ΜΕΛΕΤΗ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΖΑΡΟΓΟΥΛΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αρ. Διατριβής : 2726 ΜΕΛΕΤΗ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ Π. ΜΠΑΓΚΑΛΑΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2010

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΤΑΚΑΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΡΓΥΡΟΠΟΥΛΟΥ-ΠΑΤΑΚΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΓΚΙΟΥΛΕΚΑΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΤΑΚΑΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΡΓΥΡΟΠΟΥΛΟΥ-ΠΑΤΑΚΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΓΚΙΟΥΛΕΚΑΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΘΕΟΔΩΡΟΣ ΚΟΝΤΑΚΙΩΤΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΚΑΡΒΟΥΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΣΤΑΝΟΠΟΥΛΟΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΑ ΠΙΤΣΙΟΥ, ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8)

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ

4

5 Στους γονείς μου Παναγιώτη και Αθανασία

6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ... Σελ. 11 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΔΙΑΧΥΤΕΣ ΔΙΑΜΕΣΕΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΕΣ ΚΑΙ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΟΡΙΣΜΟΙ Ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (Idiopathic Pulmonary Fibrosis-Ipf) Μη Ειδική Διάμεση Πνευμονία (Nonspecificinterstitial Pneumonia-Nsip) Κρυπτογενής Οργανουμένη Πνευμονία (Cryptogenic Organizing Pneumonia-Cop) Οξεία Διάμεση Πνευμονία (Acute Interstitial Pneumonia- Aip) Σχετιζόμενη με αναπνευστική βρογχιολίτιδα διάμεση πνευμονοπάθεια, και αποφολιδωτική διάμεση πνευμονια (Respiratory Bronchiolitis- Associated Interstitial Lung Disease, & Desquamative Interstitial Pneumonia) Λεμφοκυτταρική διάμεση πνευμονία (Lymphocytic Interstitial Pneumonia-Lip) Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Ορισμός-Κατάταξη Στοιχεία Φυσιολογίας Παθοφυσιολογίας Ρύθμιση Πνευμονικής Αιματικής Ροής Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Διάγνωση

8 8 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3. ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Γενικά Επιδημιολογία Παθογένεια Παθοφυσιολογία Διάγνωση Πρόγνωση Θεραπεία... Σελ Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΣΚΟΠΟΣ... ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟΔΟ Ασθενείς Υλικό Μέθοδοι Αέρια αρτηριακού αίματος Σπιρομέτρηση Ηχωκαρδιογράφημα λεπτη δοκιμασία βάδισης (6 minute walk distance) Εργοσπιρομετρία Πολύ-υπνογραφική μελέτη Εκπνεόμενο Μονοξείδιο του Αζώτου (ΝΟ) Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο (BNP) ορού Αξονική Τομογραφία Υψηλής Διακριτικής Ικανότητας (HRCT) Στατιστική επεξεργασία... ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Σχέση μεταξύ απεικονιστικών και λειτουργικών παραμέτρων HRCT (έκταση βλάβης και βαθμός ίνωσης) Ηλικία και ανταλλαγή αερίων αρτηριακού αίματος Σπιρομέτρηση (πνευμονικοί όγκοι και χωρητικότητες) Δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWD)

9 Εργοσπιρομετρία Πολυ-υπνογραφική μελέτη Συσχέτιση μεταξύ της έκτασης της Ίνωσης όπως αποτυπώνεται στην HRCT, και παραμέτρων της πνευμονικής λειτουργίας (αέρια αίματος, σπιρομέτρηση, ικανότητα για άσκηση, νυκτερινή οξυμετρία) Συσχέτιση της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων με τα στοιχεία της ανταλλαγής αερίων αρτηριακού αίματος Συσχέτιση της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων με τους πνευμονικούς όγκους και χωρητικότητες Συσχέτιση της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων με τα στοιχεία από τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών Συσχέτιση της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων με τα στοιχεία από την εργοσπιρομετρία Συσχέτιση της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων με τα στοιχεία από τη μελέτη ύπνου Η εκτίμηση της πνευμονικής κυκλοφορίας στους ασθενείς με IPF (PASP, RVEDD, διάμετρος πνευμονικής αρτηρίας, λόγος διαμέτρων πνευμονικής/αορτής, BNP) Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με τα στοιχεία της ανταλλαγής αερίων Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με τους πνευμονικούς όγκους και τις χωρητικότητες ασθενών με IPF Συσχέτιση των παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με την έκταση της παρεγχυματικής βλάβης και το βαθμό της ίνωσης όπως αυτά αποτυπώνονται στην HRCT Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με εργοσπιρομετρικούς δείκτες Συσχέτιση με τα δεδομένα από τη μελέτη ύπνου και το ΝΟ 3.4. Παθογένεια της Πνευμονικής Υπέρτασης Ηλικία και αέρια αρτηριακού αίματος Πνευμονικοί όγκοι, χωρητικότητες, και συντελεστές διάχυσης Έκταση αλλοιώσεων στην HRCT Εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης Εργοσπιρομετρία... Σελ

10 Πολύ-υπνογραφική μελέτη Εκπνεόμενο Μονοξείδιο του Αζώτου (ΝΟ) και BNP (Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο)... ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ... ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... ΠΕΡΙΛΗΨΗ... SUMMARY... ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ... ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙA... Σελ

11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) είναι μια σχετικά σπάνια νόσος του διαμέσου πνευμονικού ιστού. Πρόκειται για μια άγνωστης αιτιολογίας χρόνια ινοποιό διεργασία που περιορίζεται στον πνεύμονα, και ανήκει σε μια υποομάδα των διάχυτων διαμέσων πνευμονοπαθειών, τις ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες. Αντιστοιχεί στο ιστολογικό πρότυπο της συνήθους διάμεσης πνευμονίας (usual interstitial pneumonia, UIP). Ο επιπολασμός της για τους άνδρες είναι 20,2/ πληθυσμού, ενώ για τις γυναίκες 13,2/ , με τη μέση ηλικία των νοσούντων να κυμαίνεται περί τα 67 έτη. Στις λειτουργικές δοκιμασίες του αναπνευστικού αποκαλύπτεται περιοριστική διαταραχή, ενώ ακτινολογικά, στην υψηλής διακριτικής ικανότητας αξονική τομογραφία (High Resolution Computed Tomography, HRCT), η κυρίαρχη βλάβη είναι οι δικτυωτές σκιάσεις στην περιφέρεια και στις βάσεις των πνευμόνων. Η βιοψία πνεύμονα είναι η εξέταση αναφοράς για τη διάγνωση, όμως οι κίνδυνοι και οι τεχνικοί περιορισμοί στη χρήση της έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη μη επεμβατικού διαγνωστικού μοντέλου όπου βασικό ρόλο παίζει η HRCT, μεταξύ άλλων κλινικών και εργαστηριακών εξετάσεων. Από τη στιγμή της διάγνωσης η μέση επιβίωση των ασθενών υπολογίζεται λίγο πάνω από τα 3 έτη. Ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με IPF, που βιβλιογραφικά προσδιορίζεται στο ένα τρίτο περίπου αυτών, εμφανίζει στην πορεία της νόσου πνευμονική υπέρταση. Η επιπλοκή αυτή έχει συνδυαστεί με πτωχή πρόγνωση, γεγονός που οδήγησε πολλούς ερευνητές στην αναζήτηση των αιτίων που συμβάλλουν στην εμφάνισή της. Ενοχοποιήθηκαν διάφοροι παράγοντες, από το κλινικό έως το κυτταρικό και υποκυτταρικό επίπεδο: η καταστροφή τμήματος του πνευμονικού παρεγχύματος και του αγγειακού του δικτύου, η υποξία, χυμικοί μεσολαβητές, αγγειοδραστικοί παράγοντες, δίαυλοι ιόντων. Κάποιοι από αυτούς φαίνεται ότι συμμετέχουν στην ανάπτυξη της πνευμονικής υπέρτασης σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, κανείς όμως δεν παρείχε ικανοποιητική εξήγηση σχετικά με την παθοφυσιολογία της επιπλοκής αυτής. Ειδικότερα, η καταστροφή του παρεγχύματος, εκτιμώμενη με το

12 12 βαθμό του περιορισμού στη σπιρομέτρηση, δεν φάνηκε να συσχετίζεται με την ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της σχέσης ανάμεσα στην έκταση των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων του πνεύμονα, όπως αυτές αποτυπώνονται στην HRCT, και στις διαταραχές της πνευμονικής λειτουργίας, όπως αυτές εκτιμώνται με τον προσδιορισμό των πνευμονικών όγκων και χωρητικοτήτων, του δείκτη διάχυσης, την οξυμετρία, και την ικανότητα για άσκηση. Επίσης, σκοπός είναι η αναζήτηση παραγόντων που ιδιαίτερα συμβάλλουν στην ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης σε ασθενείς με IPF. Η μελέτη αποτελείται από το γενικό και το ειδικό μέρος. Στο γενικό μέρος περιλαμβάνονται η κατάταξη και η σύντομη περιγραφή των ιδιοπαθών διαμέσων πνευμονοπαθειών, και ειδικά της ιδιοπαθούς διάμεσης ίνωσης, καθώς και η κατάταξη της πνευμονικής υπέρτασης, με αναφορά στην παθοφυσιολογία και στη διάγνωσή της. Ιδιαίτερο βάρος δόθηκε στην πνευμονική υπέρταση που αναπτύσσεται σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, για την οποία παρατίθενται τα βιβλιογραφικά δεδομένα που αφορούν την επιδημιολογία, την παθογένεια και παθοφυσιολογία, τη διάγνωση, την πρόγνωση, και τη θεραπεία της. Στο ειδικό μέρος αναφέρονται τα χαρακτηριστικά των ασθενών που περιλήφθηκαν στη μελέτη, τα υλικά και οι μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν, τα αποτελέσματα των μετρήσεων, και η στατιστική τους ανάλυση. Επίσης, περιλαμβάνονται η συζήτηση και η αντιπαραβολή των ευρημάτων με την προηγούμενη βιβλιογραφία, τα συμπεράσματα, η περίληψη στα ελληνικά και στα αγγλικά, και οι βιβλιογραφικές αναφορές. Η διατριβή εκπονήθηκε στην Πνευμονολογική Κλινική του Α.Π.Θ., στο Γ.Ν.Θ. Γ. Παπανικολάου. Η ηχωκαρδιογραφική εξέταση στην πλειοψηφία των ασθενών έγινε στο ιατρείο πνευμονικής υπέρτασης της Μονάδας Αναπνευστικής Ανεπάρκειας του Α.Π.Θ., στο Γ.Ν.Θ. Γ. Παπανικολάου. Οι σπιρομερήσεις και οι εργοσπιρομετρίες έγιναν στα οικεία εργαστήρια της Μονάδας Αναπνευστικής Ανεπάρκειας του Α.Π.Θ., ενώ η πολυ-υπνογραφική μελέτη σε ειδικά διαμορφωμένο θάλαμο της Πνευμονολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ., πάντα στο νοσοκομείο Γ. Παπανικολάου. Ο προσδιορισμός του εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) έγινε στο εξωτερικό ιατρείο βρογχικού άσθματος, και η μέτρηση του BNP ορού στο ανοσολογικό εργαστήριο της Πνευμονολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ.. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον επιβλέποντα της διδακτορικής διατριβής Ομότιμο Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Δημήτρη Πατάκα για τις

13 πολύτιμες συμβουλές, τη συμπαράσταση, την ακούραστη καθοδήγηση, το γνήσιο ενδιαφέρον, και τη διαρκή υποστήριξή του καθ όλη τη διάρκεια της εκπόνησης της παρούσας διατριβής. Ηταν αυτός που υπέδειξε το θέμα της, έθεσε στη διάθεσή μου τον πλούτο των γνώσεων και της εμπειρίας του, και με τη διορατικότητα και την ευθυκρισία του υπήρξε για μένα ένας εμπνευσμένος δάσκαλος. Τον ευχαριστώ επίσης για τη συνεχή ενθάρρυνση και τις παροτρύνσεις του, και βέβαια για την εμπιστοσύνη που έδειξε στο πρόσωπό μου. Είχα την εξαιρετική τύχη να θητεύσω ως ειδικευόμενος γιατρός στην Πνευμονολογική Κλινική του Α.Π.Θ. την περίοδο που ο κος Πατάκας ήταν διευθυντής της, γεγονός που μου έδωσε την ευκαιρία να ωφεληθώ πολλαπλώς από την καθημερινή επαφή μαζί του. Χαρισματικός κλινικός γιατρός και πάντα ενημερωμένος για τα πλέον πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα, έδινε το παράδειγμα και το κίνητρο και κέρδιζε το θαυμασμό μας. Του είμαι ευγνώμων για όλα αυτά, όπως επίσης και για την υπομονή και την κατανόηση που έδειξε τα πέντε χρόνια που διήρκεσε η εκπόνηση της διατριβής. Ευχαριστώ θερμά την Καθηγήτρια Πνευμονολογίας κα Παρασκευή Αργυροπούλου-Πατάκα, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, για την υποστήριξη και τη βοήθεια που μου προσέφερε σε κάθε στάδιο της εκπόνησης της διατριβής αυτής. Οι καίριες και εύστοχες παρατηρήσεις της, και ο ενθουσιώδης τρόπος που με παρότρυνε όλα αυτά τα χρόνια, ήταν καθοριστικά ώστε να μπορέσει να ολοκληρωθεί το παρόν πόνημα. Την ευχαριστώ για το ενδιαφέρον, τη συμπαράσταση, και τις πολύτιμες συμβουλές της. Θα ήθελα, επίσης, να ευχαριστήσω θερμά τον Ομότιμο Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Δημήτρη Γκιουλέκα, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, για την προθυμία του να μου μεταδώσει τις γνώσεις του, και να με καθοδηγήσει με τη συγκροτημένη του επιστημονική σκέψη. Τόσο κατά την εκπόνηση της διατριβής, όσο και στα πλαίσια της ειδίκευσής μου στην Πνευμονολογία όπου είχα την τύχη να είμαι βοηθός του για έναν χρόνο, η βοήθειά του ήταν πολύτιμη. Τον ευχαριστώ για την ουσιαστική του συμβολή και την αμέριστη στήριξή του. Ευχαριστώ ιδιαίτερα τη Λέκτορα Πνευμονολόγο, ειδικευμένη στην ηχωκαρδιογραφία, κα Γεωργία Πίτσιου, μέλος της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής. Διενήργησε τη συντριπτική πλειοψηφία των ηχωκαρδιογραφημάτων αφιερώνοντας πολύτιμο χρόνο, και δεν παρέλειπε ποτέ να με συμβουλεύει και να με ενθαρρύνει. Η συμβολή της στην πραγματοποίηση της διατριβής ήταν παραπάνω από καθοριστική. Της οφείλω θερμές ευχαριστίες τόσο γι αυτό, όσο και για τη συμπαράσταση και το ενδιαφέρον της. 13

