σύμφωνα με την περιβαλλοντολογική υπόθεση η εκφύλιση στη νόσο Parkinson προάγεται από την έκθεση σε κάποια ντοπαμινεργική νευροτοξίνη. Για τη διερεύνηση αυτής της υπόθεσης έχουν διενεργηθεί πολλές επιδημιολογικές μελέτες που εξετάζουν τη σχέση ανάμεσα στην έκθεση σε εντομοκτόνα και φυτοφάρμακα, όπως και άλλους παράγοντες όπως οι αγροτικές εργασίες, η διαβίωση σε αγροτική περιοχή και η ποιότητα του πόσιμου ύδατος για την ανάπτυξη νόσου Parkinson. Οι περισσότερες από αυτές είναι αναδρομικές μελέτες ασθενών-μαρτύρων με μεθοδολογικούς περιορισμούς (de Lau LML και συν, 2006; Schapira AHV και συν, 2006). Πρέπει να τονιστεί ότι καμία επιδημιολογική μελέτη μέχρι τώρα δεν έχει πειστικά συνδέσει κάποια περιβαλλοντολογική τοξίνη με την ανάπτυξη σποραδικής μορφής νόσου Parkinson (Schrag A, 2007). Πολυάριθμες πληθυσμιακές μελέτες έχουν δείξει ότι η νόσος Parkinson είναι πιο συχνή σε υψηλά βιομηχανικές χώρες και πιο συχνή στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική απ ότι στην Άπω Ανατολή. Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι η ζωή ή η εργασία κοντά σε βιομηχανικά χημικά και εντομοκτόνα ή φυτοφάρμακα αυξάνει τον κίνδυνο για εμφάνιση πρώιμης έναρξης νόσου Parkinson. Η έκθεση σε εντομοκτόνα έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο σε πολλές μελέτες. Μια μεταανάλυση 19 δημοσιευμένων μελετών έδειξε συνδυασμένο odds ratio 1.94 για την έκθεση σε εντομοκτόνα (Priyadarshi Α και συν, 2000). Ωστόσο, η ομάδα των εντομοκτόνων είναι πολύ ευρεία και περιλαμβάνει χημικά με πολύ διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης. Είναι ενδιαφέρον ότι καταγράφεται αντίστροφη σχέση ανάμεσα στον κίνδυνο ανάπτυξης νόσου Parkinson και την κατανάλωση καφέ και το κάπνισμα (Baron JA, 1986; Tanner CM και συν, 2000; Ross GW και συν, 2000; Ascherio A και συν, 2001; Hernán MA και συν, 2002). Οι ακριβείς

61 61 μηχανισμοί μέσω των οποίων μπορούν να μειώνουν τον κίνδυνο δεν είναι γνωστοί (de Lau LML και συν, 2006; Schapira AHV και συν, 2006). Η πιθανότητα ότι ένας μόνο περιβαλλοντολογικός παράγοντας μπορεί να προκαλέσει νόσο Parkinson είναι μικρή και γι αυτό έχει προταθεί ότι διάφοροι περιβαλλοντολογικοί παράγοντες συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου Parkinson ή γενετικοί και περιβαλλοντολογικοί παράγοντες δρουν συνεργικά. (Schrag A, 2007) Αιτιολογία- Παθογένεια Αν η αιτιολογία αναφέρεται στον παράγοντα που ενεργοποιεί τη διαδικασία της νόσου Parkinson και η παθογένεση στους πραγματικούς μηχανισμούς μέσω των οποίων συμβαίνει η εκφύλιση των ντοπαμινεγικών νευρώνων, τα τελευταία χρόνια η εκτεταμένη έρευνα σχετικά με την παθογένεια της νόσου Parkinson έχει αποδώσει πολλές σημαντικές πληροφορίες. Μια σειρά μηχανισμών, όπως η παραγωγή ελεύθερων ριζών και το οξειδωτικό stress, η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και διάφοροι τοξικοί και φλεγμονώδεις παράγοντες εμπλέκονται στην παθογένεια και οδηγούν στην απόπτωση των νευρώνων. Καθένας από αυτούς τους παράγοντες είναι δυνατόν να αποτελέσει μέρος της παθογένεσης του θανάτου των κυττάρων της μέλαινας (Schapira AHV, 2007). Η επικρατούσα αιτιολογική υπόθεση είναι ότι η νόσος Parkinson μπορεί να προκύψει από μια σύνθετη αλληλεπίδραση ανάμεσα σε τοξικούς περιβαλλοντολογικούς παράγοντες, γενετικά στοιχεία και την ηλικία. Το μελαινοραβδωτό σύστημα εμφανίζεται ευαίσθητο στο γήρας και παρατηρείται σταδιακή μείωση της συγκέντρωσης της ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια με την ηλικία με ρυθμό 5-8% ανά δεκαετία (Marsden CD, 1990), ενώ ο ρυθμός απώλειας ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ανέρχεται σε 0.5% ετησίως (Agid V, 1991).

62 62 Ανεξάρτητα από την αιτιολογία και τον παθογενετικό μηχανισμό που είναι υπεύθυνος για τη νευροεκφυλιστική διεργασία, υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι ο κυτταρικός θάνατος στη νόσο Parkinson συμβαίνει μέσω της οδού της επαγώμενης από διάφορους ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες αποπτωτικής διεργασίας (Olanow CW και συν, 2009). Η ενεργοποίηση της απόπτωσης έχει ως αποτέλεσμα την κινητοποίηση διαφόρων αποπτωτικών παραγόντων ανάμεσα στις οποίες διάφορες πρωτεάσες όπως οι κασπάσες, με τελικό αποτέλεσμα τον τεμαχισμό του DNA και τον κυτταρικό θάνατο. Το ενδιαφέρον έχει εστιαστεί στην πιθανότητα ο κυτταρικός θάνατος να προέρχεται από πρωτεολυτικό στρες, κατάσταση κατά την οποία τα επίπεδα των μη επιθυμητών πρωτεϊνών λόγω αυξημένης παραγωγής ανώμαλων πρωτεϊνών και/ή διαταραχής της ικανότητας των προσβεβλημένων κυττάρων να απομακρύνουν πρωτεΐνες υπερβαίνουν την ικανότητα κάθαρσης (McNaught K και συν, 2003). Το σύστημα διαχείρισης πρωτεϊνών ουβικουϊτίνης-πρωτεοσώματος (UPS) είναι ένα πολυσυνθετικό σύστημα, το οποίο χρησιμοποιώντας το πρωτεόσωμα 26/205, ρυθμίζει την πρωτεολυτική λειτουργία προλαμβάνοντας την εκτεταμένη και ανεπιθύμητη καταστροφή ενδογενών πρωτεϊνών, ενώ συγχρόνως ελέγχει την ενδοκυτταρική αποκωδικοποίηση, πρωτεϊνοσύνθεση και πρωτεϊνομεταφορά. Το σύστημα UPS παραλαμβάνει πρωτεΐνες είτε δυσλειτουργικές είτε ανώμαλης μορφής και οδηγεί στην αποδόμησή τους μέσω των πρωτεοσωματίων. Υπάρχουν αρκετά στοιχεία που υποδεικνύουν ότι η αποτυχία του συστήματος UPS να απομακρύνει μη λειτουργικές πρωτεΐνες οδηγώντας στην άθροιση κυτταροτοξικών πρωτεϊνών παίζει κύριο ρόλο στην αιτιοπαθογένεση της νόσου Parkinson. Αυτή η πιθανότητα ενισχύεται από γενετικά δεδομένα που προκύπτουν από μελέτες των μεταλλάξεων της α-συνουκλεΐνης, της παρκίνης και της UCH-L1 (McNaught K και συν, 2003).

63 63 Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία έχει επίσης εμπλακεί στον κυτταρικό θάνατο με την ανακάλυψη ότι υπάρχει εκλεκτική διαταραχή στη δραστηριότητα του συμπλέγματος Ι της αναπνευστικής αλύσου στα μιτοχόνδρια των νευρώνων της μέλαινας ουσίας στη νόσο Parkinson (Schapira AHV και συν, 1990). Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία προκαλεί βλάβη από παραγωγή ελευθέρων ριζών και οξειδωτικό στρες και το αντίστροφο όντας αλληλένδετα στοιχεία (Schapira AHV, 2008a; Schapira AHV και συν, 2009a). Η ανεπάρκεια του συμπλέγματος Ι προκαλεί απελευθέρωση ιόντων υπεροξειδίου από την αναπνευστική άλυσο και οι ελεύθερες ρίζες προκαλούν διαταραχή της δραστηριότητας των πρωτεϊνών της αναπνευστικής αλύσου (Schapira AHV, 2004). Επίσης, η βλάβη στη δραστηριότητα της αναπνευστικής αλύσου των μιτοχονδρίων και η παραγωγή ελευθέρων ριζών θα επιδράσει στη λειτουργία του συστήματος ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος ελαττώνοντας τη δραστηριότητά του και αυξάνοντας το φορτίο των οξειδωμένων πρωτεϊνών (Schapira AHV, 2004). Γενετικές μελέτες υποδεικνύουν επίσης τη σημασία της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας (Schapira AHV, 2008a; Schulz JB, 2008). Οι αυτοσωματικές υπολειπόμενες κληρονομικές μορφές της νόσου με μεταλλάξεις στα γονίδια PINK1 και DJ-1 στοχεύουν σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Αυτό επίσης αφορά τους πολυμορφισμούς που βρέθηκαν πρόσφατα στο γονίδιο Htra2/Omi. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι φλεγμονώδεις μηχανισμοί μπορεί να είναι υπεύθυνοι για την προοδευτική εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη νόσο Parkinson με την αντιδραστική νευρογλοία να αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα κυτταρικά υποστρώματα αυτών των κυτταροτοξικών μηχανισμών, που εκφράζονται με αυξημένα επίπεδα κυτοκινών και άλλων παραγόντων εξαρτώμενων από τη φλεγμονή (Hunot S και συν, 2003; Olanow CW, 2007).

64 64 Η διεγερτοξικότητα μέσω της αυξημένης δράσης του γλουταμικού έχει προταθεί ότι συμμετέχει στο μηχανισμό κυτταρικού θανάτου. Αυτό θα μπορούσε να συμβεί λόγω ευπάθειας των ντοπαμινεργικών νευρώνων στις συγκεντρώσεις του γλουταμικού, που επάγει την αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης ασβεστίου (Ca ++ ) μέσω των NMDA, AMPA υποδοχέων και των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων Ca ++ (VGCC) (Schulz JB, 2007). Ως αποτέλεσμα, οδηγεί δυνητικά σε ενεργοποίηση, πρωτεασών, ενδονουκλεασών, φωσφολιπασών και της συνθάσης νιτρικού οξέος επάγοντας την παραγωγή ελεύθερων ριζών, όπως το νιτρικό υπεροξείδιο. Επίσης, αυτή η διαδικασία αυξάνει την απελευθέρωση σιδήρου (Fe), επάγει την υπεροξείδωση λιπιδίων και προκαλεί μιτοχονδριακή βλάβη (Lang A και συν, 1998a; Olanow CW, 2007). Η υπερδραστηριότητα του υποθαλάμιου πυρήνα στη νόσο Parkinson και η επακόλουθη αυξημένη δράση του γλουταμικoύ θα μπορούσε να είναι αιτία διεγερτοξικότητας και κυτταροτοξικότητας στη μέλαινα ουσία (Lang A και συν, 1998a). Το οξειδωτικό στρες είναι ο πρώτος παθογενετικός παράγοντας που θεωρήθηκε ότι συμβάλλει σε μια καταιγίδα γεγονότων που οδηγούν στην εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη νόσο Parkinson. Οι νευρώνες της μέλαινας ουσίας είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στο οξειδωτικό στρες, καθώς o μεταβολισμός της ντοπαμίνης δίνει γένεση σε διάφορα μόρια που μπορούν να δράσουν σαν ενδογενείς τοξίνες, αν κάτω από ειδικές συνθήκες δε χρησιμοποιηθούν σωστά (Lothatius J και συν, 2002; Jenner P, 2003). Σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της νόσου φαίνεται να παίζει η αύξηση του οξειδωτικού φορτίου εντός του κυττάρου μέσω της αύξησης των ελευθέρων ριζών (ROS). Στην εδραίωση της άποψης αυτής συμβάλλει η ανεύρεση σε νεκροτομικά παρασκευάσματα εγκεφάλων ασθενών στοιχείων αυξημένου οξειδωτικού στρες όπως η υπεροξείδωση πρωτεϊνών και λιπαρών οξέων αλλά και η οξειδωτική βλάβη του DNA (Olanow CW και συν, 1999; Lotharius J και συν, 2002; Fahn S και συν, 2007). Επίσης, στοιχεία που

65 65 ενισχύουν τη θεωρία για το οξειδωτικό στρες στη μέλαινα ουσία προκύπτουν από ευρήματα που δείχνουν αυξημένα επίπεδα σιδήρου, μεταβολές στα επίπεδα των πρωτεϊνών που συνδέονται με το σίδηρο, αυξημένα επίπεδα υπεροξειδικής δισμουτάσης (Mn-SOD) και ελαττωμένα επίπεδα γλουταθειόνης (GSH) (Olanow CW και συν, 1999; Lotharius J και συν, 2002; Fahn S και συν, 2007). Από την άλλη πλευρά, η συμπτωματική θεραπεία με L-dopa είναι δυνατόν να αυξάνει το οξειδωτικό φορτίο και να παίζει ρόλο στην εξέλιξη της νόσου (Fahn S, 1997; Shulman LM, 2000; Weiner WJ, 2000). Ωστόσο, το οξειδωτικό στρες συνδέεται τελικά και με άλλα στοιχεία της εκφυλιστικής διεργασίας, όπως η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η διεγερτοξικότητα, η τοξικότητα του οξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και η φλεγμονή. Γι αυτό είναι δύσκολο να καθοριστεί αν το οξειδωτικό στρες οδηγεί ή είναι το αποτέλεσμα αυτών των γεγονότων (Jenner P, 2003) Θεραπεία Η νόσος Parkinson εξακολουθεί να είναι μια μη θεραπεύσιμη προϊούσα εξελισσόμενη νόσος, αλλά η θεραπεία βελτιώνει σημαντικά τη λειτουργικότητα και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Η levodopa είναι η πιο αποτελεσματική αγωγή για τη συμπτωματική θεραπεία της νόσου Parkinson και τη βελτίωση των κινητικών συμπτωμάτων και το μέτρο σύγκρισης για κάθε νέα θεραπεία (Lees AJ και συν, 2009; Olanow CW και συν, 2009). Η L dopa συνδυάζεται με έναν αναστολέα της περιφερικής ντόπα αποκαρβοξυλάσης (βενσεραζίδη ή καρβιντόπα) (Rinne U και συν, 1975; Rinne U και συν, 1979), που αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητά της, καθώς παρεμποδίζει την περιφερική μετατροπή της L-dopa σε ντοπαμίνη και την ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η ναυτία, ο έμετος και η ορθοστατική υπόταση (Olanow CW και συν, 2009). Ωστόσο, η μακρόχρονη θεραπεία με levodopa συνοδεύεται από διακυμάνσεις στην κινητική

66 66 απάντηση (εξάντληση του θεραπευτικού αποτελέσματος της l-dopa, σύνθετα «on-off» φαινόμενα), δυσκινησίες και νευροψυχιατρικές επιπλοκές (Lang AE και συν, 1998; Schapira AHV και συν, 2009b). Καθώς η νόσος εξελίσσεται ο ασθενής αναπτύσσει συμπτώματα που δεν απαντούν καλά στη θεραπεία με levodopa, όπως τα επεισόδια παγώματος, η διαταραχή του ANΣ, οι πτώσεις και η άνοια, καθώς και συμπτώματα που συνδέονται με τη χορήγηση άλλων φαρμάκων (Horstink M και συν, 2006). Οι μη εργολινικοί αγωνιστές της ντοπαμίνης (πραμιπεξόλη, ροπιρινόλη, ροτιγοτίνη) είναι αποτελεσματικοί και σε αντίθεση με την L- dopa όταν χορηγούνται σε μονοθεραπεία δεν προκαλούν δυσκινησίες. Αποτελούν δημοφιλή θεραπευτική προσέγγιση πρώτης γραμμής σε ασθενείς μικρότερους των 55 ετών, καθώς μειώνεται ο κίνδυνος ανάπτυξης κινητικών επιπλοκών που συνδέονται με τη χορήγηση levodopa (Lees AJ και συν, 2009; Olanow CW και συν, 2009). Η πρώτη κατηγορία ντοπαμινεργικών αγωνιστών που χρησιμοποιήθηκαν, τα εργολινικά παράγωγα, βρίσκονται στο περιθώριο λόγω του κινδύνου ανάπτυξης βαλβιδοπάθειας (Pritchett AM και συν, 2002) και οπισθοπεριτοναϊκής, πλευριτικής και περικαρδιακής ίνωσης (Agarwal P και συν, 2004). Ωστόσο, συνήθως η χορήγηση L-dopa είναι συνήθως αναγκαία 3 χρόνια μετά τη διάγνωση της νόσου. Οι εκλεκτικοί αναστολείς της Β μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ-Β), σελεγιλίνη και ρασαγιλίνη, εμποδίζουν τη ΜΑΟ-Β οξείδωση της ντοπαμίνης αυξάνοντας τα επίπεδα της ντοπαμίνης στη σύναψη, γίνονται καλά ανεκτοί και μπορούν να χορηγούνται άπαξ ημερησίως (Horstink M και συν, 2006; Lees AJ και συν, 2009). Η αμανταδίνη είναι ένας αντιιϊκός παράγοντας που ανακαλύφθηκε κατά τύχη ότι έχει αντιπαρκινσονική δράση. Πρόκειται για ένα φάρμακο χωρίς ξεκαθαρισμένο ακόμα μηχανισμό δράσης, αλλά πιστεύεται ότι δρα αυξάνοντας την απελευθέρωση της ντοπαμίνης, μπλοκάροντας την επαναπρόσληψη ντοπαμίνης, διεγείροντας τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς

67 67 και πιθανώς με αντιχολινεργική δράση, ενώ έχει προταθεί ότι δρα εκτός των άλλων ως ανταγωνιστής NMDA υποδοχέων (Olanow CW και συν, 2001). Έχει ήπια αντιπαρκινσονική δράση και μπορεί να χορηγηθεί ως αρχική θεραπεία, καθώς και σε κάποιες περιπτώσεις στα προχωρημένα στάδια για την αντιμετώπιση των δυσκινησιών (Horstink M και συν, 2006; Lees AJ και συν, 2009; Olanow SW και συν, 2009). Η χρήση των αντιχολινεργικών έχει μειωθεί δραματικά την εποχή της ντοπαμίνης και των ντοπαμινεργικών αγωνιστών και περιορίζεται στη θεραπεία μερικές φορές νεαρότερων παρκινσονικών, στους οποίους το κυρίαρχο κλινικό σύμπτωμα είναι ο τρόμος, χωρίς την ύπαρξη γνωστικών διαταραχών. Τα αντιχολινεργικά φάρμακα είναι μικρής αξίας για τη θεραπεία άλλων παρκινσονικών συμπτωμάτων (Olanow CW και συν, 2001). Οι αναστολείς της κατεχολο-ο-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT) αναστέλλουν εκλεκτικά και αναστρέψιμα την COMT και ελαττώνουν το μεταβολισμό της levodopa παρατείνοντας το χρόνο ημίσειας ζωής της στο πλάσμα και τη δράση κάθε δόσης levodopa. Η εντακαπόνη είναι εκλεκτικός, αναστρέψιμος αναστολέας της COMT. Δεν διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και οι θεραπευτικές δόσεις της δρουν μόνο περιφερικά και δεν επηρεάζουν τη δραστηριότητα της εγκεφαλικής COMT (Poewe W, 2004; Horstink M και συν, 2006; Schapira AHV και συν, 2008b). Η φαρμακοκινητική της εντακαπόνης, ειδικά η θέση απορρόφησης και τα χαρακτηριστικά της κάθαρσης ομοιάζουν πολύ με της levodopa, γεγονός που απαιτεί τη συγχορήγησή τους (Schapira AHV και συν, 2009b). Παρά τις προσαρμογές και τροποποιήσεις στο χρόνο και στη συχνότητα χορήγησης των δόσεων της L-dopa, οι κινητικές διακυμάνσεις και οι δυσκινησίες χαρακτηρίζουν το μακροχρόνιο θεραπευτικό όφελος. Ο συνδυασμός αναστολέα κατεχολο-ο-μεθυλ τρανσφεράσης (εντακαπόνη) ή αναστολέα ΜΑΟ-Β (σελεγιλίνη ή ρασαγιλίνη) με L-dopa θα μπορούσε να μειώσει τα πρώιμα off φαινόμενα και η μερική αντικατάσταση με έναν

68 68 ντοπαμινεργικό αγωνιστή επίσης θα μπορούσε να μειώσει τις επαγόμενες από την L-dopa δυσκινησίες. Η απομορφίνη είναι ένας βραχείας δράσης μη εργολινικός ντοπαμινεργικός αγωνιστής. Απορροφάται ταχύτατα από τη θέση υποδόριας χορήγησης με βιοδιαθεσιμότητα όμοια με την ενδοφλέβια χορήγηση. Η χρήση υποδορίως προγεμισμένης σύριγγας είναι χρήσιμη σε αρκετές περιπτώσεις ως λύση ανάγκης στα προχωρημένα στάδια της νόσου, όταν οι ασθενείς βιώνουν μη προβλέψιμες ανθεκτικές off περιόδους (Lees AJ και συν, 2009; Olanow CW και συν, 2009). Η ροτιγοτίνη είναι ένας μη εργολινικός D3/D2/D1 αγωνιστής που έχει τη μοναδική ιδιότητα διαδερμικής χορήγησης με τη μορφή αυτοκόλλητου (Peter J, 2005; Pfeiffer R, 2005). Η εντερική χορήγηση διαλυτής μορφής L-dopa (duodopa) μέσω διαδερμικής γαστροδωδεκαδακτυλοστομίας είναι μια άλλη εναλλακτική επιλογή για ασθενείς με προχωρημένη νόσο. Η χορήγηση της levodopa γίνεται στο δωδεκαδάκτυλο, θέση κύριας απορρόφησης και μια εξωτερική μηχανική αντλία χορηγεί τη γέλη levodopa με συγκεκριμένο ρυθμό έτσι ώστε να επιτυγχάνονται σταθερότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που βελτιώνουν την κινητική λειτουργία ελαττώνοντας σημαντικά την περίοδο off (Nyholm D, 2006). Αποτελεί εναλλακτική της χειρουργικής αντιμετώπισης καθώς και εναλλακτική για όσους κρίνονται ακατάλληλοι να υποβληθούν σε επέμβαση. Εμφανίζει το πλεονέκτημα υψηλών αλλά σταθερών συγκεντρώσεων στο πλάσμα με συνακόλουθη τη σταθερότερη διέγερση των ντοπαμινεργικών υποδοχέων και τη μείωση των κινητικών επιπλοκών (Schapira AVH και συν, 2009). Τόσο η παρεντερική χορήγηση απομορφίνης όσο και η εντερική χορήγηση L-dopa προσφέρουν σταθερή παροχή ντοπαμινεργικού φαρμάκου στον εγκέφαλο και μειώνουν τις ανθεκτικές off περιόδους και τις δυσκινησίες περισσότερο από 50%.

69 69 Οι περιορισμοί της συμπτωματικής ντοπαμινεργικής θεραπείας έχουν στρέψει την έρευνα προς τον τομέα της νευροπροστασίας. Η νευροπροστασία ή η τροποποίηση της νόσου Parkinson μπορεί να οριστεί ως μια παρέμβαση που προστατεύει ή διασώζει ευπαθείς νευρώνες και έτσι επιβραδύνει, σταματά ή αντιστρέφει την εξέλιξη της εκφύλισης της νόσου. Η έρευνα είναι εντατική για την ανακάλυψη νέων στόχων και νέων υποψήφιων παραγόντων που θα μπορούσαν να μπλοκάρουν την καταιγίδα παθολογικών συμβάντων και να τροποποιήσουν έτσι τη νόσο. Είναι αποδεκτό ότι μια τέτοια προσπάθεια θα ήταν επιτυχής μόνο αν υπήρχε βελτίωση της εκφύλισης σε πολλά νευροδιαβιβαστικά συστήματα παρεμποδίζοντας την εξέλιξη τόσο των κινητικών όσο και των μη κινητικών γνωρισμάτων της νόσου. Η ανάπτυξη ενός τέτοιου «νευροπροστατευτικού» παράγοντα είναι πιθανό να συμβεί μελλοντικά (Οlanow CW, 2009). Σε ό,τι αφορά αυτό το θέμα αυτή τη στιγμή καμία κλινική μελέτη δεν παρέχει επαρκή στοιχεία που να πληρούν τα κριτήρια ότι κάποιος παράγοντας ασκεί νευροπροστατευτική ή τροποποιητική επίδραση στη νόσο Parkinson (Horstink M και συν, 2006; Olanow CW και συν, 2009b). Τέλος, σημαντική πρόοδος στον τομέα της χειρουργικής της νόσου Parkinson ήταν η εφαρμογή ηλεκτρικού ερεθισμού με τη μορφή εν τω βάθει εγκεφαλικού ερεθισμού (deep brain stimulation) σε στερεοτακτική επέμβαση (Kluger BM και συν, 2009). Οι ανατομικές δομές-στόχοι εμφύτευσης ηλεκτροδίων είναι το οπίσθιο τμήμα του πλάγιου έξω κοιλιακού πυρήνα του θαλάμου, η έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας και ο υποθαλάμιος πυρήνας Luys (Kopell BH και συν, 2006). Μπορεί να εφαρμοστεί σε αυστηρά επιλεγμένους ασθενείς (Lang A και συν, 2006; Kluger BM και συν, 2009), ενώ δε στερείται προβλημάτων και ανεπιθύμητων συμβάντων, που μπορεί να συνδέονται με την ίδια την στερεοτακτική τεχνική, το σύστημα των ηλεκτροδίων και τον ερεθισμό (Deuschl G και συν, 2006; Kluger BM και συν, 2009).

70 Εξέλιξη της νόσου Συζήτηση υπάρχει σχετικά με την πρόγνωση της νόσου Parkinson. Είναι ξεκάθαρο ότι στους παρκινσονικούς ασθενείς ακόμα και με τυπική μορφής της νόσου υπάρχει ετερογένεια ως προς τα κλινικά γνωρίσματα και την εξέλιξη της νόσου (Sethi KD, 2002; Schrag A, 2007). Φαίνεται ότι η μορφή της νόσου όπου κυριαρχεί ο τρόμος έχει περισσότερο καλοήθη πορεία (Hoehn MM και συν, 1967; Marttila RJ και συν, 1977; Rohl A και συν, 1994) συγκριτικά με την ακινητική-δύσκαμπτη μορφή της νόσου, που εξελίσσεται πιο γρήγορα και είναι περισσότερο πιθανό να διαγνωσθεί τελικά ως άτυπος παρκινσονισμός (Jankovic J και συν, 1990; Sethi KD, 2002). Επίσης, όπως φαίνεται από πολλές μελέτες η αυξημένη ηλικία έναρξης της νόσου συνδέεται με ταχύτερη κινητική εξέλιξη και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης άνοιας (Foltynie T και συν, 2002; Alves G και συν, 2005). Σύμφωνα με τις συστάσεις της Αμερικανικής Ακαδημίας νευρολογίας (ΑΑΝ), οι προγνωστικοί παράγοντες ταχύτερη κινητική εξέλιξη, δυσχέρεια στην αυτοεξυπηρέτηση και βραχύτερο χρόνο επιβίωσης περιλαμβάνουν τη μεγαλύτερη ηλικία έναρξης νόσου, συνυπάρχουσες συννοσηρότητες, την εκδήλωση της νόσου κυρίως με δυσκαμψία και βραδυκινησία, και τη μειωμένη απαντητικότητα στην ντοπαμίνη (Suchowersky και συν, 2006). Υπάρχουν στοιχεία ότι η εξέλιξη της κινητικής αναπηρίας στη νόσο Parkinson δεν είναι γραμμική και ο ρυθμός επιδείνωσης είναι ταχύτερος στην πρώιμη φάση της νόσου. Αυτό αρχικά υποστηρίχθηκε από το Fearnley και συν, (1991) που κατέγραψε αρνητική εκθετική μείωση του ποσού των νευρικών κυττάρων σε εγκεφάλους παρκινσονικών με το χρόνο και αυτό επιβεβαιώθηκε από βιοχημικές και λειτουργικές απεικονιστικές μελέτες με PET και SPECT (Riederer P και συν, 1976; Staffen W και συν, 2000; Hilker R και συν, 2005). Οι κλινικές μελέτες που χρησιμοποίησαν την κλίμακα UPDRS για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου επιβεβαίωσαν επίσης το αποτέλεσμα (Jankovic J και συν, 2001; Lang AE, 2007; Post B και

71 71 συν, 2007). Ωστόσο, εξαιρώντας τις οικογενείς μορφές παρκινσονισμού που οφείλονται σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις, δεν έχει αναγνωριστεί παθολογοανατομικός, γενετικός ή περιβαλλοντολογικός παράγοντας που να ερμηνεύει το ρυθμό εξέλιξης και τις επιπλοκές (Schrag A, 2007). Η πορεία της νόσου συχνά επιπλέκεται από μεταβολές στην κινητική απάντηση. Οι δυσκινησίες είναι επεισόδια ανώμαλων ακούσιων κινήσεων σε απάντηση στη χορήγηση levodopa και/ή ντοπαμινεργικού αγωνιστή. Οι περισσότερες εμφανίζονται στο μέγιστο επίπεδο κλινικής βελτίωσης και συγκέντρωσης της L-dopa και συνήθως είναι χορειόμορφες (δυσκινησίες μέγιστης δόσης) (Olanow CW και συν, 2006; Schapira AHV και συν, 2008b; Fahn S, 2008; Olanow CW και συν, 2009). Λιγότερο συχνά δυσκινησίες μπορούν να συμβούν στην έναρξη της on απάντησης, εξαφανίζονται κατά την on περίοδο και επανεμφανίζονται καθώς ξεκινά η off φάση (διφασικές δυσκινησίες) (Schapira AHV και συν, 2008b). Οι κινητικές διακυμάνσεις αφορούν εναλλαγές ανάμεσα σε περιόδους απάντησης στη levodopa και καλής κινητικότητας ( on περίοδοι) και περιόδους παροδικής μείωσης στην κινητική εκτέλεση ( off περίοδοι) (Olanow SW και συν, 2009). Διακυμάνσεις μπορούν επίσης να συμβούν στα μη κινητικά συμπτώματα της νόσου, όπως στον πόνο, το άγχος, την κατάθλιψη, τις αισθητικές διαταραχές, τη διαταραχή από το ΑΝΣ (Riley DE και συν, 1993). Από ανασκόπηση και αξιολόγηση πολλών κλινικών μελετών προκύπτει ότι στην τρέχουσα εποχή ασθενείς που θεραπεύονται με levodopa για 4-6 χρόνια έχουν περίπου 40% πιθανότητα εμφάνισης κινητικών διακυμάνσεων και κοντά στο 40% κίνδυνο εμφάνισης δυσκινησιών (Αhlskog JE και συν, 2001). Τελικά, οι ασθενείς αρχίζουν να βιώνουν ταχείες και μη προβλέψιμες διακυμάνσεις μεταξύ των on και off περιόδων, γνωστές ως on-off φαινόμενα. Ο μηχανισμός με τον οποίο αναπτύσσονται οι κινητικές επιπλοκές δεν είναι πλήρως ξεκαθαρισμένος. Έχει ενοχοποιηθεί η ανώμαλη, μη

72 72 φυσιολογική, κατά κύματα διέγερση των ντοπαμνεργικών υποδοχέων από διαλείπουσα χορήγηση βραχείας δράσης παραγόντων όπως η L-dopa, η δόση που χορηγείται και ο βαθμός απονεύρωσης του ραβδωτού σώματος (Olanow CW και συν, 2000; Obeso JA και συν, 2000; Olanow CW και συν, 2006; Schapira AHV και συν, 2008b). Έχει παρατηρηθεί ότι οι νεαρότεροι ασθενείς είναι περισσότερο επιρρεπείς να εμφανίσουν κινητικές διακυμάνσεις και δυσκινησίες από τους μεγαλύτερους ασθενείς. Επίσης, παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη κινητικών επιπλοκών θεωρούνται η δόση της L-dopa, ο χρόνος χορήγησής της, η διάρκεια της νόσου και η βαρύτητά της (Fahn S, 2008). Κατά την πορεία της νόσου αυξάνεται η συχνότητα των μη κινητικών συμπτωμάτων. Η γνωστική έκπτωση και η ανάπτυξη άνοιας είναι ιδιαίτερης σημασίας, διότι συνδέονται με ταχύτερη εμφάνιση συνολικά αναπηρίας (Poewe W, 2006) Προσυμπτωματική διάγνωση Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχουν αποκτήσει κλινικές, απεικονιστικές και παθολογοανατομικές μελέτες που υποδεικνύουν ότι μια ποικιλία μη κινητικών συμπτωμάτων μπορεί να προηγούνται για αρκετά χρόνια των κλασικών κινητικών συμπτωμάτων. Η περίοδος αυτή χαρακτηρίζεται ως πρόδρομη, «προκινητική» (Langston JW, 2006; Tolosa E και συν, 2009). Εκτιμάται πλέον ότι η νόσος Parkinson συνδέεται με διάχυτες μη ντοπαμινεργικές νευροπαθολογικές ανωμαλίες, που εμφανίζονται να αναπτύσσονται πριν την έναρξη των κλασικών ντοπαμινεργικών στοιχείων της νόσου. Η πρόσφατη διατύπωση από τους Braak και συν, (2003), της υπόθεσης ότι η παθολογία της νόσου Parkinson ξεκινά από το κατώτερο στέλεχος και επεκτείνεται κεφαλικά στηρίζει την άποψη ότι αυτά τα μη κινητικά συμπτώματα που αντιπροσωπεύουν την «προ μέλαινας ουσίας» προσβολή μπορούν να προηγούνται των κινητικών συμπτωμάτων. Η

73 73 αναγνώριση ότι μη κινητικά συμπτώματα εμφανίζονται στην πρόδρομη φάση της νόσου έχει αναθεωρήσει την αντίληψη για τη νόσο και διανοίγει στον ορίζοντα την προοπτική μιας πρώιμης προσυμπτωματικής διάγνωσης (Langston JW, 2006; Tolosa E και συν, 2009). Η πρώιμη διάγνωση της νόσου Parkinson αποτελεί επιθυμητό στόχο, τόσο για την επιλογή κατάλληλης θεραπείας όσο και για την εκτίμηση της πρόγνωσης. Η συχνή εμφάνιση μη κινητικών συμπτωμάτων σε ασθενείς που αργότερα αναπτύσσουν τα κλασικά κινητικά συμπτώματα της νόσου σε συνδυασμό με τις αντίστοιχες παθολογοανατομικές μεταβολές που φαίνεται ότι προηγούνται της εκφύλισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων εγείρουν την πιθανότητα ότι να αντιπροσωπεύουν πραγματικά μια πρώιμη φάση της νόσου (Langston JW, 2006). Η διάρκεια της προκλινικής φάσης, από την έναρξη δηλαδή των παθολογοανατομικών μεταβολών μέχρι την απώλεια ικανού αριθμού ντοπαμινεργικών νευρώνων για την πρόκληση των κινητικών συμπτωμάτων της νόσου είναι αμφιλεγόμενη και αντικρουόμενο θέμα πολλών μελετών. Από πολλές μελέτες προκύπτουν στοιχεία που υποδεικνύουν ότι ο λανθάνων χρόνος ανάμεσα στην έναρξη της νευρωνικής εκφύλισης και τα κλινικά συμπτώματα ίσως να μην είναι τόσο μακρύς όσο αρχικά πιστευόταν (Koller WC και συν, 1991), αλλά μικρότερος της πενταετίας (Fearnley JM και συν, 1991; McGeer PL και συν, 1988; Morrish PK και συν, 1996). Η ανοσμία (υποσμία) εμφανίζεται μέχρι και στο 90% των παρκινσονικών ασθενών και αφορά διαταραχή στην ανίχνευση, αναγνώριση και διάκριση μιας οσμής (Katzenschlager R και συν, 2004). H πρόσθια οσφρητική περιοχή είναι συχνή και πρώιμη θέση εντόπισης παθολογοανατομικών βλαβών στη νόσο Parkinson και οι οσφρητικές διαταραχές συχνά ανευρίσκονται σε νεοδιαγνωσμένους παρκινσονικούς ασθενείς αλλά και σε όλα τα στάδια της νόσου, ανεξάρτητα από τη διάρκεια και βαρύτητα της νόσου (Doty RL και συν, 1988). Επίσης, εμφανίζονται