14 14 Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Επίκουρο Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Γιάννη Στανόπουλο, μέλος της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, για τη διενέργεια των εργοσπιρομετρικών εξετάσεων. Με την υπομονή, την μεθοδικότητα, τις γνώσεις του πάνω στο αντικείμενο, και το χιούμορ του, με καθοδήγησε και με παρότρυνε στη λύση θεωρητικών και πρακτικών προβλημάτων που ανέκυπταν στην πορεία του εγχειρήματος. Τον ευχαριστώ για την ουσιώδη συμμετοχή του στο κλινικό μέρος της διατριβής, και για τη γενικότερη στήριξη και βοήθεια που μου παρείχε. Σε ότι αφορά το εργαστηριακό μέρος της διατριβής, και συγκεκριμένα την μέτρηση του BNP στον ορό των ασθενών, οφείλω θερμές ευχαριστίες στη Διευθύντρια του Ε.Σ.Υ. κα Όλγα Χατζηζήση, και στον Καθηγητή κ. Γιώργο Κυριαζή, Διευθυντή του Ανοσολογικού Εργαστηρίου στο Γ.Ν.Θ. Γ. Παπανικολάου. Αντιμετώπισαν με περισσή υπομονή τις απορίες και την άγνοιά μου πάνω στα θέματα της δικής τους ειδικότητας, και συνέβαλαν αποφασιστικά στο να ξεπεραστούν τα γραφειοκρατικά προβλήματα για την προμήθεια εξοπλισμού και αντιδραστηρίων. Ευχαριστώ, επίσης, τη συνάδελφο κα. Ευδοξία Γούναρη, βιοπαθολόγο, για την πολύτιμη βοήθειά της με την επεξεργασία των δειγμάτων και τη διεξαγωγή των μετρήσεων, όπως επίσης και τις τεχνολόγους κες Βιολέτα Κικιδάκη και Σοφία Ποζίδου που με επαγγελματισμό ανέλαβαν τη φύλαξη και συντήρηση των δειγμάτων ορού, για την ευγένεια και το χαμόγελό τους. Ευχαριστώ ιδιαίτερα την Επίκουρη Καθηγήτρια Πνευμονολογίας κα Δέσποινα Παπακώστα γιατί έθεσε στη διάθεσή μου όχι μόνο το χώρο και τα μέσα του εξωτερικού ιατρείου διαμέσων νοσημάτων, αλλά και τις εξειδικευμένες γνώσεις της πάνω στο αντικείμενο, αφιερώνοντας πολύτιμο χρόνο που καλά γνωρίζω ότι στέρησε από άλλες υποχρεώσεις. Την ευχαριστώ για τις εύστοχες παρατηρήσεις και τις συμβουλές της. Θα ήταν παράλειψη να μην αναφερθώ στον Επίκουρο Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Θεόδωρο Κοντακιώτη, που εκτός από μέλος της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής της διατριβής, ήταν ο άνθρωπος που σε κάθε σχεδόν στιγμή της ειδίκευσής μου στην Πνευμονολογία και της εκπόνησης της διατριβής ήταν δίπλα μου για να με συμβουλεύσει, να με διδάξει, να με διορθώσει, αλλά και να με χαλαρώσει με το πηγαίο του χιούμορ και την αισιοδοξία του. Τον ευχαριστώ θερμά για όλα όσα πήρα από αυτόν τα επτά χρόνια που τον γνωρίζω. Θα ήθελα, ακόμη, να ευχαριστήσω το προσωπικό του σπιρομετρικού εργαστηρίου της Μονάδας Αναπνευστικής Ανεπάρκειας του Α.Π.Θ. στο Γ.Ν.Θ. Γ. Παπανικολάου, κ. Νίκο Τσεκουριάδη και κα Μάρθα Τοπαλούδη,

15 για τη βοήθεια, την κατανόηση, και την ευγένειά τους. Ευχαριστώ θερμά και τους συναδέλφους ειδικευομένους στην κλινική για τη συμπαράσταση και την έμπρακτη στήριξή τους, και ειδικά την κα Κατερίνα Μανίκα για τη βοήθειά της στο Εξωτερικό Ιατρείο Διαμέσων Νοσημάτων, τον κ. Κώστα Πορπόδη για τη βοήθειά του στις μετρήσεις του εκπνεόμενου ΝΟ, και τους κκ. Γιώργο Μπαλασούλη και Διονύση Σπυράτο για τη βοήθειά τους με τις πολυ-υπνογραφικές μελέτες. Ευχαριστώ, επίσης, όλα τα μέλη Δ.Ε.Π. και το προσωπικό της Πνευμονολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. για την κατανόηση, τη συμπαράσταση, και τις διαρκείς παροτρύνσεις τους. Τελειώνοντας, θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στην οικογένειά μου για τη στήριξη, την απέραντη κατανόηση, και την υπομονή τους όλα αυτά τα χρόνια, αλλά και στους φίλους μου που έκαναν αυτή την επίπονη και μακροχρόνια διαδικασία πιο εύκολη. 15

16

17 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

18

19 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΔΙΑΧΥΤΕΣ ΔΙΑΜΕΣΕΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΕΣ ΚΑΙ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΟΡΙΣΜΟΙ Με βάση τον ορισμό που διατυπώθηκε στις κοινές θέσεις ομοφωνίας της Αμερικανικής και Ευρωπαϊκής Εταιρίας Νοσημάτων Θώρακος (American Thoracic Society / European Respiratory Society ) το 2002 (1), η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (Idiopathic Pulmonary Fibrosis IPF ) είναι μια χρόνια ινοποιός διάμεση πνευμονία, άγνωστης αιτιολογίας, που περιορίζεται στους πνεύμονες, και συσχετίζεται παθολογοανατομικά με το ιστολογικό πρότυπο της Συνήθους Διάμεσης Πνευμονίας ( Usual Interstitial Pneumonia UIP ). Ανήκει σε μια ομάδα νοσημάτων που ονομάζονται Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες, και κατατάσσονται στις Διάχυτες Διάμεσες Πνευμονοπάθειες (1-3). Στο σχήμα 1 παρουσιάζεται επιγραμματικά η κατάταξη των Διάχυτων Διαμέσων Πνευμονοπαθειών (ΔΔΠ). Πρόκειται για μια ευρεία κατηγορία παθήσεων των πνευμόνων, στις οποίες περιλαμβάνονται νοσήματα γνωστής αιτιολογίας, όπως οι πνευμονοπάθειες που σχετίζονται με φάρμακα ή νόσους του κολλαγόνου, οι κοκκιωματώδεις ΔΔΠ, όπως η Σαρκοείδωση, άλλες ΔΔΠ, όπως το Εωσινόφιλο Κοκκίωμα, και οι Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες (ΙΔΠ). Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση είναι η συχνότερη από τις Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες. Ιστολογικά αντιστοιχεί στη Συνήθη Διάμεση Πνευμονία (Usual Interstitial Pneumonia UIP), που είναι παθογνωμονική για τη διάγνωσή της. Κύριες κλινικές εκδηλώσεις είναι ο ξηρός βήχας, και η δύσπνοια, η οποία αρχικά εμφανίζεται στην κόπωση αλλά προϊούσης της νόσου μεταπίπτει σε δύσπνοια ηρεμίας. Άλλα ευρήματα, όπως πληκτροδακτυλία και διάταση σφαγίτιδων φλεβών, είναι δυνατόν να εμφανιστούν σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου, και είναι λιγότερο συχνά.

20 20 Σ χ ή μ α 1 : Οι Διάχυτες Διάμεσες Πνευμονοπάθειες. Συντομογραφίες: IPF: Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση, DIP: Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία (Desquamative Interstitial Pneumonia), AIP: Οξεία Διάμεση Πνευμονία (Acute Interstitial Pneumonia), NSIP: Μή Ειδική Διάμεση Πνευμονία (Non-specific Interstitial Pneumonia), RBILD: Αναπνευστική Βρογχιολίτιδα Διάμεση Πνευμονία (Respiratory Bronchiolitis Interstitial Lung Disease), COP: Κρυπτογενής Οργανούμενη Πνευμονία (Cryptogenic Organising Pneumonia), LIP: Λεμφοκυτταρική Διάμεση Πνευμονία (Lymphocytic Interstitial Pneumonia) 1.1. Ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες Οι ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες είναι μια ετερογενής ομάδα νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από διαφόρου βαθμού φλεγμονή και ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος (1-4). Η πρώτη προσπάθεια να ταξινομηθούν οι διάχυτες διάμεσες πνευμονίες που δεν είναι λοιμώδους ή νεοπλασματικής αιτιολογίας, έγινε το 1969 από τον Liebow, 25 χρόνια μετά την περιγραφή από τους Hamman και Rich του συνδρόμου που αντιστοιχεί στη νοσολογική οντότητα που σήμερα αποκαλούμε Οξεία Διάμεση Πνευμονία. Στην πορεία του χρόνου, υπό το φως νέων επιστημονικών δεδομένων, η ταξινόμηση αυτή αναθεωρήθηκε σταδιακά. Το 2002 η

21 American Thoracic Society (ATS) και η European Respiratory Society (ERS) εξέδωσαν κοινές θέσεις ομοφωνίας, με βάση τις οποίες οι Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες ταξινομούνται πλέον ως εξής: Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (Idiopathic Pulmonary Fibrosis- IPF) Πρόκειται για τη συχνότερη μορφή, με πτωχή απάντηση στη θεραπεία και κακή πρόγνωση (~20% 5ετής επιβίωση). Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από τη λεγόμενη UIP (Usual Interstitial Pneumonia-Συνήθης Διάμεση Πνευμονία). Προεξάρχει η ίνωση, με καθόλου ή ελάχιστα στοιχεία φλεγμονής. Συνήθη ακτινολογικά ευρήματα (στην Υψηλής Ευκρίνειας Αξονική Τομογραφία-HRCT) είναι οι υποϋπεζωκοτικές δικτυωτές σκιάσεις, ειδικά των βάσεων, εικόνα μελισσοκηρήθρας, ενώ σπάνιες είναι οι περιοχές με εικόνα θολής υάλου. Οι ασθενείς με IPF αποτελούν τον πληθυσμό-στόχο της παρούσας μελέτης, και σε επόμενη παράγραφο θα γίνει ειδική αναφορά στη νοσολογική αυτή οντότητα Μη Ειδική Διάμεση Πνευμονία (Nonspecific Interstitial Pneumonia-NSIP) Η ομώνυμη ιστολογική εικόνα παρατηρείται σε αρκετές γνωστής αιτιολογίας νόσους του διαμέσου ιστού (σχετιζόμενες με φάρμακα, νόσους του συνδετικού ιστού, πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία κ.ά.) οπότε ο αποκλεισμός τους είναι αναγκαίος πριν τεθεί η διάγνωση της NSIP. Η πρόγνωση, ειδικά της μορφής όπου τα φλεγμονώδη στοιχεία προεξάρχουν των ινωτικών, είναι πολύ καλύτερη από ότι της IPF (>70% 5ετής επιβίωση). Δεν έχει χαρακτηριστικά ακτινολογικά ευρήματα Κρυπτογενής Οργανουμένη Πνευμονία (Cryptogenic Organizing Pneumonia-COP) Η μορφή αυτή (με την ομώνυμη ιστολογική εικόνα) χαρακτηρίζεται από ανάπτυξη κοκκιώδους ιστού στις κυψελίδες, στους αεροφόρους πόρους και στους μικρούς αεραγωγούς, ενώ σέβεται σχετικά το διάμεσο ιστό. Στην HRCT παρουσιάζεται συνήθως με αμφοτερόπλευρες πυκνωτικές περιοχές (υποϋπεζωκοτικά ή περιβρογχικά), ενώ δεν είναι σπάνιες οι γραμμοειδείς υποϋπεζωκοτικές σκιάσεις και οι περιβρογχαγγειακοί όζοι. Απαντά στη θεραπεία και έχει πολύ καλή πρόγνωση (~100% 5ετής επιβίωση). 21

22 Οξεία Διάμεση Πνευμονία (Acute Interstitial Pneumonia-AIP) Ονομάζεται και Ιδιοπαθές ARDS. Η ιστολογική εικόνα είναι αυτή της Διάχυτης Κυψελιδικής Βλάβης (Diffuse Alveolar Damage-DAD). Συνήθη HRCT ευρήματα η εικόνα θολής υάλου και οι πυκνώσεις, που εντοπίζονται κυρίως στις βάσεις, δυνατόν όμως να καταλαμβάνουν όλα τα πνευμονικά πεδία. Δεν υπάρχει θεραπεία, και η θνησιμότητα ξεπερνά το 50% (χειρότερη του ARDS) Σχετιζομενη με αναπνευστική βρογχιολίτιδα διάμεση πνευμονοπάθεια, και αποφολιδωτική διάμεση Πνευμονία (Respiratory Bronchiolitis-Associated Interstitial Lung Disease, & Desquamative Interstitial Pneumonia) Κοινό στοιχείο και στις δύο οντότητες το ιστορικό καπνίσματος (έστω και παθητικό). Ιστολογικά η εικόνα είναι αυτή της Αποφολιδωτικής Διάμεσης Πνευμονίας για την DIP, και της Αναπνευστικής Βρογχιολίτιδας για την RB-ILD, με τη διαφορά να έγκειται κυρίως στην ανατομική εντόπιση της βλάβης (κυψελίδες-βρογχιόλια). Αντίστοιχες είναι και οι ακτινολογικές εικόνες (RB-ILD: πάχυνση τοιχώματος περιφερικών βρόγχων, κεντρολοβιδιακά οζίδια, εικόνα θολής υάλου, DIP: συνήθως περιφερικότερες και διάχυτες περιοχές θολής υάλου). Με διακοπή του καπνίσματος και κορτικοειδή η πρόγνωση είναι πολύ καλή (>70% 5ετής επιβίωση). Σε ίνωση καταλήγει συχνότερα η DIP (δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα για την RB-ILD) Λεμφοκυτταρική διάμεση πνευμονία (Lymphocytic Interstitial Pneumonia-LIP) Θεωρούνταν προνεοπλασματική κατάσταση. Παρά το γεγονός ότι τα κλινικά και ιστολογικά ευρήματα υποκρύπτουν συνήθως κακοήθεια, αυτοάνοσο νόσημα ή ανοσοανεπάρκεια, υπάρχει ένα ποσοστό που θεωρείται ιδιοπαθής. Διάχυτες βλάβες δίκην θολής υάλου, πάχυνση βρογχοαγγειακών δεματίων, λεμφαδενοπάθεια και κύστεις είναι τα ευρήματα στην HRCT. 5ετής επιβίωση ~60%, αν και η έκβαση ποικίλλει Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση, αν και η συχνότερα απαντώμενη από τις υπόλοιπες Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες, είναι μια σχετικά σπά-

23 νια νόσος. Οι νοσούντες υπολογίζονται παγκοσμίως περί τα , με τον επιπολασμό στον ανδρικό πληθυσμό να είναι περίπου διπλάσιος απ ότι στον γυναικείο ( 20,2/ έναντι 13,2/ ). Η νόσος αφορά κυρίως άτομα ετών, με τη μέση ηλικία των ασθενών να κυμαίνεται γύρω στα 67 έτη (5-8). Τα επιδημιολογικά δεδομένα δεν δείχνουν διαφορές στην επίπτωση μεταξύ των διαφόρων φυλών, ούτε μεταξύ αστικών και αγροτικών περιοχών. Ο όρος Ιδιοπαθής μαρτυρά ότι η αιτιολογία της νόσου είναι άγνωστη. Έχουν διατυπωθεί ποικίλες υποθέσεις και ερευνήθηκαν πολλοί πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες, γενετικοί, περιβαλλοντικοί, και άλλοι ( ενδεικτικά: σκόνη μετάλλων, επαφή με οικόσιτα ζώα, κάπνισμα, διάφοροι ιοί, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση ). Παρά το γεγονός ότι κάποιοι παρουσιάζουν σαφή συσχέτιση με τη νόσο (και ειδικά το κάπνισμα), δεν έχει αποδειχτεί αιτιολογική σχέση για κανέναν από αυτούς έως τώρα (5,8-14). Μεγάλο τμήμα της έρευνας για την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση αφορά και την παθογένεια και παθοφυσιολογία της νόσου. Τις τελευταίες τρεις δεκαετίες μπορεί κανείς να διακρίνει στη βιβλιογραφία την προσπάθεια να διευκρινιστούν οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην εμφάνιση και στη φυσική εξέλιξή της: Φλεγμονή, κυτταροκίνες, αυξητικοί παράγοντες, αγγειογένεση, οξειδωτικό στρες, ινοβλάστες, αρχέγονα κύτταρα από τον μυελό των οστών. Η τρέχουσα υπόθεση ενοχοποιεί μία αρχική ή/και επαναλαμβανόμενες βλάβες στο κυψελιδικό επιθήλιο, που λόγω εκτροπής της φυσιολογικής διαδικασίας επανόρθωσής του οδηγείται τελικά στην ίνωση (15-30). Η διάγνωση βασίζεται στα κριτήρια που υιοθέτησαν η ATS και ERS (5), τα οποία παρουσιάζονται στο πίνακα 1. Τα κριτήρια αυτά χρησιμοποιούνται στην περίπτωση που δεν υπάρχει βιοψία πνεύμονα που να πιστοποιεί τη διάγνωση. 23