74 74 αμφοτερόπλευρα ακόμα και σε ετερόπλευρη ή ασύμμετρη προσβολή της νόσου (Doty RL και συν, 1992; Stern M και συν, 1994; Tissingh G και συν, 2001). Σύμφωνα με τον Braak (2003), κατά το στάδιο 1 προσβάλλεται ο οσφρητικός βολβός και γι αυτό το λόγο δεν προξενεί έκπληξη η συχνή και πρώιμη εμφάνιση οσφρητικών διαταραχών. Με βάση αυτά τα στοιχεία η οσφρητικά διαταραχή θεωρείται ως προκινητικό σύμπτωμα. Μελέτη δείχνει ότι η ανοσμία μπορεί να προηγείται της ανάπτυξης της κλινικής νόσου μέχρι 4 χρόνια (Ross GW και συν, 2008). H δυσκοιλιότητα είναι η πιο συχνή διαταραχή του ΑΝΣ στη νόσο Parkinson (Abbott RD και συν, 2001; Ueki A και συν, 2004; Kaye J και συν, 2006). Απαντάται στο 60-80% των ασθενών (Kaye J και συν, 2006; Siddiqui MF και συν, 2002), ενώ είναι επίσης συχνή σε παρκινσονικούς με πρόσφατη έναρξη της νόσου καθώς και πριν την έναρξη των κινητικών συμπτωμάτων. Οι παθολογοανατομικές μελέτες των Braak και συν (Braak H και συν, 2003; Braak Η και συν, 2006) που δείχνουν ότι εναπόθεση α- συνουκλεΐνης μπορεί να εμφανιστεί στο ραχιαίο πυρήνα του πνευμονογαστρικού (ΙΧ) και περιφερικότερα, στο εντερικό πλέγμα, πριν την προσβολή της μέλαινας ουσίας ενισχύουν τη θεώρηση της δυσκοιλιότητας ως προκινητικό σύμπτωμα. Κατάθλιψη μπορεί να συμβεί στο 27,6% ασθενών στα πρώιμα στάδια της νόσου (Ravina B και συν, 2007), ενώ αρκετές μελέτες δείχνουν ότι τα καταθλιπτικά συμπτώματα μπορούν να προηγούνται των κινητικών (Shiba M και συν, 2000; Nilsson FM και συν, 2001; Nilsson FM και συν, 2002; Schurmann AG και συν, 2002; Leentjens AFG και συν, 2003). Περίπου 20% των παρκινσονικών παραπονούνται για καταθλιπτικά συμπτώματα χρόνια πριν την έναρξη την κινητικών συμπτωμάτων (Santamaria J και συν, 1986), συνήθως 3-6 χρόνια (Shiba M και συν, 2000; Leentjens AFG και συν, 2003). Αυτά τα στοιχεία στηρίζουν την άποψη ότι η κατάθλιψη μπορεί να είναι πρώιμη προκινητική εκδήλωση της νόσου Parkinson, αλλά προς το παρόν

75 75 απουσιάζουν δεδομένα από προοπτικές μελέτες όπως συμβαίνει με την υποσμία. Η διαταραχή του ύπνου REM αποτελεί μια παραϋπνία, που συμβαίνει τουλάχιστο στο 30% των παρκινσονικών (Gagnon JF και συν, 2002). Σε περίπου 20% αυτών των περιπτώσεων η έναρξη της διαταραχής προηγείται μερικά χρόνια της νόσου (Iranzo A και συν, 2005) και θα μπορούσε να θεωρηθεί προκινητικό σύμπτωμα. Στο βαθμό που μελλοντικές νευροπροστατευτικές θεραπείες θα μπορούσαν να προλαμβάνουν ή να αναστείλουν τη νευροεκφυλιστική διεργασία, είναι απαραίτητο ότι αυτές θα εφαρμόζονται νωρίς στην πορεία της νόσου. Γι αυτό, πρόσφατες μελέτες έχουν εστιάσει στην ανεύρεση προσυμπτωματικών βιοδεικτών της νόσου (Michell AW και συν, 2004). Οι βιοδείκτες είναι αντικειμενικές, προσεγγίσιμες και εύκολα μετρήσιμες βιολογικές παράμετροι που συνδέονται είτε με την παρουσία (γνώρισμα) είτε με τη σοβαρότητα (κατάσταση) της νόσου (Gasser T, 2009). Η αναγνώριση μιας ειδικής για τη νόσο διαγνωστικής δοκιμασίας θα ήταν χρήσιμη όχι μόνο για τον καθορισμό ποικίλων υποτύπων και τη διαφοροδιάγνωση από άτυπα παρκινσονικά σύνδρομα, αλλά επίσης, το πιο σημαντικό, για την αναγνώριση πληθυσμών που εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη νόσου Parkinson. Αυτό θα αποτελούσε μια από τις πιο σημαντικές προκλήσεις στον τομέα της έρευνας της νόσου Parkinson. Αξιόπιστοι και καλά τεκμηριωμένοι δείκτες που αναγνωρίζουν άτομα «υψηλού κινδύνου» πριν τα κινητικά συμπτώματα, διαγιγνώσκουν με ακρίβεια άτομα στο όριο της κλινικής νόσου και παρακολουθούν την εξέλιξη της νόσου θα προσέφεραν πραγματικά ένα παράθυρο στην έρευνα για την αιτιολογία και τη θεραπεία της νόσου Parkinson. Τέτοιοι δυνητικά ευπαθείς πληθυσμοί θα αποτελούσαν τότε τον ιδανικό στόχο της νευροπροστατευτικής θεραπείας Η έρευνα για την ανεύρεση ευαίσθητων βιοδεικτών στα πλαίσια του κλινικού, κινητικού, νευροφυσιολογικού και

76 76 οσφρητικού ελέγχου, της πρωτεομικής του ΕΝΥ, του γενετικού ελέγχου και της νευροαπεικόνισης που δύνανται να ανιχνεύουν στοιχεία της νόσου πριν ακόμη εμφανιστούν τα πρώτα κλινικά συμπτώματα αποτέλεσε τον πρωταρχικό στόχο για πολλά ερευνητικά κέντρα σε όλο τον κόσμο (Michell AW και συν, 2004). Κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων δεκαετιών έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην αναγνώριση και εκτίμηση βιοδεικτών, αλλά μέχρι αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει διαθέσιμος πλήρως αξιόπιστος δείκτης για τη νόσο Parkinson (Marek K και συν, 2008) Απεικόνιση στη νόσο Parkinson Η απεικόνιση των μεταβολών που συνδέονται με την παθολογία της νόσου Parkinson υπάγεται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: 1) στην ανίχνευση μεταβολών στη δομή του εγκεφάλου και 2) στην εξέταση λειτουργικών μεταβολών στο μεταβολισμό του εγκεφάλου και στη διαθεσιμότητα υποδοχέων (Brooks DJ, 2007). Η υψηλού πεδίου μαγνητική τομογραφία (MRI) μπορεί να απεικονίσει δομικές μεταβολές και να αποκλείσει εξίσου δομικές βλάβες υπεύθυνες για δευτεροπαθείς μορφές παρκινσονισμού. Πρόσφατα, αναφέρεται ότι το διακρανιακό υπερηχογράφημα μπορεί να ανιχνεύσει δομικές μεταβολές στο μεσεγκέφαλο σε παρκινσονικά σύνδρομα, που εκδηλώνονται με υπερηχογένεια. Η λειτουργική απεικόνιση με μονοφωτονιακή τομογραφία εκπομπής (SPECT), τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων, (ΡΕΤ), proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) παρέχει τη δυνατότητα ανίχνευσης και αξιολόγησης περιοχικών μεταβολών στο μεταβολισμό του εγκεφάλου και στη σύνδεση με υποδοχείς.

77 Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) Πριν από περίπου 20 χρόνια η MRI του μεσεγκέφαλου ανακοινώθηκε αρχικά σαν μια υποσχόμενη μέθοδος απεικόνισης της εκφύλισης της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας στη νόσο Parkinson. Δυστυχώς, όμως, η εξέταση του MR σήματος από τη μέλαινα ουσία δεν επιτρέπει τη διάκριση παρκινσονικών ασθενών από φυσιολογικούς μάρτυρες (Lang A και συν, 2009). Σήμερα, η κλασική MRI δεν είναι τόσο χρήσιμη στη διάγνωση της νόσου Parkinson, αλλά ωστόσο έχει ρόλο στη διαφορική διάγνωση από άλλες μορφές παρκινσονισμού (Heiss W-D και συν, 2004; Tolosa E και συν, 2006). Διάφορες δομικές μεταβολές στην MRI έχουν περιγραφεί για την ατροφία πολλαπλών συστημάτων, την προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση και τη φλοιοβασικογαγγλιακή εκφύλιση και ορισμένες από αυτές έχουν υψηλή ειδικότητα και θετική προγνωστική αξία (Tolosa E και συν, 2006). Υψηλής ακρίβειας διαχωρισμός της ιδιοπαθούς νόσου Parkinson από την ατροφία πολλαπλών συστημάτων και την προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση έχει επιτευχθεί με ειδικές τεχνικές MR-ογκομετρίας, αλλά δεν είναι ευρέως εφαρμόσιμη (Schulz J και συν, 1999). Επίσης, η χρήση τεχνολογίας MRI υψηλού μαγνητικού πεδίου (μεγαλύτερου από τα 3 Tessla) παρέχει απεικόνιση υψηλής ευαισθησίας και αντίθεσης και πιστεύεται ότι μπορεί να προσφέρει νέες δυνατότητες στην εκτίμηση των δομικών μεταβολών του εγκεφάλου που παρατηρούνται στη νόσο Parkinson (Schuff N, 2009). Η απεικόνιση με διάχυση MR-DWI (diffusion weighted imaging) είναι μια σχετικά νέα τεχνική που μετρά τη διάχυση των μορίων ύδατος στους ιστούς. Ποσοτικοποίηση της διάχυσης γίνεται με τη μέτρηση του εμφανούς συντελεστή διάχυσης (ADC). Οι τιμές του ADC δεν εμφανίζουν στατιστική διαφορά σε παρκινσονικούς ασθενείς και φυσιολογικούς μάρτυρες, ενώ μεταβολές στη διάχυση των μορίων ύδατος συμβαίνουν στα

78 78 άλλα παρκινσονικά σύνδρομα (Schocke M και συν, 2002; Seppi K και συν, 2003; Lok Au W και συν, 2006). Μια νεώτερη τεχνική, η MR diffusion tensor imaging (DTI), έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς για την εκτίμηση της ακεραιότητας των οδών της λευκής ουσίας βασιζόμενη στη μέτρηση της διάχυσης του ύδατος και της κατεύθυνσης ή της ανισοτροπίας της τυχαίας κίνηση του ύδατος κατά μήκος δεσμών νευρικών ινών σε μικροσκοπικό επίπεδο (Schuff N, 2009). Πρόσφατα, με τη χρήση αυτής της τεχνικής σε παρκινσονικούς ασθενείς πρώιμου σταδίου βρέθηκε μειωμένη τμηματική ανισοτροπία στη μέλαινα ουσία, μεγαλύτερη στο ουραίο τμήμα με ευαισθησία και ειδικότητα στο 100% στη διάκριση από φυσιολογικούς μάρτυρες (Vaillancourt DE και συν, 2009). Αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι η υψηλής ανάλυσης DTI της μέλαινας ουσίας διακρίνει στο πρώιμο στάδιο παρκινσονικούς ασθενείς και δυνητικά μπορεί να χρησιμεύσει ως μη επεμβατικός βιοδείκτης για τη νόσο Parkinson (Lang A και συν, 2009; Vaillancourt DE και συν, 2009) Διακρανιακό υπερηχογράφημα Ο υπερηχογραφικός έλεγχος του εγκεφαλικού παρεγχύματος είναι μια νέα υπερηχογραφική τεχνική που απεικονίζει την ηχογένεια του εγκεφαλικού παρεγχύματος και χρησιμοποιήθηκε πρώτα από τους Becker και συν, που περιέγραψαν υπερηχογένεια στη μέλαινα ουσία σε παρκινσονικούς ασθενείς σε σχέση με φυσιολογικούς μάρτυρες (Becker G και συν, 1995). Διάφορες μελέτες έκτοτε έχουν δείξει ότι πρόκειται για μια μέθοδο αξιόπιστη και ευαίσθητη στη διάκριση μεταβολών στα βασικά γάγγλια στο 91% ως 100% των ασθενών με ιδιοπαθή νόσο Parkinson (Berg D και συν, 2001; Walter U και συν, 2002), ενώ σε συνδυασμό με το εύρημα της φυσιολογικής ηχογένειας του φακοειδούς πυρήνα βοηθά στη διάκριση από άλλα άτυπα παρκινσονικά σύνδρομα με θετική προγνωστική αξία μεγαλύτερη από 90% (Walter U και συν, 2003; Walter U και συν, 2007). Το

79 79 εύρημα αυτό είναι πολύ χαρακτηριστικό της νόσου Parkinson και πιστεύεται ότι αντιπροσωπεύει αυξημένη εναπόθεση σιδήρου στη μέλαινα ουσία (Walter U και συν, 2003). Συγκριτικές μελέτες του διακρανιακού υπερηχογραφήματος με SPECT μελέτη με 123 I-FP-CIT έδειξαν ότι η υπερηχογένεια της μέλαινας ουσίας δε σχετίζεται με το βαθμό μείωσης της πρόσληψης του μεταφορέα της ντοπαμίνης (DAT), οπότε συμπεραίνεται ότι η υπερηχογένεια της μέλαινας ουσίας δεν αντανακλά την έκταση της εκφύλισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων (Spiegel J και συν, 2006; Doepp F και συν, 2008). Επίσης, η υπερηχογένεια δε φαίνεται να συνδέεται με το στάδιο και τη διάρκεια της νόσου (Berg D και συν, 2001; Behnke S και συν, 2005; Spiegel J και συν, 2006). Τα υπάρχοντα στοιχεία, λοιπόν, δείχνουν ότι ο διακρανιακός υπερηχογραφικός έλεγχος του μεσεγκεφάλου θα μπορούσε να είναι ένα εύχρηστο, μη επεμβατικό και δαπανηρό εργαλείο για τη στήριξη της κλινικής διάγνωσης της νόσου Parkinson. Περαιτέρω μελέτες χρειάζονται να διενεργηθούν για να μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο πληθυσμού αυξημένου κινδύνου και την ανίχνευση ατόμων στα προκλινικά στάδια της νόσου (Berg D, 2006; Walter U και συν, 2007) Σπινθηρογράφημα καρδιάς με 123 Ι metaiodobenzylguanidine ( 123 I-MIBG) Στη νόσο Parkinson η νευρωνική εκφύλιση δεν περιορίζεται μόνο στο ΚΝΣ, αλλά επίσης προσβάλλει το περιφερικό νευρικό σύστημα. Η τομογραφική απεικόνιση της καρδιάς με metaiodobenzylguanidine εκσημασμένη με 123 Ι ( 123 Ι-MIBG) παρέχει ένα μέτρο εκτίμησης της καρδιακής συμπαθητικής εννεύρωσης και μπορεί να χρησιμεύσει στη διαφορική διάγνωση της νόσου Parkinson από άλλα παρκινσονικά σύνδρομα. Το 123 Ι-MIBG αποτελεί ένα ανενεργό φυσιολογικό ανάλογο της

80 80 νοραδρεναλίνης, που την ανταγωνίζεται στην ενεργή επαναπρόσληψη από τις μεταγαγγλιακές συμπαθητικές νευρικές απολήξεις, όπου και αποθηκεύεται σε κυστίδια (Rascol O και συν, 2009). Έτσι, το 123 Ι-MIBG μεταφέρεται ενεργά στους συμπαθητικούς νευρώνες και τα επινεφριδικά κύτταρα και λειτουργεί όχι μόνο ως δείκτης για την εντόπιση αλλά επίσης και για τη λειτουργική ακεραιότητα των κατεχολαμινεργικών δομών (Becker G και συν, 2002). Αρχικά, οι Hirayama και συν, (1995), ανακοίνωσαν πρώτοι μείωση στην καρδιακή πρόσληψη του 123 Ι-MIBG σε παρκινσονικούς ασθενείς σε σχέση με φυσιολογικούς μάρτυρες. Στη συνέχεια, επόμενες μελέτες δείχνουν σημαντική μείωση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου σε παρκινσονικούς ασθενείς υποδηλώνοντας μεταγαγγλιακή συμπαθητική καρδιακή απονεύρωση σε αντίθεση με τη φυσιολογική πρόσληψη αυτού στην ατροφία πολλαπλών συστημάτων ή την προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση (Braune S και συν, 1999; Yoshita M, 1998; Braune S, 2001). Η καρδιακή απονεύρωση μπορεί να παρατηρηθεί σε πρώιμο στάδιο στη νόσο Parkinson και να είναι ανεξάρτητη από οποιαδήποτε κλινικά γνωρίσματα διαταραχής του ANΣ.

81 81 ΚΕΦΑΛΑΙΟ Μελέτες με τομογραφική γ-κάμερα (SPECT) και ποζιτρονιακή κάμερα (ΡΕΤ) Τα τελευταία 25 χρόνια έχει καταβληθεί σημαντική προσπάθεια στην ανάπτυξη νευροαπεικονιστικών μεθόδων ικανών να διαφοροδιαγιγνώσκουν παρκινσονικούς ασθενείς από υγιείς μάρτυρες. Αυτές οι τεχνικές αναπτύχθηκαν σε μια προσπάθεια χρησιμοποίησής τους ως βιοδεικτών ικανών να θέσουν με πειστικότητα τη διάγνωση, ορίζοντας την παρουσία της νόσου στα πρωιμότερα στάδια και χρησιμεύοντας ως δείκτης παρακολούθησης της εξέλιξής της. Σε αυτή την κατεύθυνση διαγνωστικής προσέγγισης της νόσου Parkinson σημαντική βοήθεια έχει προσφέρει η ανάπτυξη της πυρηνικής ιατρικής. Σήμερα, πλέον, με τη χρήση της μονοφωτονιακής τομογραφίας εκπομπής (SPECT) και της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ) πολλές λειτουργικές παράμετροι της ντοπαμινεργικής μεταβίβασης μπορούν να απεικονιστούν in vivo στοχεύοντας στη μελέτη της εκφύλισης της μέλαινας ουσίας με απώτερο σκοπό τη διάγνωση και την παρακολούθηση της έναρξης, της βαρύτητας αλλά και της εξέλιξης της νόσου. Οι μέθοδοι SPECT και ΡΕΤ αποτελούν τεχνικές απεικόνισης που έχουν τη δυνατότητα μέτρησης in vivo της βιοδιαθεσιμότητας ελάχιστων συγκεντρώσεων (<10-10 molar) εκσημασμένων βιομορίων με καλή διακριτική ικανότητα και ποσοτικοποίησης της μοριακής διαδικασίας στην οποία συμμετέχουν. Το κλειδί στη μοριακή απεικόνιση στην πυρηνική ιατρική είναι ο ραδιενεργός ιχνηθέτης, μια ουσία με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα για κάποιον υποδοχέα, ο οποίος σημαίνεται με ένα ραδιονουκλίδιο (ραδιενεργό πυρήνα). Οι ραδιοϊχνηθέτες επιτρέπουν την in vivo εκτίμηση της πυκνότητας και της συγγένειας του υποδοχέα (Felicio AC και συν, 2009).

82 82 Τόσο το SPECT όσο και το ΡΕΤ είναι ευαίσθητες τεχνικές in vivo απεικόνισης της νευροχημείας. Η επιλογή της τεχνικής τελικά καθορίζεται από τα ειδικά ερωτήματα της κάθε μελέτης καθώς και από το σχεδιασμό της (Marek K και συν, 2007). Αν και οι εικόνες από το PET παρουσιάζουν καλύτερη διακριτική ανάλυση, η εφαρμογή του SPECT είναι περισσότερο εφικτή τεχνικά και κλινικά. Ωστόσο, το πιο σημαντικό στοιχείο στις τεχνικές απεικόνισης είναι οι ιδιότητες του ραδιοφαρμάκου που χρησιμοποιείται για την απεικόνιση του ντοπαμινεργικού συστήματος (Μarek K και συν, 2002). 2.2 Απεικόνιση με PET και νόσος Parkinson Η μελέτη ΡΕΤ με το ραδιοφάρμακο 18 F-6-fluorodopa ( 18 F-Dopa-PET) ήταν η πρώτη και για πολλά χρόνια η μόνη προσέγγιση για την εκτίμηση in vivo της ντοπαμινεργικής λειτουργίας στη νόσο Parkinson (Leenders KL και συν, 1986). Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση η 18 F-dopa διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (ΑΕΦ), προσλαμβάνεται από τις απολήξεις της μελαινοραβδωτής οδού και αποκαρβοξυλιώνεται σε 18 F-dopamine και στους μεταβολίτες της (Firanu G και συν, 1987). To σπινθηρογράφημα με 18 F-Dopa αποτελεί ουσιαστικά ένα πολύ χρήσιμο δείκτη εκτίμησης της προσυναπτικής ντοπαμινεργικής λειτουργίας, καθώς εκτιμά το ρυθμό αποκαρβοξυλίωσης της 18 F-dopa σε 18 F-dopamine, μια λειτουργία της dopa αποκαρβοξυλάσης (DDC), όπως επίσης και την αποθήκευση στα συναπτικά κυστίδια των τελικών ντοπαμινεργικών απολήξεων (Kuwabara H και συν, 1993; Poewe W και συν, 2003). Το σπινθηρογράφημα με 18 F-Dopa αποτελώντας δείκτη του αριθμού των λειτουργικών ντοπαμινεργικών νευρώνων της μελαινοραβδωτής οδού (Snow BJ και συν, 1993), αποκαλύπτει και ποσοτικοποιεί την ανεπάρκεια ντοπαμίνης στις τελικές απολήξεις στα βασικά γάγγλια και επιτρέπει την διάγνωση της νόσου ακόμα και στα αρχικά στάδια, ενώ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της

83 83 εξέλιξης της νόσου και την τυχόν επίδραση θεραπευτικών παραγόντων στην εκφύλιση του ντοπαμινεργικού συστήματος (Seibyl JP, 2003). Οι μελέτες με ΡΕΤ και 18 F-dopa (Leenders KL και συν, 1990; Brooks DJ και συν, 1990; Morrish PK και συν, 1995; Eidelberg D και συν, 1995; Broussolle E και συν, 1999) έδειξαν σημαντική μείωση στην πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα στους παρκινσονικούς ασθενείς σε σχέση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες και αυτή η μείωση ήταν μεγαλύτερη στο κέλυφος σε σχέση με τον κερκοφόρο πυρήνα. Αυτό το εύρημα συμφωνεί με τα αποτελέσματα από νεκροτομικές μελέτες, όπου αποκαλύπτεται μια πιο σοβαρή εξάντληση της ντοπαμίνης στο κέλυφος σε σχέση με τον κερκοφόρο πυρήνα (Bernheimer H και συν, 1973; Kish SJ και συν, 1988). Επίσης, η μείωση στις Κi τιμές πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου από το κέλυφος συνδέονται με τη διάρκεια και τη βαρύτητα της νόσου (Morrish PK και συν 1996; Nurmi E και συν, 2001; Piccini P, 2004; Eshuis SA και συν, 2006). Η νόσος Parkinson φαίνεται ότι επιταχύνει τη μείωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων που φυσιολογικά συμβαίνει με τη ηλικία. Ο ετήσιος ρυθμός μείωσης των ντοπαμινεργικών νευρώνων στα φυσιολογικά άτομα υπολογίζεται στο 0% ως 2% σε αντίθεση με τους παρκινσονικούς όπου φτάνει το 6% ως 13% (Morrish PK και συν, 1998; Nurmi E και συν, 2001). Το σπινθηρογράφημα με ΡΕΤ και 18 F-dopa χρησιμοποιήθηκε επίσης για την αναγνώριση προκλινικών διαταραχών της μελαινοραβδωτής οδού σε συγγενείς πρώτου βαθμού παρκινσονικών ασθενών (Morrish PK και συν, 1995; Piccini P και συν, 1999). Ωστόσο, παρά τα πλεονεκτήματα που καταγράφονται εμφανίζονται και περιορισμοί στη χρήση του. Το ραδιοφάρμακο 18 F-dopa είναι πολύ ακριβό στην παραγωγή του, ενώ μεταβολίζεται τόσο στον εγκέφαλο όσο και περιφερικά καθιστώντας περίπλοκη την ποσοτικοποίηση των δεδομένων (Emami-Avedon SS και συν, 2000).

84 84 Εκτός από την 18 F-dopa, για την ανίχνευση της ακεραιότητας της ντοπαμινεργικής οδού έχουν χρησιμοποιηθεί ιχνηθέτες με εκλεκτικότητα στο μεταφορέα της ντοπαμίνης (DAT) και τον κυστιδιακό μεταφορέα μονοαμινών (VMAT2). Οι ΡΕΤ ιχνηθέτες για τη σύνδεση με τον DAT περιλαμβάνουν 11 C-CFT, 11 CFECIT (Panzacchi A και συν, 2008), 18 F-CFT (Rinne OJ και συν, 2001), 18 F-FECNT (Davis MR και συν, 2003), 11 C-RTI- 32 (Guttman M και συν, 1997), που συνδέονται τόσο με τη ντοπαμίνη όσο και με την νοραδρεναλίνη (Brooks DJ, 2007b). Στις μελέτες του μεταβολισμού της γλυκόζης με ΡΕΤ χρησιμοποιείται το ανάλογο της γλυκόζης fluorodeoxyglucose ( 18 F-FDG), ενώ οι μελέτες με SPECT χρησιμοποιούν 99m Tc-hexamethylpropylene amine oxime ( 99m Tc- HMPAO) και 99m Tc-ethylcysteinate dimer ( 99m Tc-ECD), που αποτελούν δείκτες της εγκεφαλικής αιματικής διάχυσης. Ο μεταβολισμός της γλυκόζης στο ραβδωτό σώμα και η αιματική διάχυση είναι φυσιολογικά στη νόσο Parkinson (Markus HS και συν, 1995; Οtsuka M και συν, 1996), αν και κάποιες μελέτες αναφέρουν ασυμμετρία στο μεταβολισμό στο ραβδωτό σώμα (Dethy S και συν, 1998). Υπάρχουν επίσης μελέτες που αναφέρουν διάχυτο φλοιϊκό υπομεταβολισμό ή υποδιάχυση ή μείωση του μεταβολισμού στις οπίσθιες βρεγματικές περιοχές (Eberling JL και συν, 1994; Piert M και συν, 1996). Ωστόσο, η διαγνωστική ακρίβεια της μελέτης της εγκεφαλικής αιματικής ροής και του μεταβολισμού της γλυκόζης στη διαφοροδιάγνωση νευροεκφυλιστικών διαταραχών είναι σχετικά χαμηλή σε σχέση με την απευθείας απεικόνιση της ντοπαμινεργικής μελαινοραβδωτής οδού. Παρά το γεγονός ότι η χρήση του ΡΕΤ έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια, εντούτοις, εξαιτίας του υψηλού κόστους, της περιορισμένης διαθεσιμότητας των ραδιοφαρμάκων και του σχετικά μικρού φυσικού χρόνου υποδιπλασιαμού παραμένει ακόμα μια εξέταση που χρησιμοποιείται περισσότερο σε ερευνητικό επίπεδο και σε λίγα εξειδικευμένα ερευνητικά

85 85 κέντρα σε όλο τον κόσμο παρά ως εξέταση ρουτίνας (Tatsch K, 2001; Tatsch K και συν, 2002; Poewe W και συν, 2003). 2.3 Απεικόνιση με τομογραφική γ-κάμερα (SPECT) Πρόκειται για μέθοδο μοριακής απεικόνισης με υψηλή διαγνωστική ακρίβεια ανάλογη του PET, αλλά πιο ευρέως διαθέσιμη και με το κόστος των ραδιοφαρμάκων υψηλό, αλλά περισσότερο προσιτό. Πιο συγκεκριμένα, για την απεικόνιση υποδοχέων το SPECT είναι περισσότερο αποτελεσματικό από το ΡΕΤ, διότι τα ραδιονουκλίδια που χρησιμοποιούνται σε αυτή την περίπτωση έχουν μεγαλύτερο φυσικό χρόνο υποδιπλασιασμού (13 ώρες για το 123 Ι και μόνο 20 λεπτά για το 11 C) (Lassen NA, 1996). Ο μεγαλύτερος φυσικός χρόνος υποδιπλασιασμού αποτελεί ένα σημαντικό πλεονέκτημα, καθώς επιτρέπει τη μελέτη με ραδιοφάρμακα που παρουσιάζουν υψηλού βαθμού συγγένεια με τον υποδοχέα προσφέροντας με αυτό τον τρόπο καλύτερη απεικόνιση. Έτσι, η μέθοδος SPECT καθίσταται περισσότερο κατάλληλη για τη μελέτη του ντοπαμινεργικού συστήματος μέσω της άμεσης ανίχνευσης ντοπαμινεργικών υποδοχέων (Lassen NA, 1996). Η απεικόνιση του ντοπαμινεργικού συστήματος με SPECT περιλαμβάνει την εξέταση δύο ξεχωριστών τμημάτων του ντοπαμινεργικού συστήματος: των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών υποδοχέων (θέσεις επαναπρόσληψης του μεταφορέα της ντοπαμίνης) (DAT) και των μετασυναπτικών ντοπαμινεργικών υποδοχέων (D2 υποδοχείς) (Emani- Avedon SS και συν, 2000; Tatsch K και συν, 2002). Η τομογραφική απεικόνιση των προσυναπτικών και μετασυναπτικών ντοπαμινεργικών υποδοχέων αποτελούν δύο διαφορετικές μορφές απεικόνισης με SPECT με διαφορετικές ενδείξεις και δυνατότητες που αλληλοσυμπληρώνονται.

86 Τομογραφική απεικόνιση προσυναπτικών ντοπαμινεργικών υποδοχέων Ο μεταφορέας της ντοπαμίνης (DAT) είναι μια πρωτεΐνη 80-kDa, που ανήκει στην οικογένεια των εξαρτώμενων από το Na + /Cl - μεταφορέων νευροδιαβιβαστών. Το γονίδιο που κωδικοποιεί τον DAT κλωνοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1991 από διάφορες ομάδες ερευνητών, αποτελείται από 15 εξόνια και εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 5p15.3 (Kilty JE και συν, 1991; Giros B και συν, 1991; Shimada S και συν, 1991; Usdin TB και συν, 1991). O DAT αποτελείται από 12 διαμεμβρανικές περιοχές, μια μεγάλη δεύτερη υδροφιλική θηλιά ανάμεσα στις διαμεμβρανικές περιοχές 3 και 4 με δύο ως τέσσερις θέσεις γλυκοσυλίωσης και το αμινοτελικό και καρβοξυτελικό άκρο να βρίσκονται ενδοκυττάρια (Piccini PP, 2003; Torres GE, 2006). Έχει επίσης αρκετές θέσεις φωσφορυλίωσης για διάφορες κινάσες. Ο DAT είναι ειδικός μεταφορέας στην προσυναπτική μεμβράνη των τελικών απολήξεων των νευρικών ινών της μελαινοραβδωτής οδού και υπεύθυνος για την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης από τη συναπτική σχισμή στους προσυναπτικούς νευρώνες. Ο DAT είναι ο σημαντικότερος μηχανισμός για την απομάκρυνση της ντοπαμίνης από τη συναπτική σχισμή και έχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση του ποσού της ντοπαμίνης που είναι διαθέσιμο για τη διέγερση των υποδοχέων και τη διάρκεια δράσης της ντοπαμίνης στους προσυναπτικούς και μετασυναπτικούς υποδοχείς (Jaber και συν, 1997; Torres GE, 2006). Τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί αυξανόμενος αριθμός πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν με διαφορετικές περιοχές του DAT και ρυθμίζουν τη λειτουργία του (Torres GE, 2006). Φαρμακολογικά, ο DAT αποτελεί θέση δέσμευσης εξαρτησιογόνων ουσιών (κοκαΐνη, αμφεταμίνη) και θεραπευτικών ουσιών (μεθυλφαινυδάτη, βουπροπιόνη). Στοιχεία από αρκετές μελέτες με SPECT και ΡΕΤ δείχνουν ότι με την ηλικία παρατηρείται σημαντική μείωση στη σύνδεση του ραδιοφαρμάκου με

87 87 τον DAT στο ραβδωτό σώμα με ρυθμό περίπου 6-8% ανά δεκαετία (Volkow ND και συν, 1994; van Dyck CH και συν, 1995; Ishikawa T και συν, 1996; Volkow ND και συν, 1996; Pirker W και συν, 2000), γεγονός που συμβαδίζει με νεκροτομικές μελέτες (Zelnik N και συν, 1986; De Keyser J και συν, 1990; Ma SY και συν, 1999). Καθώς η κατανομή του DAT συμπίπτει με τη ντοπαμινεργική νεύρωση, έχουν αναπτυχθεί DAT συνδέτες για χρήση στη μοριακή νευροαπεικόνιση ως in vivo δείκτες του ντοπαμινεργικού συστήματος. Επομένως, η τομογραφική απεικόνιση του DAT προσφέρει μια μοναδική δυνατότητα για μελέτη in vivo της δομικής και λειτουργικής ακεραιότητας των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών απολήξεων και επομένως της ντοπαμινεργικής εννεύρωσης των βασικών γαγγλίων ποσοτικοποιώντας την πυκνότητα των προσυναπτικών μεταφορέων της ντοπαμίνης (Tatsch K, 2001; Tatsch K και συν, 2002). Τα ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιούνται γι αυτό τον σκοπό έχουν το πλεονέκτημα της άμεσης στόχευσης των νευρώνων της μελαινοραβδωτής οδού, η οποία και υφίσταται εκφύλιση στη νόσο Parkinson. Τα ραδιοφάρμακα φτάνουν στα συναπτικά άκρα των νευρικών απολήξεων όπου συγκεντρώνονται προσυναπτικά οι μεταφορείς της ντοπαμίνης και συνδέονται με αυτούς. Έτσι, μπορεί να απεικονιστεί και να ποσοτικοποιηθεί η απώλεια των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών απολήξεων των βασικών γαγγλίων στη νόσο Parkinson (Asenbaum S και συν, 1997; Marek K και συν, 1996). Ευρέως, για την απεικόνιση του DAT χρησιμοποιούνται κυρίως ανάλογα της κοκαΐνης εκσημασμένα με ραδιενεργό ιώδιο 123 Ι, όπως το [ 123 I]- 2β-carbomethyl-3β-(4-iodophenyl) tropane (β-cit) (Neumeyer JL και συν, 1991) και το fluoropropyl παράγωγο [ 123 I]N-o-fluoropropyl-2bcarbomethoxy-3b-(4-iodophenyl) nortropane [ 123 Ι] FP-CIT, το [ 123 Ι]-(N)-(3- iodopropen-2yl)-2β-carbomethoxy-3β-(4chlorophenyl) tropane (IPT) (Kung MP και συν, 1995; Linke R και συν, 2000) και το (E)-N(3-iodoprop-2-