24 24 ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Κριτήρια American Thoracic Society / European Respiratory Society για τη διάγνωση της IPF επί απουσίας ανοικτής βιοψίας πνεύμονα. Μείζονα Κριτήρια Αποκλεισμός άλλων γνωστής αιτιολογίας Διάχυτων Διαμέσων Πνευμονοπαθειών (π.χ. νοσήματα του συνδετικού ιστού, έκθεση σε φάρμακα, περιβαλλοντικούς παράγοντες) Διαταραχή στις εξετάσεις πνευμονικής λειτουργίας, με ενδείξεις περιοριστικού τύπου πνευμονοπάθειας (ελαττωμένη Ζωτική Χωρητικότητα, συχνά με αυξημένο λόγο FEV 1 / FVC) και διαταραχής στην ανταλλαγή των αερίων αρτηριακού αίματος (αυξημένη κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου στην ηρεμία ή στην άσκηση, ή ελάττωση του συντελεστή διάχυσης DLCO) Δικτυωτές σκιάσεις στις βάσεις, χωρίς σημαντικού βαθμού εικόνα θολής υάλου στην Αξονική Τομογραφία Υψηλής Διακριτικής Ικανότητας (High Resolution CT) Διαβρογχική βιοψία ή Βρογχοκυψελιδικό Έκπλυμα μή ενδεικτικά άλλης διάγνωσης Ελάσσονα Κριτήρια Ηλικία > 50 έτη Προοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια στην κόπωση, που δεν μπορεί να εξηγηθεί με άλλο τρόπο Διάρκεια νόσου > 3 μήνες Εισπνευστικοί τρίζοντας ρόγχοι στις βάσεις των πνευμόνων FEV 1 : Βίαια εκπνεόμενος στο 1ο δευτερόλεπτο όγκος αέρα (Forced Expiratory Volume). FVC: Βίαια εκπνεόμενη Ζωτική Χωρητικότητα (Forced Vital Cpacity) Η ανοιχτή βιοψία πνεύμονα, παρά το γεγονός ότι καθιστά τη διάγνωση ασφαλή όταν αποκαλύπτεται το ιστολογικό πρότυπο της UIP (Usual Interstitial Pneumonia Συνήθης Διάμεση Πνευμονία), συνοδεύεται από σημαντική θνητότητα (3-5%) και νοσηρότητα, που περιόρισαν πολύ τη χρήση της μεθόδου. Σε σημαντικό αριθμό ασθενών η Αξονική Τομογραφία Υψηλής Διακριτικής Ικανότητας (HRCT) είναι διαγνωστική,

25 με πιο χαρακτηριστικά ευρήματα την πάχυνση των μεσολοβιδίων διαφραγμάτων περιφερικά, και την παρουσία εικόνας μελισσοκηρήθρας. Οι τεχνικές δυσκολίες που περιορίζουν την εφαρμογή ιστολογικής διάγνωσης (η ανοιχτή βιοψία ενέχει τον κίνδυνο επιπλοκών, ενώ η διαβρογχική βιοψία μέσω του ινοπτικού βρογχοσκοπίου βοηθά μόνο στον αποκλεισμό άλλων νοσολογικών οντοτήτων), κατέστησαν την HRCT πολύτιμο διαγνωστικό εργαλείο (31-38). Θεραπευτικά χρησιμοποιούνται κυρίως κορτικοειδή από του στόματος και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, με πτωχά μάλλον αποτελέσματα αφού η μέση επιβίωση από τη στιγμή της διάγνωσης κυμαίνεται περί τα τρία χρόνια. Μάλιστα φαίνεται ότι υπάρχουν τρεις σχετικά διακριτές πιθανότητες εξέλιξης στην πορεία του χρόνου: Συνηθέστερα παρατηρείται μια προοδευτική επιδείνωση, στο άλλο άκρο του φάσματος κατατάσσεται η ταχέως επιδεινούμενη νόσος, ενώ περιγράφεται και μία τρίτη με περιόδους σταθεροποίησης που διακόπτονται από επεισόδια επιδείνωσης, τις λεγόμενες εξάρσεις ( acute exacerbations ) της IPF (39-45). Υπό έρευνα βρίσκονται διάφορες, φαρμακευτικές και μη, θεραπευτικές μέθοδοι. Δυστυχώς πολλές από αυτές, παρά τον αρχικό ενθουσιασμό, αποδείχτηκαν στη συνέχεια λίγο ή και καθόλου αποτελεσματικές (46-51). Στη φυσική εξέλιξη της νόσου, και μάλιστα σε στάδιο προχωρημένης ίνωσης, ένα ποσοστό των ασθενών αναπτύσσει πνευμονική υπέρταση (6-7). Έχει υπολογιστεί ότι η επιπλοκή αυτή παρουσιάζεται στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών τελικού σταδίου (52), και είναι ιδιαίτερα σημαντική αφού βρέθηκε να επηρεάζει την πρόγνωση, μειώνοντας το προσδόκιμο επιβίωσης (53). Ακόμα και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση πνεύμονα, η παρουσία πνευμονικής υπέρτασης προεγχειρητικά συσχετίζεται με μικρότερα ποσοστά επιβίωσης μετά την επέμβαση (54). 25

26

27 2.1. Ορισμός-Κατάταξη ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η πνευμονική κυκλοφορία χαρακτηρίζεται ως σύστημα υψηλής αιματικής ροής και χαμηλής αντίστασης. Μάλιστα, η πνευμονική αγγειακή αντίσταση παρουσιάζει αξιοσημείωτη μεταβλητότητα (ιδίως στο επίπεδο των τριχοειδών), με αποτέλεσμα μεγάλες διακυμάνσεις της πνευμονικής αιματικής ροής να συνοδεύονται από μικρές μόνο μεταβολές της πίεσης (π.χ. κατά την άσκηση). Ως Πνευμονική Υπέρταση ορίζεται η αύξηση της μέσης πίεσης στην Πνευμονική Αρτηρία > 25mmHg στην ηρεμία. Οι τελευταίες θέσεις ομοφωνίας (55) δεν περιλαμβάνουν στον ορισμό το όριο των 30mmHg κατά την άσκηση, ούτε τα ηχωκαρδιογραφικά κριτήρια που ίσχυαν παλαιότερα (56-61). Ακολουθεί η κλινική ταξινόμηση της πνευμονικής υπέρτασης όπως προσδιορίστηκε στο συμπόσιο για την Πνευμονική Υπέρταση που έγινε το 2008 στο Dana Point των Η.Π.Α.: 1. Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση (ΠΑΥ) 1.1. Ιδιοπαθής 1.2. Κληρονομούμενη, με γνωστές μεταλλάξεις στα γονίδια: BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor type 2) ALK-1 (Activin Receptor-Like Kinase 1), Endoglin (με ή χωρίς κληρονομική αιμορραγική τηλαγγειεκτασία) Άγνωστα γονίδια 1.3. Προκαλούμενη από φάρμακα και τοξίνες 1.4 Σχετιζόμενη με: Νοσήματα του συνδετικού ιστού HIV λοίμωξη

28 Πυλαία υπέρταση Συγγενείς καρδιοπάθειες Σχιστοσωμίαση Χρόνια αιμολυτική αναιμία 1.5. Εμμένουσα πνευμονική υπέρταση των νεογνών 1 Πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσος και / ή Πνευμονική τριχοειδική αιμαγγειωμάτωση 2. Πνευμονική υπέρταση σχετιζόμενη με αριστερή καρδιοπάθεια 2.1. Συστολική δυσλειτουργία 2.2. Διαστολική δυσλειτουργία 2.3. Βαλβιδοπάθειες 3. Πνευμονική υπέρταση σχετιζόμενη με πνευμονοπάθειες και/ή υποξυγοναιμία 3.1. Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια 3.2. Διάμεσες Πνευμονοπάθειες 3.3. Άλλες Πνευμονοπάθειες με μεικτή περιοριστικού και αποφρακτικού τύπου διαταραχή 3.4. Σύνδρομα Απνοιών στον Ύπνο 3.5. Κυψελιδικός Υποαερισμός 3.6. Χρόνια Έκθεση σε υψόμετρο 3.7. Διαμαρτίες περί τη διάπλαση 4. Χρόνια Θρομβοεμβολική Πνευμονική Υπέρταση 5. Π.Υ. με ασαφή και / ή πολυπαραγοντική αιτιολογία 5.1. Αιματολογικές διαταραχές: Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα, σπληνεκτομή 5.2. Συστηματικές νόσοι: Σαρκοείδωση, Πνευμονική Ιστιοκύττωση Langerhans, Λεμφαγγειολειομυωμάτωση, Νευροϊνωμάτωση, αγγειίτιδες 5.3. Μεταβολικές διαταραχές: Νόσοι αποθήκευσης του γλυκογόνου, νόσος Gaucher, θυρεοειδοπάθειες 5.4. Άλλα νοσήματα: απόφραξη από έξω των πνευμονικών αγγείων (ινοποιός μεσαυλίτιδα, όγκοι), Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια υπό τεχνητό νεφρό.

29 Το αντικείμενο της παρούσας μελέτης, η Πνευμονική Υπέρταση που αναπτύσσεται σε ασθενείς με Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση, ανήκει προφανώς στην τρίτη ομάδα, δηλαδή στην Πνευμονική Υπέρταση που σχετίζεται με πνευμονικά νοσήματα και/ή υποξυγοναιμία. Στη συνέχεια, πριν αναφερθούμε ειδικά στη μορφή αυτή της Π.Υ., παραθέτουμε συνοπτικές πληροφορίες για την παθοφυσιολογία, τη διάγνωση, και τη θεραπεία της Πνευμονικής Υπέρτασης γενικά Στοιχεα Φυσιολογίας Παθοφυσιολογίας Ρύθμιση Πνευμονικής Αιματικής Ροής Η Πνευμονική κυκλοφορία δέχεται στη μονάδα του χρόνου την ίδια ποσότητα αίματος που δέχεται όλο το υπόλοιπο ανθρώπινο σώμα συνολικά μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας (58). Αυτό είναι ακόμα πιο εντυπωσιακό αν αναλογιστεί κανείς ότι η ποσότητα αυτή του αίματος, δηλαδή η καρδιακή παροχή, είναι δυνατόν να αυξηθεί έως και έξι φορές κατά τη διάρκεια της άσκησης, με ελάχιστη μεταβολή της πίεσης στα πνευμονικά αγγεία. Πρόκειται λοιπόν για ένα σύστημα υψηλής ροής και χαμηλής πίεσης, με δυνατότητες αυτορρύθμισης μέσω: α) Στρατολόγησης τριχοειδών που σε συνθήκες ηρεμίας παραμένουν κλειστά ή απλά χωρίς ροή αίματος, β) Διάτασης των τριχοειδών που ήδη είναι ανοιχτά ( ουσιαστικά με τον όρο διάταση περιγράφεται η αλλαγή σχήματος της διατομής των αγγείων αυτών, που από πεπλατυσμένη γίνεται σχεδόν κυκλική ), γ) Υποξικής αγγειοσύσπασης. Ο μηχανισμός αυτός, γνωστός ήδη από τα μέσα του 20 ου αιώνα, πιστεύεται ότι εξυπηρετεί στο να οδηγεί την αιματική ροή προς τις καλύτερα αεριζόμενες πνευμονικές περιοχές. Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα πνευμονικά αγγεία μάλλον διατείνονται ενεργητικά από το οξυγόνο, και η αγγειοσύσπαση είναι το παθητικό αποτέλεσμα της υποξίας (60). Αξίζει να σημειωθεί ότι το πνευμονικό αρτηριακό δίκτυο διαφέρει από το συστηματικό όχι μόνο από άποψη λειτουργίας, αλλά και από άποψη ανατομικής κατασκευής: Τα κεντρικά αρτηριακά στελέχη διακλαδιζόμενα χάνουν προοδευτικά τον μυϊκό τους χιτώνα, γεγονός που καθιστά τα πνευμονικά αρτηρίδια πολύ πιο ευένδοτα και ευπροσάρμοστα στις μεγάλες διακυμάνσεις της πνευμονικής αιματικής ροής. 29

30 Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Είναι γνωστό από τη Φυσιολογία πως οι αγγειακές αντιστάσεις ενός οποιουδήποτε συστήματος ροής αίματος ορίζονται ως το πηλίκο της διαφοράς των πιέσεων στην αρχή και στο τέλος του κυκλώματος, δια τη ροή αίματος στο κύκλωμα, δηλαδή : Αγγειακές Αντιστάσεις= Αρχική Πίεση (εισόδου) - Τελική πίεση (εξόδου) Αιματική ροή Εφαρμόζοντας τον πιο πάνω τύπο στην Πνευμονική Κυκλοφορία: PVR = P A P LA Q όπου PVR (Pulmonary Vascular Resistance): Πνευμονικές Αγγειακές Αντιστάσεις, PA: Πνευμονική Αρτηριακή Πίεση (μέση), PLA: Πίεση Αριστερού Κόλπου, και Q: Πνευμονική Αιματική Ροή Συνεπώς: P A = ( PVR * Q ) + P LA Δηλαδή η Πίεση στην Πνευμονική Κυκλοφορία μπορεί να αυξηθεί με τρείς μηχανισμούς: 1) Αύξηση της πίεσης στον αριστερό κόλπο. Κλινικά παραδείγματα είναι η στένωση της Μιτροειδούς βαλβίδας, το Μύξωμα του αριστερού κόλπου, η Αριστερή Καρδιακή Ανεπάρκεια. Αναφέρεται και ως παθητική πνευμονική υπέρταση, κάτι που όμως ισχύει μόνο για το αρχικό στάδιο, αφού οι σταθερά αυξημένες πιέσεις οδηγούν σε λειτουργικές και ανατομικές μεταβολές που αφορούν τα ίδια τα πνευμονικά αγγεία. 2) Αύξηση της πνευμονικής αιματικής ροής, όπως συμβαίνει σε περιπτώσεις παράκαμψης (shunt) από την αριστερή προς τη δεξιά κυκλοφορία (ανοιχτός αρτηριακός πόρος, μεσοκολπικό ή μεσοκοιλιακό τρήμα). 3) Αύξηση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων. Είναι ο πιο συχνός μηχανισμός ανάπτυξης σοβαρής πνευμονικής υπέρτασης. Διακρίνουμε τρεις τρόπους με τους οποίους δυνατόν να αυξηθούν οι πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις: α. Απόφραξη του αγγειακού δικτύου (θρόμβωση, εμβολή).

31 β. Καταστροφή μέρους του αγγειακού δικτύου (εμφύσημα, αγγειΐτιδα, νοσήματα του διαμέσου πνευμονικού ιστού, και άλλα). γ. Αγγειοσύσπαση. Η υποξική πνευμονική αγγειοσύσπαση είναι ο σημαντικότερος από τους ρυθμιστές του πνευμονικού αγγειακού τόνου, και φαίνεται να συμμετέχει στην ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης σε νοσήματα όπως η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (58). Επιπλέον, το μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον οδήγησε στην ανακάλυψη πλήθους μεσολαβητών με πιθανή αγγειοσυσταλτική ή αγγειοδιασταλτική δράση. Η τελική οδός δράσης όλων των παραγόντων που προκαλούν μεταβολές στον τόνο των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, είναι το ενδοκυττάριο ασβέστιο, και συγκεκριμένα το διαλυμένο στο κυτταρόπλασμα. Αύξηση της συγκέντρωσής του προκαλεί αλληλεπίδραση μεταξύ των ινιδίων ακτίνηςμυοσίνης, και βράχυνση της λείας μυϊκής ίνας αγγειοσυστολή. Παράγοντες που αυξάνουν το ενδοκυττάριο Ασβέστιο είναι : Η αποπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης. Η απελευθέρωση Ασβεστίου από το ενδοπλασματικό δίκτυο, μέσω της δράσης διαβιβαστών όπως η Τριφωσφορική Ινοσιτόλη, η Καφεΐνη, και άλλοι. Άμεση επίδραση πρωτεϊνών-g της κυτταρικής μεμβράνης. Οι πιο πάνω μηχανισμοί ενεργοποιούνται από τη Θρομβοξάνη Α 2, τη Νοραδρεναλίνη (α 1 υποδοχέας), τη Βασοπρεσσίνη (AVP 1 υποδοχέας), την Αγγειοτενσίνη ΙΙ (Α 1 υποδοχέας ), την Ενδοθηλίνη (ΕΤ Α υποδοχέας), και τον αποκλεισμό διαύλων Κ + που ρυθμίζουν το διαμεμβρανικό ηλεκτρικό δυναμικό. Κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της συγκέντρωσης του ενδοκυττάριου Ασβεστίου παίζουν η κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη και γουανοσίνη (camp, cgmp). Έχει βρεθεί ότι εμποδίζουν την ασβεστιο-εξαρτώμενη αλληλεπίδραση των ινιδίων ακτίνης-μυοσίνης (αναστέλλοντας τη δράση της κινάσης της μυοσίνης σε διαφορετικά επίπεδα) και επιπλέον ενεργοποιούν ασβεστιο-εξαρτώμενους διαύλους Κ +, με τελικό αποτέλεσμα την αγγειοδιαστολή. Τα Προστανοειδή, οι β 2 διεγέρτες, και οι Ντοπαμινεργικοί αγωνιστές (D 1 υποδοχέας) δρούν μέσω της αύξησης του camp, ενώ το μονοξείδιο του Αζώτου (ΝΟ) και τα Νατριουρητικά Πεπτίδια (ΑΝΡ, ΒΝΡ) μέσω της αύξησης της συγκέντρωσης του cgmp. Το camp και το cgmp διασπώνται από τις Φωσφοδιεστεράσες 3, 4, και 5 των λείων μυϊ- 31

32 32 κών κυττάρων των πνευμονικών αγγείων. Δεδομένου ότι στα μυοκαρδιακά κύτταρα μόνο η Φωσφοδιεστεράση 3 βρίσκεται σε αφθονία, οι αναστολείς των ισοενζύμων 4 και 5 προκαλούν σημαντική πνευμονική αγγειοδιαστολή (60). Στην περίπτωση της Πνευμονικής Υπέρτασης που προκαλείται από υποξία, σημαντικός είναι ο ρόλος των διαύλων Καλίου (voltage gated Potassium channels, K V 1.5 και K V 2.1). H υποξία αναστέλλει τη λειτουργία των K V που εντοπίζονται στις μυϊκές ίνες του τοιχώματος των πνευμονικών αρτηριολίων, δηλαδή των αγγείων που ιδιαίτερα συμβάλλουν στη ρύθμιση των πιέσεων στην Πνευμονική Κυκλοφορία. Η αναστολή της λειτουργίας των K V οδηγεί στην εκπόλωση της μεμβράνης των μυϊκών κυττάρων του τοιχώματος των αρτηριολίων και προκαλεί διάνοιξη των διαύλων ασβεστίου, αύξηση του κυτταροπλασματικού ασβεστίου, και έναρξη της διαδικασίας σύσπασης των λείων μυϊκών ινών των αρτηριολίων. Ελάττωση της δραστηριότητας (downregulation) των K V 1.5 και K V 2.1 βρέθηκε σε αρτηριόλια ποντικών εκτεθειμένων σε υποξία, ενώ αντίστοιχα ήταν τα ευρήματα για τους K V 1.5 σε ασθενείς με Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση (62). Εκτός από την επίδραση πολλών και διαφορετικών μεσολαβητών στον τόνο των αγγείων, ιδιαίτερο ενδιαφέρον και σημασία έχει η διαδικασία της αναδιαμόρφωσης (remodeling) του πνευμονικού αγγειακού δικτύου. Η διαδικασία αφορά τόσο τα μικρού και μεσαίου μεγέθους, όσο και τα μεγάλα αρτηριακά στελέχη. Οι πιο σημαντικές αλλαγές είναι αυτές που παρατηρούνται στο όλως περιφερικό τμήμα της πνευμονικής κυκλοφορίας: ίνωση του έσω χιτώνα, υπερτροφία του μέσου (μυϊκού) χιτώνα όπου αυτός υπάρχει, και εμφάνιση μυϊκού χιτώνα σε αρτηρίδια που προηγουμένως τον στερούνταν Διάγνωση Η συμπτωματολογία της Πνευμονικής Υπέρτασης είναι μη ειδική, ενώ δεν είναι σπάνιο να συγχέονται τα συμπτώματα ή τα σημεία της με αυτά της τυχόν υποκείμενης νόσου την οποία και επιπλέκει (για παράδειγμα, σε ασθενή με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια, επίταση της δύσπνοιας που οφείλεται σε ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρτασης μπορεί να αποδοθεί στη βασική νόσο). Συνήθη συμπτώματα είναι : αίσθημα καταβολής, προοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια στην κόπωση, αίσθημα παλμών, θωρακαλγία, ζάλη, και βήχας. Σε προχωρημένα στάδια εμφανί-

33 ζονται συμπτώματα και σημεία δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας: διάταση σφαγίτιδων, ασκίτης, οιδήματα κάτω άκρων. Επειδή οι κλινικές ενδείξεις ούτε είναι ειδικές, ούτε εμφανίζονται αρκετά νωρίς ώστε να θέτουν την υποψία για τη διάγνωση, συστήνεται σε ομάδες υψηλού κινδύνου να ελέγχονται προληπτικά σε ετήσια βάση. Παραθέτουμε τις διάφορες εργαστηριακές μεθόδους που μπορεί να συμβάλλουν στη διαγνωστική προσέγγιση της Πνευμονικής Υπέρτασης, και στη διαφορική της διάγνωση: i) Ηλεκτροκαρδιογράφημα. Είναι παθολογικό μόνο σε προχωρημένη νόσο. Τα πιθανά ευρήματα είναι δεξιά στροφή του ηλεκτρικού άξονα, ψηλό R στη V 1 με λόγο R/S>1, qr στη V 1, rsr στη V 1, βαθύ S και μικρό R με λόγο R/S<1 στη V 5 ή στη V 6, S 1 S 2 S 3, ή τέλος υψηλά Ρ στις II, III, και avf που είναι ενδεικτικά διάτασης του δεξιού κόλπου. ii) Ακτινογραφία θώρακα. Εκτός από τα έμμεσα σημεία για την παρουσία Πνευμονικής Υπέρτασης ( διόγκωση πυλών, ελάττωση ή και εξαφάνιση της οπισθοστερνικής διαύγασης στην πλάγια ακτινογραφία, ενδεικτική υπερτροφίας/διάτασης της δεξιάς, ελάττωση της περιφερικής αγγείωσης ), παρέχει πληροφορίες για πιθανά υποκείμενα πνευμονικά νοσήματα. iii) Αξονική τομογραφία θώρακα. Οι πληροφορίες που παρέχει είναι παρόμοιες με αυτές της απλής ακτινογραφίας, με πολύ υψηλότερη ποιότητα και ακρίβεια βέβαια. Επιπρόσθετα, χρησιμοποιείται για την εκτίμηση του μεγέθους των καρδιακών κοιλοτήτων αλλά και της διαμέτρου των μεγάλων αγγείων, ως έμμεσου δείκτη Πνευμονικής Υπέρτασης ( λεπτομέρειες σε επόμενο κεφάλαιο). Η αξονική τομογραφική αγγειογραφία (CT angiography), όπως και η κλασσική αγγειογραφία, χρησιμεύουν στη διάγνωση της πνευμονικής θρομβοεμβολικής νόσου. iv) Μαγνητική Τομογραφία. Με αυτή εκτιμάται το μέγεθος και η μορφολογία της δεξιάς κοιλίας, καθώς και η ροή του αίματος στην πνευμονική κυκλοφορία (59,60,63, 64). v) Σπιρομέτρηση. Χρήσιμη για τη διάγνωση ή τον αποκλεισμό πνευμονικών νοσημάτων. Επίσης, η ελάττωση του δείκτη διάχυσης μπορεί να θέσει την υποψία ανάπτυξης Πνευμονικής Υπέρτασης, αν και δεν υπάρχει σαφής και σταθερή συσχέτιση μεταξύ τους (65). vi) Νυχτερινή Οξυμετρία / Πολυ-υπνογραφία. Το Σύνδρομο Αποφρακτικών Απνοιών στον Ύπνο έχει αναγνωριστεί ως πιθανή αιτία Πνευμονικής Υπέρτασης. Εξάλλου, η υποξυγοναιμία κατά τον ύπνο δεν μπορεί να προβλεφθεί από τις ημερήσιες μετρήσεις στην ηρεμία ή στην άσκηση, 33

34 34 και είναι σημαντικό να διαγιγνώσκεται για να αντιμετωπιστεί με κατάλληλη συμπληρωματική χορήγηση Οξυγόνου κατά τις νυχτερινές ώρες (65). vii) Σπινθηρογράφημα Αερισμού/Αιμάτωσης πνευμόνων. Χρησιμεύει κυρίως για τη διάγνωση (ή τον αποκλεισμό) της θρομβοεμβολικής νόσου. viii) Ηχωκαρδιογράφημα. Εκτός από τη δυνατότητα να τεθεί η διάγνωση από την εξέταση (για τους περιορισμούς, την ειδικότητα και την ευαισθησία βλ. επόμενο κεφάλαιο), το ηχωκαρδιογράφημα μπορεί να αποκαλύψει καρδιακή ή/και βαλβιδική νόσο, να χρησιμεύσει στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου και στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας τυχόν θεραπευτικών παρεμβάσεων (65-68). ix) Καθετηριασμός Δεξιών Καρδιακών Κοιλοτήτων. Είναι η εξέταση αναφοράς για τη διάγνωση της Πνευμονικής Υπέρτασης, καθώς και για την εκτίμηση της ανταπόκρισης στα αγγειοδιασταλτικά. Δίνει την δυνατότητα μέτρησης της καρδιακής παροχής, της πίεσης εξ ενσφηνώσεως των πνευμονικών τριχοειδών, και των πιέσεων στις δεξιές καρδιακές κοιλότητες. Οι πιο πάνω μετρήσεις έχουν διαγνωστικό και προγνωστικό χαρακτήρα. Το μειονέκτημα της εξέτασης είναι ο επεμβατικός της χαρακτήρας, που την καθιστά πρακτικά ακατάλληλη για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (παρακολούθηση, εκτίμηση θεραπευτικού αποτελέσματος) αλλά και για χρήση σε ομάδες υψηλού κινδύνου ως εξέταση προληπτικής διάγνωσης - screening (65-68). x) Δοκιμασία Βάδισης 6 λεπτών, Εργοσπιρομετρία. Οι δοκιμασίες αυτές χρησιμεύουν στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου, στην εκτίμηση της βαρύτητάς της, και παράλληλα αποτελούν καλούς προγνωστικούς δείκτες. Ειδικά η 6-λεπτη Δοκιμασία Βάδισης είναι απλή, δεν απαιτεί ιδιαίτερο εξοπλισμό, μπορεί να επαναληφθεί πολλές φορές και τα αποτελέσματά της να συγκριθούν εύκολα και άμεσα με τα προηγούμενα (65-68). xi) Βιοχημικοί και ανοσολογικοί δείκτες. Στη διαγνωστική προσέγγιση είναι απαραίτητος ο έλεγχος για διάφορα νοσήματα ανοσολογικής (π.χ. νόσοι συνδετικού ιστού) ή λοιμώδους (π.χ. Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας AIDS) αιτιολογίας. Από τους βιοχημικούς δείκτες που έχουν μελετηθεί, φαίνεται ότι το Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο (Brain Natriuretic Peptide BNP) και η Τροπονίνη Τ είναι οι πιο χρήσιμοι κυρίως στον καθορισμό της πρόγνωσης (65-68).

35 3.1 Γενικά ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση ( Idiopathic Pulmonary Fibrosis IPF), είναι ο κύριος εκπρόσωπος μιας ομάδας πνευμονοπαθειών που προσβάλλουν τον διάμεσο πνευμονικό ιστό και είναι γνωστές με τον γενικό όρο Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες, που με τη σειρά τους ανήκουν στις Διάχυτες Διάμεσες Πνευμονοπάθειες. Αποτελεί το πρότυπο των διαμέσων νοσημάτων, και συγκεντρώνει το ενδιαφέρον της έρευνας με σκοπό την ανακάλυψη αποτελεσματικής θεραπείας. Αν και πρόκειται για καλοήθη νοσολογική οντότητα, η καλοήθεια αυτή εξαντλείται στο επίπεδο της ορολογίας, αφού η πενταετής επιβίωση (~3 χρόνια κατά μέσο όρο) είναι χειρότερη από αρκετές μορφές καρκίνου. Το έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον έχει ως αποτέλεσμα τη σταδιακά καλύτερη κατανόηση της παθογένειας της νόσου, ή μάλλον της πολυπλοκότητας και ίσως της πολυπαραγοντικότητας που τη διακρίνουν, αφού όπως μαρτυρά η ονοματολογία της, παραμένει ιδιοπαθής, δηλαδή άγνωστης αιτιολογίας. Έτσι, ενώ αρχικά θεωρούνταν ως μια διαδικασία όπου κεντρικό ρόλο έπαιζε η φλεγμονή, σήμερα υπάρχουν δεδομένα για συμμετοχή πολλών άλλων διαδικασιών και παραγόντων, όπως κυτταροκινών, αρχέγονων κυττάρων από τον μυελό των οστών, ινώδους υπερπλασίας και μεταπλασίας, οξειδωτικού στρες αλλά και ουσιών που επηρεάζουν το πνευμονικό αγγειακό δίκτυο, είτε ως αγγειοδραστικοί παράγοντες, είτε με τη συμμετοχή τους σε διαδικασίες αγγειογένεσης και αγγειακής αναδιαμόρφωσης (remodeling). Τέτοιοι μηχανισμοί ίσως αποτελούν τον κρίκο που συνδέει την παθοφυσιολογία της ΠνευμονικήςΊνωσης από τη μία μεριά, και της Πνευμονικής Υπέρτασης από την άλλη. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η Ενδοθηλίνη, αφού εκτός από τις ήδη γνωστές αγγειακές της δράσεις, βρέθηκε

36 36 να παίζει ρόλο ως ισχυρό μιτογόνο και στην παθογένεια της Ιδιοπαθούς Πνευμονικής Ίνωσης (27). Εκτός από τα νέα δεδομένα στο επίπεδο της παθοφυσιολογίας, υπάρχουν και άλλοι μηχανισμοί που συνδέουν τις δύο οντότητες. Η υποξία είναι γνωστό ότι προκαλεί αγγειοσύσπαση στην πνευμονική κυκλοφορία, κάτι που τελεολογικά θεωρείται πως εξυπηρετεί την ανακατανομή της αιμάτωσης προς τις καλύτερα αεριζόμενες κυψελίδες ώστε να αποφεύγονται ακραίες διαταραχές αερισμού-αιμάτωσης. Η διαβίωση σε μεγάλο υψόμετρο αλλά και νοσήματα όπως η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (Χ.Α.Π.), σχετίζονται με την ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρτασης. Στην περίπτωση της Χ.Α.Π., εκτός από την υποξική αγγειοσύσπαση, σημαντικό ρόλο παίζει και η καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος, και άρα μέρους του αγγειακού του δικτύου, γεγονός που αυξάνει τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις. Όλα αυτά ισχύουν σε άλλοτε άλλο βαθμό και στην IPF, αφού και σε αυτήν υπάρχει καταστροφή παρεγχύματος και, βέβαια υποξία στις κυψελίδες. Σε όσα έχουν αναφερθεί πιο πάνω, έρχεται να προστεθεί η παρατήρηση ότι ασθενείς με IPF και παρόμοια σπιρομετρικά δεδομένα, δεν έχουν την ίδια πορεία νόσου όπως θα ήταν αναμενόμενο. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τις λεγόμενες οξείες εξάρσεις της IPF, ή με την παρουσία πνευμονικής υπέρτασης, που βρέθηκε ότι μειώνει σημαντικά το προσδόκιμο επιβίωσης. Επομένως, η ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης σε έδαφος IPF είναι φαινόμενο όχι καλά κατανοητό, και με ιδιαίτερα σοβαρές επιπτώσεις στην εξέλιξη της νόσου, αφού αποτελεί κακό προγνωστικό δείκτη. (69-76) 3.2. Επιδημιολογία Οι Nadrous και συν. (53) σε μια αναδρομική μελέτη ασθενών με IPF, αναζήτησαν την παρουσία ή μη Πνευμονικής Υπέρτασης με τη χρήση Ηχωκαρδιογραφήματος. Ο προσδιορισμός της Συστολικής Πίεσης στην Πνευμονική Αρτηρία (Systolic Pulmonary Artery Pressure SPAP) γινόταν μέσω του κύματος ανεπάρκειας της Τριγλώχινας βαλβίδας. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες αναλόγως των ευρημάτων: SPAP 35 mmhg (φυσιολογική πίεση), SPAP >35mmHg και 50mmHg (ήπια μέτρια πνευμονική υπέρταση), και SPAP >50mmHg (σοβαρή πνευμονική υπέρταση). Από τους 88 ασθενείς για τους οποίους υπήρχαν ηχωκαρδιογραφικά δεδομένα, οι 14 (16 %) είχαν φυσιολογική πίεση, 47 (53%) είχαν