88 88 enyl)-2beta-carbomethoxy-3beta-(4'-methylphenyl)nortropane (ΡΕ2Ι) (Guilloteau D και συν, 1998), ενώ έχουν χρησιμοποιηθεί και ανάλογα της κοκαΐνης εκσημασμένα με ραδιενεργό τεχνήτιο 99m Tc, όπως το 3β-(4- chlorophenyl)tropane) (TRODAT-1) (Kung MP και συν, 1997; Halldin C και συν, 2001; Tatsch K και συν, 2001). H συγγένεια και η εκλεκτικότητα σύνδεσης με τον DAT, καθώς και οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε σχέση με τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, τη διέλευση από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (ΑΕΦ), την εκλεκτικότητα σύνδεσης και την κάθαρση φαίνεται ότι ποικίλλουν μεταξύ των προαναφερθέντων ραδιοφαρμάκων. Αυτές οι διαφορές είναι σημαντικές για την εφαρμογή των DAT συνδετών στην απεικόνιση, καθώς επηρεάζουν την αναλογία ειδικής σύνδεσης και τη χρονική στιγμή της ανάκτησης των δεδομένων (Tatsch K και συν, 2001; Marek K και συν, 2007). Πολλά από τα αυτά τα ραδιοφάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί για ερευνητικούς σκοπούς δεν είναι γενικά ευρέως διαθέσιμα και γι αυτό δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε εξετάσεις ρουτίνας. Εξαίρεση αποτελεί το 123 Ι-β-CIT (DOPASCAN) και το 123 Ι-FP-CIT (DaTSCAN), τα οποία είναι διαθέσιμα εμπορικά στην Ευρώπη και χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη (Tatsch K και συν, 2001). Το παλαιότερο ραδιοφάρμακο που έχει χρησιμοποιηθεί είναι το 123 Ι-β- CIT. Αυτό έχει δυνατότητα σύνδεσης με τις θέσεις επαναπρόσληψης τόσο της ντοπαμίνης όσο και της σεροτονίνης. Ωστόσο, η σχετική απουσία υποδοχέων σεροτονίνης στο ραβδωτό σώμα και η μεγάλη διαφορά στην κινητική σύνδεσης στις θέσεις επαναπρόσληψης του μεταφορέα της ντοπαμίνης και σεροτονίνης τον καθιστούν ειδικό για τη μελέτη του ντοπαμινεργικού συστήματος στο ραβδωτό σώμα (Tissingh G και συν, 1998; Pirker W και συν, 2000). Το 123 Ι-β-CIT έχει παρατεταμένη κινητική και το πλεονέκτημα ότι φτάνει σε αληθές ισοζύγιο σύνδεσης, γεγονός που διευκολύνει την ποσοτικοποίηση των αποτελεσμάτων. Έτσι, η αναλογία

89 89 ειδικής προς μη ειδική σύνδεση (δηλ. ραβδωτό σώμα προς ινιακό λοβό) τη δεύτερη μέρα μετά τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου έχει δώσει πολύ αξιόπιστα αποτελέσματα (Emani-Avedon SS και συν, 2000). Το 123 Ι-β-CIT έχει χρησιμοποιηθεί σε μελέτες από διάφορους ερευνητές, οι οποίες έχουν δείξει ότι με τη χρήση του μπορούν να ληφθούν επαναλήψιμα και συγκρίσιμα αποτελέσματα (Asenbaum S και συν, 1997; Ichise M και συν, 1999; Kim SE και συν, 1999). Ωστόσο, η χρήση του 123 Ι-β-CIT ως ραδιοφαρμάκου για τη μελέτη με SPECT παρουσιάζει κάποιο μειονέκτημα. Συγκεκριμένα, η πρόσληψη του 123 Ι-β-CIT από τα βασικά γάγγλια χαρακτηρίζεται από χαμηλή κινητική, οπότε η μέγιστη ειδική σύνδεση στα βασικά γάγγλια επιτυγχάνεται μετά από ώρες από τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου (Laruelle M και συν, 1994; Sεibyl JP και συν, 1997). Αυτό σημαίνει ότι η εξέταση πρέπει να πραγματοποιηθεί την επόμενη μέρα από τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου για να ληφθεί απεικόνιση καλής ποιότητας, γεγονός που δημιουργεί τεχνικές δυσκολίες. Από την άλλη πλευρά, το 123 Ι-FP-CIT εμφανίζει υψηλή και σταθερή βιοδιαθεσιμότητα στον εγκέφαλο με υψηλή αναλογία ειδικής/ μη ειδικής πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου και έχει το πλεονέκτημα της ταχύτερης κινητικής πρόσληψης από τα βασικά γάγγλια σε σχέση με το 123 Ι-β-CIT, οπότε προσφέρεται η δυνατότητα απεικόνισης περίπου 3 ώρες μετά την έγχυση του ραδιοφαρμάκου, γεγονός που το καθιστά ιδιαίτερα εύχρηστο στην κλινική πράξη (Booij J και συν, 1997; Booij J και συν, 1998; Booij J και συν, 1999b). Το 123 Ι-FP-CIT είναι εξίσου ικανό με το 18 F-DOPA να μετρήσει το προσυναπτικό σύστημα in vivo και να διακρίνει παρκινσονικούς ασθενείς αρχικών και προχωρημένων σταδίων και φυσιολογικά άτομα με άριστη ευαισθησία και ειδικότητα (Eshuis SA και συν, 2006; Eshuis SA και συν, 2009). Το ίδιο ισχύει και με τα άλλα παράγωγα της κοκαΐνης, το 123 I-IPT (Fischman AJ και συν, 1998; Linke R και συν, 2000) και το 99m Tc-TRODAT, που έχουν ταχύτερο χρόνο σύνδεσης

90 90 (προτεινόμενος χρόνος λήψης εικόνων στις 4 ώρες από τη χορήγησή του TRODAT και στις 2 ώρες για το ΙPT) (Kao P-F και συν, 2001; Fischman AJ και συν, 1998), αλλά με σχετικά μικρότερη ειδική προς μη ειδική σύνδεση Τεχνική Υπάρχουν λεπτομερείς κατευθυντήριες οδηγίες για την απεικόνιση του DAT με SPECT από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Πυρηνικής Ιατρικής (ΕΑΝΜ) (Tatsch K και συν, 2002). Όλοι οι εξεταζόμενοι υποβάλλονται σε αποκλεισμό του θυροειδούς με υπερχλωρικό κάλιο (KClO 4 ) 1g από του στόματος πριν τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου. Χορηγείται 123 I-FP-CIT σε ενδοφλέβια έγχυση σε μια δόση 185 MBq, όπως συστήνεται από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Πυρηνικής Ιατρικής και την εταιρεία παραγωγής του 123 Ι-FP-CIT (DaTSCAN TM, Nycomed Amersham, plc). Η απεικόνιση με SPECT γίνεται 3-6 ώρες μετά τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου, περίοδο στην οποία η ειδική δέσμευσή του είναι σχετικά σταθερή. Η απεικόνιση γίνεται με τομογραφική γ-κάμερα (SPECT) και εν συνεχεία γίνεται επεξεργασία των δεδομένων της απεικόνισης και ανασύνθεση εικόνων κατά τους 3 άξονες (Scherfler C και συν, 2007). Η ειδική σύνδεση του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα επιτυγχάνεται με τη χρήση αναλογιών που βασίζονται στην ανάλυση της περιοχής μελέτης. Με αυτή την τεχνική λαμβάνονται αρκετά καλά αποτελέσματα. Ωστόσο, η διαγνωστική ακρίβεια του SPECT μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω βάσει νέων μεθοδολογικών ρυθμίσεων. Έχουν προταθεί αυτόματοι τρισδιάστατοι αλγόριθμοι που επιτρέπουν τον υπολογισμό των ειδικών αναλογιών δέσμευσης με βάση τους ROI χάρτες ή τις συγκρίσεις με voxel με δεδομένα από φυσιολογικούς μάρτυρες (Habraken JB και συν, 1999). Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες (Tatsch K και συν, 2002) οι ασθενείς υποβάλλονται σε μελέτη με SPECT χωρίς διακοπή της

91 91 αντιπαρκινσονικής αγωγής βάση διαφόρων μελετών που δείχνουν ότι η ντοπαμίνη και οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές στις συνηθισμένες δόσεις χορήγησης δεν επηρεάζουν τη σύνδεση με τον DAT (Innis RB και συν, 1999; Ahlskog JE και συν, 1999; Winogrodzka A και συν, 2003; Schillaci O και συν, 2005) Ανάλυση δεδομένων Για την εκτίμηση των εικόνων που λαμβάνονται και την εξαγωγή αποτελεσμάτων έχουν χρησιμοποιηθεί δύο ειδών μέθοδοι: 1) η ποιοτική και 2) η ημιποσοτική μέθοδος. 1) Οπτική εκτίμηση και σταδιοποίηση Σε μια πολυκεντρική μελέτη από τους Benamer και συν, (2000) για τη διαφοροδιάγνωση του παρκινσονισμού από τον ιδιοπαθή τρόμο χρησιμοποιήθηκε μια προκαθορισμένη σταδιοποίηση και βαθμονόμηση των εικόνων για την οπτική εκτίμηση της πρόσληψης του 123 I-FP-CIT, η οποία έχει ως ακολούθως: - Φυσιολογική απεικόνιση: αμφοτερόπλευρη πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου από το κέλυφος και τον κερκοφόρο πυρήνα και των δύο πλευρών με ευρέως συμμετρική κατανομή. - Παθολογική απεικόνιση βαθμού 1: ασύμμετρη πρόσληψη με φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική δραστηριότητα στο κέλυφος της μίας πλευράς και περισσότερο εκσημασμένη μείωση στο κέλυφος της άλλης πλευράς. - Παθολογική απεικόνιση βαθμού 2: σημαντική αμφοτερόπλευρη μείωση στην πρόσληψη ραδιοφαρμάκου από το κέλυφος με τη δραστηριότητα να περιορίζεται στους κερκοφόρους πυρήνες αμφοτερόπλευρα. - Παθολογική απεικόνιση βαθμού 3: ουσιαστικά απουσία πρόσληψης ραδιοφαρμάκου αμφοτερόπλευρα, που αφορά τόσο το κέλυφος όσο και τον κερκοφόρο πυρήνα.

92 92 Η βαθμονόμηση βασίστηκε στην αντίληψη ότι σε φυσιολογική απεικόνιση υπάρχει συμμετρική πρόσληψη από το ραβδωτό σώμα και ότι το πιο πρόσθιο τμήμα της πρόσληψης αντιπροσωπεύει κυρίως τον κερκοφόρο πυρήνα και το οπίσθιο τμήμα κυρίως το κέλυφος. Η οπτική αξιολόγηση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την κατάρτιση και την εξειδίκευση του εξεταστή και γι αυτό υπόκειται εύκολα σε σημαντικές διαφοροποιήσεις του αποτελέσματος μεταξύ διαφορετικών εξεταστών περιορίζοντας την αντικειμενικότητά της (Scherfler C και συν, 2009). 2) Ημιποσοτική εκτίμηση Βασίζεται στην ανάλυση της περιοχής ενδιαφέροντος (ROI). Η διόρθωση για τη μη ειδική σύνδεση του 123 I-FP-CIT γίνεται από στοιχεία του ινιακού λοβού, γιατί αυτή η περιοχή στερείται θέσεων δέσμευσης της ντοπαμίνης, αλλά δέχεται ίση παροχή ραδιοφαρμάκου με την αιματική κυκλοφορία. Επιλέγεται ένα template σταθερού μεγέθους που περιλαμβάνει τον κερκοφόρο πυρήνα, το κέλυφος και τον ινιακό λοβό σύμφωνα με τους στερεοτακτικούς χάρτες των Matsui και Hirano, Η ειδική προς τη μη ειδική αναλογία πρόσληψης του 123 I-FP-CIT υπολογίζεται ως εξής: Ειδική/μη ειδική αναλογία πρόσληψης= ROI-bg bg όπου ROI είναι η ειδική πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα και bg η πρόσληψη στον ινιακό λοβό (Booij J και συν, 1997b) Ενδείξεις: Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Πυρηνικής Ιατρικής (Tatsch K και συν, 2002) οι πλέον αποδεκτές ενδείξεις εφαρμογής της απεικόνισης του DAT με SPECT είναι οι ακόλουθες: A. Επιβεβαίωση ή αποκλεισμός της ύπαρξης παρκινσονικού συνδρόμου.

93 93 B. Πρώιμη διάγνωση της νόσου Parkinson. Γ. Εκτίμηση της εξέλιξης και της βαρύτητας της νόσου Parkinson. Δ. Έρευνα για νευροπροστασία Εκτός από αυτές τις συχνές ενδείξεις, σήμερα το DaTSCAN χρησιμοποιείται και σε κάποιες άλλες περιπτώσεις, όπως η παρακολούθηση τυχόν νευροπροστατευτικού ρόλου φαρμακευτικής αγωγής στη νόσο Parkinson, η προκλινική διάγνωση σε άτομα υψηλού κινδύνου και η εκτίμηση της άνοιας με σωμάτια Lewy, Α. Επιβεβαίωση ή αποκλεισμός παρκινσονικών συνδρόμων Για την επιβεβαίωση ή τον αποκλεισμό ενός παρκινσονικού συνδρόμου σε ασθενείς με άτυπη κλινική εικόνα προτιμάται το DaTSCAN, επειδή σε όλα τα παρκινσονικά σύνδρομα έχουμε απώλεια των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών απολήξεων (Parkinson study group, 2000; Booij J και συν, 2001; Tatsch K, 2001). Για το λόγο αυτό, φαίνεται ότι η τομογραφική απεικόνιση του DAT αποτελεί μια διαγνωστική μέθοδο υψηλής ευαισθησίας για την ανίχνευση μιας παρκινσονικής συνδρομής. Από μελέτες η ευαισθησία φτάνει το 97% και η ειδικότητα το 83% (Booij J και συν, 2001; Lokkegaard A και συν, 2002) Έτσι, αν το DaTSCAN είναι φυσιολογικό αποκλείεται με υψηλή διαγνωστική ακρίβεια η παρουσία νόσου Parkinson ή άλλου παρκινσονικού συνδρόμου. Το 123 Ι-β-CIT SPECT μπορεί να διαφοροποιήσει τη νόσο Parkinson από φυσιολογικά άτομα με βαθμό ευαισθησίας 95% (Seibyl JP και συν, 1995). Το DaTSCAN επιτρέπει τον ξεκάθαρο διαχωρισμό ανάμεσα στον ιδιοπαθή τρόμο και τη νόσο Parkinson ακόμα και στα αρχικά στάδια της νόσου (Asenbaum S και συν, 1998), καθώς είναι φυσιολογικό στον ιδιοπαθή τρόμο. Η εκτίμηση της πρόσληψης του 123 Ι-FP-CIT σε 158 ασθενείς με παρκινσονισμό και 27 ασθενείς με ιδιοπαθή τρόμο που πληρούσαν τα κλινικά κριτήρια έδειξε ευαισθησία 97% για τον παρκινσονισμό και 100%

94 94 για τον ιδιοπαθή τρόμο με οπτική εξέταση των απεικονίσεων (3 διαβαθμίσεις απεικόνισης), γεγονός που επιβεβαιώθηκε όμως και με την ημιποσοτική ανάλυση (Benamer HTS και συν, 2000). Η πρόσληψη του 123 Ι- β-cit σε 29 ασθενείς με ιδιοπαθή τρόμο ήταν στα φυσιολογικά όρια σε σχέση με 30 φυσιολογικούς μάρτυρες, ενώ στους 29 ασθενείς σταδίου Ι κατά Hοehn και Yahr βρέθηκε μειωμένη πρόσληψη στα βασικά γάγγλια (Asenbaum S και συν, 1998). Επίσης, με παρόμοιο βαθμό ευαισθησίας το DaTSCAN μπορεί να διαφοροποιήσει τη νόσο Parkinson από άλλες μη παρκινσονικές διαταραχές κινητικότητας (Asenbaum S και συν, 1997). Σε ό,τι αφορά τη νόσο Parkinson, από τις μελέτες παρκινσονικών ασθενών με DaTSCAN έχουν προκύψει ορισμένα διαγνωστικά χαρακτηριστικά. Έτσι, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι στη νόσο Parkinson παρατηρείται αμφοτερόπλευρη μείωση της σύνδεσης του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα σε σχέση με σταθμισμένους ως προς την ηλικία φυσιολογικούς μάρτυρες (Innis RB και συν, 1993; Asenbaum S και συν, 1997; Marek KL και συν, 1996; Tissingh G και συν, 1998). Αυτή η μείωση δεν είναι συμμετρική, αλλά φαίνεται να είναι περισσότερο έντονη αντίθετα προς την περισσότερο πάσχουσα πλευρά (Seibyl JP και συν, 1995; Asenbaum S και συν, 1997; Asenbaum S και συν, 1998; Marek K και συν, 1996; Tatsch K και συν, 1997; Tissingh G και συν, 1998; Messa C και συν, 1998; Ichise M και συν, 1999; Benamer HTS και συν, 2000b). Επίσης, ο βαθμός μείωσης της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου εντός του ραβδωτού σώματος δεν είναι ενιαίος, αλλά εμφανίζεται ασυμμετρία με μεγαλύτερη μείωση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στο κέλυφος σε σχέση με τον κερκοφόρο πυρήνα (Marek KL και συν, 1996; Tatsch K και συν, 1997; Tissingh G και συν, 1998; Huang W-S και συν, 2001). Ειδικότερα, η μεγαλύτερη απώλεια υποδοχέων DAT και η μικρότερη πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου συμβαίνει στο οπίσθιο τμήμα του κελύφους, που είναι και ο πιο ευαίσθητος δείκτης (Ichise M και συν, 1999; Mozley PD και συν, 2000;

95 95 Huang W-S και συν, 2001) και η μικρότερη απώλεια υποδοχέων στο πρόσθιο τμήμα του κερκοφόρου πυρήνα (Messa C και συν, 1998). Κατά την εξέταση με DaTSCAN ασθενών στα αρχικά στάδια της νόσου προέκυψε ότι σε ασθενείς με ετερόπλευρη νόσο υπήρχε αμφοτερόπλευρη απώλεια των υποδοχέων DAT (Marek KL και συν, 1996; Asenbaum S και συν, 1997; Τissingh G και συν, 1998; Filippi L και συν, 2005). Η διαφορική διάγνωση της νόσου Parkinson από άλλα σύνδρομα παρκινσονισμού (parkinsonism plus) με τη χρήση του DaTSCAN είναι δύσκολη, αλλά μπορεί να διευκολυνθεί από την εξέταση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου σε επιμέρους περιοχές των βασικών γαγγλίων. Στη νόσο Parkinson, όπως αναφέρθηκε η απώλεια του DAT είναι λιγότερο ομοιογενής και συμμετρική σε αντίθεση με άτυπες μορφές παρκινσονισμού, όπως η προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση (Messa C και συν, 1998; Antonini A και συν, 2003) και η ατροφία πολλαπλών συστημάτων (Varrone A και συν, 2001; Swanson RL και συν, 2005) όπου η μείωση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου είναι συμμετρική και ομοιογενής στον κερκοφόρο πυρήνα και το κέλυφος (Brücke T και συν, 1997). Επίσης, ο ρυθμός μείωσης της σύνδεσης του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα είναι ταχύτερος σε άτυπα παρκινσονικά σύνδρομα ξεπερνώντας τη μείωση που παρατηρείται στη νόσο Parkinson (Pirker W και συν, 2002). Τα ευρήματα αυτά συμπίπτουν με ανάλογες PET μελέτες με 18 F-Dopa (Brooks DJ και συν, 1990). Aν και η σημαντική ασυμμετρία στη μείωση του DAT στο κέλυφος είναι πιο τυπική και ενδεικτική για τη νόσο Parkinson σε σχέση με άλλες εκφυλιστικές παρκινσονικές διαταραχές, το DaTSCAN δε βοηθάει στη διαφοροποίησή τους Β. Πρώιμη διάγνωση της νόσου Parkinson Η νόσος Parkinson είναι εξελισσόμενη νόσος και μελέτες έχουν δείξει ότι η νευροεκφύλιση ξεκινά αρκετά πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων.

96 96 Αυτό συμφωνεί με τα αποτελέσματα ερευνών σύμφωνα με τις οποίες ασθενείς στα αρχικά στάδια της νόσου και ειδικότερα ασθενείς με ετερόπλευρη εκδήλωση συμπτωμάτων (στάδιο Ι κατά Hoehn και Yahr) εμφανίζουν αμφοτερόπλευρη μείωση της σύνδεσης του ραδιοφαρμάκου στον DAT υποδοχέα στα βασικά γάγγλια, όπως διαπιστώθηκε με το DaTSCAN (Marek KL και συν, 1996; Asenbaum S και συν, 1997; Tissingh G και συν, 1998; Filippi L και συν, 2005). Πιο συγκεκριμένα, η DAT σύνδεση δεν ήταν μόνο μειωμένη στο ραβδωτό σώμα και ειδικά στο κέλυφος της αντίθετης προς τα συμπτώματα πλευράς, αλλά επίσης και στο ραβδωτό σώμα που αντιστοιχούσε στην ασυμπτωματική πλευρά. Σε όλες αυτές τις μελέτες τα ευρήματα ήταν στατιστικώς σημαντικά και δεν υπήρχε επικάλυψη με τους σταθμισμένους ως προς την ηλικία φυσιολογικούς μάρτυρες. Αυτά τα αποτελέσματα ενισχύουν το ρόλο του DaTSCAN ως χρήσιμου διαγνωστικού εργαλείου στα πρώιμα στάδια της νόσου Parkinson. Καθώς με την πρόοδο της νόσου οι περισσότεροι ασθενείς εκδηλώνουν κινητική συμπτωματολογία αμφοτερόπλευρα, τα ευρήματα αυτά ενισχύουν την άποψη ότι DAT-SPECT μπορεί να βοηθήσει επίσης στην αναγνώριση ασθενών σε προκλινικό, ασυμπτωματικό στάδιο της νόσου (Asenbaum S και συν, 1997; Tissingh G και συν, 1998; Brücke T και συν, 1997). Το διάστημα που μεσολαβεί ανάμεσα στην έναρξη της εκφύλισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων και την έναρξη των κλινικών συμπτωμάτων παραμένει άγνωστο. Οι Fearnley και Lees (1991) υπολόγισαν ένα προκλινικό παράθυρο περίπου 6 χρόνων βασιζόμενοι σε παθολογοανατομικές μελέτες. Ωστόσο, με βάση δεδομένα που προέρχονται από μελέτες με SPECT και PET το διάστημα αυτό υπολογίζεται ότι είναι από 3 ως 6 χρόνια (Seibyl J και συν, 1997; Morrish PK και συν, 1998). Oι Marek και συν, (1997), ανακοίνωσαν μια μέση ετήσια μείωση της πρόσληψης του 123 I-β-CIT στα βασικά γάγγλια της τάξης του 12% σε ασθενείς αρχικού σταδίου που παρακολουθήθηκαν κατά μέσο όρο 15 μήνες.

97 97 Δεχόμενοι θεωρητικά μια γραμμική σχέση ανάμεσα στη μείωση της πρόσληψης του 123 I-β-CIT και στη διάρκεια της νόσου υπολογίστηκε ότι η νόσος είχε ένα προκλινικό παράθυρο 4 χρόνων. Αυτά τα ευρήματα ήταν σε συμφωνία με ανάλογη μελέτη με ΡΕΤ των Morrish και συν, Με τη χρήση του 123 I-FP-CIT και θεωρώντας γραμμική τη σχέση ανάμεσα στην πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου και τη διάρκεια της νόσου και χωρίς την επίδραση της αγωγής στην πορεία της νόσου, οι Benamer και συν, (2000b) έχουν υπολογίσει αυτό το διάστημα σε 5 χρόνια αντιστοίχως, γεγονός που συμφωνεί με τη μελέτη των Morrish και συν, Με βάση SPECT μελέτη με 123 Ι-β-CIT έχει υπολογιστεί ότι η εμφάνιση της νόσου συμβαίνει όταν υπάρξει απώλεια γύρω στο 70%-75% της φυσιολογικής ντοπαμινεργικής δραστηριότητας (Seibyl J και συν, 1997). Αυτά τα ευρήματα συμφωνούν με αυτά που προέρχονται από μελέτες με PET καθώς και με παθολογοανατομικές μελέτες. Ωστόσο, προς το παρόν το θέμα της προκλινικής διάγνωσης με τη χρήση του DaTSCAN παραμένει χωρίς ιδιαίτερη κλινική σημασία. Γ. Εκτίμηση της εξέλιξης και της βαρύτητας της νόσου Η λειτουργική απεικόνιση με SPECT δυνητικά παρέχει ένα βιολογικό δείκτη για την αντικειμενική παρακολούθηση in vivo της εξέλιξης της νόσου παράλληλα με την κλινική εκτίμηση. Από τη στιγμή που θα τεθεί η διάγνωση της νόσου Parkinson είναι αναγκαίο να καθοριστεί ο ρυθμός εξέλιξης της νόσου για την επιλογή της θεραπείας αλλά και την πρόγνωση. Υπάρχει μεγάλη διαφοροποίηση στο βαθμό εξέλιξης της νόσου ανάμεσα σε διαφορετικούς ασθενείς. Είναι δύσκολο να καθοριστεί κλινικά ο ρυθμός της εκφύλισης των νευρώνων της μέλαινας ουσίας, ενώ από τη άλλη πλευρά οι τομογραφικές μελέτες με SPECT έχουν δείξει ότι υπάρχει η δυνατότητα να μετρηθεί ο ρυθμός εκφύλισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων (Asenbaum S και συν, 1997; Seibyl J και συν, 1997; Brücke T και συν, 1997). Η κύρια

98 98 εφαρμογή της απεικόνισης της σύνδεσης ραδιοφαρμάκου με τον DAT είναι η εκτίμηση του ρυθμού έκπτωσης της προσυναπτικής ντοπαμινεργικής λειτουργίας. Το DaTSCAN φαίνεται ότι παρουσιάζει υψηλού βαθμού επαναληψιμότητα σε εξετάσεις ελέγχου/επανελέγχου (test/retest( τόσο σε παρκινσονικούς ασθενείς όσο και σε φυσιολογικούς μάρτυρες (Seibyl J και συν, 1997), εμφανίζοντας παρουσιάζει χαμηλού βαθμού μεταβολή των αποτελεσμάτων σε επαναλαμβανόμενες εκτιμήσεις των ίδιων δεδομένων (Linke R και συν, 2000). Αυτό καθιστά την τεχνική ιδιαίτερα αξιόπιστη για την εκτίμηση της μείωσης της σύνδεσης του ραδιοφαρμάκου με τους DAT υποδοχείς με την πάροδο του χρόνου. Σε μελέτη βρέθηκε σημαντική σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση της σύνδεσης του 123 IFP-CIT σε φυσιολογικούς μάρτυρες αλλά όχι με τους παρκινσονικούς ασθενείς. Αυτό το εύρημα ίσως στηρίζει την άποψη για την ύπαρξη ενός ουδού για την εμφάνιση της νόσου Parkinson ανεξάρτητου από την ηλικία (Booij J και συν, 2001b). Σε προοπτικές μελέτες που εκτιμούν την πρόοδο της νόσου, ο ετήσιος ρυθμός μείωσης της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στα βασικά γάγγλια κυμαίνεται από 6% ως 13% στους παρκινσονικούς ασθενείς και από 0% ως 2.5% στους φυσιολογικούς μάρτυρες, γεγονός που συμφωνεί με τα αποτελέσματα από ΡΕΤ μελέτες με 18 F-dopa (Seibyl J και συν, 1997; Marek KL και συν, 1997; Kerner M και συν, 1998; Booij J και συν, 1999c; Innis R και συν, 1999; Morrish PK και συν, 1998; Chouker M και συν, 2001; Pirker W και συν, 2002; Staffen W και συν, 2000; Marek K και συν, 2001; Winogrodska A και συν, 2001; Hilker R και συν, 2005). Ωστόσο πριν χρησιμοποιηθεί το DaTSCAN ως μέθοδος ρουτίνας για την εκτίμηση της εξέλιξης της νόσου πρέπει να απαντηθούν προηγουμένως ορισμένα ερωτήματα (Emani-Avedon SS και συν, 2000). Στις μελέτες που υπολογίζουν τον ετήσιο ρυθμό μείωσης των θέσεων δέσμευσης του ραδιοφαρμάκου σε παρκινσονικούς ασθενείς τα αποτελέσματα προέρχονται

99 99 κυρίως από εξέταση ασθενών που βρίσκονται στα αρχικά στάδια της νόσου και απ ότι φαίνεται ο ρυθμός εξέλιξης της νόσου ίσως είναι ταχύτερος στα πρώιμα στάδια σε σχέση με τα πιο προχωρημένα. Μελέτες με DaTSCAN δείχνουν ότι ο βαθμός της εξέλιξης της νόσου είναι μεγαλύτερος σε λιγότερο προσβεβλημένους ασθενείς σε σχέση με ασθενείς με σοβαρότερη προσβολή, γεγονός που αντιστοιχεί σε ένα μη γραμμικό ρυθμό ντοπαμινεργικής εκφύλισης (Staffen W και συν, 2000; Shih MC και συν, 2007). Επίσης, κάποια δεδομένα δείχνουν ότι τα συμπτώματα στη νόσο Parkinson που ίσως εμφανίζονται σε νεαρότερα άτομα αντιστοιχούν σε τιμές πρόσληψης ραδιοφαρμάκου στο DaTSCAN που μπορεί να είναι φυσιολογικές για άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Επομένως, χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να εξηγήσουν και να συσχετίσουν αυτή τη διαφοροποίηση. Ποικίλες μελέτες που χρησιμοποίησαν διάφορα ραδιοφάρμακα έχουν δείξει ότι η μείωση της ειδικής σύνδεσης με τον DAT σχετίζεται με τη βαρύτητα των κινητικών συμπτωμάτων που εκφράζεται κυρίως με την κλίμακα UPDRS (Seibyl JP και συν 1995; Müller Th και συν, 1998; Kim SE και συν, 1999; Innis R και συν, 1999b; Benamer HTS και συν, 2000b; Booij J και συν, 2001; Marek K και συν, 2001; WengY-H και συν, 2004; Spiegel J και συν, 2006), με τα στάδια της νόσου κατά Hoehn και Yahr (Asenbaum S και συν, 1997; Müller Th και συν, 1998; Staffen W και συν, 2000; Huang W-S και συν, 2001; WengY-H και συν, 2004) και με τη διάρκεια της νόσου στους παρκινσονικούς ασθενείς (Rinne JO και συν, 1995; Asenbaum S και συν, 1997; Booij J και συν, 1997; Tatsch K και συν, 1997; Benamer HTS και συν, 2000b). Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι το DaΤSCAN μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως in vivo δείκτης της βαρύτητας της νόσου με δυνητική χρήση στη διαδοχική παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου. Οι τιμές από την ημιποσοτική ανάλυση του DaTSCAN στο κέλυφος εμφανίζουν αντίστροφη σχέση με τη βραδυκινησία και τη δυσκαμψία αλλά φτωχή σχέση

100 100 με τη βαρύτητα του τρόμου (Seibyl JP και συν, 1995; Vingerhoets FJ και συν, 1997). Καθώς δε βρέθηκε σχέση ανάμεσα στην πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου και την ηλικία των παρκινσονικών ασθενών (Tatsch K και συν, 1997; Staffen W και συν, 2000), είναι περισσότερο πιθανό η DAT σύνδεση να σχετίζεται με τη διάρκεια της νόσου και όχι με τη φυσιολογική έκπτωση στη σύνδεση που επέρχεται με την ηλικία. Γενικά, η συσχέτιση της σύνδεσης του ραδιοφαρμάκου με την ηλικία πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων (van Dyck CH και συν, 1995; Tissingh G και συν, 1998β; Mozley PD και συν, 1996; Mozley PD και συν, 1999). Δ. Έρευνα για νευροπροστασία Ένας από τους σημαντικότερους στόχους στην θεραπεία των νευροεκφυλιστικών νοσημάτων αποτελεί η επιβράδυνση του ρυθμού εξέλιξης. Σε θεωρητικό επίπεδο η πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής πρόληψη της εκφύλισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων θα καθυστερούσε τη φυσική πορεία της νόσου. Έτσι, ο πιθανός νευροπροστατευτικός ρόλος των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη νόσο Parkinson αποτελεί ζήτημα που αποκτά όλα και μεγαλύτερο επιστημονικό ενδιαφέρον (Stoof JC και συν, 1999). Η ανίχνευση της νόσου σε πρώιμο στάδιο παρέχει τη δυνατότητα παρέμβασης με νευροπροστατευτική αγωγή. Η δυνατότητα του DaTSCAN να μετρά την εξέλιξη της νόσου δείχνει ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντικειμενικά για την εκτίμηση τυχόν νευροπροστατευτικής δράσης (Stoof JC και συν, 1999). Έτσι, το DaTSCAN από τη δική του πλευρά αποτελεί χρήσιμο εργαλείο, καθώς με μελέτες παρακολούθησης μπορεί να εκτιμηθεί η πορεία της νόσου κάτω από ένα συγκεκριμένο θεραπευτικό σχήμα (Parkinson Study Group, 2002).

101 101 Αυτές οι απεικονιστικές μελέτες δείχνουν μια σχετική επιβράδυνση της απώλειας της ντοπαμινεργικής λειτουργίας, αλλά αυτή δεν αντιστοιχεί σε καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα στις μελέτες κοόρτης με ντοπαμινεργικό αγωνιστή (Brooks DJ, 2007). Συμπερασματικά, λαμβάνοντας υπόψη τα πλεονεκτήματα του DaTSCAN οι ερευνητές προσπαθούν να το ενσωματώσουν ως τεχνική ρουτίνας στην κλινική πράξη. Αν και τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια είναι αρκετά συνήθως για τη ασφαλή διάγνωση της νόσου Parkinson και τη διαφορική διάγνωση από άλλες μορφές τρόμου και παρκινσονισμού, εντούτοις το DaTSCAN μπορεί να αποτελέσει ένα χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο στα αρχικά στάδια της νόσου, όταν ακόμα η κλινική διάγνωση είναι περισσότερο δύσκολη και ίσως προκλινικά σε άτομα στα οποία τίθεται υπόνοια της νόσου βάσει γενετικών και άλλων προδιαθεσιακών παραγόντων Το DaTSCAN δεν μπορεί να διαχωρίσει τη νόσο Parkinson από τα σύνδρομα παρκινσονισμού-συν (ατροφία πολλαπλών συστημάτων, προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση), καθώς η εκφύλιση της προσυναπτικής ντοπαμινεργικής οδού απαντάται σε όλες αυτές τις κλινικές οντότητες (Catafau AM, 2001). Έτσι, σε άτυπες περιπτώσεις, όταν τίθεται υπόνοια για σύνδρομο παρκινσονισμού-συν (parkinsonism-plus), μπορεί το DaTSCAN να συμπληρωθεί από την εξέταση των μετασυναπτικών D2 υποδοχέων, η οποία αυξάνει τη διαγνωστική ακρίβεια. Λαμβάνοντας υπόψη τη δυνατότητα ποσοτικοποίησης που προσφέρει η ημιποσοτική ανάλυση, το DaTSCAN μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη και σταδιοποίηση της εξέλιξης της νόσου και την εκτίμηση της χρήσης νευροπροστατευτικών παραγόντων. Συνεπώς, το DaTSCAN μπορεί να προσφέρει πρόσθετες πληροφορίες σε ασθενείς που παρουσιάζουν ασαφή συμπτώματα ειδικά στα αρχικά στάδια της νόσου. Επίσης, πρόσθετοι ρόλοι του που δεν έχουν τεκμηριωθεί

102 102 πλήρως περιλαμβάνουν: 1) τη χρήση για δευτερογενή έλεγχο σε άτομα αυξημένου κινδύνου για ανάπτυξη νόσου Parkinson όπως συγγενείς πρώτου βαθμού, φορείς μεταλλάξεων, άτομα με υποσμία και άτομα με διαταραχή στον ύπνο REM και 2) τη χρήση για τη μακροχρόνια παρακολούθηση της ντοπαμινεργικής δυσλειτουργίας ως μέτρο εξέλιξης της νόσου (Scherfler C και συν, 2007). 2.5 Τομογραφική απεικόνιση των μετασυναπτικών ντοπαμινεργικών υποδοχέων Αυτός ο τύπος ντοπαμινεργικής απεικόνισης καθορίζει αποτελεσματικά την παρουσία νευρωνικής βλάβης στο ραβδωτό σώμα και έτσι σε σχέση με το DaTSCAN παίζει σημαντικό ρόλο στη διαφορική διάγνωση της νόσου Parkinson από τα σύνδρομα παρκινσονισμού-συν (parkinsonism-plus). Το DaTSCAN δεν μπορεί να διαχωρίσει τη νόσο Parkinson από τα parkinsonism plus σύνδρομα, καθώς η εκφύλιση των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών νευρώνων υπάρχει σε όλα τα νοσήματα. Ωστόσο, στην ατροφία πολλαπλών συστημάτων και στην προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση μπορεί να υπάρχει εκφύλιση των μετασυναπτικών νευρώνων και γι αυτό μπορεί να παρουσιάζουν μείωση στην πυκνότητα των D2 υποδοχέων, ενώ αυτοί διατηρούνται στο φυσιολογικό ή αυξάνονται λόγω θετικής ρύθμισης (upregulation) στη νόσο Parkinson για να αντιρροπιστεί το προσυναπτικό έλλειμμα (Catafau AM, 2001; Tatsch K, 2001). Η τεχνική βασίζεται στη χρήση ραδιοφαρμάκων που στοχεύουν τους τύπου 2 ντοπαμινεργικούς υποδοχείς (D2), οι οποίοι εντοπίζονται στους μετασυναπτικούς νευρώνες του κερκοφόρου πυρήνα και του κελύφους. Μείωση στην πρόσληψη ραδιοφαρμάκων ισοδυναμεί με μειωμένη πυκνότητα των D2 υποδοχέων και καταστροφή μετασυναπτικών νευρώνων του ραβδωτού σώματος. Για την D2 απεικόνιση, τα ραδιοφάρμακα που

103 103 έχουν χρησιμοποιηθεί είναι τα 123 I-(S)-2-hydroxy-3-iodo-6-methoxy-(1- ethyl-2pyrrolidinylmethyl)benzamide ( 123 I-IBMZ), (Kung HF και συν, 1989) (S)-5-iodo-7-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]carboxamido-2,3- dihydrobenzofuran (IBF) ( 123 I-IBF) (Kung MP και συν, 1990) και 123 I- epidepride (Kessler RM και συν, 1991). Αυτά παρουσιάζουν αρκετές διαφορές σε ό,τι αφορά τη συγγένειά τους με τους D2 υποδοχείς και επίσης την αναλογία ειδικής/ προς μη ειδικής σύνδεσης καθώς και την αντιστρεψιμότητα της σύνδεσης Ενδείξεις Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Πυρηνικής Ιατρικής (Tatsch K και συν, 2002b) οι πλέον κοινές ενδείξεις εφαρμογής απεικόνισης του D2 μετασυναπτικού υποδοχέα είναι οι ακόλουθες: A. Διαφορική διάγνωση των παρκινσονικών συνδρόμων. B. Εκτίμηση του βαθμού αποκλεισμού του D2 υποδοχέα μετά από θεραπεία με νευροληπτικά. C. Νόσος Huntigton D. Νόσος Wilson E. Αδένωμα της υπόφυσης Διαφορική διάγνωση παρκινσονικών συνδρόμων (Kim YJ και συν, 2002; Plotkin M και συν, 2005). Από τα ραδιοφάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί το 123 I-IBMZ είναι το πιο συχνά χρησιμοποιημένο και καλύτερα μελετημένο ραδιοφάρμακο για την απεικόνιση των D2 υποδοχέων. Σε παρκινσονικούς ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία η πυκνότητα των D2 υποδοχέων του ραβδωτού σώματος είναι σχεδόν φυσιολογική με τιμές που είναι ελαφρά αυξημένες σε σχέση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες (Lauluman V και συν, 1993). Αυτό

104 104 το εύρημα συμφωνεί με τις παθολογοανατομικές μελέτες που ορίζουν ότι η νόσος Parkinson είναι καθαρά προσυναπτική διαταραχή, χωρίς βλάβη των μετασυναπτικών νευρώνων (Lang AE και συν, 1998). Η αύξηση στην επαναπρόσληψη οφείλεται πιθανώς στην προς τα πάνω ρύθμιση (upregulation) των μετασυναπτικών D2 υποδοχέων προς αναπλήρωση του προσυναπτικού ντοπαμινεργικού ελλείμματος (Lauluman V και συν, 1993). Στα σύνδρομα παρκινσονισμού-συν (parkinsonism-plus) η πρόσληψη ραδιοφαρμάκου από τους D2 μετασυναπτικούς υποδοχείς είναι μειωμένη. Με βάση αυτό το στοιχείο το 123 I-IBMZ μπορεί να διαφοροποιήσει τη νόσο Parkinson από τα σύνδρομα παρκινσονισμού-συν, στις περισσότερες περιπτώσεις (Van Royen E και συν, 1993; Hierholzer J και συν, 1998; Schwarz J και συν, 1998). O Schulz και συν, 1994 έχουν βρει ότι η μείωση είναι σημαντική στα 2/3 των ασθενών με ατροφία πολλαπλών συστημάτων. Αυτή η μείωση συμφωνεί με νεκροτομικά παθολογοανατομικά ευρήματα. Μια προοπτική μελέτη έδειξε ότι μόνο σε 2 από τους 56 ασθενείς των οποίων η διάγνωση της νόσου Parkinson βασίστηκε στην απεικόνιση με 123 I- IBMZ, τέθηκε διαφορική διάγνωση (MSA, PSP, CBD) μετά από 3 χρόνια παρακολούθησης (Schwarz J και συν, 1998). Άλλες μελέτες με 123 I-IBMZ έχουν δείξει ότι αυτή η τεχνική μπορεί επίσης να διαφοροποιήσει τη νόσο Parkinson από το δευτεροπαθή φαρμακευτικό παρκινσονισμό (Emani- Avedon SS και συν, 2000). Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα η απεικόνιση με 123 I-IBMZ προβλέπει αποτελεσματικά την απάντηση στη ντοπαμινεργική θεραπεία. O Schwarz και συν, (1997) έχουν δείξει μια ευαισθησία 100% και μια ειδικότητα 75% για την απεικόνιση με 123 I-IBMZ σαν μέθοδο για την πρόβλεψη της απάντησης στην από του στόματος αγωγή με λεβοντόπα (Schwarz J και συν, 1997). Οι μελέτες με άλλα D2 ραδιοφάρμακα παρέχουν ανάλογα αποτελέσματα.

105 105 Οι SPECT μελέτες των D2 μετασυναπτικών υποδοχέων δείχνουν ότι η τεχνική μπορεί να βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση και το σχεδιασμό της θεραπευτικής αγωγής σε ασθενείς με παρκινσονισμό. Το σημαντικότερο αποτελεί η δυνατότητα διαφορικής διάγνωσης της νόσου Parkinson από τα σύνδρομα παρκινσονισμού-συν (parkinsonism-plus syndromes) (Schwarz J και συν, 1998). Για το λόγο αυτό, για το διαγνωστικό έργο ρουτίνας χρησιμοποιείται η προσυναπτική απεικόνιση, ενώ η μετασυναπτική απεικόνιση χρησιμοποιείται σε αμφίβολες περιπτώσεις και για το σχεδιασμό της θεραπείας.

106 106 ΚΕΦΑΛΑΙΟ Το αντανακλαστικό της κόρης στο φως Η κόρη αποτελεί τo άνοιγμα μέσω του οποίου εισέρχεται φως στον οφθαλμό για να ξεκινήσει η οπτική διαδικασία και στην ουσία αποτελεί «δίοδο επικοινωνίας του εγκεφάλου με τον κόσμο». Η στένωση της κόρης στο φως εξυπηρετεί διάφορες λειτουργίες συμπεριλαμβανομένου της αύξησης του βάθους της εστίας, της μείωσης της διάχυσης του φωτός, της μείωσης του αποχρωματισμού των φωτοϋποδοχέων και της διευκόλυνσης της προσαρμογής στο σκοτάδι. Η κύρια λειτουργία, ωστόσο, της κόρης είναι η συμβολή της στη βελτιστοποίηση του φωτισμού του αμφιβληστροειδούς, ώστε να μεγιστοποιηθεί το βάθος εστίασης του οφθαλμού και η οπτική αντίληψη. Η εκτίμηση της κόρης έχει αποτελέσει αναπόσπαστο τμήμα της νευρολογικής εξέτασης. Το μέγεθος και η αντιδραστικότητα της κόρης καλύπτει το μεγαλύτερο τμήμα αυτού του ενδιαφέροντος. Το αντανακλαστικό της κόρης στο φως (ΑΚΦ) σωστά θεωρείται ως η πιο σημαντική αντίδραση της κόρης, καθώς συνδέεται με την όραση, την κύρια αισθητική λειτουργία του εγκεφάλου. Ένα τμήμα της οπτικής οδού εξυπηρετεί ερεθίσματα τόσο για την όραση όσο και για το αντανακλαστικό της κόρης στο φως. Για αιώνες, λοιπόν, οι κόρες εξετάζονταν αναζητώντας έναν αντικειμενικό δείκτη ελέγχου της ακεραιότητας της οπτικής οδού, καθώς και απάντηση στα μυστήρια της φυσιολογίας της όρασης. Η αντίδραση της κόρης στο φως αποτελεί ένα σημαντικό νευρωνικό αντανακλαστικό, καθώς παρέχει πληροφορίες για την ακεραιότητα τόσο του προσαγωγού οπτικού συστήματος όσο και της φυγόκεντρης οδού προς κάθε κόρη (Kardon R και συν, 2007). Μηχανικά, το μέγεθος της κόρης ρυθμίζεται από τον ανταγωνιστικό τόνο δύο μυών, του σφιγκτήρα και του διαστολέα, καθένας από τους οποίους συμβάλλει σε διαφορετικό βαθμό τόσο στη

107 107 διαστολή όσο και στη σύσπαση της κόρης, με τον σφιγκτήρα να εμφανίζει ισχυρότερη δράση. Οι άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν το μέγεθος της κόρης εκτός από τον τόνο του συμπαθητικού ή παρασυμπαθητικού είναι τα κεντρομόλα ερεθίσματα από τον αμφιβληστροειδή, οι διεργασίες που λαμβάνουν χώρα στον εγκέφαλο, τοπικοί παράγοντες στους μύες της ίριδας, η προσαρμογή στην εγγύς όραση και η σύγκλιση (Hascol A και συν, 2007). Συνοπτικά, το αντανακλαστικό της κόρης στο φως μπορεί να θεωρηθεί ως ένα τόξο τεσσάρων νευρώνων που περιλαμβάνει: α) την κεντρομόλο οδό από τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς μέσω της οπτικής οδού προς την προτετραδυμική περιοχή στη ραχιαία μοίρα του μεσεγκεφάλου, β) τους ενδιάμεσους νευρώνες που προβάλλουν αμφοτερόπλευρα από το προτετραδυμικό σύμπλεγμα προς τον παρασυμπαθητικό πυρήνα Edinger-Westphal γ) τη φυγόκεντρο οδό από προγαγγλιακές παρασυμπαθητικές ίνες που φέρονται με το κοινό κινητικό νεύρο (ΙΙΙ) στο ακτινωτό γάγγλιο και δ) τις μεταγαγγλιακές παρασυμπαθητικές ίνες που καταλήγουν μέσω νευρομυϊκών συνάψεων στον σφιγκτήρα της κόρης (Girkin CA, 2003). 3.2 Ανατομία και νευροφυσιολογία του αντανακλαστικού της κόρης στο φως Ανατομία των μυών της ίριδας Η ίριδα αποτελεί λεπτή, κυκλική κατασκευή που αποτελεί το οπτικό διάφραγμα του οφθαλμού. Το κεντρικό, έσω άνοιγμα της ίριδας οριοθετεί την κόρη. Στον ανθρώπινο οφθαλμό δεν υπάρχει πραγματικά στρόγγυλη κόρη, ενώ δε βρίσκεται ακριβώς στο κέντρο αλλά ελαφρά ρινικά προς το κέντρο του κερατοειδή. Το σχήμα μεταβάλλεται συνεχώς με τις συνθήκες φωτισμού και με το πέρασμα της ηλικίας γίνεται λιγότερο κυκλικό (Wyatt HJ, 1995).

108 108 Η ίριδα από εμβρυολογική και λειτουργική άποψη χωρίζεται σε δύο στιβάδες, την πρόσθια και την οπίσθια. Η οπίσθια στιβάδα περιέχει τον σφιγκτήρα, το διαστολέα μυ και το οπίσθιο μελάγχρουν επιθήλιο. Η πρόσθια στιβάδα περιέχει στρώμα συνδετικού ιστού, αγγεία και τα νεύρα για το σφιγκτήρα και το διαστολέα μυ (Kardon R και συν, 2007). Ο σφιγκτήρας αποτελείται από ένα δακτύλιο λείων μυϊκών ινών, περίπου 1mm πλάτος, που περιβάλλουν το έσω όριο της κόρης. Ο σφιγκτήρας συνδέεται στενά με συνδετικό ιστό στην πρόσθια και οπίσθια επιφάνειά του (Jumblatt JE, 2000). Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο φαίνεται ότι αποτελείται από δέσμες λείων μυϊκών ινών που περιβάλλονται από βασική μεμβράνη και διαχωρίζονται με ίνες κολλαγόνου που περιέχει τα αγγεία και τις νευρικές ίνες. Τα κύτταρα μεταξύ τους συνδέονται με χασματοσυνδέσεις. Ο διαστολέας μυς ξεκινά από το ακτινωτό σώμα, εισέρχεται στο στρώμα της ίριδας ακριβώς πίσω από το σφιγκτήρα και εκτείνεται από εκεί σε μια περιοχή 2mm από το όριο της κόρης (Jumblatt JE, 2000; Girkin CA, 2003). Αποτελείται από λεπτές, φτωχά διαφοροποιημένες λείες μυϊκές ίνες ακτινωτής διάταξης, που καλούνται μυεπιθηλιακά κύτταρα και συνδέονται με χασματοσυνδέσεις. Τα διάφορα στοιχεία των στιβάδων υφίστανται δομικές μεταβολές για να προσαρμοστούν στις αλλαγές του μεγέθους της κόρης στη συστολή και τη διαστολή (Newsome DA και συν, 1971). Από απόψεως φυσιολογίας της κόρης το πιο σημαντικό στοιχείο είναι οι μύες της ίριδας και μόνο, που είναι ικανοί να προκαλούν τις κινήσεις της κόρης, ενώ τα άλλα στοιχεία της ίριδας είναι έτσι δομημένα ώστε να προσαρμόζονται στις κινήσεις τους με τη μεγαλύτερη ελαστικότητα και τη μικρότερη αντίσταση (Lowenfeld IE, 1999). Κατά τη σύσπαση της κόρης η εξωτερική περιφέρεια της ίριδας, που καλείται και έξω ακτινωτός δακτύλιος και περιέχει το διαστολέα, διευρύνεται καθώς μικραίνει η κόρη και ο ιστός της ίριδας επεκτείνεται για να καλύψει τη μείωση του μεγέθους της κόρης. Η περιοχή της έσω

109 109 περιφέρειας της ίριδας που καλείται έσω ακτινωτός δακτύλιος και περιέχει το σφιγκτήρα παραμένει σχετικά σταθερή στη μείωση του μεγέθους της κόρης. Επομένως, καθώς μικραίνει η κόρη η πυκνότητα του ιστού της ίριδας στον έσω δακτύλιο αποτελεί μηχανικό περιορισμό της κίνησης της ίριδας. Αυτό συνεπάγεται μια μη γραμμική πορεία στο βαθμό, που η κόρη μπορεί να συσπάται σε απάντηση σε ισχυρότερο φωτεινό ερέθισμα. Αυτή η μηχανική μη γραμμικότητα είναι σημαντική, γιατί θέτει περιορισμούς στις μεταβολές του μεγέθους της κόρης (Lowenfeld IE και συν, 1971) Νεύρωση των μυών της ίριδας Οι μύες της ίριδας όπως και άλλα όργανα-στόχοι του ΑΝΣ δέχονται διπλή νεύρωση τόσο από το συμπαθητικό όσο και από το παρασυμπαθητικό σύστημα. Μια απρόσμενη ανακάλυψη της σύγχρονης έρευνας με τη βοήθεια της ανοσοϊστοχημείας και του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου ήταν η παρουσία αδρενεργικών απολήξεων στο σφιγκτήρα που θεωρείται ότι προέρχονται από κλάδους συμπαθητικών ινών προς το διαστολέα καθώς και η παρουσία χολινεργικών ινών προς το διαστολέα που θεωρείται ότι προέρχονται από κλάδους χολινεργικών παρασυμπαθητικών ινών προς το σφιγκτήρα μυ (Loewenfeld, IE, 1999; Jumblatt JE, 2000; Kardon R, 2005). Με αυτό τον τρόπο υποδηλώνεται η διπλή νεύρωση των μυών της ίριδας. Ο σφιγκτήρας δέχεται κυρίως διεγερτικές χολινεργικές ίνες και η αδρενεργική νεύρωση είναι αραιή. Ο μυς διαθέτει τόσο α όσο και β αδρενεργικούς υποδοχείς. Η ενεργοποίηση των α υποδοχέων προκαλεί σύσπαση, ενώ η ενεργοποίηση των β υποδοχέων τη χάλαση του μυός. Επίσης, η κατανομή των α και β αδρενεργικών υποδοχέων είναι δυνατόν να αλλάζει με την ηλικία και ίσως αυτό να συνδέεται με τη λεγόμενη μύση των ηλικιωμένων (Yoshitomi T και συν, 1988). Ο διαστολέας μυς της ίριδας νευρώνεται από αδρενεργικές διεγερτικές και χολινεργικές ανασταλτικές ίνες και η χολινεργική ανασταλτική νεύρωση φαίνεται να παίζει ρόλο στην υποστήριξη της

110 110 χολινεργικής μύσης του σφιγκτήρα. Φαίνεται, λοιπόν, πιθανό η διέγερση του χολινεργικού συστήματος να συσπά το σφιγκτήρα, αλλά επίσης ταυτόχρονα να χαλαρώνει το διαστολέα, για να συμβεί η μύση (Yoshitomi T και συν, 1985). Θεωρείται ότι οι χολινεργικές διεγερτικές ίνες για το σφιγκτήρα προκαλούν μύση, ενώ συγχρόνως οι κλάδοι προς το διαστολέα είναι ανασταλτικοί και τον χαλαρώνουν αυξάνοντας έτσι τη μύση. Από την άλλη πλευρά, η μυδρίαση χαρακτηρίζεται από αδρενεργικές διεγερτικές ώσεις προς το διαστολέα. Συγχρόνως, όχι μόνο η κεντρική χολινεργική οδός προς το σφιγκτήρα αναστέλλεται αλλά ενεργοποιούνται και ανασταλτικοί αδρενεργικοί κλάδοι προς το σφιγκτήρα συμβάλλοντας στη διαστολή της κόρης (Yoshotomi T και συν, 1985; Yoshotomi T και συν, 1986; Yoshitomi T και συν, 1988) Νευροχημεία Η νοραδρεναλίνη, ο κύριος νευροδιαβιβαστής του συμπαθητικού συστήματος συντίθεται διαδοχικά από το αμινοξύ τυροσίνη και βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στους ιστούς της ίριδας (20 nmol/g ιστού). Η ακετυλοχολίνη είναι ο κύριος νευροδιαβιβαστής των μεταγαγγλιακών παρασυμπαθητικών ινών. Συντίθεται από τη χολίνη και το ακετυλοσυνένζυμο Α με τη βοήθεια του ενζύμου ακετυλοτρανσφεράση τη χολίνης (ChAT), που εμφανίζει μέγιστη δραστηριότητα στο σφιγκτήρα. Η ακετυλοχολίνη που απελευθερώνεται από τις χολινεργικές ίνες διασπάται γρήγορα από το ένζυμο ακετυλοχολινεστεράση (Jumblatt, JE, 2000) Φωτοϋποδοχείς Ο αμφιβληστροειδής εξυπηρετεί αρκετές εξειδικευμένες λειτουργίες, όπως η ανίχνευση και η κεντρική μεταβίβαση οπτικών πληροφοριών για την αντίθεση, τη μορφή, την κίνηση, το χρώμα και τη φωτεινότητα της εικόνας. Το πρώτο στοιχείο που συμμετέχει στη δημιουργία του ΑΚΦ εντοπίζεται

111 111 στον αμφιβληστροειδή και πρόκειται για τους φωτοϋποδοχείς που μεταφέρουν πληροφορίες στα γαγγλιακά κύτταρα μέσω συνάψεων με τα δίπολα κύτταρα. Για πολλά χρόνια υπήρχε η αντίληψη ότι μόνο οι φωτοϋποδοχείς συμβάλλουν στο ΑΚΦ (Loewenfeld IE, 1999). Πλέον, όμως, είναι ξεκάθαρο ότι και άλλα στοιχεία του αμφιβληστροειδούς, κυρίως συγκεκριμένα γαγγλιακά κύτταρα παίζουν επίσης ρόλο. Ο ανθρώπινος αμφιβληστροειδής περιέχει δύο τύπους φωτοϋποδοχέων, τα ραβδία που βρίσκονται παρά του κεντρικού βοθρίου καθώς και στην περιφέρεια εξυπηρετώντας τη σκοτοπική όραση και τα κωνία που βρίσκονται κυρίως στην ωχρά κηλίδα και εξυπηρετούν τη φωτοπική, έγχρωμη όραση (Curcio CA και συν, 1990). Για πολλά χρόνια υπήρχε σύγχυση σχετικά με τη συμβολή των ραβδίων και των κωνίων στο ΑΚΦ και αν είναι οι ίδιοι φωτοϋποδοχείς αυτοί που συμβάλλουν και στην οπτική αντίληψη. Χρησιμοποιώντας ευαίσθητες τεχνικές υπέρυθρης καταγραφής για τη μέτρηση των μικρών κινήσεων της κόρης και εφαρμόζοντας καλά ελεγχόμενες συνθήκες ερεθισμού, έγινε ξεκάθαρο ότι τόσο τα κωνία όσο και τα ραβδία συμβάλλουν στο ΑΚΦ (Kardon R, 2005; Kardon R και συν, 2007). Η σχετική συμμετοχή τους εξαρτάται από τις συνθήκες κάτω από τις οποίες εξετάζεται η κόρη. Τα στοιχεία δείχνουν ότι οι φωτοϋποδοχείς για την όραση χρησιμεύουν επίσης και για το ΑΚΦ και όπως και στην όραση τα ραβδία είναι πιο ευαίσθητοι υποδοχείς από τα κωνία. Εξαιτίας αυτού, σχεδόν όλες οι μεταβολές στις συνθήκες ερεθισμού που προκαλούν αλλαγή στην οπτική αντίληψη προκαλούν επίσης συγκρίσιμη μεταβολή στο ΑΚΦ (Kardon R, 2005; Kardon R και συν, 2007). Σε κατάσταση προσαρμογής στο σκοτάδι ένα χαμηλής έντασης φωτεινό ερέθισμα, κάτω από τον ουδό των κωνίων, προκαλεί χαμηλού ύψους αντίδραση της κόρης, που οφείλεται μόνο στα ραβδία (Lowenfeld IE, 1999). Η καταγεγραμμένη κυματομορφή από τις κινήσεις της κόρης που παράγεται από τα ραβδία σε συνθήκες προσαρμογής

112 112 στο σκοτάδι είναι ίδια με αυτή που παράγεται από αμυδρό φωτεινό ερέθισμα σε συνθήκες φωτοπικής προσαρμογής, όταν τα κωνία είναι η κύρια πηγή ερεθίσματος (Kardon R, 2005; Kardon R και συν, 2007). Καθώς η ένταση του φωτός αυξάνει πάνω από τον ουδό απάντησης των κωνίων, τα κωνία αρχίζουν να επικρατούν και σε υψηλότερες εντάσεις καταστέλλεται η απάντηση από τα ραβδία, όπως συμβαίνει και με την οπτική απάντηση (Lowenfeld IE, 1999) Γαγγλιακά κύτταρα Από τους φωτοϋποδοχείς τα ερεθίσματα φέρονται στα γαγγλιακά κύτταρα μέσω συνάψεων με τα δίπολα κύτταρα και είναι εκεί όπου αρχίζει να διαφέρει η επεξεργασία της οπτικής πληροφορίας και των πληροφοριών σε σχέση με το ΑΚΦ. Τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς αποτελούνται από διαφορετικές τάξεις νευρώνων με βάση τη μορφολογία και τη φυσιολογία τους. Για πολλές δεκαετίες αποτέλεσε θέμα συζήτησης ο τύπος ή οι τύποι των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς που συμμετέχουν στο ΑΚΦ και κατά πόσο συμμετέχουν επίσης και στην όραση. Υπάρχουν στοιχεία ότι μια υποομάδα των γ κυττάρων (W κύτταρα), μια ξεχωριστή κατηγορία γαγγλιακών κυττάρων, που αποτελούν το 40% του πληθυσμού των γαγγλιακών κυττάρων είναι κυρίως υπεύθυνα για τη μεταφορά της πληροφορίας για το ΑΚΦ στο μεσεγκέφαλο (Lowenfeld ΙΕ, 1999; Kardon R και συν, 2007). Πρόκειται για κύτταρα με μικρό κυτταρικό σώμα και λεπτό, αργής μετάδοσης νευράξονα, που βρίσκονται σε όλο τον αμφιβληστροειδή και απαντούν κυρίως σε σχετικά βραδείες μεταβολές στην ένταση του φωτός, ενώ δεν είναι σχετικά ευαίσθητα στην κίνηση. Προβάλλουν σχεδόν αποκλειστικά στο μεσεγκέφαλο και όχι στο έξω γονατώδες σώμα. Εμφανίζουν μεγαλύτερη πυκνότητα στο κεντρικό πεδίο και γίνονται λιγότερο πυκνά στην περιφέρεια. Δεν είναι ακόμα γνωστό πόσα γαγγλιακά κύτταρα προβάλλουν απευθείας στους προτετραδυμικούς

113 113 νευρώνες του μεσεγκεφάλου που εξυπηρετούν το ΑΚΦ. Ο αριθμός τους, ωστόσο, πρέπει να είναι σχετικά μικρός (της τάξης του 1%) σε σχέση με το συνολικό αριθμό των γαγγλιακών κυττάρων (Kardon R, 2005; Kardon R και συν, 2007). Αυτό δε σημαίνει ότι άλλοι τύποι κυττάρων δεν έχουν επίδραση στην απάντηση της κόρης. Οι άλλοι δύο τύποι γαγγλιακών κυττάρων, τα α και β έχουν διαφορετικές ιδιότητες από τα γ κύτταρα, προβάλλουν προς το έξω γονατώδες σώμα, αλλά κάποιοι παράπλευροι κλάδοι προβάλλουν επίσης προς το μεσεγκέφαλο μέσω του βραχίονα του άνω διδυμίου (Kardon R και συν, 2007). Έτσι, οι διάμεσοι νευρώνες για το ΑΚΦ στην προτετραδυμική περιοχή λαμβάνουν κυρίως ερεθίσματα από τα γ κύτταρα με πρόσθετη, όμως, λήψη ερεθισμάτων από τα α και β γαγγλιακά κύτταρα μέσω παράπλευρων ινών (Lowenfeld IE, 1999). Το 2000 αναγνωρίστηκε μια καινούρια ανθρώπινη οψίνη, η μελανοψίνη, της οποίας το γονίδιο αποτελείται από 10 εξόνια και χαρτογραφήθηκε στο χρωμόσωμα 10q22, διαφέροντας σημαντικά στην εντόπιση και τη δομή από τις άλλες ανθρώπινες οψίνες (Provencio I και συν, 2000). Η μελανοψίνη εκφράζεται σε ένα μικρό υποπληθυσμό γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς και το χαρακτηριστικό της είναι ότι λειτουργεί ως φωτοχρωστική προσφέροντας ενδογενή φωτοευαισθησία στα κύτταρα στα οποία εκφράζεται (Melyan Z και συν, 2005). Οι Berson και συν, (2002) έδειξαν ότι τα γαγγλιακά κύτταρα, που εκφράζουν τη μελανοψίνη, έχουν τη δυνατότητα εκπόλωσης από φωτεινό ερέθισμα σε απουσία οποιασδήποτε συναπτικής εισόδου από τα ραβδία και κωνία. Αυτό σημαίνει ότι αυτά τα γαγγλιακά κύτταρα μπορούν να λειτουργήσουν ως ανεξάρτητοι φωτοϋποδοχείς. Τα γαγγλιακά κύτταρα που περιέχουν μελανοψίνη προβάλλουν στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου μέσω της

114 114 αμφιβληστροϋποθαλαμικής οδού (Gooley JJ και συν, 2001; Hannibal J και συν, 2002; Hattar S και συν, 2002), όπως επίσης σε άλλες διεγκεφαλικές και μεσεγκεφαλικές περιοχές συμπεριλαμβανομένου του προτετραδυμικού πυρήνα της ελαίας (Hattar S και συν, 2002; Fu Y και συν, 2005). Οι απαντήσεις των ενδογενώς φωτοευαίσθητων γαγγλιακών κυττάρων διαφέρουν σε πολλά σημαντικά σημεία από αυτές των ραβδίων και κωνίων. Το φως εκπολώνει τα ενδογενώς φωτοευαίσθητα γαγγλιακά κύτταρα, αλλά υπερπολώνει τα ραβδία και κωνία, ενώ έχουν υψηλότερο ουδό φωτοευαισθησίας από τους κλασικούς φωτοϋποδοχείς με πιο βραδεία όμως απάντηση. Επίσης, η απάντησή τους είναι παρατεινόμενη σε συνεχή έκθεση στο φως, ενώ τα ραβδία και τα κωνία δείχνουν σημαντική προσαρμογή σε αυτές τις συνθήκες (Berson DM, 2003; Rollag MD και συν, 2003; Fu Y και συν, 2005). Τα ενδογενώς φωτοευαίσθητα κύτταρα δέχονται ερεθίσματα μέσω συνάψεων με τα δίπολα και αμακρόινα κύτταρα, γεγονός που δείχνει ότι σήματα από τα κωνία και/ή ραβδία έχουν ίσως τη δυνατότητα να τροποποιούν την ενδογενή απάντηση στο φως των γαγγλιακών κυττάρων που περιέχουν μελανοψίνη (Belenky MA και συν, 2003). Αυτή η αντίληψη αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό βήμα στην κατανόηση του κυκλώματος του αμφιβληστροειδούς και στη διαδικασία της φωτοϋποδοχής και φωτομετάδοσης, που παρέμενε ακλόνητη για περισσότερο από 100 χρόνια. Αυτή η υποκατηγορία γαγγλιακών κυττάρων εμφανίζει διπλή πηγή εισόδου, μία διασυναπτική μέσω των φωτοϋποδοχέων και μία ενδογενή ενεργοποίηση μέσω της μελανοψίνης (Kawasaki A και συν, 2007). Η ύπαρξη φωτοευαισθησίας σε αυτή την κατηγορία γαγγλιακών κυττάρων πιθανώς εξηγεί διάφορα φαινόμενα σε άτομα με σοβαρή απώλεια όρασης λόγω νόσου των φωτοϋποδοχέων, τα οποία δεν μπορούσαν να γίνουν κατανοητά με την παραδοσιακή άποψη ότι τα ραβδία και τα κωνία

115 115 είναι τα μόνα φωτοευαίσθητα κύτταρα του οφθαλμού. Έτσι, εξηγούνται φαινόμενα όπως η υπερβολική φωτοευαισθησία, η διατήρηση φυσιολογικών κιρκάδιων ρυθμών, η σχετική διατήρηση του ΑΚΦ και η παράδοξη σύσπαση της κόρης στο σκοτάδι σε τέτοια άτομα (Kardon R, 2005; Kawasaki A και συν, 2007). Τα ενδογενώς φωτοευαίσθητα γαγγλιακά κύτταρα μεταφέρουν πληροφορίες για την κατάσταση φωτισμού σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κιρκάδιου ρυθμού, στο ΑΚΦ και στη σύνθεση της μελατονίνης από την επίφυση (Berson DM και συν, 2002; Hattar S και συν, 2002; Ruby NF και συν, 2002; Lucas RJ και συν, 2003; Menaker M, 2003; Van Gelder RN, 2003). Εκτός από το ρόλο στον κιρκάδιο ρυθμό, τα γαγγλιακά κύτταρα που περιέχουν μελανοψίνη μεσολαβούν στο ΑΚΦ. Η προβολή των νευραξόνων αυτών των κυττάρων προς το μεσεγκέφαλο αντιπροσωπεύει την κύρια είσοδο από τον αμφιβληστροειδή προς τον προτετραδυμικό πυρήνα της ελαίας (Hattar S και συν, 2002; Gamlin PDR και συν, 2007). Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι δύο υποτύποι των γαγγλιακών κυττάρων που περιέχουν μελανοψίνη προβάλλουν ξεχωριστά στον υπερχιασματικό πυρήνα και τον προτετραδυμικό πυρήνα της ελαίας (Baver SB και συν, 2008). Φαίνεται, επομένως, ότι η επεξεργασία των κεντρομόλων ερεθισμάτων για την όραση (σχηματισμός εικόνας) και για την κόρη γίνεται σε διαφορετικούς τύπους γαγγλιακών κυττάρων, οι νευρικές απολήξεις των οποίων ακολουθούν το οπτικό νεύρο σε χωριστές ομάδες ινών Κεντρομόλο σκέλος αντανακλαστικού Οι νευράξονες των γαγγλιακών κυττάρων εξέρχονται από τον αμφιβληστροειδή μέσω μιας κυκλικής περιοχής στο ρινικό τμήμα, που καλείται οπτικός δίσκος και ενώνονται σχηματίζοντας το οπτικό νεύρο. Αυτή η περιοχή του αμφιβληστροειδή δεν περιέχει φωτοϋποδοχείς και

116 116 επειδή δεν είναι ευαίσθητη στο φως παράγει το φαινόμενο που είναι γνωστό ως τυφλή κηλίδα. Οι νευράξονες στο οπτικό νεύρο ακολουθούν πορεία προς το οπτικό χίασμα, όπου το 60% των ινών των οπτικών νεύρων χιάζονται. Όπως και οι οπτικές ίνες, οι ίνες για το ΑΚΦ υφίστανται μερικό χιασμό στο οπτικό χίασμα. Οι ίνες των γαγγλιακών κυττάρων που προορίζονται για την προτετραδυμική περιοχή του μεσεγκεφάλου εγκαταλείπουν την οπτική οδό πριν φτάσουν στο έξω γονατώδες σώμα και εισέρχονται στο μεσεγκέφαλο μέσω του βραχίονα του άνω διδυμίου. (Kardon R, 2005; Kardon R και συν, 2007). Το ερώτημα αν οι κεντρομόλες ίνες για την κόρη είναι χωριστές από τις οπτικές ή αν αποτελούν παράπλευρους κλάδους των οπτικών ινών αποτέλεσε θέμα διαφωνιών για πολύ καιρό. Πλέον έχει γίνει αντιληπτό ότι υπάρχουν πράγματι χωριστές, μη διακλαδιζόμενες ίνες που προβάλλουν απευθείας τόσο προς το έξω γονατώδες σώμα όσο και προς το μεσεγκέφαλο, καθώς επίσης και ίνες που διχάζονται και προς τα δύο σημεία (Lowenfeld IE, 1999). Πιο πλήρης διαχωρισμός ανάμεσα στο οπτικό σύστημα και στο σύστημα που εξυπηρετεί το ΑΚΦ συμβαίνει στο επίπεδο του βραχίονα του άνω διδυμίου. Αυτή η οδός ινών είναι ορατή σε εξωτερική επισκόπηση του μεσεγκεφάλου ως μία ξεχωριστή δέσμη ινών που διαχωρίζεται από την οπτική οδό λίγο πριν φτάσει στο έξω γονατώδες σώμα. Περιέχει τους νευράξονες των γ γαγγλιακών κυττάρων καθώς και μικρό αριθμό διχαζόμενων ινών από τους νευράξονες των α και β γαγγλιακών κυττάρων (Kardon R και συν, 2007). Η προτετραδυμική περιοχή του μεσεγκεφάλου εντοπίζεται στο επίπεδο του οπίσθιου συνδέσμου ακριβώς κεφαλικά του άνω διδυμίου. Αν και μικρότερη σε μέγεθος σε σχέση με το έξω γονατώδες σώμα είναι ιδιαίτερα σημαντική σαν κέντρο συντονισμό του ΑΚΦ. Διάφοροι ερευνητές τη διαχωρίζουν σε διάφορους υποπυρήνες, από τους οποίους ο προτετραδυμικός πυρήνας της ελαίας είναι η περιοχή που οι περισσότεροι ερευνητές θεωρούν ως την κύρια θέση ολοκλήρωσης του