37 ήπια μέτρια, ενώ 27 (31%) είχαν σοβαρή πνευμονική υπέρταση. Οι ερευνητές βρήκαν σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην SPAP και στο προσδόκιμο επιβίωσης. Σε μια άλλη μελέτη, οι Lettieri και συν. (52) χρησιμοποίησαν τον καθετηριασμό των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων για τον προσδιορισμό της πίεσης. Και αυτή η μελέτη ήταν αναδρομική και περιλάμβανε ασθενείς που υποβάλλονταν σε προμεταμοσχευτικό έλεγχο ( σημείωση: η μεταμόσχευση πνεύμονα γινόταν λόγω της IPF ). Η παρουσία πνευμονικής υπέρτασης ορίστηκε με βάση το όριο των 25mmHg στην μέση πίεση στην Πνευμονική Αρτηρία (mpap). Σε 25 από τους συνολικά 79 ασθενείς (31,6%) βρέθηκε Πνευμονική Υπέρταση. Το προσδόκιμο επιβίωσης για τους ασθενείς αυτούς ήταν σημαντικά ελαττωμένο σε σχέση με αυτούς που είχαν φυσιολογική πίεση στην Πνευμονική. Ανάλογη μελέτη παρουσίασαν οι Nathan και συν. το 2007, ουσιαστικά συνεχίζοντας την προηγούμενη (οπότε ο αριθμός των ασθενών που καθετηριάστηκαν από 79 έφτασε τους 118). Εδώ το ποσοστό των ασθενών με Πνευμονική Υπέρταση βρέθηκε υψηλότερο, 40,7%, δηλαδή 48 από τους 118 ασθενείς (77). Μια μεγάλη σειρά ασθενών με IPF σε αναμονή για μεταμόσχευση πνεύμονα εξετάστηκε αναδρομικά για την παρουσία Πνευμονικής Υπέρτασης (78). Η μελέτη αφορούσε το διάστημα από το 1995 έως το Περιλήφθηκαν από τους συνολικά ασθενείς (73%), με κριτήριο το αν είχαν υποβληθεί σε καθετηριασμό των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων. Τιμή mpap>25mmhg και 40 mmhg προσδιόριζε την ήπια μέτρια και >40mmHg τη σοβαρή Πνευμονική Υπέρταση. Το 53,9% των ασθενών βρέθηκαν με φυσιολογικές πιέσεις. Από τους 1163 (46,1%) ασθενείς με Πνευμονική Υπέρταση, οι 932 (36,9% του συνόλου) είχαν ήπια μέτρια, ενώ οι 231 (9,1% του συνόλου) σοβαρή Π.Υ.. Να σημειωθεί ότι το 18% του συνόλου των ασθενών παρουσίαζε Πίεση Ενσφήνωσης Πνευμονικών Τριχοειδών ( Pulmonary Capillary Wedge Pressure PCWP) >15mmHg, όμως οι συγγραφείς αναφέρουν ότι μετά από τον αποκλεισμό τους από τη στατιστική επεξεργασία τα αποτελέσματα δεν διέφεραν σημαντικά. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τρεις μελέτες στις οποίες ο καθετηριασμός επαναλήφθηκε μετά την παρέλευση ικανού χρονικού διαστήματος (79-81). Πρόκειται για ασθενείς με IPF στους οποίους η mpap μετρήθηκε κατά τον αρχικό προμεταμοσχευτικό έλεγχο, αλλά και κατά τον χρόνο του χειρουργείου. Στην πρώτη από αυτές, που περιλάμβανε 39 37

38 38 ασθενείς, οι Nathan και συν. βρήκαν αύξηση του ποσοστού ασθενών με Π.Υ. από 34% στο 84%, με χρονική απόσταση μεταξύ των μετρήσεων 33 έως 814 ημέρες (267 κατά μέσο όρο). Παρόμοια αύξηση (από 41% σε πάνω από 90%) αναφέρουν και οι συγγραφείς της δεύτερης μελέτης, που αφορούσε παρακολούθηση 63 ασθενών, αλλά και της τρίτης (38,6% αρχικά, 86,4% κατά τη μεταμόσχευση) με 44 ασθενείς. Το ποσοστό των ασθενών με IPF που παρουσιάζουν Πνευμονική Υπέρταση διαφέρει σημαντικά μεταξύ των διαφόρων μελετών. Ένας από τους λόγους που εξηγούν αυτή τη διαφοροποίηση είναι ότι η μέθοδος που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση δεν είναι πάντα η ίδια: άλλοι ερευνητές βασίζονται στον καρδιακό καθετηριασμό, και άλλοι στους υπερήχους για να διαγνώσουν και να εκτιμήσουν τη βαρύτητα της Π.Υ.. Μια άλλη παράμετρος είναι ο ίδιος ο πληθυσμός στόχος της κάθε μελέτης: Κάποιες μελέτες περιλαμβάνουν ασθενείς που προσέρχονται για διάγνωση ή απλά βρίσκονται υπό τακτική παρακολούθηση, ενώ σε άλλες συμμετέχουν ασθενείς υποψήφιοι για μεταμόσχευση και επομένως πρέπει να πληρούν τα κριτήρια γι αυτή, με αποτέλεσμα η βαρύτητα της νόσου και τα επιμέρους χαρακτηριστικά των ασθενών να διαφέρουν από τον έναν πληθυσμό στον άλλο. Με τις δύο τελευταίες μελέτες (79,80), άλλωστε, τονίστηκε η σημασία της χρονικής στιγμής που προσδιορίζεται η πίεση στην πνευμονική αρτηρία: όσο εξελίσσεται η IPF, τόσο μεγαλώνει το ποσοστό των ασθενών με Πνευμονική Υπέρταση. Παρά τις αποκλίσεις και τις αδυναμίες τους, όμως, οι έρευνες δείχνουν ότι η Π.Υ. επιπλέκει σε σημαντικό ποσοστό την IPF, ποσοστό που αυξάνεται σε προχωρημένα στάδια της νόσου. Δείχνουν ακόμα ότι αν και η Πνευμονική Υπέρταση που αναπτύσσεται είναι συνήθως ήπια, επιδρά αρνητικά στην πρόγνωση Παθογένεια Παθοφυσιολογία Στην περίπτωση της Ιδιοπαθούς Πνευμονικής Ίνωσης, τρεις είναι οι βασικοί μηχανισμοί που πιθανολογείται ότι οδηγούν στην ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρτασης, με κοινό χαρακτηριστικό τους την αύξηση των αγγειακών αντιστάσεων (69-71,73,74,76): α) Η προοδευτική απώλεια της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής του πνευμονικού παρεγχύματος, και άρα τμήματος του περιφερικού αγγειακού δικτύου.

39 β) Η αναδιαμόρφωση (remodeling) των πνευμονικών αγγείων, κυρίως στο προτριχοειδικό επίπεδο, αλλά και κεντρικότερα. γ) Η αγγειοσύσπαση, για την οποία ενοχοποιείται κυρίως η υποξία, όμως συμμετέχει πλήθος αγγειοδραστικών μεσολαβητών. Η υπόθεση ότι η απώλεια σημαντικού τμήματος του αγγειακού δικτύου μπορεί να ευθύνεται για την ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρτασης, έχει προφανή βιολογική βάση: Όσο προχωράει η νόσος, η ίνωση επεκτείνεται σε ολοένα μεγαλύτερο ποσοστό του πνευμονικού παρεγχύματος, καταστρέφοντας μαζί και τα πνευμονικά αρτηρίδια και τριχοειδή. Μάλιστα, σε ιστολογικά παρασκευάσματα αναδεικνύονται περιοχές με in situ θρόμβωση των αρτηριδίων (71) αλλά και απόφραξη πνευμονικών φλεβιδίων ακόμα και σε απρόσβλητα από την ίνωση τμήματα των πνευμόνων (82). Αυτό προφανώς μειώνει τον συνολικό ενεργό αγγειακό όγκο στην πνευμονική κυκλοφορία, αυξάνοντας έτσι τις αντιστάσεις και οδηγώντας τελικά στην Πνευμονική Υπέρταση. Με βάση αυτό το σκεπτικό, θα περίμενε κανείς να υπάρχει κάποια αντιστοιχία ανάμεσα στο βαθμό του περιορισμού, όπως αυτός εκτιμάται με τις λειτουργικές δοκιμασίες (σπιρομέτρηση), και στην ύπαρξη ή μη Πνευμονικής Υπέρτασης. Σε διάφορες έρευνες, όμως, δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα σε παραμέτρους όπως η Βίαια Εκπνεόμενη Ζωτική Χωρητικότητα ( Forced Vital Capacity FVC) και την Πνευμονική Υπέρταση. Το γεγονός αυτό φανερώνει ουσιαστικά ότι η καταστροφή του παρεγχύματος και η απώλεια ενεργού αγγειακού όγκου δεν μπορεί να εξηγήσει από μόνη της την ανάπτυξη Π.Υ., και σαφώς εμπλέκονται και άλλοι μηχανισμοί (52,53,77,78). Έχει ήδη αναφερθεί ο ρόλος της υποξίας ως παράγοντα αγγειοσύσπασης στην πνευμονική κυκλοφορία. Εκτός από τη λειτουργική αυτή επίδραση, φαίνεται ότι η υποξία σχετίζεται με σημαντικές αλλαγές στη δομή τόσο των περιφερικών όσο και των κεντρικών πνευμονικών αγγείων (83). Στις εγγύς ελαστικού τύπου αρτηρίες ο μέσος και ο ελαστικός έξω χιτώνας παρουσιάζουν πάχυνση, με τις αλλαγές στον τελευταίο να προηγούνται χρονικά και να είναι πιο εξεσημασμένες. Έχει βρεθεί σε πειραματόζωα (83) ότι τα κύτταρα του μέσου (μυϊκού) χιτώνα χαρακτηρίζονται από φαινοτυπική ποικιλότητα, που εξυπηρετεί τον διαφορετικό λειτουργικό τους ρόλο. Ένας υποπληθυσμός αυτών των κυττάρων φαίνεται να ευθύνεται για την αναδιαμόρφωση στην υποξία. Τα εν λόγω κύτταρα είναι σχετικά αδιαφοροποίητα, και σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου πολλαπλασιάζονται με συνακόλουθη υπερπλασία του μυϊκού χιτώνα. Η εναπόθεση κολλαγό- 39

40 40 νου και ελαστίνης στο αγγειακό τοίχωμα πιθανόν να γίνεται μέσω της αύξησης των επιπέδων του TGF-β (Transforming Growth Factor β, μεταμορφωτικός αυξητικός παράγων β) (83). Στις μέσου μεγέθους αρτηρίες οι αλλαγές αφορούν κυρίως τον μυϊκό χιτώνα. Εδώ τα λεία μυϊκά κύτταρα παρουσιάζονται πιο ομοιόμορφα φαινοτυπικά, και με μικρότερη τάση πολλαπλασιασμού σε συνθήκες υποξίας. Η τρέχουσα υπόθεση είναι ότι ινοβλάστες από τον έξω χιτώνα ή από τον πνευμονικό διάμεσο ιστό, μεταναστεύουν και μεταμορφώνονται σε σχετικά αδιαφοροποίητα λεία μυϊκά κύτταρα όμοια με αυτά που πολλαπλασιάζονται στον μέσο χιτώνα των μεγαλύτερων αγγείων, όπως προαναφέρθηκε. Στα όλως περιφερικά αρτηρίδια που στερούνται μυϊκού χιτώνα, η υποξία προκαλεί πιο δραματικές αλλαγές, αφού αυτά εμφανίζονται να αποκτούν μυϊκό τοίχωμα. Ο τρόπος με τον οποίο γίνεται αυτό δεν είναι γνωστός, όμως μια υπόθεση περιλαμβάνει το μηχανισμό της μετανάστευσης και μεταμόρφωσης ινοβλαστών που πιθανολογείται για τα μέσου μεγέθους αγγεία. Μια άλλη θεωρία είναι ότι κάποια από αυτά τα αρτηρίδια φέρουν στο τοίχωμά τους περικύτταρα ή ενδιάμεσα κύτταρα, που διαφοροποιούνται σε λεία μυϊκά κύτταρα μετά από υποξικό ερέθισμα. Άλλοι, τέλος, υποθέτουν ότι τα μυϊκά κύτταρα προέρχονται από την εξαγγείωση φλεγμονωδών και αρχέγονων-πρόδρομων μεσεγχυματικών κυττάρων. Τέλος, είναι πιθανόν τα ενδοθηλιακά κύτταρα να υφίστανται αλλαγές που τα μεταμορφώνουν σε μεσεγχυματικά και στη συνέχεια σε λεία μυϊκά κύτταρα, υπό την επίδραση της υποξίας και τη μεσολάβηση ουσιών όπως ο TGF-β (83). Όπως και στην Ιδιοπαθή Πνευμονική Υπέρταση, πολλές ουσίες, κυτταροκίνες και άλλες, εμπλέκονται στη ρύθμιση του αγγειακού τόνου και στις διαδικασίες αναδιαμόρφωσης. Η Ενδοθηλίνη (αναστολείς των υποδοχέων της ήδη κυκλοφορούν στο εμπόριο ως σκευάσματα για την Πνευμονική Υπέρταση) είναι μια ουσία με αγγειοσυσπαστική και έντονα μιτογόνο δράση. Έχουν ήδη αναφερθεί στο κεφάλαιο για την παθοφυσιολογία της Π.Υ. και άλλοι μεσολαβητές, όπως τα Νατριουρητικά Πεπτίδια ANP και BNP, το μονοξείδιο του Αζώτου (ΝΟ), η Αγγειοτενσίνη, η Βασοπρεσσίνη, τα Προστανοειδή (Προστακυκλίνη). Επίσης, ρόλο στην υποξική αγγειοσύσπαση και την αγγειακή αναδιαμόρφωση φαίνεται να παίζουν η σεροτονίνη, ο TGF-β, και ο Αιμοπεταλιακός Αυξητικός Παράγοντας (Platelet Derived Growth Factor PDGF) (71). Δεν είναι ξεκάθαρο, βέβαια, αν τα πειραματικά δεδομένα βρίσκουν πλήρη εφαρμογή σε κλινικό επίπεδο, ούτε σε ποιο ποσοστό συμβαίνει αυτό για καθέναν από