117 117 ΑΚΦ, καθώς, όπως προκύπτει από ανατομικές (Carpenter MB και συν, 1973; Gamlin PDR και συν, 1995) και νευροφυσιολογικές μελέτες (Clarke RJ και συν, 2003), αποτελεί τον πυρήνα μεταβίβασης των πληροφοριών από τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς προς τον πυρήνα Edinger- Westphal. Με ενδοφθάλμια ένεση [3H]-proline σε πιθήκους macaque βρέθηκε σήμανση σχεδόν αποκλειστικά στον προτετραδυμικό πυρήνα της ελαίας στις δύο πλευρές της μέσης γραμμής (Kourouyan HD και συν, 1997). Έτσι, το αρχικό τμήμα της οδού του ΑΚΦ είναι μια αμφοτερόπλευρη προβολή από τον αμφιβληστροειδή προς την προτετραδυμική περιοχή του μεσεγκέφαλου Φυγόκεντρη οδός αντανακλαστικού Η προτετραδυμική περιοχή λαμβάνει πληροφορίες για τη φωτεινότητα από ίνες που έρχονται από την οπτική οδό. Νευρώνες από την προτετραδυμική περιοχή προβάλλουν σύστοιχα και αντίστοιχα στον πυρήνα Edinger-Westphal (E-W), που αποτελεί τη νευροανατομική βάση για την απάντηση (Lowenfeld IE, 1999). Υπάρχει δηλαδή και δεύτερος τμηματικός κεντρικός χιασμός στο αντανακλαστικό τόξο. Οι ίνες από τον προτετραδυμικό πυρήνα της ελαίας φέρονται ραχιαία μέσω του οπισθίου συνδέσμου και κοιλιακά διασχίζουν την πέριξ του υδραγωγού φαιά ουσία προς τον πυρήνα Edinger-Westphal (Kardon R και συν, 2007). Ο πυρήνας Edinger-Westphal, μια ομάδα νευρώνων, ανήκει στους πυρήνες του Α.Ν.Σ. και συνδέεται με το σύμπλεγμα των πυρήνων του κοινού κινητικού. Η οργάνωση του συμπλέγματος πυρήνων του κοινού κινητικού περιγράφηκε αρχικά από τον Warwick το 1953 και τους Jampel και Mindel το 1967 και τροποποιήθηκε από τους Burde και Loewy (1980) και Burde (1983). Αναγνωρίστηκε ο προσθιομέσος πυρήνας κεφαλικά και στήλες βοηθητικών κυττάρων ουραία. Ο προσθιομέσος πυρήνας είναι η προέλευση ειδικών σπλαχνοκινητικών φυγόκεντρων νευραξόνων προς το σφιγκτήρα μυ της

118 118 ίριδας και το ακτινωτό σώμα. Αυτή η ραχιαία ομάδα κυττάρων μπορεί να υποδιαιρεθεί σε ένα κεφαλικό τμήμα που συνδέεται με την προσαρμογή, ένα ουραίο τμήμα που συνδέεται με τη μύση και ένα μέσο τμήμα που συνδέεται τόσο με την προσαρμογή όσο και με τη μύση. Ο προτετραδυμικός πυρήνας της ελαίας λαμβάνει απευθείας ερεθίσματα από τον αμφιβληστροειδή που απευθείας αποστέλλονται στον πυρήνα Edinger-Westphal. Ο πυρήνας E-W είναι σχεδόν αποκλειστικά προγαγγλιακός παρασυμπαθητικός πυρήνας. Η ακριβής θέση του πυρήνα Edinger-Westphal στους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Με ενδοφθάλμια ένεση [3H]-proline σε πιθήκους macaque βρέθηκε η σήμανση για τον πυρήνα Edinger-Westphal αμφοτερόπλευρα στο μεσεγκέφαλο κοιλιακά του υδραγωγού στην κεντρική φαιά ουσία με μορφή στήλης μικρών κυττάρων (Kourouyan HD και συν, 1997), που αντιστοιχεί στις περιγραφές από την κλασική βιβλιογραφία. Οι φυγόκεντρες προγαγγλιακές παρασυμπαθητικές ίνες ακολουθούν το κοινό κινητικό νεύρο (ΙΙΙ). Οι ίνες για το ΑΚΦ τοποθετούνται επιφανειακά στο νεύρο ακριβώς κάτω από το επινεύριο (Kerr FWL και συν, 1964). Πιστεύεται ότι η επιφανειακή τους θέση τις καθιστά ιδιαίτερα ευαίσθητες στην πίεση ή την παραμόρφωση, ενώ συνήθως προστατεύονται από ισχαιμική βλάβη. Στον οφθαλμικό κόγχο οι προγαγγλιακές ίνες εισέρχονται με τον κάτω κλάδο του κοινού κινητικού και στο ακτινωτό γάγγλιο συνάπτονται με τις μεταγαγγλιακές παρασυμπαθητικές ίνες. Το ακτινωτό γάγγλιο είναι μικρό, επίπεδο γάγγλιο και βρίσκεται περίπου 10 mm μπροστά από το υπερκόγχιο σχίσμα μέσα στο χαλαρό λιπώδη ιστό της κορυφής του οφθαλμικού κόγχου ανάμεσα στο οπτικό νεύρο και τον έξω ορθό σε στενή σχέση με τον κάτω κλάδο του κοινού κινητικού (Smith SA, 1992; Kardon R, 2005). Είναι ιδιαίτερα σημαντικό το εύρημα του Warwick (1954) ότι το ακτινωτό γάγγλιο περιέχει ένα μικρό μόνο ποσοστό κυττάρων που αποστέλλουν νευρικές ίνες προς τον σφιγκτήρα (3%), ενώ το μεγαλύτερο ποσοστό των νευραξόνων

119 119 φτάνει στο ακτινωτό σώμα, εύρημα συμβατό με τη σχετικά μεγαλύτερη μυϊκή μάζα του ακτινωτού σώματος σε σχέση με το σφιγκτήρα. Οι μεταγαγγλιακές ίνες από το ακτινωτό γάγγλιο διέρχονται με τα βραχέα ακτινωτά νεύρα το σκληρό χιτώνα για να νευρώσουν τους αντίστοιχους λείους μύες (Kardon R και συν, 2007). Οι μεταγαγγλιακές ίνες απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη και ενεργοποιούν μουσκαρινικούς (κυρίως Μ3) χολινεργικούς υποδοχείς στον σφιγκτήρα. Κάποιοι μουσκαρινικοί υποδοχείς υπάρχουν στον διαστολέα και είναι δυνατόν να χαλαρώνουν τις λείες μυϊκές ίνες κατά τη διάρκεια της σύσπασης της κόρης (Smith SA, 1992). 3.3 Κεντρική επίδραση στο αντανακλαστικό της κόρης στο φως Αν και το βασικό κεντρομόλο ερέθισμα προέρχεται από τον αμφιβληστροειδή, ερεθίσματα από πολλές φλοιϊκές και υποφλοιώδεις περιοχές είναι δυνατόν να τροποποιούν το αντανακλαστικό στο επίπεδο του μεσεγκεφάλου. Εκτός από την κλασική οδό προς το μεσεγκέφαλο μια δεύτερη σημαντική διεγερτική επίδραση ασκείται μέσω φυγόκεντρων οδών από τον ινιακό λοβό. Κάποιες από τις ίνες αυτής της οδού φαίνεται ότι ρυθμίζουν τη σύσπαση της κόρης σε κοντινά ερεθίσματα (Barris RW, 1936), στοιχείο που επιβεβαιώθηκε από τη μελέτη του Jampel (1959). Επίσης, μελέτες με σκιαστικό σε πιθήκους αποκάλυψαν ειδικές συνδέσεις του οπτικού φλοιού με ποικίλους προτετραδυμικούς πυρήνες, συμπεριλαμβανομένου και του προτετραδυμικού πυρήνα της ελαίας (Lui F και συν, 1995). Αυτές οι ανατομικές συνδέσεις τονίζουν υπέρ της φλοιϊκής ρύθμισης τόσο στη μύση κατά την εγγύς όραση όσο και στο ΑΚΦ. Είναι ξεκάθαρο ότι το ποικίλο μέγεθος της φυσιολογικής κόρης κάτω από διαφορετικές συνθήκες είναι κυρίως έκφραση του διαφορετικού βαθμού επίδρασης του παρασυμπαθητικού, ενώ το συμπαθητικό σύστημα παίζει

120 120 έναν υποστηρικτικό ρόλο. Πιστεύεται ότι σε άτομο που βρίσκεται σε εγρήγορση ερεθίσματα μεταφέρονται μέσω των φλοιοθαλαμοϋποθαλαμοϋποθαλαμικών οδών ή φλοιολιμβικών οδών για να αναστείλουν την μεσεγκεφαλική παρασυμπαθητική οδό (Kardon R, 2005). Οι Clarke και Ikeda (1985) έδειξαν ότι η μύση στο ΑΚΦ βασίζεται σχεδόν αποκλειστικά στον παρασυμπαθητικό έλεγχο, διότι η άνω αυχενική συμπαθεκτομή έχει μικρή επίδραση στη μύση ή στην εμφάνιση του ΑΚΦ. Στην ηρεμία η διάμετρος της κόρης ελέγχεται κυρίως (και στο σκοτάδι αποκλειστικά) από κεντρικού επιπέδου συμπαθητική δραστηριότητα. Τα κύτταρα που προκαλούν τη διαστολή στο σκοτάδι τοποθετούνται στον οπίσθιο προτετραδυμικό πυρήνα (Clarke RJ και συν, 1985). Αυτά τα ευαίσθητα στο σκοτάδι κύτταρα ακολουθούν την οδό του κοινού κινητικού προς το ακτινωτό γάγγλιο και πιστεύεται ότι προκαλούν τη διαστολή της κόρης που παρατηρείται σε χαμηλό φωτισμό. Ισχυρές συναισθηματικές καταστάσεις προκαλούν μυδρίαση, που μπορεί να είναι εντυπωσιακή. Ο συμπαθητικός έλεγχος του μεγέθους της κόρης ασκείται στις λείες μυϊκές ίνες του διαστολέα της κόρης. Ο μυς αυτός, ωστόσο, αποτελεί έναν ασθενή αντίπαλο του ισχυρότερου σφιγκτήρα της κόρης, που υπόκειται σε κεντρική αναστολή της παρασυμπαθητικής λειτουργίας. Αυτή ξεκινά από νευρώνες στο στέλεχος, που ελέγχονται νοραδρενεργικά από ένα κέντρο στον υποθάλαμο. Το δεύτερο σημείο της αναστολής βρίσκεται στον υπομέλανα τόπο και φτάνει στον πυρήνα Edinger-Westphal. Ο υπομέλας τόπος είναι ο κύριος νοραδρενεργικός πυρήνας του εγκεφάλου και αναστέλλει τον παρασυμπαθητικό πυρήνα Edinger-Westphal πιθανώς μέσω ενεργοποίησης ανασταλτικών α 2 -αδρενεργικών υποδοχέων. Η λειτουργική σημασία αυτών των προβολών από τον υπομέλανα τόπο προς τον πυρήνα E- W επισημαίνεται από την παρατήρηση ότι η ενεργοποίηση του υπομέλανα τόπου αυξάνει τη διάμετρο της κόρης και μειώνει την απάντηση της αντίδρασης της κόρης στο φως (Samuels ER και συν, 2008). Συγχρόνως, ο

121 121 υπομέλας τόπος αυξάνει τη συμπαθητική δραστηριότητα μέσω ενεργοποίησης α1 αδρενεργικών υποδοχέων στους προσυναπτικούς συμπαθητικούς νευρώνες της υπομελανο-νωτιαίας οδού (Samuels ER και συν, 2008b). Έτσι, σε έναν ιστό όπως η ίριδα, που δέχεται διπλή συμπαθητική/παρασυμπαθητική νεύρωση, η επίδραση του υπομέλανα τόπου στη συμπαθητική δραστηριότητα ενισχύεται από την αναστολή της παρασυμπαθητικής εκφόρτισης. Το αποτέλεσμα γίνεται αντιληπτό σαν αύξηση της διαμέτρου της κόρης και μείωση του αντανακλαστικού της κόρης στο φως (Samuels ER και συν, 2008b). Επομένως, η συμπαθητική επίδραση στην κόρη εμπλέκει την απευθείας δράση στον διαστολέα καθώς και την διπλής διόδου αναστολή στον σφιγκτήρα (Wilhelm H και συν, 2007). Η ηλικία είναι ένας σημαντικός παράγοντας που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, καθώς υπάρχει, με την πάροδο των δεκαετιών, μια σταθερή απώλεια της κεντρικής αναστολής του παρασυμπαθητικού και επομένως μείωση του μεγέθους της κόρης στο σκοτάδι που συνδέεται με τη μειωμένη δραστηριότητα του υπομέλανα τόπου (Lowenfeld IE, 1999; Samuels ER και συν, 2008b). Η μυδρίαση, που προκαλείται σε εγρήγορση ή επώδυνο ερέθισμα, μειώνεται, αλλά δεν καταργείται με τη συμπαθεκτομή (Lowenfeld IE, 1999). Η αναστολή της μύσης στο μεσεγκεφαλικό κέντρο συμβάλλει σε αυτή την αντανακλαστική διαστολή. Φαίνεται ότι ανιούσες νωτιοδικτυωτές ίνες προκαλούν άμεση αναστολή των κινητικών νευρώνων για τη μύση. Ισχυρή ανασταλτική επίδραση προς τον πυρήνα Edinger-Westphal από άλλες περιοχές έχει αναφερθεί (Lowenfeld IE, 1999). Η συμπαθητική κεντρική αναστολή της νευρικής δραστηριότητας στο επίπεδο του πυρήνα Edinger-Westphal ίσως παίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της απάντησης της κόρης.

122 122 Ευρήματα από έρευνα σε πειραματόζωα δείχνουν ότι αυτή η κεντρική αναστολή του παρασυμπαθητικού συστήματος είναι δυνατόν να εμπλέκει τουλάχιστο δύο ξεχωριστές οδούς. Η μία είναι αδρενεργική και προβάλλει απευθείας από τον υπομέλανα τόπο προς το σύμπλεγμα Edinger-Westphal και η δεύτερη προβάλλει έμμεσα από τους Α1/Α5 πυρήνες στο στέλεχος μέσω του υποθαλάμου (Jumblatt JE, 2000). Από ασθενείς με βλάβη στο ραχιαίο μεσεγκέφαλο φαίνεται ότι το σύμπλεγμα Edinger-Westphal και όχι ο προτετραδυμικός πυρήνας της ελαίας είναι ο στόχος της κεντρικής αναστολής (Wilhelm BJ και συν, 2002). Οι μεταβολές στην κεντρική συμπαθητική πυροδότηση προς τον πυρήνα Edinger-Westphal θεωρείται ότι ίσως συνδέονται με μια σειρά φαινομένων, όπως η σύσπαση της κόρης κατά τον ύπνο ή την αναισθησία, η σταδιακή μείωση του μεγέθους με την ηλικία και οι αργές ταλαντώσεις του μεγέθους της κόρης κατά την υπνηλία. Υπερπυρηνικά ερεθίσματα, όπως η εγρήγορση ή ο πόνος ενεργοποιούν τις οφθαλμοσυμπαθητικές οδούς και συγχρόνως αναστέλλουν τον παρασυμπαθητικό πυρήνα Edinger-Westphal διατηρώντας την κόρη σε μυδρίαση. Αντιστρόφως, η υπνηλία προκαλεί μύση και μεταβάλλει τη συχνότητα και το εύρος των αυτόματων ταλαντώσεων της κόρης (Wilhelm H και συν, 1998; Ludtke H και συν, 1998) Μελέτες δείχνουν ότι η κεντρική αναστολή μεγαλώνει τις κόρες αναγκάζοντας τον πυρήνα Edinger-Westphal να μειώσει ή να σταματήσει την πυροδότηση και όχι στέλνοντας μέσω του κοινού κινητικού νεύρου ανασταλτικά δυναμικά δράσεως προς το σφιγκτήρα (Lowenfeld IE, 1999). 3.4 Μέγεθος της κόρης Το ποσό του φωτός που εισέρχεται στον οφθαλμό είναι ανάλογο της διαμέτρου της κόρης, που λειτουργεί σαν οπτικό διάφραγμα και αλλάζει σε

123 123 μέγεθος για να προσαρμόζεται στις μεταβολές του φωτισμού με μια αναλογία περίπου 16:1 (Beatty J και συν, 2000). Η ποικιλία στο φυσιολογικό μέγεθος της κόρης είναι πολύ μεγάλη. Είναι πρακτικά αδύνατο να οριστούν αυστηρές τιμές για το φυσιολογικό μέγεθος της κόρης. Το μέγεθος της κόρης επηρεάζεται από την ηλικία. Στη βρεφική ηλικία η κόρη είναι μικρή, ωστόσο, κατά τον 6 ο μήνα η κόρη αρχίζει να διευρύνεται και κατά την εφηβεία έχει τη μεγαλύτερη διάμετρο (Laor N και συν, 1977; Romano PE, 1977). Από την ενήλικη ζωή και στη συνέχεια ακολουθεί μια βαθμιαία και περισσότερο γραμμική πτώση της τάξης των 0.04mm/έτος (Kadlecova V και συν, 1958 Winn B και συν, 1994; Girkin CA, 2003; Wilhelm H και συν, 2007). Σε ενήλικα ηλικίας 20 ετών το μέσο μέγεθος της κόρης είναι περίπου 6-7mm. Η διάμετρος της κόρης μειώνεται σε ένα μέσο όρο περίπου 4-5mm σε άτομα ηλικίας 60 ετών (Lowenfeld IE, 1979). Μια σχετιζόμενη με τη ηλικία φυσιολογική διακύμανση της κόρης πρέπει να αξιολογείται και να λαμβάνεται υπόψη στην αναγνώριση ανωμαλίας στο μέγεθος της κόρης στο σκοτάδι. Οι Smith και συν, 1986, δημιούργησαν έναν πίνακα με τιμές της διαμέτρου της κόρης στο σκοτάδι, όπως εκφράζεται ως απόλυτη τιμή και ως ποσοστό της διαμέτρου της ίριδας από έναν υγιή πληθυσμό 163 ατόμων ηλικίας 16 ως 92 ετών. Τόσο στη βρεφική ηλικία όσο και στη γεροντική η απάντηση της κόρης στο φως εμφανίζεται λιγότερο έντονη σε σχέση με την εφηβεία και την ενήλικη ζωή. Οι Korczyn και συν, (1976) πραγματοποίησαν φαρμακολογικές μελέτες που έδειξαν ότι αν και ο διαστολέας της ίριδας δε χάνει την ευαισθησία του στην επινεφρίνη με την ηλικία, ο συμπαθητικός τόνος μειώνεται. Υπέθεσαν ότι η μείωση του συμπαθητικού τόνου που συμβαίνει σε άτομα άνω των 60 χρόνων προκύπτει είτε από εκφύλιση είτε από λειτουργική αδράνεια των μεταγαγγλιακών νευρώνων. Επίσης, όπως έχει

124 124 προαναφερθεί, εκτός από τη μείωση του περιφερικού συμπαθητικού τόνου υπάρχει πιθανώς μια μείωση στο βαθμό κεντρικής αναστολής που ασκείται στον πυρήνα Edinger-Westphal, η οποία και συμβάλλει στη μείωση του μεγέθους της κόρης με την ηλικία (Loewenfeld IE, 1999). Η άρση της κεντρικής αναστολής στον πυρήνα E-W με την ηλικία συνδέεται με τη μειωμένη δραστηριότητα του υπομέλανα τόπου (Samuels ER και συν, 2008b). Ο ρόλος αυτός του υπομέλανα τόπου στη μείωση της συμπαθητικής δραστηριότητας με την ηλικία υπογραμμίζεται από το γεγονός ότι υπάρχει αντιστοιχία στη μείωση του μεγέθους της κόρης (Smith SA και συν, 1986) και του αριθμού των κυττάρων του υπομέλανα τόπου με την ηλικία (Manaye KF και συν, 1995). Τα περισσότερα φυσιολογικά άτομα έχουν ισομεγέθεις κόρες. Ωστόσο, ανισοκορία μπορεί να παρατηρηθεί σε υγιή άτομα με φυσιολογική αντίδραση της κόρης στο φως και φυσιολογική διαστολή στο σκοτάδι. Αυτή η καλοήθης ανισοκορία όπως λέγεται, φαίνεται ότι απαντάται στο 20% των φυσιολογικών ατόμων αν και το θέμα παραμένει ανοιχτό (Meyer BC, 1947; Lam BL και συν, 1987; Lam BL και συν, 1996). Η Loewenfeld εξετάζοντας 1780 φυσιολογικά άτομα χρησιμοποιώντας κάμερα υπέρυθρου φωτισμού βρήκε ανισοκορία στο 48%, αλλά τόνισε ότι επειδή διαφορά μικρότερη από 0,3 mm είναι δύσκολο να παρατηρηθεί κλινικά, μόνο διαφορά μεγαλύτερη από 0,3 mm πρέπει να χαρακτηρίζεται ως ανισοκορία (Loewenfeld IE, 1977). Με αυτό το κριτήριο εντοπίστηκε στη μελέτη της κλινικά παρατηρήσιμη, καλοήθης ανισοκορία στο 11% των περιπτώσεων. Η ίδια θεώρησε ότι ασυμμετρίες στην υπερπυρηνικό ανασταλτικό έλεγχο των ραχιαίων μεσεγκεφαλικών πυρήνων είναι υπεύθυνες για αυτόν τον τύπο καλοήθους ασυμμετρίας, που μειώνεται με το φως.

125 Επίδραση του μεγέθους της κόρης στις κινήσεις της Το ότι το μέγεθος της κόρης μπορεί να επηρεάσει τη δυναμική των κινήσεων της έχει προκύψει από διάφορες μελέτες. Οι Loewenfeld και Newsome (1971), χρησιμοποιώντας τεχνικές υπέρυθρης κορημετρίας έδειξαν ότι η κόρη εμφανίζει ένα γραμμικό εύρος κίνησης μέσα στο οποίο η μύση και η μυδρίαση συμβαίνουν ελεύθερα. Πέρα από αυτό το σημείο οι κινήσεις μειώνονται απότομα τόσο στην έκταση όσο και στην ταχύτητα. Αυτή η μείωση της λειτουργίας συμβαίνει σε συγκεκριμένη διάμετρο της κόρης και είναι συγκεκριμένη για κάθε οφθαλμό ανεξάρτητα της έντασης του ερεθίσματος ή του μεγέθους της κόρης κατά την έναρξη του ερεθισμού. Οι Semmlow και συν (1975), απέδειξε μια μη γραμμική μεταβολή της κόρης που είναι περισσότερο εμφανής στις ακραίες τιμές. Σύμφωνα με αυτούς του ερευνητές η σχέση ανάμεσα στο μέγεθος της κόρης και την απάντηση αποδίδεται στα χαρακτηριστικά μήκους-τάσης του σφιγκτήρα. Αν ο βαθμός της μύσης θεωρείται δείκτης της εισόδου του φωτός, το μέγεθος της κόρης στο οποίο γίνονται οι μετρήσεις του εύρους μύσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Προφανώς, αυτό σημαίνει ότι η κόρη με μέγεθος 3,5 mm στην ηρεμία δε θα συσπαστεί στον ίδιο βαθμό με την κόρη στα 5,0 mm, ακόμα και αν χορηγηθεί το ίδιο φωτεινό ερέθισμα (Kardon R, 2005). 3.6 Διαστολή της κόρης Όταν μειώνεται το επίπεδο του φωτισμού ή διακόπτεται ένα φωτεινό ερέθισμα, δύο φαινόμενα λαμβάνουν χώρα, τα οποία επιτρέπουν τη διαστολή της κόρης: 1) η παρασυμπαθητική χαλάρωση από κεντρική αναστολή του πυρήνα Edinger-Westphal και 2) η διέγερση της περιφερικής συμπαθητικής νεύρωσης των ακτινωτών λείων μυϊκών ινών του διαστολέα (Smith SA, 1992). Η κεντρική αναστολή του πυρήνα Edinger-Westphal πιστεύεται ότι επιτυγχάνεται μέσω συμπαθητικών ινών από τον οπίσθιο υποθάλαμο προς

126 126 τον πυρήνα του κοινού κινητικού (Lowenstein O και συν, 1950). Το καθαρό αποτέλεσμα είναι μια μείωση στη νευρωνική εκφόρτιση στον προτετραδυμικό πυρήνα της ελαίας. Από πού προέρχεται το σήμα για τη διαστολή της κόρης μετά τη διακοπή του φωτός; Χωρίς αμφιβολία, πρέπει να ξεκινά από τον αμφιβληστροειδή και από εκεί πρέπει να φτάνει στο μεσεγκέφαλο για το σφιγκτήρα και στο νωτιαίο μυελό για το διαστολέα. 3.7 Συμπαθητική οδός Η συμπαθητική οδός για το διαστολέα μυ της ίριδας εκτείνεται από τον υποθάλαμο ως την ίριδα ακολουθώντας μια μακρά πορεία και σχηματίζοντας ένα μεγάλο τόξο 3 νευρώνων. Ο πρώτος νευρώνας βρίσκεται στην οπισθοπλάγια περιοχή του υποθαλάμου, όπου συνδέσεις από υψηλότερα κέντρα συμπεριλαμβανομένου του φλοιού επηρεάζουν το συμπαθητικό έλεγχο της κόρης (Smith SA, 1992). Από τον υποθάλαμο οι ίνες κατέρχονται κατά το μεγαλύτερο μέρος αχίαστες από την πλάγια καλυπτρική περιοχή του μεσεγκεφάλου, της γέφυρας και του προμήκη (Lowenfeld IE, 1999). Στο νωτιαίο μυελό οι κατιούσες ίνες πορεύονται επιφανειακά στην πλάγια δέσμη και στο ύψος του Α8-Θ1 μυελοτομίου καταλήγουν στη διαμεσοπλάγια στήλη κυττάρων (ακτινονωτιαίο κέντρο Budge). Αυτό το κέντρο περιέχει τα κυτταρικά σώματα των προγαγγλιακών συμπαθητικών νευρώνων. Oι προγαγγλιακές συμπαθητικές ίνες ξεκινούν από τα πλάγια κέρατα της αυχενοθωρακικής μοίρας του νωτιαίου μυελού (ΝΜ) και εξέρχονται από το νωτιαίο μυελό με τις κοιλιακές ρίζες, κυρίως από την Α8 ως Θ2 ρίζα. Με τους λευκούς αναστομωτικούς κλάδους οι ίνες εισέρχονται στην παρασπονδυλική συμπαθητική άλυσο και στη συνέχεια πορεύονται στον υποκλείδιο βόθρο γύρω από τις υποκλείδιες αρτηρίες, διέρχονται χωρίς σύναψη από το κάτω και μέσο αυχενικό γάγγλιο και καταλήγουν στο άνω αυχενικό γάγγλιο κοντά στο διχασμό της έσω και έξω

127 127 καρωτίδας στη βάση του κρανίου. Στο άνω αυχενικό γάγγλιο συνάπτονται με τα κυτταρικά σώματα των μεταγαγγλιακών συμπαθητικών νευρώνων που αποτελούν τον τρίτο νευρώνα της συμπαθητικής οδού. Οι μεταγαγγλιακές συμπαθητικές ίνες εγκαταλείπουν το άνω αυχενικό γάγγλιο και ακολουθούν την έσω καρωτίδα εισερχόμενες στο κρανίο και εν συνεχεία στον καρωτιδικό σωλήνα. Στο μέσο κρανιακό βόθρο εισέρχονται στον οφθαλμικό κλάδο του τριδύμου περιφερικά της έκφυσής του από το γασσέρειο γάγγλιο. Συνεχίζουν στον οφθαλμικό κόγχο με τους ρινοακτινωτούς κλάδους, παρακάμπτουν το ακτινωτό γάγγλιο και φτάνουν στον οφθαλμό ως μακρά ακτινωτά νεύρα. Οι μεταγαγγλιακές ίνες απελευθερώνουν νοραδρεναλίνη στους αδρενεργικούς υποδοχείς του διαστολέα. Μικρός αριθμός β αδρενεργικών υποδοχέων υπάρχουν στον σφιγκτήρα και χαλαρώνουν τις κυκλοτερείς ίνες του κατά τη διαστολή της κόρης (Smith SA, 1992). 3.8 Εκτίμηση της μύσης Είναι ευρέως γνωστό ότι ο λανθάνων χρόνος και η απαντητικότητα της κόρης σε ένα συγκεκριμένο φωτεινό ερέθισμα είναι δυνατόν να ποικίλλουν σημαντικά στο χρόνο σε ένα άτομο, όπως επίσης και μεταξύ ατόμων. Διάφοροι παράγοντες είναι δυνατόν να παρεμβάλλονται στην εκτίμηση της κόρης. Είναι γνωστό ότι ένα μέρος από αυτή την ποικιλομορφία που παρατηρείται στην απαντητικότητα της κόρης μπορεί να συνδέεται με την κατάσταση εγρήγορσης του ατόμου, τη συναισθηματική κατάσταση, το βαθμό προσοχής ή την υπνηλία, παράγοντες που επηρεάζουν το μέγεθος της κόρης (Girkin CA, 2003; Kardon R και συν, 2007). Για παράδειγμα, τα αγχώδη άτομα έχουν συνήθως μεγαλύτερες κόρες, που είναι δυνατόν να μην αντιδρούν καλά σε φωτεινό ερέθισμα. Ακόμη, όμως και σε άτομα που φαίνεται να βρίσκονται σε σταθερή κατάσταση εγρήγορσης ο χρόνος και το εύρος συστολής της κόρης στο φως φαίνεται επίσης να ποικίλλει στο χρόνο. Γι αυτό, είναι σημαντικό να κατανοηθεί ότι μειώσεις

128 128 στην απάντηση της κόρης λόγω αληθούς βλάβης στο οπτικό σύστημα, δε θα πρέπει να συγχέονται με μη παθολογικές μεταβολές στην υπερπυρηνική ρύθμιση του ΑΚΦ (Kardon R και συν, 2007). 3.9 Ταλαντώσεις της κόρης-ίππος Η κόρη κάτω από οποιαδήποτε κατάσταση φωτισμού δε βρίσκεται σε ηρεμία, αλλά παρουσιάζει συνεχείς κινήσεις αυξομείωσης του εύρους (ταλαντώσεις). Σε φωτισμό δωματίου παρατηρώντας τις κόρες ενός νέου, υγιούς ατόμου, φαίνεται ότι βρίσκονται σε διαρκή κίνηση. Σε έκθεση σε φωτισμό μεγάλης διάρκειας οι κόρες συστέλλονται, μετά εν μέρει διαστέλλονται και αρχίζουν να ταλαντώνονται. Σε χαμηλό φωτισμό οι κόρες μεγαλώνουν και ο ρυθμός ταλάντωσης είναι αργός, αλλά με αύξηση της έντασης του φωτός η μέση διάμετρος γίνεται μικρότερη και ο ρυθμός ταλάντωσης αυξάνει (στο μέγιστο 2/sec). Αυτές οι κινήσεις είναι σύγχρονες στα δύο μάτια, καλούνται ίππος και απουσιάζουν στο σκοτάδι. Ο ίππος είναι ρυθμικές αλλά ανώμαλες (συνήθως <0,04/Hz) συστολές και διαστολές της κόρης που συμβαίνουν ανεξάρτητα των οφθαλμικών κινήσεων ή των αλλαγών στο φωτισμό (McLaren J και συν, 1992). Αυτές οι κινήσεις δεν είναι συχνά ορατές με γυμνό μάτι και αποτελούν φυσιολογικό φαινόμενο, το οποίο δεν έχει διαλευκανθεί επαρκώς. Σχετικά με την προέλευση του ίππου έχουν διατυπωθεί διάφορες θεωρίες. Κάποιοι ερευνητές πιστεύουν ότι αυτή η φυσιολογική κίνηση ρυθμίζει τη διεγερσιμότητα των κυττάρων σε όλη την οπτική οδό αλλάζοντας συνεχώς την έκθεση του αμφιβληστροειδή στο φως, ενώ κάποιοι άλλοι τονίζουν ότι μια τέτοια λειτουργία αστάθειας τη κόρης δεν μπορεί να είναι μεγάλης σημασίας. Η ισοτιμία του ίππου στους δύο οφθαλμούς δείχνει ότι οι μύες της ίριδας δεν κινούνται ανεξάρτητα κεντρικής επίδρασης αν και οι μηχανικές τους ιδιότητες θέτουν όρια στη συχνότητα των ταλαντώσεων (Lowenfeld IE, 1999).

129 Επίδραση της ηλικίας στο αντανακλαστικό της κόρης στο φως Τόσο στη βρεφική όσο και στη μεγάλη ηλικία το ΑΚΦ είναι λιγότερο ενεργό σε σχέση με την εφηβεία και τη μέση ηλικία. Φαίνεται δηλαδή ότι το ΑΚΦ μειώνεται σε μεγαλύτερα άτομα σε σχέση με νεώτερα (Schmid R και συν, 2004). Επίσης, η αύξηση της ηλικίας δε συνδέεται μόνο με ελάττωση του μεγέθους της κόρης στην ηρεμία, αλλά επίσης με ελάττωση στην ταχύτητα μέγιστης μύσης και αύξηση του χρόνου για τη μέγιστη ταχύτητα μύσης και τη μέγιστη μύση. Μελέτη που χρησιμοποίησε σύγχρονο και ταχείας καταγραφής σύστημα κορημετρίας (262 frames/sec) έδειξε ότι σε φυσιολογικά άτομα η ηλικία επηρεάζει την αρχική ακτίνα, τη μέγιστη ταχύτητα μύσης και την επιτάχυνση, ενώ ο χρόνος αντίδρασης δε φαίνεται να επηρεάζεται (Fotiou DF και συν, 2007). Ο μηχανισμός αυτών των αλλαγών δεν είναι γνωστός. Ο μειωμένος συμπαθητικός τόνος θα μπορούσε να είναι υπεύθυνος για τη μείωση του μεγέθους της κόρης και της αντιδραστικότητας με την ηλικία. Παρολαυτά, η μείωση του μεγέθους με την ηλικία είναι πολύ μεγαλύτερη από αυτή που μπορεί να εξηγηθεί μόνο με τη μείωση του συμπαθητικού τόνου. Η Loewenfeld, (1999) πιστεύει ότι η μειωμένη κεντρική αναστολή είναι υπεύθυνη για τις μεταβολές που συμβαίνουν με την ηλικία. Η μύση και η μειωμένη αντιδραστικότητα που συμβαίνουν με την ηλικία πρέπει να συμβαίνει από χολινεργικά ερεθίσματα. Η ερμηνεία για τη γεροντική μύση είναι δυνατόν να προέλθει από διάφορους άλλους παράγοντες. Μια πιθανή ελάττωση της ελαστικότητας μπορεί να συνοδεύεται από επικράτηση του παρασυμπαθητικού τόνου. Αλλαγές στον ιστό της ίριδας είναι δυνατόν να συμβούν. Πιο συγκεκριμένα, δυσκαμψία στο στρώμα της ίριδας, υαλίνωση, εναπόθεση συνδετικού ιστού ανάμεσα στις ίνες του σφιγκτήρα και δυσλειτουργία των χολινεργικών και συμπαθητικών ινών προς το σφιγκτήρα μπορεί να εμπλέκονται σε αυτό το φαινόμενο (Schäfer WD και συν, 1970).

130 Χαρακτηριστικά του αντανακλαστικού της κόρης στο φως Το ΑΚΦ παρέχει το ιδανικό μέγεθος στην κόρη για την επίτευξη μέγιστης οπτικής οξύτητας (Campbell FW και συν, 1960). Επίσης, το αντανακλαστικό αυτό εμφανίζεται να μειώνει την προσαρμογή στο φως για να προετοιμάσει τους οφθαλμούς για το χαμηλό φωτισμό (Campbell FW και συν, 1975). Εξετάζοντας το αντανακλαστικό της κόρης σε ένα φωτεινό ερέθισμα προσφέρεται ένας απλός, μη επεμβατικός τρόπος ποσοτικοποίησης ενός αντανακλαστικού του Α.Ν.Σ.. Διάφοροι παράγοντες του φωτοκινητικού αντανακλαστικού δύνανται να εκτιμηθούν με τη χρήση πολλών διαφορετικών μεθόδων καταγραφής. Η μορφή του ΑΚΦ ποικίλλει και εξαρτάται: 1) από τον τύπο του φωτεινού ερεθίσματος και συνεπώς από τον τύπο του κεντρομόλου ερεθίσματος που αποστέλλεται από τον αμφιβληστροειδή και 2) από τις ιδιότητες του συστήματος που παράγει την απάντηση της κόρης στο φως. Η απάντηση της κόρης εξαρτάται από μια πληθώρα χαρακτηριστικών του φωτεινού ερεθίσματος που ερεθίζουν τον αμφιβληστροειδή όπως η ένταση, η διάρκεια, η συχνότητα του ερεθίσματος, η θέση ερεθισμού του οπτικού πεδίου, η κατάσταση προσαρμογής του αμφιβληστροειδούς στο φως, το μήκος κύματος, η χωρική συχνότητα, η κίνηση (Loewenfeld IE, 1999) και η αντίθεση φωτεινότητας (Barbur JL, 2004). Λογαριθμική αύξηση στην ένταση του φωτός αυξάνει γραμμικά την αποτελεσματικότητα της απάντησης, δηλ το εύρος του αντανακλαστικού και την ταχύτητα μύσης, ενώ ελαττώνει το λανθάνοντα χρόνο (Ellis CJK, 1981; Wilhelm H και συν, 2007). Η φυσιολογική αντίδραση της κόρης ποικίλλει πολύ και επηρεάζεται από πολλές μεταβλητές (κατάσταση προσαρμογής, συναισθήματα, υπνηλία, επίδραση φαρμάκων). Χαρακτηριστικό είναι το μεγάλο μέγεθος της κόρης και το μειωμένο εύρος της μύσης σε αγχώδη άτομα σε σχέση με

131 131 φυσιολογικά, στοιχείο που συμβαδίζει με αυξημένο επίπεδο υπερπυρηνικής αναστολής του πυρήνα Edinger-Westphal σε αυτά τα άτομα (Bakes A και συν, 1990). Αυτή η διακύμανση είναι τόσο στο ίδιο άτομο όσο και μεταξύ άλλων ατόμων, γεγονός που επισημαίνει την ανάγκη για ύπαρξη πολλαπλών επαναλήψεων της δοκιμασίας πριν να επιβεβαιωθεί ένα παθολογικό εύρημα (Wilhelm H και συν, 2007). Τα στοιχεία αυτά, ωστόσο, δε σημαίνουν ότι η μελέτη της απάντησης της κόρης δε δίνει έγκυρα αποτελέσματα, αλλά ότι πρέπει να είναι γνωστές οι πηγές της ποικιλομορφίας και ότι οι πειραματικές συνθήκες πρέπει να σχεδιάζονται κατά τέτοιον τρόπο ώστε να ελέγχονται ή να λαμβάνονται υπόψη όλες οι παράμετροι σε σταθερό πειραματικό περιβάλλον (Loewenfeld IE, 1999) Μορφολογία απάντησης στο φως Η απάντηση της κόρης στο φως ακολουθεί στα φυσιολογικά άτομα μια χαρακτηριστική κυματομορφή. Στην πρώτη φάση μετά από ένα χρόνο καθυστέρησης που αντιστοιχεί στο λανθάνοντα χρόνο, η κόρη ξεκινά να συστέλλεται γρήγορα φτάνοντας στη μέγιστη μύση. Το εύρος της απάντησης από τη διάμετρο ηρεμίας μέχρι τη μέγιστη μύση αποτελεί μέτρο της παρασυμπαθητικής απάντησης. Ακολουθεί η επαναδιαστολή της κόρης προς την αρχική διάμετρο που αποτελείται από δύο φάσεις. Η αρχική επαναδιαστολή είναι ταχεία, συμμετρική προς το τέλος της φάσης συστολής και αντανακλά την κεντρική αναστολή της παρασυμπαθητικής δράσης από τον πυρήνα Edinger-Westphal προς το σφιγκτήρα, ενώ η δεύτερη φάση είναι βραδύτερη και πιστεύεται ότι προκαλείται από την περιφερική συμπαθητική δράση προς το διαστολέα (Lowenstein O και συν, 1950; Wilhelm H, 1998; Smith SA, 1992).

132 132 Η απάντηση σε πολύ μικρά flash (από msec μέχρι περίπου μισό sec) αποτελείται από μια σχετικά γρήγορη μύση που ακολουθείται σχεδόν αμέσως από μια βραδύτερη επαναδιαστολή, οπότε η απάντηση έχει τη μορφή V (Lowenfeld IE, 1999) Εύρος του αντανακλαστικού της κόρης στο φως Η φυσιολογική αντανακλαστική απάντηση εξαρτάται από την ακεραιότητα της παρασυμπαθητικής νεύρωσης και την ευαισθησία στο φως. Το εύρος της κόρης που ορίζεται από τη διάμετρο στο σκοτάδι κατά την έναρξη της μύσης ως τη διάμετρο της μέγιστης μύσης αποτελεί μέτρο της παρασυμπαθητικής απάντησης (Smith SA, 1992). Το εύρος του αντανακλαστικού της κόρης δεν εξαρτάται απευθείας από την ηλικία, αλλά μειώνεται σε κόρες που είναι μικρές στο σκοτάδι λόγω της ηλικίας ή βλάβης της συμπαθητικής οδού. Αυτός είναι μηχανικός περιορισμός, που σημαίνει ότι η μικρή κόρη έχει περιορισμένη δυνατότητα περαιτέρω σύσπασης (Smith SA και συν, 1983). Είναι γνωστό ότι το εύρος της κόρης και η μορφή του αντανακλαστικού εξαρτάται από το μέγεθος της κόρης. Η εξαρτώμενη από την ηλικία αρχική αύξηση και αργότερα ελάττωση του εύρους του αντανακλαστικού οφείλεται εν μέρει στους μηχανικούς περιορισμούς της ίριδας: όταν όλα τα άλλα στοιχεία είναι ίδια, οι μικρότερες κόρες έχουν μεγαλύτερη δυσκολία να συσπαστούν σε σχέση με τις μεγαλύτερες κάτω από την επίδραση φωτεινού ή άλλου ερεθίσματος (Lowenfeld IE, 1999). Με την αύξηση της ηλικίας παρατηρείται ελάττωση της αρχικής διαμέτρου ηρεμίας, αύξηση στο χρόνο μεγίστης ταχύτητας και στην κορυφή του αντανακλαστικού και ελάττωση της μέγιστης ταχύτητας μύσης. Εκτός από το χρόνο για τη μέγιστη απάντηση, οι δυναμικές μεταβλητές συνδέονται στενά με το εύρος του αντανακλαστικού (Bourne PR και συν, 1979).

133 133 Η ανάλυση της καμπύλης του αντανακλαστικού παρέχει στοιχεία για το λανθάνοντα χρόνο, το χρόνο για τη μέγιστη μύση και τη μέγιστη ταχύτητα μύσης και διαστολής, που αντανακλούν την παρασυμπαθητική λειτουργία. Αυτοί οι παράγοντες επηρεάζονται από το εύρος μύσης της κόρης, έτσι ώστε μικρά αντανακλαστικά να έχουν παρατεινόμενο λανθάνοντα χρόνο, μειωμένο χρόνο μύσης και μικρότερη ταχύτητα μύσης και διαστολής (Smith SA, 1992) Λανθάνων χρόνος Ο λανθάνων χρόνος, δηλαδή ο χρόνος από τη χορήγηση του φωτεινού ερεθίσματος μέχρι την έναρξη της κίνησης της κόρης, φαίνεται να είναι η πιο σταθερή παράμετρος και σε σύγκριση με τις μετρήσεις του εύρους της κόρης μπορεί να επηρεάζεται λιγότερο από τις μηχανικές ιδιότητες της ίριδας, που είναι γνωστό ότι περιορίζουν την κίνηση της κόρης μετά την έναρξη της σύσπασης (Lowenfeld IE, 1971; Lowenfeld IE, 1999). Ο λανθάνων χρόνος εξαρτάται πρώτον από την ταχύτητα έναρξης της σύσπασης του σφιγκτήρα, που θέτει τον ελάχιστο λανθάνοντα χρόνο και δεύτερον από την ένταση του φωτεινού ερεθίσματος που καθορίζει έναν πρόσθετο χρόνο καθυστέρησης που μοιράζεται στον αμφιβληστροειδή και στο αντανακλαστικό τόξο (Lowenfeld IE, 1999). Επομένως, ο λανθάνων χρόνος αποτελείται από δύο ξεχωριστούς μηχανισμούς: έναν ελάχιστο, σταθερό λανθάνοντα χρόνο που δημιουργείται στο κινητικό σύστημα της ίριδας και μια ποικίλη πρόσθετη καθυστέρηση που οφείλεται κυρίως στις εκφορτίσεις στον αμφιβληστροειδή και στην επεξεργασία του ερεθίσματος στο μεσεγκέφαλο (προτετραδυμικός πυρήνας της ελαίας) (Lowenfeld IE, 1999; Bergamin O και συν, 2003). Είναι σημαντικό ότι η αναστολή του AKΦ λαμβάνει χώρα στον κινητικό πυρήνα, ενώ η φυγόκεντρη οδός μεταφέρει μόνο διεγερτικές ώσεις. Έτσι, ενώ το εύρος της απάντησης στο φως ρυθμίζεται από την κεντρική

134 134 αναστολή που ασκείται στον πυρήνα E-W, ο λανθάνων χρόνος φαίνεται ότι παραμένει ανεπηρέαστος, δηλαδή η κεντρική αναστολή μπορεί να καταστείλει τις φυγόκεντρες εκφορτίσεις από τον πυρήνα Edinger-Westphal, αλλά δεν επιδρά άπαξ και ξεκινήσει η φυγόκεντρος δραστηριότητα (Lowenfeld IE, 1999). Ο γενικός κανόνας που ισχύει για όλα τα κινητικά συστήματα ισχύει και για την κόρη, δηλαδή ο ελάχιστος λανθάνων χρόνος εξαρτάται από τις μηχανικές ιδιότητες του μυϊκού συστήματος της κόρης. Αυτό επίσης εξηγεί γιατί κλινικές διαταραχές στη φυγόκεντρη συμπαθητική ή παρασυμπαθητική οδό ή στον κεντρικό ανασταλτικό σύστημα μεταβάλλουν το λανθάνοντα χρόνο σε μικρό βαθμό, ενώ βλάβη στην ίριδα έχει εντονότερα αποτελέσματα (Lowenfeld IE, 1999). Ο χρόνος αυτός υπολογίζεται γύρω στα 180mm και τείνει να επιμηκύνεται κάπως με την ηλικία, καθώς η ίριδα αρχίζει να σκληραίνει. Πιθανή υποκλινική διαταραχή στη νεύρωση του σφιγκτήρα, η αρτηριοσκλήρυνση και η εναπόθεση υαλίνης στο στρώμα της ίριδας και των μυών είναι δυνατόν να προκαλούν βραδύτερη αντίδραση της κόρης σε ηλικιωμένα άτομα (Manor RS και συν, 1981). Ο πρόσθετος λανθάνων χρόνος ποικίλλει και συνδέεται με τον οπτικό ουδό του κάθε ατόμου. Γενικότερα, παρατηρείται σημαντική διαφοροποίηση στον λανθάνοντα χρόνο μεταξύ διαφορετικών ατόμων κάτω από τις ίδιες συνθήκες ερεθισμού και ο λόγος δεν είναι γνωστός (Bergamin O και συν, 2003). Η ακρίβεια, όμως, του λανθάνοντα χρόνου είναι μεγαλύτερη σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις με χορήγηση διαδοχικών ερεθισμάτων για την εξαγωγή του μέσου λανθάνοντα χρόνου. Η μελέτη των Bergamin και Kardon, (2003) δείχνει ότι για το μέσο λανθάνοντα χρόνο απαιτούνται τουλάχιστο 4 διόφθαλμες καταγραφές της κόρης.

135 Χρόνος επαναδιαστολής Κατά τη φάση αποκατάστασης του αντανακλαστικού αρχικά η κόρη διαστέλλεται γρήγορα καθώς σταματά η παρασυμπαθητική επίδραση. Στη φάση αυτή η κόρη φτάνει στη μέγιστη ταχύτητα διαστολής και στη συνέχεια, το περιφερικό συμπαθητικό διευρύνει την κόρη πιο αργά. Μελέτες με α- αδρενεργικούς ανταγωνιστές (Smith SA και συν, 1990; Smith SA και συν, 1999) έχουν δείξει ότι ο χρόνος που απαιτείται για το 75% της διαστολής εκφράζει με μεγαλύτερη ακρίβεια αυτή την περιφερική συμπαθητική δραστηριότητα. Επίσης, αυτό το μέτρο της επαναδιαστολής φαίνεται ότι δεν επηρεάζεται από την ηλικία ή την αρχική διάμετρο, αν και αυξάνει γραμμικά με το εύρος του αντανακλαστικού Συχνότητα ερεθίσματος Όταν ο ένας ή και οι δύο οφθαλμοί εκτίθενται σε βραχείας διάρκειας φωτεινά φλας σε ταχεία διαδοχή, τότε συμβαίνουν δύο φαινόμενα. Πρώτον, υπάρχουν ξεχωριστές ταλαντώσεις της κόρης για κάθε φλας και δεύτερον, επειδή η κόρη δεν προλαβαίνει να διασταλεί πλήρως ανάμεσα στα ερεθίσματα, η μέση διάμετρος της κόρης μειώνεται. Με την διαδοχική αύξηση της συχνότητας του ερεθίσματος οι κυματομορφές μύσης και επαναδιαστολής της κόρης γίνονται ολοένα και μικρότερες και το μέσο μέγεθος της κόρης μειώνεται. Η κόρη γίνεται ολοένα και λιγότερο ικανή να ακολουθεί κάθε ερέθισμα με ξεχωριστές ταλαντώσεις και αυξάνεται ο μέσος βαθμός μύσης της κόρης. Αυτό στη γλώσσα της φυσιολογίας σημαίνει ότι ο σφιγκτήρας βρίσκεται σε τετανική σύσπαση και καθώς πρόκειται για έναν αργά κινούμενο λείο μυ, αυτό συμβαίνει σε χαμηλό ρυθμό ερεθισμού. Με συχνότητα 3φλας/sec οι κυματομορφές της σύσπασης και της επαναδιαστολής στενεύουν πολύ και σε υψηλότερες συχνότητες συγχωνεύονται (Lowenfeld IE, 1999).

136 Ταχύτητα αντίδρασης της κόρης Η ταχύτητα αντίδρασης της κόρης αποτελείται από μια αρχική μηδενική ταχύτητα ακολουθούμενη από μικρής διάρκειας πυροδότηση μεγάλης αρνητικής ταχύτητας, ενώ μόλις επιτευχθεί η μέγιστη ταχύτητα ξεκινά η επιβράδυνση καταλήγοντας στη συνέχεια σε μικρή θετική ταχύτητα. Οι μεταβολές αυτές της ταχύτητας αντιστοιχούν στο λανθάνοντα χρόνο, στη μύση και στη φάση αποκατάστασης αντιστοίχως (Du R και συν, 2005). Κατά τη φάση αποκατάστασης η διαστολή αρχικά επιταχύνεται μέχρι να φτάσει τη μέγιστη ταχύτητα σε λιγότερο από 1sec και στη συνέχεια προοδευτικά επιβραδύνεται (Lowenfeld IE, 1999) Μέθοδοι κορημετρίας Η ανάπτυξη τεχνικών εκτίμησης της κόρης και του αντανακλαστικού στο φως κέντρισε από καιρό το επιστημονικό ενδιαφέρον ερευνητών. Έχουν κατασκευαστεί διάφορα συστήματα για τη μέτρηση της κόρης. Αρχικά επιτυγχάνονταν μόνο στατική μέτρηση του μεγέθους της κόρης παρουσία φωτός. Η μοντέρνα εποχή της κορημετρίας ξεκίνησε με τη δημιουργία υπέρυθρων βίντεο τεχνικών που επέτρεπαν δυναμική, συνεχή καταγραφή του μεγέθους της κόρης σε πλήρες σκοτάδι (Lowenstein O και συν, 1958). Υπάρχει ευρύ φάσμα τεχνικών, όπως είναι η κορημετρία με τηλεόραση και η κορημετρία με φωτογραφική μηχανή. Η ηλεκτρονική κορημετρία μπορεί να καταγράφει το μέγεθος και την κίνηση της κόρης τόσο στο φως όσο και στο σκοτάδι. Αυτά τα συστήματα καταγράφουν ψηφιακά και στη συνέχεια αναλύουν τις πληροφορίες από την καταγραφή με τη χρήση σύνθετων αλγόριθμων λογισμικού. Τα ψηφιακά συστήματα κορημετρίας επιτρέπουν γρήγορη και ακριβή καταγραφή του μεγέθους της κόρης, ενώ λειτουργούν με αρκετά frame/sec για αρκετά sec. Ωστόσο, η ανάγκη για ακριβή εκτίμηση του μεγέθους της κόρης όταν σχεδιάζονται επεμβάσεις διόρθωσης διαθλαστικών ανωμαλιών με laser έχει

137 137 οδηγήσει στην ανάπτυξη πρόσφατα μιας σειράς απλούστερων και σχετικά λιγότερο δαπανηρών εμπορικών συστημάτων κορημετρίας (Bremer F, 2009). Κυκλοφορούν στο «εμπόριο» αρκετά συστήματα κορημετρίας. Ποικίλλουν από ειδικά σχεδιασμένους μετρητές-χάρακες μέχρι υψηλής τεχνολογίας συστήματα υπέρυθρης βίντεο καταγραφής. Τα τελευταία χρόνια έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες για την εκτίμηση της αξιοπιστίας και εγκυρότητας γνωστών συστημάτων κορημετρίας. Τα πιο ακριβή συστήματα καταγραφής απ όλα βασίζονται σε αντικειμενικά βίντεο συστήματα υπέρυθρης καταγραφής με ακρίβεια στην καταγραφή της διαμέτρου της κόρης ±0,1mm. Όλα τα σύγχρονα συστήματα κορημετρίας διέπονται από τις ίδιες αρχές. Μια υπέρυθρη πηγή φωτίζει την ίριδα, μια βιντεοκάμερα καταγράφει το αντανακλώμενο φως, χρησιμοποιούνται τεχνικές ηλεκτρονικής ανάλυσης της εικόνας για την ανίχνευση της κόρης σε κάθε frame που παρέχουν συνεχή μέτρηση του μεγέθους, ενώ χορηγείται φωτεινό ερέθισμα με τη χρήση φωτοδιεγέρτη (Bremer F, 2009). Η ανάλυση αποτελεί το πιο σημαντικό στοιχείο της μετρολογίας και καθορίζει την ακρίβεια των μετρήσεων. Αυτή εξαρτάται από τον τύπο των οπτικών στοιχείων και τους ανιχνευτές που χρησιμοποιούνται. Στα συστήματα κορημετρίας του εμπορίου χρησιμοποιούνται κάμερες ως ανιχνευτές με μέγιστη ανάλυση στα 0,01 mm (γραμμική ανάλυση) και 0,02s (χρονική ανάλυση), που αντιστοιχεί σε συχνότητα καταγραφής στα 50 Hz. Ωστόσο, αυτά τα συστήματα είναι σχετικά αργά στην απάντηση εξαιτίας του χρόνου που απαιτείται για την καταγραφή της εικόνας και της επεξεργασίας δισδιάστατων δεδομένων. Επίσης, το υψηλό κόστος είναι ένα εμπόδιο (Hascol A και συν, 2007). Σύμφωνα με τους Wilhelm (2003), υπάρχουν πολλοί καλοί λόγοι για τους οποίους δικαιολογείται η εξέταση της κόρης με σύγχρονα και δαπανηρά συστήματα κορημετρίας: πραγματοποιούνται μετρήσεις με

138 138 μεγαλύτερη ακρίβεια, εξετάζονται περισσότερες παράμετροι, καταγράφονται τα ευρήματα και συγκρίνονται με αυτά επόμενων μετρήσεων, καθορίζονται φυσιολογικές τιμές για το διαχωρισμό φυσιολογικών και παθολογικών ευρημάτων, ενώ προστίθενται νέες πληροφορίες που επιτρέπουν την καλύτερη κατανόηση της φυσιολογίας και παθοφυσιολογίας της κόρης. Με βάση όλα αυτά τα στοιχεία η κορημετρία έχει από καιρό χρησιμοποιηθεί στην έρευνα για τη μελέτη του AΝΣ (Bitsios P και συν, 1996; Calcagnini G και συν, 2000; Pittasch D και συν, 2002), το μεταβολισμό φαρμάκων (Bitsios P και συν, 1999; Brown SM και συν, 2004; Knaggs RD και συν, 2004), τις απαντήσεις στον πόνο (Barvais L και συν, 2003; Donaldson GW και συν, 2003; Tegeder I και συν, 2003), την ψυχολογία (Steinhauer SR και συν, 2004), την κόπωση (Morad Y και συν, 2000) και τις διαταραχές του ύπνου (McLaren JW και συν, 2002; Merritt SL και συν, 2004; Ο Neil WD και συν, 1998; Wilhelm B και συν, 1998). Ωστόσο, με την ανάπτυξη συστημάτων κορημετρίας εξελιγμένης τεχνολογίας, η χρήση δεν σταματά εδώ, αλλά επεκτείνεται και σε άλλους τομείς της κλινικής έρευνας, όπως φαίνεται και στη συνέχεια Διαταραχές όρασης στη νόσο Parkinson Στα μη κινητικά συμπτώματα της νόσου Parkinson ανήκουν, όπως αναφέρθηκε σε άλλη ενότητα και οι διαταραχές όρασης. Διάφορες διαταραχές της οπτικής λειτουργίας έχουν αναφερθεί στη νόσο Parkinson, οι περισσότερες από τις οποίες είναι σχετικά ήπιες από κλινικής απόψεως και δεν επιδεινώνουν την κινητική αναπηρία. Συμπτώματα όπως θόλωση όρασης, δυσκολία στο διάβασμα, διαταραχή στην εγγύς όραση και διπλωπία δεν είναι ασυνήθιστο να αναφέρονται από παρκινσονικούς ασθενείς θέτοντας το ερώτημα κατά πόσο συνδέονται με τη νόσο (Rodnitzky RL, 2005). Aν και η νόσος Parkinson χαρακτηρίζεται από εκλεκτική

139 139 καταστροφή των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία, έχουν ανιχνευτεί οπτικές διαταραχές που συμβαδίζουν με μια σύγχρονη απώλεια της ντοπαμίνης του αμφιβληστροειδούς. Παρότι η ντοπαμίνη ανευρίσκεται σε πολλές ανατομικές δομές που εξυπηρετούν την όραση, η εντόπισή της στα αμακρόινα και διαδικτυακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή είναι πιθανώς η πιο σημαντική (Frederick JM και συν, 1982). Το γεγονός ότι η ντοπαμίνη είναι σημαντική για τη λειτουργία του αμφιβληστροειδούς είναι πέρα από κάθε αμφιβολία, αλλά η ακριβής φύση της δράσης της στον ανθρώπινο αμφιβληστροειδή τώρα αρχίζει να γίνεται πιο ξεκάθαρη. Τα τελευταία 30 χρόνια άρχισε να εκτιμάται η σημασία αλλά και η πολυπλοκότητα των πολλαπλών ρόλων της ντοπαμίνης στη λειτουργία του αμφιβληστροειδούς. Η πρώτη γενική υπόθεση που προέκυψε αφορούσε τη συμμετοχή της ως χημικός διαβιβαστής στην προσαρμογή στο φως, ενώ ένα δεύτερο πεδίο ενδιαφέροντος που συνεχίζει να αναπτύσσεται αφορά την εμπλοκή της σε περισσότερο τροφικές λειτουργίες του αμφιβληστροειδούς (Witkovsky P, 2004). Η ντοπαμίνη με την επίδραση του φωτός απελευθερώνεται από τα αμακρόινα (τύπος Α18) και/ή τα διαδικτυακά κύτταρα (Archibald NK και συν, 2009; Brandies R και συν, 2008). Δεν είναι ακόμα ξεκαθαρισμένο αν οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες δέχονται ερεθίσματα από πολλούς τύπους δίπολων κυττάρων, αλλά ως προς την πύλη εξόδου δημιουργούνται συνάψεις με τα αμακρόινα κύτταρα τύπου ΑΙΙ και Α17, τα οποία ανήκουν στην οδό των ραβδίων. Στοιχεία έδειξαν ότι οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες πυροδοτούν δυναμικά ενεργείας και λαμβάνουν ερεθιστικά και ανασταλτικά ερεθίσματα που καθορίζουν και το βαθμό ερεθιστότητας (Feigenspan A και συν, 1998). Το κύτταρο έχει έναν ενδογενή ρυθμό πυροδότησης που μεταβάλλεται με τη λήψη ερεθιστικών και ανασταλτικών μηνυμάτων τροποποιώντας με αυτόν τον τρόπο το βαθμό απελευθέρωσης της ντοπαμίνης. Η ντοπαμίνη ελευθερώνεται στον αμφιβληστροειδή κατά την

140 140 προσαρμογή στο φως με ένα μηχανισμό εξαρτώμενο από το Ca ++ (Djamgoz MBA και συν, 1997; Witkovsky P, 2004). Αν και υπάρχουν διαμορφωμένες συνάψεις, η πλειοψηφία των κυττάρων του αμφιβληστροειδούς απαντούν στη ντοπαμίνη που φτάνει με διάχυση, με παρακρινή δηλαδή τρόπο αγωγής. Σχετικά με την κατανομή των ντοπαμινεργικών υποδοχέων στον αμφιβληστροειδή, με αυτοραδιογραφία ή ανοσοϊστοχημικές μεθόδους έχουν βρεθεί διαφορετικοί τύποι υποδοχέων. Το μελάγχρουν επιθήλιο έχει D5 υποδοχείς, ενώ τόσο τα ραβδία όσο και τα κωνία έχουν τύπου D2 υποδοχείς. Τα οριζόντια, τα δίπολα, τα αμακρόινα και τα γαγγλιακά κύτταρα έχουν D1 υποδοχείς (Witkovsky P, 2004; Nguygen-Legros J και συν, 1999). Μόνη εξαίρεση είναι το ίδιο το ντοπαμινεργικό κύτταρο, που έχει έναν D2 υποδοχέα καλούμενο και αυτοϋποδοχέα, ο οποίος χρησιμεύει για την αναστολή της απελευθέρωσης της ντοπαμίνης (Djamgoz MBA και συν, 1997; Witkovsky P, 2004; Nguygen-Legros J και συν, 1999). Η οργάνωση του ντοπαμινεργικού συστήματος στον αμφιβληστροειδή έχει ορισμένα χαρακτηριστικά (Witkovsky P, 2004). Η εξωκυττάρια συγκέντρωση της ντοπαμίνης είναι μεγαλύτερη στον αμφ/δή από τα βασικά γάγγλια και το ποσό της ντοπαμίνης που επαναπροσλαμβάνεται είναι μικρότερο. Η διαφορετική ευαισθησία των υποδοχέων της ντοπαμίνης παίζει ρόλο στην ενεργοποίηση των κυττάρων του αμφιβληστροειδούς. Η ντοπαμίνη εμφανίζει πολλές ρυθμιστικές ικανότητες. Αλληλεπιδρά με τους φωτοϋποδοχείς στο εξωτερικό τμήμα του αμφ/δούς και στο εσωτερικό τμήμα με τα αμακρόινα κύτταρα, τα οριζόντια και τα δίπολα κύτταρα, ενώ για τη σχέση με τα γαγγλιακά κύτταρα, την τελική οδό επεξεργασίας του αμφιβληστροειδικού σήματος, υπάρχουν αρκετά αναπάντητα ερωτήματα (Djamgoz MBA και συν, 1997; Witkovsky P, 2004). Βρέθηκε ότι οι συγκεντρώσεις της ντοπαμίνης δεν είναι σταθερές ούτε στο χώρο ούτε στο χρόνο. Παρατηρείται κιρκάδιος ρυθμός παραγωγής και απελευθέρωσης της ντοπαμίνης, με αποτέλεσμα να αυξάνεται την ημέρα

141 141 και να μειώνεται την νύχτα (Doyle SE και συν, 2002). Σχετικά με τη ντοπαμίνη και την παραγωγή μελατονίνης, από τα υπάρχοντα στοιχεία έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι οι οδοί της ντοπαμίνης και της μελατονίνης ασκούν αντίθετους ρυθμιστικούς ρόλους στη δραστηριότητα του αμφιβληστροειδούς στο φως και στο σκοτάδι (Djamgoz MBA και συν, 1997; Witkovsky P, 2004). Υπάρχουν ισχυρά στοιχεία ότι η ντοπαμινεργική οδός είναι ενεργής στη φωτεινή περίοδο και επιπλέον εμπλέκεται στη φυσιολογική μετάβαση στη μέσω των κωνίων όραση (Djamgoz MBA και συν, 1997; Witkovsky P, 2004). Η θετική ρύθμιση της απελευθέρωσης ντοπαμίνης με το ξημέρωμα συμβάλλει στη δυνατότητα δράσης της ντοπαμίνης την ημέρα. Έτσι, φαίνεται πως η συνολική υπόθεση ότι η ντοπαμίνη αποτελεί χημικό αγγελιοφόρο για την προσαρμογή στο φως είναι υπαρκτή. Στη νόσο Parkinson πέρα από την εκφύλιση της μελαινοραβδωτής οδού, παρατηρείται συγχρόνως απώλεια της ντοπαμίνης του αμφιβληστροειδούς. Βρέθηκε μείωση της συγκέντρωσης της ντοπαμίνης στον αμφιβληστροειδή, ελάττωση της πυκνότητας της χρώσης της υδροξυλάσης της τυροσίνης στις ντοπαμινεργικές απολήξεις και απώλεια ντοπαμινεργικών απολήξεων στην περιοχή του κεντρικού βοθρίου του αμφιβληστροειδούς χωρίς, όμως, απώλεια ντοπαμινεργικών κυττάρων (Harnois C και συν, 1990; Nguygen-Legros J, 1993). Σε νεκροτομική μελέτη παρκινσονικών βρέθηκε μειωμένη συγκέντρωση ντοπαμίνης στον αμφιβληστροειδή, αλλά ήταν φυσιολογική σε αυτούς που έλαβαν θεραπεία με levodopa λίγο πριν το θάνατο, υποδεικνύοντας ότι αυτή η θεραπεία ίσως είναι βασική για την αντιστροφή της οπτικής διαταραχής που συνδέεται με την έλλειψη ντοπαμίνης στον αμφιβληστροειδή (Harnois C και συν, 1990). Ανάλογα ευρήματα προέκυψαν και από πειραματικό μοντέλο ΜΡΤΡ (Ghilardi MF και συν, 1988).

142 142 Με τη χρήση της optical coherence tomography (OCT), ενός μη επεμβατικού συστήματος απεικόνισης που παρέχει υψηλής ανάλυσης τομές του αμφιβληστροειδή δίνεται η δυνατότητα γρήγορης απεικόνισης της αδρής μορφολογίας του αμφιβληστροειδή και της κεφαλής του οπτικού νεύρου (Hunag D και συν, 1991; Schulman JS και συν, 1996). Αρχικά, βρέθηκε λέπτυνση της περιθήλαιας στιβάδας νευρικών ινών ιδιαίτερα στην κάτω κροταφική περιοχή του αμφιβληστροειδούς σε παρκινσονικούς ασθενείς (Inzelberg R και συν, 2004), που φαίνεται να επιβεβαιώνεται σε επόμενη μελέτη (Altintas O και συ, 2008), ενώ αργότερα σε άλλη μελέτη βρέθηκε λέπτυνση του έσω αμφιβληστροειδούς στην περιοχή της ωχράς και όχι μόνο στη στιβάδα των γαγγλιακών κυττάρων (Hajee M και συν, 2009). Η έλλειψη ντοπαμίνης στον αμφιβληστροειδή πιστεύεται ότι μεταβάλλει πρωτογενώς την οπτική διεργασία στον αμφ/δή μεταβάλλοντας τις ιδιότητες του υποδεκτικού πεδίου των γαγγλιακών κυττάρων (Jackson GR και συν, 2003). Η απώλεια της ντοπαμίνης του αμφιβληστροειδούς έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση διαταραχών όρασης σε ασθενείς με νόσο Parkinson. Ωστόσο, όλες οι οπτικές διαταραχές που συνδέονται με τη νόσο Parkinson δεν μπορεί να έχουν προέλευση από τον αμφιβληστροειδή, αλλά φαίνεται ότι προσβάλλονται και άλλα σημεία του συστήματος της όρασης. Το έξω γονατώδες σώμα (Papadopoulos GC και συν, 1990) και ο οπτικός φλοιός (Reader TA και συν, 1986; Parkinson D, 1989) περιέχουν ντοπαμινεργικά κύτταρα, που μπορεί να είναι ευπαθή στη νόσο Parkinson. Μελέτες με SPECT και PET (Bohnan NI και συν, 1999; Abe Y και συν, 2003) δείχνουν μείωση της εγκεφαλικής αιμάτωσης και του μεταβολισμού στους ινιακούς λοβούς που μπορεί να αποδοθεί εν μέρει στη δυσλειτουργία του αμφιβληστροειδούς, αλλά πιθανώς να υπάρχει λειτουργικό έλλειμμα που προκύπτει από διαταραχή της υποφλοιώδους δομής.

143 143 Υπάρχει πλέον αξιοσήμαντος αριθμός μελετών που αναφέρεται σε διαταραχές όρασης στη νόσο Parkinson. Οι διαταραχές όρασης στη νόσο Parkinson με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία συνοψίζονται (Jackson GR, 2003; Biousse V και συν, 2004; Rodnitzsky RL, 2005; Armstrong RA, 2008; Brandies R και συν, 2008; Archibald NK και συν, 2009) στις ακόλουθες: διαταραχή της οπτικής οξύτητας (Jones RD, 1992, μειωμένη διάκριση χρωμάτων (Price MJ και συν, 1992; Βüttner T και συν, 1995; Μüller T και συν, 1997; Μüller T και συν, 1999), μειωμένη αντίληψη φωτεινής αντίθεσης (contrast sensitivity) (Bulens C και συν, 1986; Bodis-Wollner I και συν, 1987; Haug BA και συν, 1994; Price MJ και συν, 1992; Pieri V και συν, 2000), ενώ προσβάλλονται και πιο σύνθετες οπτικές λειτουργίες που εκδηλώνονται με οπτικοχωρικό έλλειμμα (Levin BE και συν, 1991; Davidsdottir S και συν, 2005) και διαταραχή προσανατολισμού και διάκρισης της κίνησης (Trick GL, 1994). Επίσης, πολλές μελέτες δείχνουν διαταραχή των οπτικών προκλητών δυναμικών (VEP) στη νόσο Parkinson με παράταση του λανθάνοντα χρόνου του P100 (Βodis-Wollner I και συν, 1978; Βodis-Wollner I και συν, 1982; Gawel MJ και συν, 1981; Tartaglione A και συν, 1984; Onofrj M και συν, 1986; Gottlob I και συν, 1987) και μείωση του ύψους των κυματομορφών στο ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα (ΗΑΓ) (Nightingale S και συν, 1986; Ellis CJK και συν1987; Gottlob I και συν, 1987; Jaffe MJ και συν, 1987), στοιχεία τα οποία βελτιώνονται με τη ντοπαμινεργική θεραπεία (Sollazo d και συν, 1985; Bhaskar PA και συν, 1986) Το αντανακλαστικό της κόρης στο φως στη νόσο Parkinson Σε ό,τι αφορά τo αντανακλαστικό της κόρης στο φως στη νόσο Parkinson υπάρχουν λίγες αναφορές με περιορισμένα στοιχεία που δεν καταλήγουν σε σαφή συμπεράσματα.