41 όλους αυτούς τους μεσολαβητές. Επίσης, πολλές φορές είναι δύσκολο ή και αδύνατο να διευκρινιστεί αν η ελάττωση ή η αύξηση της συγκέντρωσης μιας ουσίας είναι το αίτιο ή το αποτέλεσμα της Πνευμονικής Υπέρτασης. Είναι, όμως, βέβαιο ότι πρόκειται για φαινόμενο περίπλοκο και πολυπαραγοντικό, ιδιαίτερα μετά την ανακάλυψη ουσιών (όπως η Ενδοθηλίνη) που συνδέουν τις παθοφυσιολογικές οδούς της Ίνωσης με αυτές της Πνευμονικής Υπέρτασης. Πώς όμως καταλήγει η υποξία να πυροδοτεί τόσο εκτεταμένες λειτουργικές και, πολύ περισσότερο, δομικές αλλαγές στην πνευμονική κυκλοφορία; Η απάντηση στο ερώτημα αυτό ίσως βρίσκεται στις ιδιότητες μιας πρωτεΐνης, του Επαγόμενου από την Υποξία Παράγοντα 1 (Hypoxia Inducible Factor 1, HIF-1). Φαίνεται ότι πρόκειται για κεντρικό ρυθμιστή της απάντησης των κυττάρων στην υποξία, σε επίπεδο μεταγραφής του DNA και έκφρασης γονιδίων που κωδικοποιούν μεσολαβητές του αγγειακού τόνου και της αναδιαμόρφωσης remodeling των αγγείων (84,85). Η υδροξυλίωση συγκεκριμένων αμινοξέων της πρωτεϊνικής αλυσίδας από ειδικά ένζυμα αναστέλλεται σε συνθήκες υποξίας, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση του HIF-1 και την ακόλουθη υπερ-έκφραση ουσιών σαν αυτές που προαναφέρθηκαν. Αξίζει να τονιστεί ότι η συγκέντρωση του HIF-1 αυξάνει όχι μόνο με την αναστολή της αποδόμησης / απενεργοποίησής του, αλλά και με ευθεία επαγωγή της παραγωγής του, προκαλούμενη από πλειάδα κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων, μεταξύ των οποίων ο Επιδερμικός Αυξητικός Παράγοντας (Epidermal Growth Factor, EGF), ο Αυξητικός Παράγοντας των Ινοβλαστών - 2 (Fibroblast Growth Factor 2, FGF-2), ο TGF-α και TGF-β, η Θρομβίνη, η Ινσουλίνη, ο Παράγοντας Νέκρωσης του Όγκου α (Tumor Necrosis Factor α, TNFα), η Ιντερλευκίνη-1β, και άλλοι (84) Διάγνωση Η συμπτωματολογία της Πνευμονικής Υπέρτασης, όπως άλλωστε περιγράφηκε σε προηγούμενο κεφάλαιο, δεν είναι ειδική για τη νόσο. Στην περίπτωση μάλιστα που αυτή παρουσιάζεται ως επιπλοκή της Ιδιοπαθούς Πνευμονικής Ίνωσης, η κλινική εικόνα είναι ακόμη πιο θολή, αφού υπάρχουν κοινά για τις δύο οντότητες συμπτώματα και σημεία. Πρέπει ακόμη να τονιστεί ότι όταν πλέον είναι έκδηλη η δύσπνοια, η κυάνωση, όταν ακούγεται φύσημα ανεπάρκειας στην Τριγλώχινα ή στην Πνευμονική βαλβίδα, υπάρχει σταθερός διχασμός του δευτέρου τόνου, διάταση σφαγίτι- 41

42 42 δων φλεβών ή δεξιά καρδιακή ώση, τότε η Πνευμονική Υπέρταση είναι σημαντική (69). Εάν αναλογιστεί κανείς τη σημαντική επιβάρυνση στην πρόγνωση ακόμα και με ήπια μέτρια Π.Υ. (53), είναι φανερή η ανάγκη να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο της επιπλοκής αυτής στους ασθενείς με IPF, και να υποβάλλονται σε εργαστηριακό έλεγχο. Το Ηλεκτροκαρδιογράφημα και η ακτινογραφία θώρακος μπορούν να θέσουν την υποψία, δεν έχουν όμως ούτε την ευαισθησία ούτε την ειδικότητα για να θεωρηθούν διαγνωστικές, και η χρήση τους για το σκοπό αυτό είναι περιορισμένη (69). Η Αξονική Τομογραφία, αν και ιδιαίτερα χρήσιμη στην περίπτωση της IPF, μπορεί να δώσει έμμεσες ενδείξεις, χωρίς όμως αυτές να αντιστοιχούν πάντα με τις λειτουργικές μετρήσεις. Οι Ζisman και συν. το 2007 δημοσίευσαν μία μελέτη ασθενών με IPF στους οποίους τα ευρήματα από τον καρδιακό καθετηριασμό δεν βρέθηκαν να συσχετίζονται με το βαθμό της ίνωσης ούτε με τη διάμετρο της Πνευμονικής Αρτηρίας ή το λόγο αυτής προς τη διάμετρο της Αορτής (86). Αντίθετα ήταν τα συμπεράσματα δύο άλλων μελετών που βρήκαν ικανοποιητική συσχέτιση ανάμεσα στη διάμετρο της Πνευμονικής Αρτηρίας και στην Πνευμονική Υπέρταση, προσδιοριζόμενη είτε με καθετηριασμό (87) είτε με υπερήχους (88). Ο καθετηριασμός τω δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων είναι η εξέταση αναφοράς για τη μέτρηση της πίεσης στην Πνευμονική Αρτηρία. Δίνει επίσης πληροφορίες για τη λειτουργία των αριστερών κοιλοτήτων μέσω της μέτρησης της Πίεσης Ενσφήνωσης Πνευμονικών Τριχοειδών (PCWP), και χρησιμεύει στην ανίχνευση ασθενών που ανταποκρίνονται στα αγγειοδιασταλτικά ώστε να υποβληθούν σε ανάλογη θεραπευτική αγωγή (61, 65-68,89-94). Η δοκιμασία αγγειοδιαστολής δεν ισχύει για την περίπτωση Π.Υ. σε έδαφος ΙPF ή άλλων διαμέσων πνευμονοπαθειών (69). Η εξέταση, βέβαια, έχει περιορισμούς, με κυριότερο τον επεμβατικό της χαρακτήρα. Η πιθανότητα επιπλοκών, όπως ο πνευμοθώρακας, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ειδικά σε ασθενείς όπως αυτοί με IPF που έχουν ήδη περιορισμό (ενίοτε σοβαρό) της αναπνευστικής τους λειτουργίας. Έτσι είναι δύσκολο να χρησιμοποιηθεί σε διαδοχικές χρονικές στιγμές για την παρακολούθηση της εξέλιξης της Πνευμονικής Υπέρτασης. Για τους λόγους αυτούς, ο καθετηριασμός ενδείκνυται κυρίως για την επιβεβαίωση της διάγνωσης σε περιπτώσεις που οι άλλες εξετάσεις είτε είναι μή διαγνωστικές, είτε είναι αρνητικές αλλά υπάρχει έντονη κλινική υποψία για την παρουσία Π.Υ.. Σε μεγάλα κέντρα αναφοράς διαμέσων νοσημάτων

43 και μεταμόσχευσης πνευμόνων, αποτελεί μέρος του καθιερωμένου προμεταμοσχευτικού ελέγχου. Το Ηχωκαρδιογράφημα είναι ίσως η περισσότερο χρησιμοποιούμενη μέθοδος για τον εντοπισμό και την παρακολούθηση ασθενών με Πνευμονική Υπέρταση, όποιας αιτιολογίας κι αν είναι αυτή (95-99). Με τη μέθοδο Doppler μπορεί να υπολογιστεί η Συστολική Πίεση στην Πνευμονική Αρτηρία (SPAP) από την ταχύτητα του κύματος ανεπάρκειας της Τριγλώχινας. Εκτός από την εκτίμηση της SPAP, δίνει πολύτιμες πληροφορίες για το μέγεθος και τη λειτουργικότητα της Δεξιάς Κοιλίας, των Αριστερών Κοιλοτήτων, για πιθανές βαλβιδοπάθειες, για τις διαστάσεις και την κινητικότητα των τοιχωμάτων της καρδιάς, για την τυχόν παρουσία περικαρδιακής συλλογής, και άλλα. Η ευκολία της συχνής επανάληψης της εξέτασης, το σχετικά χαμηλό κόστος, το γεγονός ότι δεν είναι επεμβατική και μπορεί να διενεργείται κατά τη διάρκεια άσκησης, και οι πολλές πληροφορίες που μπορεί να δώσει στον εξεταστή, την έχουν καταστήσει εξαιρετικά δημοφιλή τόσο στην καθημερινή πράξη, όσο και ως ερευνητικό εργαλείο ( ). Ο αντίλογος είναι ότι οι μετρήσεις που γίνονται με τη μέθοδο των υπερήχων δεν είναι το ίδιο αξιόπιστες με αυτές του καθετηριασμού (110), και αυτό για διάφορους λόγους (εμπειρία του εξεταστή, σωματότυπος του ασθενούς που δυσχεραίνει ή καθιστά αδύνατη την εξέταση, αδυναμία ανίχνευσης κύματος ανεπάρκειας στην Τριγλώχινα, αυθαίρετος υπολογισμός της πίεσης στον Δεξιό κόλπο που υπεισέρχεται στον αλγόριθμο υπολογισμού της SPAP). Οι Arcasoy και συν. μελετώντας μια σειρά 374 ασθενών με διάμεσες πνευμονοπάθειες σε αναμονή για μεταμόσχευση, και με κριτήριο για την Ηχωκαρδιογραφική διάγνωση της Πνευμονικής Υπέρτασης το όριο των 45mmHg, βρήκαν μεν συσχέτιση με τις τιμές από τον καθετηριασμό, αλλά στο 52% των περιπτώσεων η απόκλιση των τιμών ήταν μεγαλύτερη από 10mmHg (111). Σε παρόμοια συμπεράσματα κατέληξαν οι Nathan και συν., αφού συμφωνία ευρημάτων βρέθηκε μόνο στο 40% των ασθενών που εξετάστηκαν και με τις δύο μεθόδους (112). Αντίθετα, οι Ben-Dor και συν. (113) αναφέρουν εξαιρετική συσχέτιση μεταξύ επεμβατικών και ηχωκαρδιογραφικών μετρήσεων, με απόκλιση πάνω από 20mmHg σε μόλις 17,7% των ασθενών. Παρά τις αδυναμίες της μεθόδου, το ηχωκαρδιογράφημα είναι αναμφίβολα πολύτιμο εργαλείο για τη διάγνωση και την παρακολούθηση αυτής της ομάδας ασθενών. Οι λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων είναι αναπόσπαστο κομμάτι της τακτικής παρακολούθησης των ασθενών με IPF. Έχει ήδη ανα- 43

44 44 φερθεί ότι δεν βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στα σπιρομετρικά ευρήματα και στην Πίεση της Πνευμονικής Αρτηρίας (52,53,77,78). Μια πρόσφατη μελέτη (114) αναφέρει ικανοποιητικά αποτελέσματα στην πρόβλεψη παρουσίας Πνευμονικής Υπέρτασης με βάση έναν αλγόριθμο που συνδυάζει τον κορεσμό της αιμοσφαιρίνης στην ηρεμία και τιμές από τη σπιρομέτρηση. Οι δοκιμασίες άσκησης, κυρίως η 6-λεπτη δοκιμασία βάδισης αλλά και η εργοσπιρομετρία, αν και δεν έχουν θέση στη διάγνωση, είναι χρήσιμοι δείκτες για την παρακολούθηση και την πρόγνωση. Ο ρόλος του BNP στην παθοφυσιολογία της Πνευμονικής Υπέρτασης είναι γνωστός, και έχει αναλυθεί σε προηγούμενο κεφάλαιο. Ασκεί τη δράση του μέσω της αύξησης του cgmp, προκαλώντας αγγειοδιαστολή στην πνευμονική κυκλοφορία. Έχει βρεθεί ότι η συγκέντρωσή του αυξάνεται σημαντικά στην Π.Υ., και μάλιστα στη δευτεροπαθή επί εδάφους διαμέσων πνευμονοπαθειών, πιθανόν ως απάντηση στην απορύθμιση που υφίσταται η πνευμονική κυκλοφορία. Είναι χρήσιμος δείκτης τόσο για τη διάγνωση (κυρίως της σοβαρής Π.Υ.), όσο και για την πρόγνωση, χωρίς βέβαια να υποκαθιστά τις απεικονιστικές μεθόδους ( ) Πρόγνωση Η επιβάρυνση της πρόγνωσης των ασθενών με IPF όταν εμφανίζουν Πνευμονική Υπέρταση έχει αναδειχθεί από διάφορες έρευνες τα τελευταία χρόνια. Οι Lettieri και συν. αναφέρουν ότι η θνητότητα σε 1 έτος ήταν 5,5% σε ασθενείς με IPF που περίμεναν μεταμόσχευση και είχαν φυσιολογική mpap στον καθετηριασμό, αλλά αυξάνονταν στο 28% σε όσους εμφάνιζαν Πνευμονική Υπέρταση (52). Οι Hamada και συν. παρουσίασαν παρόμοια αποτελέσματα: η πενταετής επιβίωση έπεφτε από το 62,2% στο 16,7% όταν παρουσιαζόταν η επιπλοκή της Π.Υ. (136). Σε άλλη μελέτη, μάλιστα, η παρουσία της τελευταίας συσχετίστηκε με αύξηση της άμεσης μετεγχειρητικής θνητότητας σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ενός πνεύμονα (54). Τέλος, οι Nadrous και συν., κατατάσσοντας τους ασθενείς με IPF σε τρεις ομάδες αναλόγως της ηχωκαρδιογραφικά υπολογιζόμενης SPAP, ανέδειξαν τη σημαντική επιβάρυνση της πρόγνωσης από την ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρτασης: η μέση επιβίωση ήταν 4,8 έτη για όσους είχαν SPAP 35mmHg, 4,1 έτη γι αυτούς με SPAΡ από 35mmHg έως 50mmHg, μόλις όμως 0,7 έτη για όσους εμφάνιζαν SPAP>50mmHg (53).

45 3.6. Θεραπεία Κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της Πνευμονικής Υπέρτασης υπάρχουν μόνο για την πρώτη κατηγορία σύμφωνα με την ταξινόμηση του Dana Point (55), δηλαδή για την Πρωτοπαθή Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση. Δεν υπάρχουν ειδικές αναφορές για τη θεραπεία της Πνευμονικής Υπέρτασης σε ασθενείς με Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση (Συνήθη Διάμεση Πνευμονία - UIP). Οι παρόμοιοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί, πιθανόν να καθιστούν χρήσιμα τα γενικά θεραπευτικά μέτρα και στην περίπτωση της Π.Υ. που επιπλέκει την IPF και τις άλλες διάμεσες πνευμονοπάθειες (69). Η χορήγηση Οξυγόνου κατά την άσκηση, τον ύπνο ή την ηρεμία, ανάλογα με τις ενδείξεις, μπορεί να περιορίσει ως έναν βαθμό την υποξική αγγειοσύσπαση. Τα διουρητικά, οι καρδιοτονωτικές γλυκοσίδες, και τα αντιπηκτικά, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με ιδιαίτερη επιφύλαξη, αφού δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση τους (69). Για τους ασθενείς που βρίσκονται σε βαρύτερη κλινική κατάσταση και ενδεχομένως χρήζουν νοσηλείας σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, είναι σκόπιμο να υποστηρίζονται με μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό, και προσεκτικό ισοζύγιο υγρών. Σε αυτούς τα εισπνεόμενα αγγειοδιασταλτικά όπως το ΝΟ και τα Προστανοειδή ίσως να φανούν ωφέλιμα, αν και υπάρχει ο κίνδυνος επιδείνωσης της υποξυγοναιμίας λόγω σοβαρών διαταραχών αερισμού αιμάτωσης (69). Για τα από του στόματος χορηγούμενα σκευάσματα τα ερευνητικά δεδομένα είναι λίγα. Φαίνεται ότι η Sildenafil, αναστολέας της Φωσφοδιεστεράσης, θα μπορούσε να προσφέρει κάποια βελτίωση, χρειάζονται όμως περισσότερες και καλύτερα σχεδιασμένες μελέτες για να επιβεβαιώσουν τα αρχικά ενθαρρυντικά αποτελέσματα ( ), ενώ το ίδιο ισχύει και για τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της Ενδοθηλίνης, με κύριο εκπρόσωπο το Bosentan. H μεταμόσχευση ενός ή και δύο πνευμόνων, είναι η τελευταία θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με IPF που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία και παρουσιάζουν συνεχή επιδείνωση. Μάλιστα, η εμφάνιση Πνευμονικής Υπέρτασης αποτελεί ένδειξη για άμεση είσοδο στη λίστα των προς μεταμόσχευση ασθενών, εάν βέβαια πληρούνται όλα τα κριτήρια για μια τέτοια επέμβαση. 45