144 144 Σε 24 παρκινσονικούς ασθενείς μελετήθηκε με τη χρήση υπέρυθρης βιντεοκορημετρίας το αντανακλαστικό της κόρης στο φως και η ευαισθησία σε διαλύματα αδρενεργικών ή χολινεργικών ουσιών (Sugiyama T και συν, 1990). Βρέθηκε ότι το εύρος της μύσης, η μέγιστη ταχύτητα, η μέγιστη επιτάχυνση, ο χρόνος για το 63% της αποκατάστασης και η μέγιστη ταχύτητα αποκατάστασης ήταν σημαντικά μικρότερα σε σχέση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες. Επίσης, η παρουσία μεταβολών της κόρης βασισμένες στη χολινεργική και αδρενεργική υπερευαισθησία στα χορηγούμενα οφθαλμικά διαλύματα υποδεικνύουν περιφερική διαταραχή του αυτόνομου νευρικού συστήματος που εξελίσσεται παράλληλα με κεντρική διαταραχή. Στη μελέτη του Harris JP (1991) που εξέτασε το αντανακλαστικό της κόρης στο φως σε παρκινσονικούς ασθενείς με τη χρήση συστήματος κορημετρίας με τηλεόραση βρέθηκε αύξηση του λανθάνοντα χρόνου μύσης και ελάττωση του εύρους του αντανακλαστικού στατιστικώς σημαντική σε σχέση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες. Στη μελέτη αυτή εξετάστηκε επίσης η επίδραση της χορήγησης levodopa και βρέθηκε σημαντική ελάττωση μόνο στην ταχύτητα διαστολής, που θα μπορούσε να αποδοθεί στην αναφερόμενη ανασταλτική δράση της ντοπαμίνης σε μεταγαγγλιακά αδρενεργικά συμπαθητικά νεύρα (Antonaccio M και συν, 1973). Ωστόσο, ο μικρός αριθμός ασθενών που μελετήθηκαν αποτελεί περιορισμό σε αυτή τη μελέτη. Η εξέταση de novo παρκινσονικών ασθενών (Micieli G και συν, 1991) με υπέρυθρο σύστημα διόφθαλμης κορημετρίας με τηλεόραση έδειξε αυξημένη διάμετρο της κόρης μετά από προσαρμογή στο φως, ενώ η μελέτη του αντανακλαστικού της κόρης στο φως αποκάλυψε σημαντικά αυξημένο λανθάνοντα χρόνο και χρόνο μύσης με μειωμένο το εύρος της μύσης. Σύμφωνα με αυτούς τους ερευνητές η παράταση του λανθάνοντα χρόνου μπορεί να αποδοθεί σε προσβολή είτε του προσαγωγού είτε του απαγωγού

145 145 σκέλους του αντανακλαστικού, ενώ η αύξηση του χρόνου μύσης και η μείωση του εύρους υποδεικνύουν μειωμένη παρασυμπαθητική δραστηριότητα. Έτσι, τα στοιχεία δείχνουν διαταραχή ισορροπίας του ANΣ στη νόσο Parkinson εμπλέκοντας το παρασυμπαθητικό σύστημα αλλά οι ίδιοι οι ερευνητές καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι χρειάζεται περαιτέρω έρευνα για να διασαφηνιστεί η θέση της βλάβης (περιφερική ή πιθανότερα κεντρική) και να ποσοτικοποιηθεί με ακριβέστερο τρόπο ο βαθμός της βλάβης. Στην άλλη που έχει δημοσιευθεί σχετικά με αυτό το θέμα, βρέθηκε ότι με τη χρήση διαλύματος τροπικαμίδης 0,01% (Granholm E και συν, 2003), ενός αναστολέα της ακετυλοχολίνης, παρατηρήθηκε: Πρώτον, αύξηση της διαμέτρου της κόρης, η οποία παρέμεινε αξιοσημείωτα σταθερή στην πορεία του χρόνου και ιδιαίτερα στο σκοτάδι. Δεύτερον, βρέθηκε σημαντική μείωση του εύρους της μύσης, το οποίο επισημάνθηκε και σε παλαιότερες μελέτες (Sugiyama T και συν, 1990; Harris GP, 1991; Micieli G και συν, 1991) και τρίτον στο βαθμό της μέγιστης μύσης βρέθηκε ότι επιδρά το είδος του flash και ο χρόνος χορήγησής του. Επισημαίνεται, λοιπόν, μια διαταραχή στην οποία πιθανολογείται ότι εμπλέκονται διάφοροι μηχανισμοί. Είναι πιθανό να συμμετέχει ο πυρήνας Edinger-Westphal που ελέγχει τη λειτουργία της κόρης και ο οποίος φαίνεται ότι προσβάλλεται στη νόσο Parkinson (Jellinger KA, 1999). Μεταβολή της εγρήγορσης είναι δυνατόν να μειώσει την κεντρική αναστολή στον πυρήνας Edinger-Westphal μέσω αναστολής από συμπαθητικούς πυρήνες ή αναστολής από φλοιϊκές, διεγκεφαλικές ή στελεχιαίες δικτυωτές δομές (Lowenfeld IE, 1999). Η διαταραχή στον αμφιβληστροειδή από την έλλειψη της ντοπαμίνης προκαλεί διαταραχές στην προσαρμογή στο φως (Lowenfeld IE, 1999; Witkovsky P, 2004) και ίσως επηρεάζει την επαναντίδραση στα flash και την προσαρμογή του μεγέθους της κόρης στο φως. Είναι σημαντικό, επίσης, ότι η επίδραση της levodopa στο αντανακλαστικό της κόρης στο φως πρέπει να είναι μικρή,

146 146 διότι υπάρχει μια μικρή περιφερική αδρενεργική (συμπαθητική) συμμετοχή μέσω των αδρενεργικών απολήξεων στην ίριδα (Antonaccio M και συν, 1973; Heller PH και συν, 1990; Lowenfeld IE, 1999), ενώ πρόσθετα στοιχεία από προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι δεν επιδρά (Harris GP, 1991; Micieli G και συν, 1991). Μετέπειτα μελέτη για την εξέταση της διαταραχής της συμπαθητικής νεύρωσης του διαστολέα της κόρης σύγκρινε τις απαντήσεις της κόρης σε σταγόνες κοκαΐνης και φαινυλεφρίνης (Sawada H και συν, 2005). Η κοκαΐνη μπλοκάρει την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης, ενώ η φαινυλεφρίνη δρα απευθείας στους αδρενεργικούς υποδοχείς. Η μέση διαφορά της κόρης ανάμεσα στη μυδρίαση από φαινυλεφρίνη και τη μυδρίαση από κοκαΐνη βρέθηκε στατιστικώς σημαντική σε σχέση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες και συσχετίστηκε με μείωση στην καρδιακή πρόσληψη 123 Ι-MIBG στο σπινθηρογράφημα καρδιάς. Έτσι, προέκυψαν στοιχεία συστηματικότερης μείωσης της συμπαθητικής νεύρωσης, τα οποία είναι απαραίτητο να επαληθευτούν σε επόμενες μελέτες. Για την εκτίμηση δυσλειτουργίας της μεταγαγγλιακής νεύρωσης του ΑΝΣ προς την κόρη εξετάστηκε η ευαισθησία της σε παρασυμπαθητικομιμητικό (υδροχλωρική πιλοκαρπίνη) και συμπαθητικομιμητικό παράγοντα (υδροχλωρική διπιβεφρίνη) (Hori N και συν, 2008). Βρέθηκε μεγαλύτερη υπερευαισθησία της κόρης σε σχέση με τους μάρτυρες υποδηλώνοντας τόσο παρασυμπαθητική όσο και συμπαθητική μεταγαγγλιακή δυσλειτουργία που επηρεάζει την κόρη. Η συμπαθητική υπερευαισθησία δε συσχετίστηκε με μείωση στην καρδιακή πρόσληψη 123 Ι-MIBG στο σπινθηρογράφημα καρδιάς, διαφορετικά από την προηγούμενη μελέτη. Και σε αυτή τη μελέτη η αντιπαρκινσονική αγωγή δεν επηρέασε το αποτέλεσμα. Σε άλλη μελέτη του ΑΚΦ σε μικρό αριθμό παρκινσονικών ασθενών προέκυψε ότι ασθενείς με γνωστική διαταραχή παρουσίαζαν σημαντικά

147 147 χαμηλότερες τιμές μέγιστης επιτάχυνσης, ταχύτητας και εύρους μύσης σε σχέση με ασθενείς χωρίς γνωστική διαταραχή (Stergiou V και συν, 2008). Διαφαίνεται σε όλες τις μέχρι στιγμής μελέτες κάποιου βαθμού διαταραχή στο αντανακλαστικό της κόρης στο φως χωρίς να διακρίνεται με σαφήνεια το είδος και ο μηχανισμός πρόκλησής ης. Γι αυτό ακριβώς το λόγο χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση σε αυτόν τον τομέα.

148

149 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 149

150

151 Σκοπός Αν και η νόσος Parkinson αποτελεί μια συχνή διαταραχή, η ακριβής διάγνωση αποτελεί μια πρόκληση ειδικά στα πρώιμα στάδια της νόσου. Η κλινική εξέταση μαζί με την μακρόχρονη παρακολούθηση φαίνεται να αποτελούν τις καλύτερες μεθόδους για την επιβεβαίωση της νόσου. Ωστόσο, σύμφωνα με τις πρακτικές οδηγίες σχετικά με την διάγνωση και πρόγνωση της πρωτοεμφανιζόμενης νόσου Parkinson (Suchowerski O και συν, 2006), χρειάζονται επιπλέον μελέτες για την ανάπτυξη νέων μεθόδων, που θα μπορούσαν να βελτιώσουν τη διαγνωστική ακρίβεια και να εκτιμήσουν με τρόπο αντικειμενικό και αξιόπιστο την εξέλιξη της νόσου. Στην κλινική πράξη, η διάγνωση είναι συχνά δύσκολη στα αρχικά στάδια της νόσου. Για τον λόγο αυτό οι ερευνητικές προσπάθειες στρέφονται στην αναζήτηση περισσότερο αντικειμενικών δεικτών, που θα συμβάλλουν στη διαγνωστική προσέγγιση της νόσου με μεγαλύτερη επιτυχία και θα διευκολύνουν την πρωιμότερη διάγνωση της νόσου. Η πυρηνική ιατρική και ειδικότερα η μελέτη με SPECT του μεταφορέα της ντοπαμίνης (DaTSCAN) προσφέρει μια μοναδική δυνατότητα για την μελέτη in vivo της δομικής και λειτουργικής ακεραιότητας των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών απολήξεων και επομένως της ντοπαμινεργικής εννεύρωσης των βασικών γαγγλίων ποσοτικοποιώντας την πυκνότητα των προσυναπτικών μεταφορέων της ντοπαμίνης. Αποτελεί, επομένως, έναν αντικειμενικό δείκτη εξέτασης της προσυναπτική μελαινοραβδωτής οδού που έχει αποκτήσει πολλές εφαρμογές στην εξέταση της νόσου Parkinson. Η διερεύνηση των παρκινσονικών ασθενών σε επίπεδο ντοπαμινεργικής δυσλειτουργίας είναι αυτονόητο ότι είναι αναγκαία γιατί έχει άμεση σχέση με τη διάγνωση της πάθησης. Η νόσος Parkinson χαρακτηρίζεται από προοδευτική εκφύλιση της μελαινοραβδωτής οδού και άλλων υποφλοιωδών νευρωνικών συστημάτων που οδηγούν σε ανεπάρκεια

152 152 ντοπαμίνης και άλλα βιοχημικά ελλείμματα που σχετίζονται με ποικίλα κλινικά συμπτώματα και σημεία. Έτσι, στη νόσο Parkinson και στην εμφάνιση κυρίως των μη κινητικών διαταραχών φαίνεται ότι εκτός από το ντοπαμινεργικό σύστημα εμπλέκονται και άλλα νευροδιαβιβαστικά συστήματα (νοραδρενεργικό, σεροτονινεργικό, χολινεργικό σύστημα), γεγονός που επιβάλλει την έρευνα και προς αυτό τον τομέα. Στα πλαίσια της διερεύνησης των μη κινητικών συμπτωμάτων της νόσου και της συσχέτισης δυνητικά και με άλλα νευροδιαβιβαστικά συστήματα αποκτά ιδιαίτερο ενδιαφέρον η εξέταση του αντανακλαστικού της κόρης στο φως, που έχει περιγραφεί ότι διαταράσσεται στη νόσο Parkinson χωρίς, όμως. να υπάρχουν λεπτομερή και ξεκάθαρα δεδομένα, όπως ήδη προαναφέρθηκε. Αναφέρονται κάποια στοιχεία διαταραχής, αλλά οι ίδιοι οι ερευνητές προτείνουν περαιτέρω έρευνα προς αυτή την κατεύθυνση. Μια μέθοδος που φαίνεται να έχει αποκτήσει ερευνητικό ενδιαφέρον στην περαιτέρω διερεύνηση προς αυτή την κατεύθυνση είναι η κορημετρία, που αποτελεί μια μη επεμβατική τεχνική καταγραφής, με τη χρήσης υπέρυθρης κάμερας, της αντίδρασης της κόρης στο φως, με καταγραφή και ανάλυση ολόκληρης της κίνησής της. Το αντανακλαστικό της κόρης στο φως ρυθμίζει το μέγεθος της κόρης με τη συμμετοχή του σφιγκτήρα μυ της κόρης, που δέχεται κύρια νεύρωση από παρασυμπαθητικές χολινεργικές ίνες, και του διαστολέα μυ που δέχεται νεύρωση από αδρενεργικές ίνες του συμπαθητικού. Έτσι, μέσω της κορημετρίας μπορεί να εξεταστεί η ανταγωνιστική σχέση συμπαθητικού-παρασυμπαθητικού και να εκτιμηθεί έμμεσα η σχέση ακετυλοχολίνης-νορεπινεφρίνης. Αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι με τη βοήθεια τη κορημετρίας δίνεται η δυνατότητα διερεύνησης ενός διαφορετικού πεδίου διαταραχών στη νόσο Parkinson, η διαλεύκανση των οποίων ίσως μπορέσει να συμβάλλει στην

153 153 καλύτερη κατανόηση άλλων εκφάνσεων της νόσου και στην ανάπτυξη νέων μεθόδων πρώιμης διάγνωσης. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εξέταση του αντανακλαστικού της κόρης στο φως σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο Parkinson με τη χρήση ενός σύγχρονου συστήματος κορημετρίας, προκειμένου να ερευνηθεί η τυχόν μεταβολή του αντανακλαστικού στη νόσο. Πιο συγκεκριμένα, οι επιμέρους στόχοι της παρούσας μελέτης είναι: - Ο έλεγχος του αντανακλαστικού της κόρης στο φως σε ασθενείς με νόσο Parkinson και η σύγκριση με φυσιολογικούς μάρτυρες. - Η μοριακή απεικόνιση του προσυναπτικού ντοπαμινεργικού συστήματος των παρκινσονικών ασθενών με DaTSCAN και η συσχέτιση των τιμών από την ημιποσοτική ανάλυση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα και τα επιμέρους τμήματά του αμφοτερόπλευρα με τις τιμές των παραμέτρων της κορημετρίας που εξετάστηκαν.

154 Ασθενείς- Μάρτυρες Α. Μελετήθηκαν συνολικά 66 ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο Parkinson οι οποίοι πληρούσαν τα κλινικά κριτήρια διάγνωσης της νόσου σύμφωνα με την Parkinson s Disease Society Brain Bank Diagnostic Criteria, όπως αναφέρονται σε προηγούμενο κεφάλαιο (Hughes AJ και συν, 1992). Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό οφθαλμολογικών παθήσεων ή επεμβάσεων. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθησαν είχαν οπτική οξύτητα 10/10 ή με διόρθωση, συμμετρικές κόρες και φυσιολογικό ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα (ΗΑΓ) και οπτικά προκλητά δυναμικά (VEP). Αποκλείσθηκαν ασθενείς με κλινικές εκδηλώσεις ή νοσήματα που εκφράζουν δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος (Α.Ν.Σ.) και κατ επέκταση θα μπορούσαν να επηρεάσουν το αντανακλαστικό της κόρης στο φως (Mathias C, 2003). Οι ασθενείς δεν ελάμβαναν αντιχολινεργικά, αντικαταθλιπτικά, συμπαθομιμιτικά, οποιοειδή, βενζοδιαζεπίνες, οφθαλμικές σταγόνες ή άλλες φαρμακευτικές ουσίες, οι οποίες δύνανται να επηρεάσουν το αντανακλαστικό της κόρης στο φως. Επρόκειτο για 44 άντρες και 22 γυναίκες, ηλικίας 64,2±8,5 έτη. Οι ασθενείς ελάμβαναν αγωγή με L-dopa και/ή ντοπαμινεργικούς αγωνιστές και αναστολείς COMT. Για την ομάδα ελέγχου επιλέχθηκαν 44 φυσιολογικοί μάρτυρες σταθμισμένοι ως προς την ηλικία. Επρόκειτο για 20 άντρες και 24 γυναίκες, ηλικίας 61,5±9,8 έτη χωρίς νευρολογικό ή ψυχιατρικό νόσημα για τους οποίους τηρήθηκαν τα κριτήρια αποκλεισμού που ίσχυσαν για τους παρκινσονικούς ασθενείς. Για τη συμμετοχή τους στην πραγματοποίηση της εξέτασης όλοι οι ασθενείς και οι φυσιολογικοί μάρτυρες έδωσαν προηγουμένως τη συγκατάθεσή τους.

155 155 Β. Από τους 66 παρκινσονικούς ασθενείς, 35 ασθενείς υποβλήθηκαν σε ραδιοïσοτοπικό έλεγχο των προσυναπτικών υποδοχέων της ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια με DaTSCAN. Οι ασθενείς έδωσαν προηγουμένως τη συγκατάθεσή τους για να υποβληθούν σε εξέταση που περιελάμβανε έκθεση σε ακτινοβολία. Επρόκειτο για 22 άντρες και 13 γυναίκες, ηλικίας 63,7±9,9 έτη. Οι ασθενείς αυτοί αξιολογήθηκαν κλινικά και ταξινομήθηκαν σύμφωνα με τα στάδια Hoehn and Yahr (Hoehn MM και συν, 1967), ενώ τα βασικά κινητικά σημεία της νόσου βαθμολογήθηκαν με την κλίμακα UPDRS (κινητικό μέρος ΙΙΙ) (Unified Parkinson s Disease Rating Scale) (Fahn S και συν, 1987). Οι ασθενείς αυτοί δεν παρουσίαζαν άνοια (Mini Mental State Examination >23) (Folstein και συν, 1975) και κατάθλιψη (Beck Depression Inventory >14) (Ντώνιας Σ και συν, 1983). Στον πίνακα 3 συνοψίζονται τα κλινικά γνωρίσματα των παρκινσονικών ασθενών που υποβλήθηκαν σε απεικόνιση με DaTSCAN. Πίνακας 7: Κλινικά γνωρίσματα παρκινσονικών που υποβλήθηκαν σε DaTSCAN Διάρκεια νόσου Στάδιο (Hoehn&Yahr) UPDRS (κινητικό μέρος ΙΙΙ) Μέσος όρος Τυπική απόκλιση 95% Διάστημα αξιοπιστίας μέσου όρου Κατώτερο Ανώτερο Ελάχιστη τιμή 4,68 3, ,0915 6, , 04 0, ,7878 2, ,2 8, , , Μέγιστη τιμή

156 Μέθοδος 3.1 Απεικόνιση μεταφορέα ντοπαμίνης (DAT) με ραδιενεργό ιωδοφλουπάνιο ( 123 Ι-FP-CIT-DaTSCAN) Η εξέταση με DαTSCAN πραγματοποιήθηκε στο τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ. του νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ. Ο μεταφορέας της ντοπαμίνης εξετάστηκε με το ραδιοφάρμακο 123 Ι- Ioflupane[123I-N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4- iodophenyl)nortropane, [ 123 I]-FP-CIT. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 5mCi (185MBq), του 123 I-FP-CIT (DaTSCAN TM, GE Amersham International PLC), μέσω ενδοφλέβιου καθετήρα σε μία δόση bolus, όπως συστήνεται από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Πυρηνικής Ιατρικής και την εταιρεία παραγωγής του 123 Ι-FP-CIT (Tatsch K και συν, 2002). Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες (Tatsch K και συν, 2002) οι ασθενείς υποβλήθηκαν στη DAT απεικόνιση χωρίς διακοπή της αντιπαρκινσονικής αγωγής. Οι προς εξέταση ασθενείς, 1 ώρα πριν την ενδοφλέβια χορήγηση του ραδιοφαρμάκου έλαβαν 1gr υπερχλωρικού καλίου (KClO 4 ) από του στόματος για την προστασία του θυροειδή αδένα. Οι ασθενείς ενυδατώνονταν και 3-4 ώρες μετά τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου πραγματοποιούνταν η μελέτη με τη χρήση τομογραφικής γ-κάμερας μονής κεφαλής τύπου ADAC συνδεδεμένης με μια μονάδα επεξεργαστή PEGASUS, που συμπληρώνεται με χαμηλής ενέργειας και υψηλής διακριτικής ικανότητας κατευθυντήρα ρυθμισμένο να χρησιμοποιεί ενεργειακό παράθυρο φωτοκορυφής του 123 Ι στα 159 KeV (±10%). Η ακτίνα περιστροφής ρυθμίστηκε στο χαμηλότερο δυνατό (περίπου 15cm). Ελήφθησαν 128 λήψεις διάρκειας 20 η καθεμιά με πρότυπο μεγέθους 64x64x16 και έναν ανιχνευτή 25,4 cm με παράγοντα μεγέθυνσης στο 1,85. Μετά τη λήξη της τομογραφικής μελέτης η ανασύσταση των δεδομένων έγινε με τη χρήση του αλγόριθμου οπισθοπροβολής (backprojection) με τη χρησιμοποίηση φίλτρου Butterworth με συχνότητα αποκοπής (cut-off

157 157 frequency) στο 0,30 και τάξη (order) στο 5. Το μέγεθος των pixel ήταν 5,2 mm. Οι ανασυσταθείσες εικόνες οριοθετούνταν και καταγράφονταν σε 3 επίπεδα: εγκάρσιο, κατακόρυφο και στεφανιαίο. Οι φυσιολογικές εικόνες χαρακτηρίζονταν από δύο συμμετρικές δίκην κόμματος περιοχές της ίδιας πρόσληψης. Οι παθολογικές εικόνες ήταν είτε ασύμμετρες είτε συμμετρικές με διαφορετική πρόσληψη και/ή απώλεια του σχήματος δίκην κόμματος. Μετά από αυτή τη διαδικασία έγινε ημιποσοτική ανάλυση των δεδομένων με τον υπολογισμό των counts/pixel: α) στο ραβδωτό σώμα και τα επιμέρους τμήματά του (κερκοφόρος και φακοειδής πυρήνας) στο αριστερό και δεξιό ημισφαίριο, που αντιπροσωπεύει την ειδική πρόσληψη και β) στον οπτικό φλοιό, που αντιπροσωπεύει τη μη ειδική πρόσληψη. Η αναλογία της ειδικής προς τη μη-ειδική πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την εξίσωση ROI-bg/bg, όπου η ROI αντιπροσώπευε τη μέση πρόσληψη (εκφραζόμενη σε counts/pixel) στην περιοχή ενδιαφέροντος (ραβδωτό σώμα, κερκοφόρος πυρήνας, φακοειδής πυρήνας) και η bg (background) τη μέση πρόσληψη στον ινιακό φλοιό. Οι φυσιολογικές τιμές του εργαστηρίου που προέκυψαν από σταθμισμένους ως προς την ηλικία φυσιολογικούς μάρτυρες είναι για το ραβδωτό σώμα 2,20±0,30, τον κερκοφόρο πυρήνα 2,50±0,30, και τον φακοειδή πυρήνα 2,20±0, Κορημετρία Με το σύστημα της κορημετρίας πραγματοποιήθηκε η εξέταση του αντανακλαστικού της κόρης στο φως. Πρόκειται για ένα ιδιαίτερα εξελιγμένο από τεχνολογικής απόψεως σύστημα κορημετρίας, το οποίο έχει τη δυνατότητα να καταγράφει και να αναλύει με ιδιαίτερη ακρίβεια την αντίδραση της κόρης στο φως. Το σύστημα αναπτύχθηκε στο Εργαστήριο Κλινικής Νευροφυσιολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου

158 158 Θεσσαλονίκης (Α.Π.Θ.) και σε συνεργασία με το Εργαστήριο Μηχανικής Ρευστών του Α.Π.Θ Περιγραφή του συστήματος Οι μετρήσεις της αντίδρασης της κόρης σε φωτεινό ερέθισμα με μη επεμβατικό τρόπο και κάτω από καθορισμένες συνθήκες απαιτούν την ανάλυση εικόνων-φωτογραφιών του οφθαλμού που λαμβάνονται σε συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα. Το σύστημα της κορημετρίας που αναπτύχθηκε είναι μονοφθάλμιο, πλήρως αυτοματοποιημένο και αποτελείται από τα ακόλουθα τμήματα (εικόνα 1): 1. Ο εξοπλισμός Αποτελείται από τα ακόλουθα τμήματα: i. Βάση Πρόκειται για μια βάση στήριξης όπως στην περίπτωση της οφθαλμολογικής εξεταστικής τράπεζας, η οποία τροποποιήθηκε ανάλογα, έτσι ώστε να τοποθετηθεί και να στερεωθεί πάνω της η κάμερα με δυνατότητα μετακίνησης και στους τρεις άξονες. Υπάρχει σύστημα στήριξης της κεφαλής, που μπορεί να μετακινηθεί κατά τον κάθετο άξονα με τη χρήση μοχλού. Η δυνατότητα μετακίνησης τόσο της κάμερας όσο και της κεφαλής του εξεταζόμενου επιτρέπει καλύτερη εστίαση για τη λήψη φωτογραφιών υψηλής ποιότητας. ii. Υπέρυθρη φωτεινή πηγή Για τη δυνατότητα καταγραφής της κάμερας σε σκοτοπικό περιβάλλον χρησιμοποιείται υπέρυθρη φωτεινή πηγή που φωτίζει το πρόσωπο του εξεταζομένου και δεν επηρεάζει τα αποτελέσματα. Ο υπέρυθρος προβολέας αποτελείται από μια δέσμη 32 λαμπτήρων LED (Light Emission Diode) και εκπέμπει συνεχώς υπέρυθρη ακτινοβολία σε μήκος κύματος στα 820nm. Ο προβολέας στηρίζεται σε εύκαμπτο

159 159 μεταλλικό έλασμα, που επιτρέπει τον προσανατολισμό της παραγόμενης φωτεινής δέσμης προς το πρόσωπο του εξεταζόμενου. iii. Φωτεινός ερεθιστής (προβολέας παραγωγής λάμψης) Πρόκειται για μια λυχνία παραγωγής φωτεινού ερεθίσματος εν είδει flash (λυχνία SLE, BioLogic System Corporation, UK). Παράγεται διάχυτο φωτεινό ερέθισμα έντασης 24.6 candelas/m² και διάρκειας 20 msec. iv. Συσκευή τροφοδοσίας προβολέα Για να λειτουργήσει ο προβολέας λάμψης πρέπει να τροφοδοτηθεί από τη συσκευή τροφοδοσίας (PS-1 Photic Simulator). Η συσκευή τροφοδοσίας συνδέεται με μία κάρτα πυροδότησης (flash trigger) για την παραγωγή flash από την εκφόρτιση του πυκνωτή του τροφοδοτικού της λυχνίας. Η κάρτα πυροδότησης βρίσκεται στον ηλεκτρονικό υπολογιστή και λαμβάνει εντολή λειτουργίας από το ίδιο το πρόγραμμα καταγραφής. v. Βιντεοκάμερα υψηλής ταχύτητας (ψηφιακή φωτογραφική μηχανή) Η υψηλής ταχύτητας κάμερα που χρησιμοποιείται είναι μια CA-D6-0512W (Dalsa Inc) και η κάρτα συνεχούς λήψης εικόνων (Video Grabber IMAQ 1424-National Instruments). Η κάμερα έχει ανάλυση 532x516 pixels και δυνατότητα μέγιστης καταγραφής στα 262 frames/sec (καρέ/δευτερόλεπτο). Η κάμερα ρυθμίστηκε ώστε να λειτουργεί σε υπέρυθρο φωτισμό μήκους κύματος 820nm, απαραίτητο για τη διεξαγωγή της κορημετρίας. Η πληροφορία που λαμβάνεται έχει τη μορφή έντασης φωτός/χρώματος ανά pixel στο εύρος τιμής από 0 ως 255 μονάδες φωτός. Η κάμερα τοποθετείται παράλληλα με τον άξονα του οφθαλμού και σε μία απόσταση 30cm ώστε η εικόνα της κόρης να είναι συμμετρική και να αποφευχθούν σφάλματα λόγω της καμπυλότητας του κερατοειδή και της οπτικής παραμόρφωσης. vi. Τροφοδοτικό βιντεοκάμερας

160 160 vii. viii. Η τροφοδοσία της κάμερας γίνεται από ειδικό τροφοδοτικό CCD Camera Linear Power Supply Ηλεκτρονικός υπολογιστής Ο ηλεκτρονικός υπολογιστής που περιέχει το λογισμικό για τη λήψη και την επεξεργασία των εικόνων που λαμβάνονται από την κάμερα διαθέτει επεξεργαστή τύπου Intel Hypertreading Pentium 4 στα 3.2 ΜΗz. Διαθέτει μνήμη τυχαίας προσπέλασης (RAM) 1GByte και λειτουργεί στα 333 MHz. Σε μία από τις PCI υποδοχές προσαρτήθηκε η κάρτα συνεχούς λήψης εικόνων (Video Grabber IMAQ 1424-National Instruments) και η κάρτα συνεχούς πυροδότησης DAQ. Οθόνη Η εγκατεστημένη οθόνη του ηλεκτρονικού υπολογιστή είναι Sony μοντέλο Multiscan 15sf.

161 161 Εικόνα 1: Το σύστημα της κορημετρίας με τα επιμέρους τμήματά του 1. Βάση στήριξης της κεφαλής 2. Υπέρυθρη φωτεινή πηγή 3. Φωτεινή πηγή (προβολέας παραγωγής λάμψης) 4. Βιντεοκάμερα 2. Λογισμικό Για τη συλλογή και την επεξεργασία των δεδομένων σχεδιάστηκε ένα πρόγραμμα σε γλώσσα Visual Basic 6.0, Fortran F90 και Visual C++6.0.

162 162 Εικόνα 2: Αρχική σελίδα του προγράμματος της κορημετρίας Για την καταχώρηση των προσωπικών στοιχείων των εξεταζομένων και των δεδομένων που προκύπτουν από τις μετρήσεις δημιουργήθηκε μια ηλεκτρονική βάση δεδομένων χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα Microsoft Access. Η αρχική σελίδα του διαμορφωμένου προγράμματος της κορημετρίας φαίνεται στην εικόνα 2. Στη βάση δεδομένων καταγράφονται τα προσωπικά στοιχεία κάθε ατόμου, δηλ, ονοματεπώνυμο, φύλο, όνομα πατέρα, έτος γέννησης, τηλέφωνο επικοινωνίας, καθώς επίσης η οπτική οξύτητα, η πιθανή διάγνωση, η τελική διάγνωση, τυχόν σχόλια και η ημερομηνία εξέτασης (εικόνα 3).

163 163 Εικόνα 3: Φόρμα συμπλήρωσης στοιχείων για κάθε εξεταζόμενο Για τη μέτρηση της ακτίνας και τον προσδιορισμό της θέσης του κέντρου της κόρης χρησιμοποιήθηκε η ρουτίνα Edge-Detection. Η ρουτίνα Edge-Detection χρησιμοποιείται για την ανίχνευση συνοριακών σημείων χρωματικής μεταβολής, όπως ακριβώς συμβαίνει στα όρια της κόρης και της ίριδας. Το πρόγραμμα επιτρέπει την εξέταση χωριστά κάθε οφθαλμού. Επίσης, εξάγει αυτόματα τιμές για τις παραμέτρους της κορημετρίας στα μονήρη ερεθίσματα, καθώς και τη μεταβολή του εύρους της ακτίνας της κόρης στα πολλαπλά ερεθίσματα διαφορετικής συχνότητας. Δίδεται η δυνατότητα στον εξεταστή να επιλέξει και να αποθηκεύσει τις καταγραφές χωρίς παράσιτα. Παρέχεται επίσης η δυνατότητας επεξεργασίας των αποτελεσμάτων, ενώ από το πρόγραμμα μπορεί να εξάγονται αυτόματα μέσοι όροι (εικόνα 4).

164 164 Εικόνα 4: Αυτόματη εξαγωγή μέσω του προγράμματος της κορημετρίας των μέσων όρων των παραμέτρων Αναζήτηση παλιότερων στοιχείων στη βάση δεδομένων μπορεί να γίνει με βάση το ονοματεπώνυμο, την ημερομηνία γέννησης ή τη διάγνωση (εικόνα 5).