46

47 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

48

49 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΣΚΟΠΟΣ Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (Idiopathic Pulmonary Fibrosis IPF) αποτελεί τον κύριο εκπρόσωπο μιας ομάδας παθήσεων που προσβάλλουν τον διάμεσο πνευμονικό ιστό και ονομάζονται Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες. Η IPF είναι νόσος άγνωστης αιτιολογίας, που προσβάλλει άτομα ηλικίας ετών, με μια προτίμηση στον ανδρικό πληθυσμό περίπου 2:1 σε σχέση με τον γυναικείο. Η μέση επιβίωση από τη στιγμή της διάγνωσης υπολογίζεται ότι δεν ξεπερνά τα 3 έτη. Οι θεραπευτικές προσπάθειες έχουν περιλάβει κατά καιρούς διάφορες ουσίες, με τα κορτικοειδή και τα ανοσοκατασταλτικά (αζαθειοπρίνη, κυκλοφωσφαμίδη) να αποτελούν τα περισσότερο χρησιμοποιούμενα φάρμακα, προτεινόμενα και στις θέσεις ομοφωνίας της Αμερικανικής και Ευρωπαϊκής Εταιρίας Νοσημάτων Θώρακος (American Thoracic Society-ATS / European Respiratory Society-ERS). Δυστυχώς, ούτε αυτά, ούτε και κανένα ακόμη από τα νέα φάρμακα που έχουν δοκιμαστεί, δεν παρουσίασαν εντυπωσιακά αποτελέσματα. Η πορεία της νόσου εμφανίζεται να διαφέρει μεταξύ των ασθενών, χωρίς να καθορίζεται απόλυτα από τη βαρύτητα της βλάβης του πνευμονικού παρεγχύματος και τον βαθμό στον οποίο έχει επηρεαστεί η λειτουργία των πνευμόνων. Υπάρχουν, δηλαδή, ασθενείς με παρόμοια σπιρομετρικά και ακτινολογικά ευρήματα που όμως στην πορεία του χρόνου αποκλίνουν σημαντικά σε ότι αφορά την πρόγνωση. Κάποιο ρόλο σε αυτό παίζουν οι λεγόμενες οξείες εξάρσεις της IPF, απότομες δηλαδή επιδεινώσεις στην κλινική εικόνα και στις λειτουργικές ή/και απεικονιστικές εξετάσεις, που δεν σχετίζονται με λοίμωξη, πνευμοθώρακα, πνευμονική εμβολή, ή άλλο αναγνωρίσιμο παράγοντα. Επίσης, η εμφάνιση Πνευμονικής Υπέρτασης στους ασθενείς με IPF βρέθηκε να μειώνει αισθητά το προσδόκιμο επιβίωσης.

50 50 Στις διάμεσες πνευμονοπάθειες δεν υπάρχει πάντοτε συσχέτιση μεταξύ της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων και των διαταραχών της αναπνευστικής λειτουργίας. Για παράδειγμα, στην πνευμονική Σαρκοείδωση, στις πνευμονοκονιάσεις, και στην Κυψελιδική Πρωτεΐνωση, υπάρχει αναντιστοιχία απεικονιστικών και λειτουργικών διαταραχών. Γι αυτό η παρούσα μελέτη αποτελεί μια προσπάθεια να διερευνηθούν τα χαρακτηριστικά των ασθενών με IPF τόσο από απεικονιστικής όσο και από λειτουργικής πλευράς, και να αναζητηθούν πιθανές σχέσεις μεταξύ τους, καθώς και με την παρουσία ή όχι Πνευμονικής Υπέρτασης. Σε ασθενείς, λοιπόν, με IPF, με μια σειρά εξετάσεων εκτιμήθηκε ο βαθμός της βλάβης του παρεγχύματος (Αξονική Τομογραφία Υψηλής Διακριτικής Ικανότητας High Resolution Computed Tomography, HRCT), η Συστολική Πίεση στην Πνευμονική αλλά και άλλες παράμετροι της καρδιακής λειτουργίας (Ηχωκαρδιογράφημα), η λειτουργική κατάσταση των πνευμόνων σε ηρεμία, στην άσκηση, και στον ύπνο (Αέρια αρτηριακού αίματος, πλήρης σπιρομέτρηση, εργοσπιρομετρία και 6λεπτη δοκιμασία βάδισης, πολύ-υπνογραφική μελέτη), ενώ μετρήθηκαν το εκπνεόμενο Μονοξείδιο του Αζώτου (ΝΟ) και τα επίπεδα του ΒΝΡ (Brain Natriuretic Peptide, Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο) στο αίμα, ουσιών με γνωστή συμμετοχή στην παθοφυσιολογία της Πνευμονικής Υπέρτασης. Σκοπός της μελέτης είναι: α) Η εκτίμηση της σχέσης ανάμεσα στην έκταση των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων του πνεύμονα, όπως αυτές αποτυπώνονται με την Υψηλής Διακριτικής Ικανότητας Αξονική Τομογραφία, και στις διαταραχές της πνευμονικής λειτουργίας, όπως αυτές εκφράζονται από τον προσδιορισμό των πνευμονικών όγκων και χωρητικοτήτων, του δείκτη διάχυσης, την οξυμετρία, την ικανότητα για άσκηση (εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης, εργοσπιρομετρία). β) Η αναζήτηση παραγόντων που ιδιαίτερα συμβάλλουν στην ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρτασης στους ασθενείς με IPF.

51 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟΔΟΙ 2.1. Ασθενείς Η μελέτη διενεργήθηκε στην Πνευμονολογική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, στο νοσοκομείο Γ. Παπανικολάου, κατά την τριετία Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με IPF που νοσηλευόταν στην κλινική κατά τον χρόνο της αρχικής διάγνωσης ή σε τακτικό επανέλεγχο της νόσου, αλλά και ασθενείς που παρακολουθούνταν στο τακτικό εξωτερικό ιατρείο Διαμέσων Νοσημάτων της κλινικής. Μετά από ενημέρωση για τη διενεργούμενη μελέτη, ζητούνταν προφορική συγκατάθεση από τους ασθενείς. Δεν υπήρξε περίπτωση άρνησης συμμετοχής. Συμπεριλήφθηκαν συνολικά 33 ασθενείς, 26 άνδρες και 7 γυναίκες, ηλικίας ετών (μέσος όρος 69,06 έτη, τυπική απόκλιση 8,78), με διαγνωσμένη IPF σύμφωνα με τα κριτήρια των American Thoracic Society / European Respiratory Society: Μείζονα Κριτήρια: α) Αποκλεισμός άλλων, γνωστής αιτιολογίας, Διαμέσων Πνευμονοπαθειών (όπως προκαλούμενων από φάρμακα, περιβαλλοντική έκθεση, νόσους συνδετικού ιστού). β) Παθολογική σπιρομέτρηση με στοιχεία περιοριστικής πνευμονοπάθειας [ελαττωμένη Ζωτική Χωρητικότητα (VC Vital Capacity), συχνά με αυξημένο λόγο FEV 1 /FVC], και διαταραχή της ανταλλαγής των αερίων αίματος (αυξημένη κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου, υποξυγοναιμία στην ηρεμία ή κατά την άσκηση, ή ελαττωμένο δείκτη διάχυσης). γ) Δικτυωτές σκιάσεις στις βάσεις των πνευμόνων, χωρίς σημαντική εικόνα θολής υάλου στη High Resolution CT. δ) Διαβρογχική βιοψία ή Βρογχοκυψελιδικό Έκπλυμα που δεν είναι ενδεικτικά άλλης διάγνωσης.

52 52 Ελάσσονα Κριτήρια: α) Ηλικία >50 ετών β) Προοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια στην κόπωση που δεν μπορεί να εξηγηθεί μα άλλον τρόπο γ) Διάρκεια συμπτωμάτων > 3 μήνες δ) Εισπνευστικοί τρίζοντες στις βάσεις. Για τη διάγνωση της IPF πρέπει να πληρούνται όλα τα μείζονα και τουλάχιστον 3 από τα ελάσσονα κριτήρια. Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη ήταν η ύπαρξη: α) Νοσημάτων της αριστερής καρδιάς που μπορεί να αποτελούν αίτιο ανάπτυξης Πνευμονικής Υπέρτασης (βαλβιδοπάθειες, αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια και άλλα) β) Μέτριας σοβαρής Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας γ) Νεφρικής ανεπάρκειας (επηρεάζει τα επίπεδα του BNP) Υλικό Μέθοδοι Αέρια αρτηριακού αίματος Με τον ασθενή σε ηρεμία και χωρίς πρόσθετη χορήγηση Ο 2 για τουλάχιστον λεπτά της ώρας, γινόταν λήψη αίματος από την κερκιδική αρτηρία και άμεση επεξεργασία του σε αναλυτή αερίων ABL της εταιρίας Radiometer Copenhagen. Καταγράφηκαν οι τιμές του ph, της μερικής πίεσης του οξυγόνου (po2) και του διοξειδίου του άνθρακα (pco2) καθώς και της κυψελιδο-αρτηριακής διαφοράς οξυγόνου, σε χιλιοστά στήλης Υδραργύρου (mmhg) Σπιρομέτρηση Στο εργαστήριο αναπνευστικής λειτουργίας της Μονάδας Αναπνευστικής Ανεπάρκειας του Α.Π.Θ., με τη χρήση σπιρομέτρου MasterScreen PFT της εταιρίας Jaeger, προσδιορίστηκαν οι στατικοί και δυναμικοί όγκοι και χωρητικότητες, οι ροές, καθώς και ο συντελεστής διάχυσης. Καταγράφηκαν τα αποτελέσματα για τον βίαια εκπνεόμενο σε 1 δευτερόλεπτο όγκο (FEV1 Forced Expiratory Volume), τη βίαια εκπνεόμενη χωρητικότητα (FVC Forced Vital Capacity), το λόγο FEV1 / FVC ή αλλιώς δείκτη Tiffenau, τη λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα (FRC - Functional Residual Capacity), την ολική πνευμονική χωρητικότητα (TLC Total

53 Lung Capacity), τον υπολειπόμενο όγκο (RV - Residual Volume), το συντελεστή διάχυσης για το μονοξείδιο του άνθρακα (DLCO), και τον διορθωμένο ως προς τον υπολογιζόμενο κυψελιδικό όγκο συντελεστή διάχυσης (KCO). Οι μετρήσεις αναφέρονται ως ποσοστά επί των προβλεπομένων για τον κάθε ασθενή, με την εξαίρεση του δείκτη Tiffenau που είναι ο λόγος του μετρώμενου FEV1 προς την μετρώμενη FVC Ηχωκαρδιογράφημα Το δισδιάστατο Ηχωκαρδιογράφημα χρησιμοποιήθηκε για τους εξής σκοπούς: Αποκλεισμό παθήσεων της Αριστερής Καρδιάς Προσδιορισμό της Συστολικής Πίεσης στην Πνευμονική Αρτηρία (Systolic Pulmonary Artery Pressure SPAP), από το κύμα ανεπάρκειας της Τριγλώχινας Βαλβίδας. Συγκεκριμένα, μετρώντας τη μέγιστη ταχύτητα v του κύματος ανεπάρκειας της Τριγλώχινας και εκτιμώντας προσεγγιστικά την πίεση στον Δεξιό Κόλπο (Right Atrial Pressure, RAP ~ 5 mmhg), η συστολική πίεση στην Πνευμονική είναι SPAP = 4 v 2 + RAP Προσδιορισμό, όπου αυτό ήταν δυνατόν, και άλλων παραμέτρων της Δεξιάς Καρδιάς, όπως το πάχος του τοιχώματος της Δεξιάς Κοιλίας (Right Ventricle Wall Thickness RVWT), η τελοδιαστολική διάμετρος αυτής (Right Ventricle End Diastolic Diameter RVEDD), και ο χρόνος ανόδου του κύματος της Πνευμονικής (Acceleration Time ACT). Σε 21 από τους 33 ασθενείς η εξέταση έγινε στο νοσοκομείο Παπανικολάου, από τον ίδιο εξεταστή, είτε στην κλίνη του ασθενούς, είτε στον χώρο του Ιατρείου Πνευμονικής Υπέρτασης. Στους υπόλοιπους ασθενείς το Ηχωκαρδιογράφημα διενεργήθηκε στο τμήμα Υπερήχων Καρδιάς, από Καρδιολόγους της Α και Β Καρδιολογικής Κλινικής του νοσοκομείου Γ. Παπανικολάου. Σε 5 από τους 33 ασθενείς δεν βρέθηκε κύμα ανεπάρκειας στην Τριγλώχινα βαλβίδα, οπότε δεν προσδιορίστηκε η Συστολική Πίεση στην Πνευμονική Αρτηρία. Σε 12 από τους 33 ασθενείς δεν κατέστη δυνατή η μέτρηση της τελοδιαστολικής διαμέτρου και του πάχους του τοιχώματος της Δεξιάς Κοιλίας, ούτε η μέτρηση του χρόνου ανόδου του κύματος της Πνευμονικής, λόγω πτωχού ακουστικού παραθύρου. 53

54 λεπτη δοκιμασία βάδισης (6 minute walk distance) Σε γνωστού μήκους διάδρομο της Πνευμονολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. στο νοσοκομείο Γ. Παπανικολάου, οι ασθενείς υποβλήθηκαν στην 6-λεπτη δοκιμασία βάδισης, με βασικές μετρώμενες παραμέτρους τη συνολική διανυόμενη απόσταση, και τον ελάχιστο κορεσμό της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια της εξέτασης. Όπου ήταν δυνατό, καταγράφονταν επίσης η μέγιστη καρδιακή συχνότητα, ο χρόνος που απαιτούνταν για να επανέλθει ο κορεσμός της αιμοσφαιρίνης στο επίπεδο εκκίνησης, και ο βαθμός της δύσπνοιας με βάση την κλίμακα Borg (από 0 έως 10), που είχε προηγουμένως εξηγηθεί στον εξεταζόμενο ως εξής: 0 Καθόλου δύσπνοια 1 Πολύ ελαφρά δύσπνοια 2 Ελαφρά δύσπνοια 3 Μέτρια δύσπνοια 4 Κάπως σοβαρή δύσπνοια 5-6 Σοβαρή δύσπνοια 7-8 Πολύ σοβαρή δύσπνοια 9 Πάρα πολύ σοβαρή δύσπνοια 10 Μέγιστη δύσπνοια Η δοκιμασία γινόταν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της ATS (140). 25 από τους 33 ασθενείς υποβλήθηκαν σε αυτήν, ενώ οι υπόλοιποι 8 είτε ήταν κλινήρεις λόγω της νόσου, είτε αρνήθηκαν την εξέταση. Σε έναν από τους ασθενείς η εξέταση έγινε με συμπληρωματική χορήγηση Ο 2 στη συνήθη για αυτόν ροή (3 λίτρα/λεπτό). Οι 18 από τους 25 που εξετάστηκαν μπόρεσαν να προσδιορίσουν το υποκειμενικό αίσθημα δύσπνοιας με βάση την κλίμακα Borg, σε 23 καταγράφηκε η μέγιστη καρδιακή συχνότητα, και σε 22 ο χρόνος επανόδου του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης Εργοσπιρομετρία Η εργοσπιρομετρία, ή αλλιώς η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης, διενεργήθηκε στο οικείο εργαστήριο της Μονάδας Αναπνευστικής Ανεπάρκειας του Α.Π.Θ., με τη χρήση εργομετρικού ποδηλάτου LODE και εργοσπιρόμετρο MedGraphics με το αντίστοιχο λογισμικό. Κατά την εξέταση γινόταν συνεχής καταγραφή του αερισμού, της μερικής πίεσης