165 165 Εικόνα 5: Μορφή της βάσης δεδομένων για αναζήτηση παλαιότερων στοιχείων Ακρίβεια των μετρήσεων Η ακρίβεια των μετρήσεων βασίζεται στον αριθμό των pixel που καλύπτουν τη κόρη, που εξαρτάται από την οπτική του συστήματος. Η κόρη καλύπτει περίπου 120x120 pixels και η ακρίβεια μέτρησης της απόστασης είναι ±0.62%. Η χωρική ανάλυση για τον άξονα χ και τον άξονα y είναι mm. Η χρονική ανάλυση είναι 2 msec. Η ακρίβεια μέτρησης της ταχύτητας είναι ±0.85% και η ακρίβεια μέτρησης της επιτάχυνσης ±1.3% Περιγραφή της πειραματικής διαδικασίας To σύστημα της κορημετρίας έχει την δυνατότητα να καταγράφει με ακρίβεια την αντίδραση της κόρης στο φως. Η εξέταση αποτελείται από δύο διαφορετικά μέρη κατά τη διάρκεια των οποίων χορηγούνται α) μονήρη

166 166 φωτεινά ερεθίσματα και β) πολλαπλά επαναλαμβανόμενα φωτεινά ερεθίσματα διαφορετικής συχνότητας. Διαμέσου του ειδικού προγράμματος που εμπεριέχεται στο σύστημα του ηλεκτρονικού υπολογιστή η μεταβολή της ακτίνας εμφανίζεται στην οθόνη ως γραφική παράσταση. Όλες οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν το πρωί μετά από 8ωρο ύπνο σε σκοτεινό και ήσυχο, ειδικά διαμορφωμένο δωμάτιο. Οι ασθενείς είχαν λάβει κανονικά την αντιπαρκινσονική τους αγωγή. Σε κάθε άτομο εξηγήθηκε πλήρως η διαδικασία και ζητήθηκε να παραμείνουν ήρεμοι κατά τη διάρκεια της εξέτασης. Α. Αντίδραση της κόρης σε μονήρη φωτεινά ερεθίσματα Πριν την έναρξη της εξέτασης ο εξεταζόμενος παραμένει στο σκοτάδι για δύο περίπου λεπτά, για να επιτευχθεί η μέγιστη διάμετρος της κόρης στο σκοτάδι. Ο χρόνος αυτός δεν παρατείνεται για να μην παρατηρηθούν αυξομειώσεις της κόρης από κόπωση, τα λεγόμενα «κύματα κόπωσης». Ζητείται από κάθε εξεταζόμενο να εστιάσει σε υπέρυθρο σημείο στην ευθεία της κάμερας και σε απόσταση 1,5 μέτρου από αυτή αποφεύγοντας το ανοιγοκλείσιμο των βλεφάρων και τις κινήσεις των οφθαλμών και της κεφαλής κατά τη διάρκεια της εξέτασης.. Ακολούθως, δέχεται μια σειρά από μονήρη φωτεινά ερεθίσματα για κάθε οφθαλμό έντασης 24.6 candelas/m² και διάρκειας 20 msec, ενώ ταυτόχρονα καταγράφει η κάμερα (on-line και real time) για χρονικό διάστημα 3.5 sec για κάθε φλας. Ακολουθεί διάστημα 30 sec για την επόμενη μέτρηση με τις ίδιες συνθήκες, διάστημα αρκετό για την ανάκτηση τουλάχιστο του 90% της αρχικής ακτίνας της κόρης, καθώς η πλήρης αποκατάσταση του μεγέθους της κόρης ολοκληρώνεται σε μερικά λεπτά. Σε αυτό το διάστημα εμφανίζεται η κυματομορφή της κίνησης της κόρης στην οθόνη και εφόσον είναι ελεύθερη θορύβου αποθηκεύεται σε βάση δεδομένων για περαιτέρω επεξεργασία. Η εξέταση ολοκληρώνεται με συνολικά 10 αποδεκτές, χωρίς παράσιτα, μετρήσεις (5 για κάθε οφθαλμό), οι

167 167 οποίες και αποθηκεύονται. Στην εικόνα 6 φαίνεται η φόρμα με τις επιλογές μέτρησης της κόρης κατά την εξέταση με μονήρη φλας. Η φόρμα περιλαμβάνει τις ακόλουθες κύριες ενδείξεις για τον χειρισμό της καταγραφής: - Single flash test για μονήρες φωτεινό ερέθισμα - Left, right για τον αριστερό και δεξιό οφθαλμό - Event number για τον αριθμό των μετρήσεων frames/sec για την καταγραφή της κάμερας - Single flash triggering για το φλας που ανάβει, οπότε αρχίζει να εμφανίζεται στο διάγραμμα η μεταβολή της ακτίνας της κόρης ως γράφημα σε συνάρτηση με το χρόνο - Duration 3,5 sec για τη διάρκεια της καταγραφής, που διακόπτεται αυτόματα Εικόνα 6: Η φόρμα με τις επιλογές μέτρησης της κόρης σε μονήρες φλας

168 168 Παράμετροι καταγραφής 1) Αρχική ακτίνα (R1) (mm) Είναι η ακτίνα που έχει η κόρη μετά από 2 λεπτά προσαρμογής στο σκοτάδι. 2) Χρόνος αντίδρασης (T1) (sec) Είναι ο χρόνος που μεσολαβεί από την έναρξη του φωτεινού ερεθίσματος μέχρι την έναρξη της μύσης και κατά τον οποίο η κόρη επιτυγχάνει τη μέγιστη επιτάχυνση. 3) Ελάχιστη ακτίνα (R2) (mm) Είναι η ακτίνα που έχει η κόρη κατά τη χρονικά στιγμή της μέγιστης μύσης. 4) Εύρος μεταβολής της κόρης (amplitude) (R1-R2) (mm) Είναι η διαφορά μεταξύ της αρχικής ακτίνας και της ελάχιστης ακτίνας της κόρης. 5) Ποσοστιαία αναλογία ελάχιστης και αρχικής ακτίνας (%R2/R1) 6) Ποσοστιαία αποκατάσταση ( %R) Είναι η ποσοστιαία αποκατάσταση επαναδιαστολή της κόρης μετά από 3.5sec καταγραφής της κίνησής της (% Τελική ακτίνα της κόρης μετά από 3,5sec/Αρχική ακτίνα). 7) Χρόνος για τη μέγιστη μύση (T2) (sec) Είναι ο χρόνος μέχρι το σημείο που μηδενίζεται η ταχύτητα. 8) Μέγιστη ταχύτητα μύσης (VCmax) (mm/sec) Είναι η μέγιστη ταχύτητα που αναπτύσσει η κόρη κατά τη διάρκεια της μύσης. 9) Χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης ταχύτητας (T3) (sec) 10) Μέγιστη επιτάχυνση μύσης (ACmax) (mm/sec 2 ) Είναι η μέγιστη επιτάχυνση που αναπτύσσει η κόρη κατά τη μύση.

169 169 Στην εικόνα 7 απεικονίζονται οι κυματομορφές που δημιουργούνται από τη μεταβολή της ακτίνας, της ταχύτητας και της επιτάχυνσης κατά την αντίδραση της κόρης σε μονήρες φλας. Φαίνεται η αρχική ακτίνα R1, η τελική ακτίνα R2, το εύρος της ακτίνας ΑΜΡ, ο χρόνος αντίδρασης Τ1, ο χρόνος για τη μέγιστη ταχύτητα Τ2, ο χρόνος για την μεγίστη μύση Τ3, η μέγιστη ταχύτητα Vmax, η μέγιστη επιτάχυνση ACmax. Μετά την αποδοχή κάθε καταγραφής οι μετρήσεις αποθηκεύονται στη βάση δεδομένων αυτόματα ως αριθμητικές τιμές για κάθε παράμετρο και ως γραφήματα σε συνάρτηση με τον χρόνο για την ακτίνα της κόρης, την ταχύτητα και την επιτάχυνση. Για κάθε παράμετρο υπολογίστηκε ο μέσος όρος από το σύνολο των μετρήσεων και των δύο οφθαλμών, καθώς δεν υπήρχε στατιστική διαφορά στις τιμές μεταξύ των δύο οφθαλμών.

170 170 Εικόνα 7: Απεικόνιση των κυματομορφών που σχηματίζονται από τη μεταβολή της ακτίνας, της ταχύτητας και της επιτάχυνσης σε συνάρτηση με τον χρόνο κατά την αντίδραση της κόρης στο φως. Στην εικόνα απεικονίζονται οι παράμετροι που μελετώνται.

171 171 Β. Αντίδραση της κόρης σε επαναλαμβανόμενα φωτεινά ερεθίσματα διαφορετικής συχνότητας Σε αυτή τη φάση της εξέτασης εφαρμόζονται οι ίδιες συνθήκες, αφού μεσολαβήσει ανάπαυση 15 λεπτών, αλλά εδώ χορηγούνται σε κάθε οφθαλμό χωριστά πέντε αλληλουχίες πολλαπλών επαναλαμβανόμενων φωτεινών ερεθισμάτων της ίδιας εντάσεως και διάρκειας, των οποίων η συχνότητα αυξάνεται μετά από κάθε αλληλουχία με διαδοχικά βήματα των 0.3 Hz, ξεκινώντας από τα 0.6 Hz και φτάνοντας ως τα 1.8 Hz. Κάθε αλληλουχία ερεθισμάτων διαρκεί 5,5 sec με σύντομο μεσοδιάστημα. Με το πέρας της εξέτασης ολοκληρώνεται αυτόματα η βιντεοκαταγραφή και αποθηκεύεται εφόσον δεν καταγράφονται παράσιτα στις αυξομειώσεις του μεγέθους της κόρης. Για κάθε συχνότητα υπολογίζεται ο μέσος όρος του εύρους μεταβολής της ακτίνας από τους δύο οφθαλμούς. Στην εικόνα 8 φαίνεται η φόρμα του προγράμματος με τις ρυθμίσεις που γίνονται στη συχνότητα και στη διάρκεια των αλληλουχιών των επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων για την καταγραφή της κίνησης της κόρης. Κύριες ενδείξεις στο χειρισμό της συγκεκριμένης φόρμας είναι οι ακόλουθες: - Multiple flash test για πολλαπλά φωτεινά ερεθίσματα - Left, right για τον αριστερό και δεξιό οφθαλμό - Event number για τις συστοιχίες των επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων με συχνότητες 0.6 Ηz, 0.9 Hz, 1.2 Hz, 1.5 Hz και 1.8 Hz - Duration 5.5 sec, η διάρκεια κάθε συστοιχίας επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων - Record για την καταγραφή βίντεο με 262 frames/sec - Multiple flash triggering για την έναρξη των επαναλαμβανόμενων φλας μεταβαλλόμενης συχνότητας, οπότε εμφανίζονται στην οθόνη οι συνεχείς αυξομειώσεις της ακτίνας της κόρης σε συνάρτηση με το χρόνο.

172 172 Εικόνα 8: Απεικόνιση της φόρμας με τις επιλογές του προγράμματος για την εξέταση της κόρης με επαναλαμβανόμενα φωτεινά ερεθίσματα σε διαφορετικές συχνότητες

173 Στατιστική ανάλυση Για τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πρόγραμμα Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 15.0 for Windows (SPSS, Inc, Chicago, IL). Αρχικά οι συνεχείς μεταβλητές ελέγχθηκαν για την κανονικότητά τους χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov. Καθώς βρέθηκε ότι οι μεταβλητές ακολουθούν κανονική κατανομή εφαρμόστηκαν οι παραμετρικές δοκιμασίες. Η στατιστική ανάλυση περιλάμβανε υπολογισμό για κάθε μεταβλητή του μέσου όρου, της τυπικής απόκλισης, της ελάχιστης και μέγιστης τιμής και των 95% διαστημάτων αξιοπιστίας τόσο στους παρκινσονικούς όσο και στους φυσιολογικούς μάρτυρες. Για τη σύγκριση των τιμών των παραμέτρων της κορημετρίας ανάμεσα στο σύνολο των παρκινσονικών ασθενών και στους φυσιολογικούς μάρτυρες εφαρμόστηκε το Τ-test για ανεξάρτητα δείγματα (T-test for independent samples). Πραγματοποιήθηκε ο έλεγχος Levene s για την εξέταση της ισότητας των διακυμάνσεων και επειδή η τιμή της πιθανότητας σε όλες τις περιπτώσεις δεν ήταν στατιστικώς σημαντική (p>0,05), προέκυψε ότι οι διακυμάνσεις είναι ίσες και γι αυτό χρησιμοποιήθηκαν οι τιμές από το T-test για ίσες διακυμάνσεις (Equal variances assumed). Για τη σύγκριση των τιμών της κορημετρίας μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε DaTSCAN, αυτών που δεν εξετάστηκαν με DaTSCAN και των φυσιολογικών μαρτύρων χρησιμοποιήθηκε η μονόδρομη ανάλυση διακύμανσης (One-way Analysis of Variance ANOVA). Για την εξέταση της ύπαρξης σχέσης μεταξύ των τιμών της ημιποσοτικής ανάλυσης του DaTSCAN στους παρκινσονικούς και τις παραμέτρους της κορημετρίας χρησιμοποιήθηκε ο συντελεστής συσχέτισης Pearson, που εφαρμόζεται σε συνεχείς μεταβλητές. Για τη συσχέτιση των παραμέτρων της κορημετρίας με τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου εφαρμόστηκαν οι συντελεστές συσχέτισης (correlation coefficients). Πιο συγκεκριμένα, για τη συσχέτιση με συνεχείς μεταβλητές (διάρκεια νόσου,

174 174 βαθμολόγηση στην κλίμακα UPDRS) εφαρμόστηκε ο δείκτης συσχέτισης Pearson, ενώ για τη συσχέτιση με κατηγορική μεταβλητή (στάδιο νόσου) εφαρμόστηκε ο συντελεστής συσχέτισης Spearman. Η διακριτική ικανότητα των διαφόρων παραμέτρων της κορημετρίας για το διαχωρισμό των παρκινσονικών από τους φυσιολογικούς μάρτυρες αξιολογήθηκε αρχικά με τη μέθοδο της ανάλυσης διαχωρισμού (discriminant analysis) για τις δύο ομάδες. Ακολούθως, υπολογίστηκαν η ευαισθησία, η ειδικότητα και το διαχωριστικό όριο (cut-off score) της στατιστικά σημαντικής διαχωρίζουσας μεταβλητής με τη βοήθεια της καμπύλης ROC (Receiver Operating Characteristic). Υπολογίστηκε η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) και χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της διαχωριστικής ικανότητας της κάθε παραμέτρου με τη μονάδα να αντιπροσωπεύει την τέλεια διαχωριστική ικανότητα για τις δύο ομάδες. Επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε το p<0.05.

175 Αποτελέσματα Α. Η αντίδραση της κόρης στο φως σε μονήρη φωτεινά ερεθίσματα εν είδει φλας εξετάστηκε σε όλους τους παρκινσονικούς ασθενείς (Ν=66) και τους φυσιολογικούς μάρτυρες (Ν=44). Τη δοκιμασία των επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων δεν έφεραν εις πέρας επιτυχώς όλοι οι ασθενείς και οι μάρτυρες. Αυτό οφειλόταν στην αδυναμία διατήρησης ανοιχτής βλεφαρικής σχισμής ή της κόρης του οφθαλμού σταθερά σε μέση θέση σε όλη τη διάρκεια της δοκιμασίας λόγω του μεγαλύτερου χρόνου της εξέτασης, περίπου 35 sec και της επερχόμενης κόπωσης. Ως αποτέλεσμα, παρεμποδίστηκε η συνεχής καταγραφή των μεταβολών της κόρης, δημιουργήθηκαν πολλά παράσιτα στην καταγραφή και επομένως, τα αποτελέσματα δεν μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για ανάλυση. Έτσι, στη δοκιμασία των επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων συμμετείχαν 23 παρκινσονικοί και 18 φυσιολογικοί μάρτυρες. Στον πίνακα 8 φαίνονται οι τιμές των παραμέτρων της κορημετρίας που εξετάστηκαν στους παρκινσονικούς ασθενείς καθώς και οι τιμές από την ημιποσοτική ανάλυση του DaTSCAN. Στον πίνακα 9 φαίνονται οι τιμές των παραμέτρων της κορημετρίας που εξετάστηκαν στους φυσιολογικούς μάρτυρες.

176 176 Πίνακας 8: Αποτελέσματα της κορημετρίας και του DaTSCAN στο σύνολο των παρκινσονικών ασθενών που μελετήθηκαν

177 177

178 178

179 179 Πίνακας 9: Αποτελέσματα της κορημετρίας στους φυσιολογικούς μάρτυρες Ν Φύλο Ηλικία Χρόνος αντίδρασης Τ1 (sec) Αρχική ακτίνα R1 (mm) Ελάχιστη ακτίνα R2 (mm) Μεταβολή ακτίνας R1-R2 (mm) Ποσοστιαία αναλογία %R2/R1 Ποσοστιαία αποκατάσταση %R Χρόνος μεγίστης μύσης Τ2 (sec) Μέγιστη ταχύτητα Vmax (mm/sec) Χρόνος μεγίστης ταχύτητας Τ3 (sec) Μέγιστη επιτάχυνση ACmax (mm/sec 2 ) Εύρος μεταβολής ακτίνας της κόρης σε διαφορετικές συχνότητες επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων 0,6 Hz 0,9 Hz 1,2 Hz 1,5 Hz 1,8 Hz 1 Α 49,2252 2,9290 2,1684, , ,0686,8744 2,1662, , Γ 78,2452 1,3412,97, , ,0955,7115 1,6407, ,7047,40,30,23, Γ 50,2577 2,9288 2,4290, , ,8777,7158 1,8985, , Γ 55,2835 2,6027 2,0285, , ,3033,8143 2,0911, , Γ 58,2529 2,4209 1,7464, , ,5351,7589 2,3756, , Α 55,2096 1,9231 1,3259, , ,3071,7596 2,1161, , Γ 67,2291 2,6934 1,8856, , ,9794,7841 2,9369, ,0057,70,45,35,25,14 8 Α 75,2673 2,9226 2,1970, , ,9370,9731 1,9516, ,1466,75,48,33,23,15 9 Γ 70,2471 3,0725 2,4523, , ,7489,8077 2,1109, , Γ 62,2677 3,2115 2,6190, , ,4178,7792 2,2709, , Γ 66,2449 3,3508 2,6146, , ,6132,7564 2,4682, ,8013

180 Α 64,2218 2,7637 2,1120, , ,9172,7564 2,1634, , Α 72,2022 2,2241 1,3794, , ,8185,8423 2,6175, ,1745,70,46,37,30,20 14 Γ 60,2290 2,4839 1,7079, , ,4779,7804 2,6349, ,3292,65,52,36,24,18 15 Γ 55,2654 2,2306 1,5452, , ,5780,6846 3,0072, , Γ 54,2205 2,8302 2,0507, , ,4754,8449 2,3494, , Α 55,2293 2,1011 1,3364, , ,1290,8804 2,3694, , Α 53,2295 2,0592 1,5227, , ,541,6577 2,2276, , Γ 67,2375 2,2671 1,6563, , ,6277,7543 2,1257, ,1016,48,34,23,17,13 20 Α 57,2321 2,2504 1,4967, , ,4553,8058 2,4834, , Γ 55,2538 3,1913 2,6517, , ,5336,7039 1,9800, , Γ 51,2202 2,2782 1,6017, , ,5813,7933 2,3007, , Γ 72,2154 2,8786 1,9050, , ,5898,9337 2,6452, , Γ 58,2338 2,1791 1,5811, , ,7488,7907 2,0472, ,6880,65,50,35,33,22 25 Γ 58,2277 2,5457 1,9737, , ,3639,7362 2,0409, , Γ 86,2280 2,1545 1,6152, , ,3975,7850 1,7617, , Γ 71,2256 2,0077 1,5010, , ,6754,6680 2,2338, ,3704,52,37,28,20,15 28 Α 49,2269 3,4530 1,7567, , ,8981,7731 2,3673, , Α 56,2269 2,9564 2,0522, , ,2481,7862 2,9788, ,1664,71,51,35,24,21 30 Α 75,2394 2,9681 2,2109, , ,4909,9029 2,1067, , Γ 51,2077 2,6128 1,7645, , ,5283,7731 2,7257, ,3017,63,49,40,25,17 32 Α 60,2486 2,9423 2,0687, , ,6508,8111 2,9437, ,2818,61,42,32,24,18 33 Γ 58,2250 2,5091 1,6416, , ,1963,8880 2,5374, , Α 74,2242 2,1362 1,6765, , ,2400,7819 1,6946, ,6310,37,28,19,14,10

181 Α 59,2436 2,5427 1,6253, , ,8224,9397 2,6186, ,1251,71,53,36,22,15 36 Γ 47,2125 3,0838 2,1637, , ,3859,8096 2,9223, ,8041,90,60,41,30,22 37 Α 70,2192 2,0557 1,4496, , ,1717,7312 2,4538, ,0163,55,43,38,25,19 38 Γ ,5453 1,8668, , ,9399,7318 2,3658, ,6296,44,39,28,20,13 39 Α 49,2667 2,7029 2,0645, , ,1171,8372 2,0525, , Γ 52,2192 3,8447 3,0611, , ,6209,8308 2,4000, , Α 66,2286 2,2567 1,5797, , ,2169,7758 2,4583, ,8006,63,35,28,20,14 42 Α 66,2564 2,3654 1,6491, , ,4855,7949 2,5820, , Α 80,2560 2,4551 1,9777, , ,9362,8027 1,5819, , Α 50,2577 3,2096 2,3252, , ,7019,8821 2,4450, ,4359,75,53,36,23,15

182 182 Στον πίνακα 10 παρουσιάζεται ο μέσος όρος, η τυπική απόκλιση, το 95% διάστημα αξιοπιστίας του μέσου όρου και η ελάχιστη και μέγιστη τιμή για κάθε παράμετρο του αντανακλαστικού της κόρης στο φως σε μονήρη φωτεινά ερεθίσματα στο σύνολο των παρκινσονικών ασθενών. Πίνακας 10: Περιγραφική ανάλυση του μέσου όρου των τιμών της κορημετρίας στο σύνολο των παρκινσονικών (Ν=66) Παράμετροι Μέσος όρος Τυπική απόκλιση 95% Διάστημα αξιοπιστίας μέσου όρου Κατώτερο Ανώτερο Ελάχιστη τιμή Μέγιστη τιμή Αρχική ακτίνα (R1) mm 2,5982 0, ,4868 2,7096 1,29 3,52 Χρόνος αντίδρασης (Τ1) 0,2524 0,1686 0,2482 0,2565 0,21 0,30 sec Ελάχιστη ακτίνα (R2) mm 2,0519 0, ,9454 2,1584 0,89 2,97 Εύρος ακτίνας (R1-R2) mm 0,5464 0, ,5052 0,5877 0,24 0,97 %R2/R1 78,8633 6, , , ,59 89,3 % Αποκατάσταση ακτίνας (%R) Χρόνος μεγίστης μύσης (Τ2) sec Μέγιστη ταχύτητα (Vmax) mm/sec Χρόνος μεγίστης ταχύτητας (Τ3) sec Μέγιστη επιτάχυνση (ACmax) mm/sec 2 96,3946 2, , , ,85 100,44 0,7732 0, ,7573 0,7892 0,64 1,00 1,8733 0,4699 1,7577 1,9888 0, ,3473 0,2639 0,3409 0,3538 0,30 0,42 16,6195 4, , ,7508 8,57 32,32

183 183 Στον πίνακα 11 παρουσιάζονται τα αντίστοιχα στοιχεία για τους φυσιολογικούς μάρτυρες. Πίνακας 11: Περιγραφική ανάλυση του μέσου όρου των τιμών της κορημετρίας στους φυσιολογικούς μάρτυρες (Ν=44) Παράμετροι Μέσος όρος Τυπική απόκλιση 95% Διάστημα αξιοπιστίας μέσου όρου Κατώτερο Ανώτερο Ελάχιστη τιμή Μέγιστη τιμή Αρχική ακτίνα (R1) mm 2,6019 0, ,4555 2,7482 1,34 3,84 Χρόνος αντίδρασης (Τ1) 0,2363 0, ,2306 0,2419 0,20 0,28 sec Ελάχιστη ακτίνα (R2) mm 1,9085 0,4454 1,7746 2,0424 0,94 3,06 Εύρος ακτίνας (R1-R2) mm 0,6934 0, ,6509 0,7359 0,40 0,97 %R2/R1 73,1344 5, , , ,12 83,08 % Αποκατάσταση 95,0101 2, , , ,82 105,54 ακτίνας (%R) Χρόνος μεγίστης μύσης 0,7955 0, ,7742 0,8169 0,66 0,97 (Τ2) sec Μέγιστη ταχύτητα 2,3011 0, ,1705 2,4317 0, (Vmax) mm/sec Χρόνος μεγίστης ταχύτητας (Τ3) 0,3343 0,0287 0,3255 0,3331 0,29 0,40 sec Μέγιστη επιτάχυνση (ACmax) mm/sec 2 21,8344 3, , , ,51 28,80 Στις εικόνες 9, 10 και 11 απεικονίζονται οι καμπύλες μεταβολής της ακτίνας της κόρης (εικ. 9), της ταχύτητας (εικ. 10) και της επιτάχυνσης (εικ.

184 184 11) κατά την αντίδραση της κόρης στο φως σε παρκινσονικό ασθενή (α) και σε φυσιολογικό μάρτυρα (β) αντιστοίχως μετά από χορήγηση μονήρων φωτεινών ερεθισμάτων. Καταγράφονται μαζί όλες οι μετρήσεις και στους δύο οφθαλμούς. Ακτίνα α. Παρκινσονικός β. Φυσιολογικός μάρτυρας Εικόνα 9: Απεικόνιση της καμπύλης μεταβολής της ακτίνας σε α. παρκινσονικό ασθενή και β. σε φυσιολογικό μάρτυρα. Καταγράφονται όλες οι μετρήσεις Ταχύτητα α. Παρκινσονικός β. Φυσιολογικός μάρτυρας Εικόνα 10: Απεικόνιση της καμπύλης της ταχύτητας μύσης σε α. παρκινσονικό ασθενή και β. σε φυσιολογικό μάρτυρα. Καταγράφονται όλες οι μετρήσεις

185 185 Επιτάχυνση α. Παρκινσονικός β. Φυσιολογικός μάρτυρας Εικόνα 11: Απεικόνιση της καμπύλης της επιτάχυνσης σε α. παρκινσονικό ασθενή και β. σε φυσιολογικό μάρτυρα. Καταγράφονται όλες οι μετρήσεις Στην εξέταση των επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων συμπεριλήφθησαν για τους λόγους που αναλύθηκαν προηγουμένως 23 παρκινσονικοί ασθενείς και 18 φυσιολογικοί μάρτυρες. Υπολογίστηκε για κάθε συχνότητα επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων (0.6 Hz, 0.9 Hz, 1.2 Hz, 1.5 Hz, 1.8 Hz) ο μέσος όρος του εύρους μεταβολής της ακτίνας της κόρης. Στον πίνακα 12 φαίνονται ο μέσος όρος, η τυπική απόκλιση, το 95% διάστημα αξιοπιστίας του μέσου όρου και η ελάχιστη και μέγιστη τιμή για το εύρος μεταβολής της ακτίνας σε κάθε συχνότητα στους παρκινσονικούς ασθενείς και στον πίνακα 13 τα αντίστοιχα στοιχεία για τους φυσιολογικούς μάρτυρες.

186 186 Πίνακας 12: Περιγραφική ανάλυση του μέσου όρου του εύρους μεταβολής της ακτίνας της κόρης σε διαφορετικές συχνότητες επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων στους παρκινσονικούς ασθενείς (Ν=23) Συχνότητα ερεθισμάτων Μέσος όρος Τυπική απόκλιση Μεταβολή εύρους ακτίνας κόρης 95% Διάστημα αξιοπιστίας μέσου Ελάχιστη όρου τιμή Κατώτερο Ανώτερο Μέγιστη τιμή 0.6 Hz 0,4561 0, ,3862 0,5260 0,23 0, Hz 0,3591 0, ,3076 0,4107 0,18 0, Hz 0,2617 0, ,2260 0,2975 0,11 0, Hz 0,1787 0, ,1557 0,2017 0,07 0, Hz 0,1300 0, ,1124 0,1476 0,04 0,21 Πίνακας 13: Περιγραφική ανάλυση του μέσου όρου του εύρους μεταβολής της ακτίνας της κόρης σε διαφορετικές συχνότητες επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων στους φυσιολογικούς μάρτυρες (Ν=18) Συχνότητα ερεθισμάτων Μέσος όρος Τυπική απόκλιση Μεταβολή εύρους ακτίνας κόρης 95% Διάστημα αξιοπιστίας μέσου Ελάχιστη όρου τιμή Κατώτερο Ανώτερο Μέγιστη τιμή 0.6 Hz 0,6194 0, ,5511 0,6878 0,37 0, Hz 0,4417 0, ,3978 0,4856 0,28 0, Hz 0,3239 0, ,2929 0,3548 0,19 0, Hz 0,2306 0, ,2062 0,2549 0,14 0, Hz 0,1628 0, ,1452 0,1803 0,10 0,22 Στην εικόνα 12 καταγράφεται η αυξομείωση της ακτίνας της κόρης σε διαδοχικά αυξανόμενες συχνότητες επαναλαμβανόμενων φωτεινών ερεθισμάτων σε (α) παρκινσονικό ασθενή και (β) σε φυσιολογικό μάρτυρα και παρατηρείται σημαντικός περιορισμός στη μεταβολή του εύρους της κόρης στα επαναλαμβανόμενα ερεθίσματα στον παρκινσονικό σε σχέση με

187

188 188 μάρτυρες. Επίσης, βρέθηκε στους παρκινσονικούς ασθενείς στατιστικώς σημαντική μείωση στο εύρος μεταβολής της ακτίνας R1-R2 (t=-4,802, p=,000), στη μέγιστη ταχύτητα Vmax (t=-4,840, p=,000), και στην μέγιστη επιτάχυνση ACmax (t=-6,454, p=,000). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στην αρχική ακτίνα R1 (t=-0,041, p=0,9680), την τελική ακτίνα R2 (t=1,689, p=0,094) και το χρόνο για τη μέγιστη μύση Τ2 (t=-1,711, p=0,090). Αναλυτικά τα αποτελέσματα του t-test από τη σύγκριση των παραμέτρων του ΑΚΦ για τα μονήρη φλας στους παρκινσονικούς και στους μάρτυρες περιέχονται στον πίνακα 14. Πίνακας 14: Αποτελέσματα t-test για τις παραμέτρους του ΑΚΦ στα μονήρη φλας ανάμεσα σε παρκινσονικούς και φυσιολογικούς μάρτυρες Παράμετροι t-test για ισότητα των μέσων όρων t Σημαντικότητα (p) Αρχική ακτίνα (R1) -0,041 0,968 Χρόνος αντίδρασης (Τ1) 4,716 0,000* Ελάχιστη ακτίνα (R2) 1,689 0,094 Εύρος ακτίνας (R1-R2) -4,802 0,000* %R2/R1 5,013 0,000* % Αποκατάσταση ακτίνας (%R) 2,914 0,004* Χρόνος μεγίστης μύσης (Τ2) -1,711 0,090 Μέγιστη ταχύτητα (Vmax) -4,840 0,000* Χρόνος μεγίστης ταχύτητας (Τ3) 2,459 0,016* Μέγιστη επιτάχυνση (ACmax) -6,454 0,000* Σημ.* στατιστικά σημαντικό Για τη δοκιμασία των επαναλαμβανόμενων φωτεινών ερεθισμάτων έγινε σύγκριση του μέσου όρου του εύρους μεταβολής της ακτίνας της κόρης για κάθε συχνότητα ερεθισμάτων και βρέθηκε στατιστικώς σημαντική

189 189 μείωση του εύρους μεταβολής της ακτίνας στους παρκινσονικούς ασθενείς για όλες τις συχνότητες, 0.6 Hz (t=-3,424, p=0,01, 0.9Hz (t=-2,455, p=0,019), 1.2 Hz (t=-2,652, p=0,012), 1.5 Hz (t=-3,204, p=0,003), 1.8 Hz (t=2,706, p=0,010) σε σχέση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες, όπως φαίνεται στον πίνακα 15. Πίνακας 15: Αποτελέσματα t-test για μεταβολή του εύρους της κόρης σε διαφορετικές συχνότητες Συχνότητα ερεθισμάτων t-test για ισότητα των μέσων όρων t Σημαντικότητα (p) 0.6 Hz -3,424 0,01* 0.9 Hz -2,455 0,019* 1.2 Hz -2,652 0,012* 1.5 Hz -3,204 0,003* 1.8 Hz -2,706 0,010* Σημ.* στατιστικά σημαντικό

190 190 1,0 Εύρος μεταβολής ακτίνας (mm) 0,8 0,6 0,4 0,2 0.6 Hz 0.9 Hz 1.2 Hz 1.5 Hz 1.8 Hz 0,0 Παρκινσονικοί Ν=23 Φυσιολογικοί μάρτυρες Ν=18 Εξετασθέντες Εικόνα 13: Γραφική απεικόνιση της μείωσης του εύρους μεταβολής της ακτίνας σε διαφορετικές συχνότητες επαναλαμβανόμενων ερεθισμάτων σε παρκινσονικούς και φυσιολογικούς μάρτυρες. Η διακριτική ικανότητα των διαφόρων παραμέτρων της κορημετρίας για το διαχωρισμό των παρκινσονικών από τους φυσιολογικούς μάρτυρες αξιολογήθηκε αρχικά με τη μέθοδο της ανάλυσης διαχωρισμού (discriminant analysis) για τις δύο ομάδες. Προέκυψε ότι η μέγιστη επιτάχυνση ACmax είναι αυτή που εμφανίζει υψηλή διαχωριστική

191 191 ικανότητα (Willks λ=0,722, p=,000) (πίνακας 16). Η ανάλυση διαχωρισμού χρησιμοποιώντας μόνο ως διαχωριστικό όριο τη μέγιστη επιτάχυνση ACmax ταξινομεί το 78,2% των αρχικά ομαδοποιημένων περιπτώσεων στη σωστή διαγνωστική ομάδα. Τα αποτελέσματα ταξινόμησης από την ανάλυση διαχωρισμού με βάση τη μέγιστη επιτάχυνση φαίνονται στον πίνακα 17. Πίνακας 16: Ανάλυση διαχωρισμού για τη μέγιστη επιτάχυνση Έλεγχος λειτουργίας Willks λ Χ 2 df Σημαντικότητα p Μέγιστη επιτάχυνση ACmax 0,722 35,070 1,000 Πίνακας 17: Αποτελέσματα ταξινόμησης από την ανάλυση διαχωρισμού με βάση τη μέγιστη επιτάχυνση α Εξετασθέντες Προβλεπόμενη ομαδοποίηση Παρκινσονικοί Μάρτυρες Σύνολο Αριθμητικά Παρκινσονικοί Μάρτυρες % Παρκινσονικοί Μάρτυρες 75,8 18,2 24,2 81,8 100,0 100,0 α 78,2% των αρχικά ομαδοποιημένων περιπτώσεων ταξινομούνται σωστά. Ακολούθως, χρησιμοποιήθηκε η καμπύλη ROC (Receiver Operating Characteristic) για τον έλεγχο της διακριτικής ικανότητας των παραμέτρων. Στην εικόνα 14 φαίνεται η καμπύλη ROC για τη μέγιστη επιτάχυνση.

192

193 193 Με βάση την επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC), μικρότερη διακριτική ικανότητα για το διαχωρισμό παρκινσονικών-φυσιολογικών μαρτύρων σε σχέση με τη μέγιστη επιτάχυνση ACmax παρουσιάζουν η μέγιστη ταχύτητα Vmax (AUC=0,776, p=,000) και ο χρόνος αντίδρασης Τ1 (AUC=0,744, p=,000), όπως φαίνεται στους πίνακες 19 και 20. Πίνακας 19: Επιφάνεια κάτω από την καμπύλη Μεταβλητή που ελέγχθηκε: Μέγιστη ταχύτητα (mm/sec) Περιοχή Τυπικό σφάλμα α Ασυμπτωτική Σημαντικότητα β Ασυμπτωτικό 95% διάστημα εμπιστοσύνης Κατώτερο Ανώτερο 0,776 0,045 0,000 0,688 0,864 α. κάτω από μη παραμετρική υπόθεση β υπόθεση μηδέν: αληθής περιοχή=0,5 Πίνακας 20: Επιφάνεια κάτω από την καμπύλη Μεταβλητή που ελέγχθηκε: Χρόνος αντίδρασης (sec) Περιοχή Τυπικό σφάλμα α Ασυμπτωτική Σημαντικότητα β Ασυμπτωτικό 95% διάστημα εμπιστοσύνης Κατώτερο Ανώτερο 0,744 0,050 0,000 0,646 0,843 α. κάτω από μη παραμετρική υπόθεση β υπόθεση μηδέν: αληθής περιοχή=0,5

194 194 B. Από τους 66 παρκινσονικούς ασθενείς οι 35 ασθενείς υποβλήθηκαν σε έλεγχο του προσυναπτικού ντοπαμινεργικού συστήματος με τη χρήση του DaTSCAN. Στην εικόνα 15 φαίνεται η απεικόνιση των βασικών γαγγλίων με DaTSCAN σε παρκινσονικό. Εικόνα 15: Απεικόνιση των βασικών γαγγλίων παρκινσονικού με DaTSCAN σε εγκάρσια λήψη. Παρατηρείται μείωση στην πρόσληψη του 123 Ι-FP-CIT στα βασικά γάγγλια, ιδιαίτερα στο κέλυφος αμφοτερόπλευρα. Έγινε ημιποσοτική ανάλυση των τιμών πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου 123 Ι-FP-CIT στο ραβδωτό σώμα και στα επιμέρους τμήματά του (κερκοφόρος, φακοειδής πυρήνας) στο αριστερό και δεξιό ημισφαίριο. Οι μέσοι όροι των τιμών του DaTSCAN φαίνονται στον πίνακα 21.