55 του Ο 2 και του CO 2 στον εκπνεόμενο αέρα, του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης, της καρδιακής συχνότητας, και ανά λεπτό καταγραφή της αρτηριακής πίεσης και ηλεκτροκαρδιογράφημα. Καταγράφηκαν η κατανάλωση οξυγόνου ( VO 2 ), η παραγωγή CO 2 (VCO 2 ), ο κατά λεπτό αερισμός (V E ), ο λόγος V E / VCO 2, και ο σφυγμός Ο 2 δηλαδή ο λόγος VO 2 /καρδιακή συχνότητα. Οι καταγραφές αναφέρονται ως απόλυτες τιμές αλλά και ως ποσοστά επί τοις εκατό των προβλεπομένων για τον κάθε ασθενή με βάση το φύλο, την ηλικία και τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά. Για τον λόγο V E / VCO 2, που αποτελεί δείκτη του αερισμού νεκρού χώρου, εκτός από τις μέγιστες τιμές, χρησιμοποιήθηκαν και οι μετρήσεις στον αναερόβιο ουδό (Anaerobic Threshold AT). Η δοκιμασία άσκησης ακολουθούσε το πρωτόκολλο της σταδιακής αύξησης έργου, κατά βήματα των 5 Watt. Στην εξέταση υποβλήθηκαν 16 από τους 33 ασθενείς. Στους υπόλοιπους 17 δεν έγινε εργοσπιρομετρία είτε λόγω αδυναμίας του ίδιου του ασθενούς (κλινήρεις με σοβαρή δύσπνοια στην ελάχιστη δραστηριότητα), είτε λόγω βλάβης στον τεχνικό εξοπλισμό Πολύ-υπνογραφική μελέτη Για την ανακάλυψη τυχόν συνδρόμου αποφρακτικών απνοιών στον ύπνο, και την εκτίμηση της οξυγόνωσης κατά τη διάρκεια της νυκτερινής κατάκλισης, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πολύ-υπνογραφική μελέτη, με τη χρήση του καταγραφικού συστήματος Embletta 2000 και του αντίστοιχου λογισμικού. Η εξέταση γινόταν σε ειδικά διαμορφωμένο θάλαμο της Πνευμονολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. στο νοσοκομείο Γ. Παπανικολάου. Στον ασθενή εφαρμόζονταν αισθητήρες κίνησης του θωρακικού κλωβού και της κοιλιακής χώρας, αισθητήρες ροής αέρα από τη μύτη και το στόμα, οξύμετρο, και αισθητήρας ροχαλητού. Από την ανάλυση των δεδομένων το πρόγραμμα επεξεργασίας προσδιόριζε τον αριθμό και το είδος των απνοϊκών επεισοδίων, τον Δείκτη απνοιών-υποπνοιών (σύνολο απνοιών και υποπνοιών ανά ώρα, Apnea Hypopnea Index AHI), τον ελάχιστο και τον μέσο κορεσμό της αιμοσφαιρίνης. Τα κριτήρια για τα καταγραφόμενα ήταν τα εξής: Αποφρακτική άπνοια: Απουσία ροής αέρα για τουλάχιστον 10 δευτερόλεπτα, με συνοδό εισπνευστική προσπάθεια. Κεντρική άπνοια: Απουσία ροής αέρα για τουλάχιστον 10 δευτερόλεπτα, χωρίς να υπάρχει παράλληλα εισπνευστική προσπάθεια.

56 56 Μικτή άπνοια: Επεισόδιο που ξεκινά ως κεντρική άπνοια, και στη συνέχεια μεταπίπτει σε αποφρακτικού τύπου άπνοια. Υπόπνοια: Ελάττωση της ροής του αέρα για 10 δευτερόλεπτα κατά 30% τουλάχιστον, με συνοδό πτώση του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης κατά 4% ή περισσότερο. Σε έναν από τους 33 ασθενείς υπήρξε αστοχία της συσκευής με αποτέλεσμα να μην υπάρξει καταγραφή, ενώ σε άλλους 2 δεν καταγράφηκαν τα δεδομένα της οξυμετρίας Εκπνεόμενο Μονοξείδιο του Αζώτου (ΝΟ) Η μέτρηση του εκπνεόμενου ΝΟ γινόταν στο εξωτερικό ιατρείο Βρογχικού Άσθματος της Πνευμονολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. στο νοσοκομείο Γ. Παπανικολάου, σε συσκευή ECO MEDICS CLD 88SP, με το αντίστοιχο λογισμικό. Ο εξεταζόμενος καθοδηγούνταν να εκτελέσει μια σειρά εισπνευστικών και ήρεμων εκπνευστικών προσπαθειών σταθερής ροής μέσα από το ειδικό επιστόμιο της συσκευής. Ο μέσος όρος τριών προσπαθειών έδινε το τελικό αποτέλεσμα. 12 από τους 33 ασθενείς υποβλήθηκαν στην εξέταση, 20 δεν κατέστη δυνατό να εξεταστούν λόγω τεχνικής βλάβης της συσκευής μέτρησης, ενώ υπήρξε και μία περίπτωση αδυναμίας συνεργασίας. Οι μετρήσεις αναφέρονται σε Μέρη στο Δισεκατομμύριο (parts per billion ppb) Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο (BNP) ορού Για τη μέτρηση των επιπέδων του πεπτιδίου στον ορό, γινόταν λήψη φλεβικού αίματος με τον ασθενή σε ηρεμία και αφού είχε προηγηθεί κατάκλιση τουλάχιστον 30 λεπτών. Από τα δείγματα αυτά λαμβάνονταν με φυγοκέντρηση ο ορός, ο οποίος φυλάσσονταν στους -20 ο C έως τη στιγμή που θα γινόταν η μέτρηση. Η επεξεργασία και οι τελικές μετρήσεις έγιναν στο Ανοσολογικό Εργαστήριο του νοσοκομείου Γ. Παπανικολάου. Ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης του BNP έγινε με τη μέθοδο της ανταγωνιστικού τύπου ELISA, χρησιμοποιώντας αντιδραστήρια της εταιρίας Peninsula Lab., LLC, CA Το εύρος των μετρήσεων ορίστηκε στα 0 25 ng/ml, ενώ οι τελικές μετρήσεις εκφράζονται σε pg/ml. Στους 32 από τους 33 ασθενείς η διαδικασία ολοκληρώθηκε επιτυχώς, ενώ σε μία περίπτωση υπήρξε απώλεια του δείγματος κατά τη μεταφορά στο εργαστήριο.

57 Αξονική Τομογραφία Υψηλής Διακριτικής Ικανότητας (HRCT) Η HRCT είναι απαραίτητη τόσο για τη διάγνωση όσο και για την παρακολούθηση της πορείας των ασθενών με Ιδιοπαθή Διάμεση Ίνωση. Όλοι οι ασθενείς που περιλήφθηκαν στη μελέτη μας είχαν υποβληθεί στην εξέταση για λόγους διάγνωσης ή παρακολούθησης της νόσου. Σε κανέναν από τους 33 συνολικά ασθενείς δεν έγινε HRCT για τους σκοπούς της παρούσας έρευνας και μόνο. Στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων η χρονική απόσταση από τις υπόλοιπες μετρήσεις δεν ξεπερνούσε τα λίγα 24ωρα, ενώ στις υπόλοιπες που έφτανε τις λίγες εβδομάδες, προϋπόθεση για τη χρήση της HRCT ήταν η κλινική σταθερότητα του ασθενούς. Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο που περιέγραψαν οι Wells A.U. και συν. (141), προσδιορίστηκαν το ποσοστό του παθολογικού πνευμονικού παρεγχύματος και ο βαθμός της ίνωσης, ως εξής: Με στρογγυλοποίηση στο πλησιέστερο 5% βαθμολογήθηκε η έκταση της νόσου σε 5 επίπεδα: Στο ύψος των μεγάλων αγγείων, στη μεσότητα του αορτικού τόξου, στην κύρια τρόπιδα, στη συμβολή των πνευμονικών φλεβών, και 1 εκατοστό πάνω από τον θόλο του διαφράγματος. Ο μέσος όρος του εκτιμώμενου στα 5 αυτά επίπεδα ποσοστού έδινε το συνολικό ποσοστό της βλάβης. Στις ίδιες τομές βαθμολογήθηκε το είδος και η έκταση της ίνωσης: 0 όταν δεν υπήρχαν ινωτικές βλάβες, 1 όταν η επικρατούσα εικόνα ήταν οι ινώδεις αλλοιώσεις, 2 όταν επικρατούσε εικόνα μελισσοκηρήθρας με κυστικά μορφώματα μικρότερα των 4mm, και 3 όταν αυτά ήταν στην πλειοψηφία τους μεγαλύτερα των 4mm. Αθροιζόμενη η βαθμολογία έδινε το συνολικό βαθμό της ίνωσης (μέγιστο το 15). Εκτός από την εκτίμηση της βλάβης του πνευμονικού παρεγχύματος, η HRCT χρησιμοποιήθηκε και για τη μέτρηση των διαστάσεων της αορτής και της πνευμονικής αρτηρίας. Συγκεκριμένα, μετρήθηκε η διάμετρος της πνευμονικής αρτηρίας λίγο πριν το διχασμό της, καθώς και η διάμετρος της ανιούσας αορτής στο ίδιο επίπεδο. Ακολούθως, υπολογίστηκε ο λόγος της διαμέτρου της πνευμονικής προς τη διάμετρο της αορτής. Σε 4 από τους 33 ασθενείς δεν κατέστη δυνατή η μέτρηση των διαμέτρων της αορτής και της πνευμονικής αρτηρίας, διότι δεν υπήρχαν διαθέσιμες τομές που να απεικονίζουν ευκρινώς το μεσαύλιο ( παράθυρο για τα μαλακά μόρια). 57

58 Στατιστική επεξεργασία Για τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων και των αποτελεσμάτων των μετρήσεων, χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα SPSS 12.0 for Windows. Αναζητήθηκαν οι συντελεστές στατιστικής συσχέτισης μεταξύ των μεταβλητών (Pearson correlation σε μεταβλητές με κανονική κατανομή, και Spearman Rank correlation σε αντίθετη περίπτωση). Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 2 ομάδες αναλόγως της συστολικής πίεσης στην πνευμονική αρτηρία (PASP), με τιμές έως 35mmHg να θεωρούνται φυσιολογικές, ενώ από 36mmHg και πάνω να αντιστοιχούν σε πνευμονική υπέρταση. Οι υπόλοιπες μετρήσεις συγκρίθηκαν ανάμεσα στις δύο αυτές ομάδες, αναζητώντας διαφορές σε ασθενείς με και χωρίς πνευμονική υπέρταση. Στις περιπτώσεις που οι μεταβλητές ακολουθούσαν την κανονική κατανομή στις επιμέρους ομάδες, η σύγκριση γινόταν με το t test, ενώ όταν οι μεταβλητές δεν ήταν κανονικά κατανεμημένες η σύγκριση γινόταν με τη δοκιμασία Mann Whitney.

59 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 3.1. Σχέση μεταξύ απεικονιστικών και λειτουργικών παραμέτρων Στις παραγράφους που ακολουθούν, παρατίθενται τα αποτελέσματα από τις επιμέρους μετρήσεις, και ακολούθως (παράγραφος 3.2) οι συσχετίσεις ανάμεσα στην ιστολογική βλάβη (όπως αποτυπώνεται στην HRCT) και τη λειτουργική επιβάρυνση των πνευμόνων HRCT (έκταση βλάβης και βαθμός ίνωσης) Η έκταση της βλάβης (ποσοστό % του παθολογικού πνευμονικού παρεγχύματος) και ο βαθμός της ίνωσης (κλίμακα 0-3, 0: χωρίς ινωτικές βλάβες, 1: δικτυωτές σκιάσεις, 2: μελισσοκηρήθρα με κυστικά μορφώματα <4 mm, 3: μελισσοκηρήθρα με κυστικά μορφώματα >4 mm), προσδιορίστηκαν για κάθε ασθενή σε 5 επίπεδα (έκφυση των μεγάλων αγγείων, μεσότητα του αορτικού τόξου, κύρια τρόπιδα, συμβολή πνευμονικών φλεβών, 1 cm πάνω από το θόλο του διαφράγματος) (141). Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των μετρήσεων (τα λεπτομερή δεδομένα παρατίθενται στον πίνακα 4 του παραρτήματος). Ο μέσος όρος για το ποσοστό της βλάβης ήταν 53,45%, με τυπική απόκλιση 17,97, ενώ ο βαθμός της ίνωσης ήταν κατά μέσο όρο 6,61, με τυπική απόκλιση 1,87.

60 60 ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Το ποσοστό της βλάβης και ο βαθμός της ίνωσης (Μ.Ο. ± Τ.Α.) ασθενών με IPF, όπως προσδιορίστηκαν με την HRCT. Μ.Ο.: Μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση Ηλικία και ανταλλαγή αερίων αρτηριακού αίματος Ο πίνακας 2 περιλαμβάνει τα αποτελέσματα των μετρήσεων για την ηλικία, τις μερικές πιέσεις του οξυγόνου και του διοξειδίου του άνθρακα στο αρτηριακό αίμα, και την κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου. Θεωρήθηκε σκόπιμο να περιληφθούν και οι δείκτες διάχυσης στον ίδιο πίνακα, ξεχωρίζοντάς τους από τα υπόλοιπα δεδομένα της σπιρομέτρησης, αφού έχουν άμεση σχέση με την ανταλλαγή των αερίων. Ο μέσος όρος της ηλικίας ήταν 69,06 έτη, με τυπική απόκλιση 8,78 έτη. Το po 2 ήταν κατά μέσο όρο κάτω από το επίπεδο των 60 mmhg που ορίζει την αναπνευστική ανεπάρκεια, και συγκεκριμένα 58,39 (τυπική απόκλιση ± 12,83) mmhg (20 από τους 33 ασθενείς είχαν po 2 < 60mmHg, πίνακας 1, παράρτημα). Το pco 2 ήταν στους 30 από τους 33 ασθενείς φυσιολογικό ή χαμηλό (μόνο 3 είχαν τιμή >40mmHg, πίνακας 1, παράρτημα), με μέσο όρο 36,46 (τυπική απόκλιση ± 3,67)mmHg. Παθολογική (>26mmHg) ήταν στους 31 από τους 33 ασθενείς η κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου (πίνακας 1, παράρτημα), με μέσο όρο 45,84(τυπική απόκλιση ± 13,18) mmhg. Από τους συντελεστές διάχυσης μεγαλύτερη ελάττωση παρατηρήθηκε στο ποσοστό επί του προβλεπόμενου DLCO (DLCO%), με μέσο όρο % (τυπική απόκλιση ± ), ενώ ο KCO% ήταν σχετικά διατηρημένος (μέσος όρος %, τυπική απόκλιση ±22.58). Όπως φαίνεται και στον πίνακα 2 του παραρτήματος με τα αναλυτικά δεδομένα, σε 19 από τους 31 ασθενείς όπου προσδιορίστηκε, το DLCO βρέθηκε σημαντικά ελαττωμένο (<40%), ενώ 6 είχαν ήπια ελάττωση (40-60%), και στους υπό-

61 λοιπους 6 ήταν >60% του προβλεπομένου (142). Η σχετική διατήρηση του KCO, που είναι το πηλίκο του DLCO προς τον κυψελιδικό όγκο, δείχνει ότι η ελάττωση του συντελεστή διάχυσης DLCO οφείλεται κυρίως στον περιορισμό μείωση των πνευμονικών όγκων, και δευτερευόντως στην απώλεια λειτουργικότητας της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης. 61 ΠΙΝΑΚΑΣ 2. Ηλικία, μερικές πιέσεις του οξυγόνου (po 2 ) και του διοξειδίου (pco 2 ) στο αρτηριακό αίμα, και δείκτες διάχυσης, των ασθενών με IPF. Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, DLCO: Συντελεστής διάχυσης (ml / min -1 * kpascal -1 ), KCO: Ο λόγος του DLCO προς τον κυψελιδικό όγκο αέρα (min - 1 * kpascal -1 ) Σπιρομέτρηση (πνευμονικοί όγκοι και χωρητικότητες) Στον πίνακα 3 παρατίθενται οι μετρήσεις (απόλυτες τιμές και ποσοστό επί των προβλεπομένων) των πνευμονικών όγκων και χωρητικοτήτων. Αδρά θεωρείται φυσιολογική μια τιμή 70% της προβλεπόμενης. Φαίνεται ότι οι FVC, FRC, TLC, και RV είναι κατά μέσο όρο ελαττωμένοι

62 62 σε σχέση με τις προβλεπόμενες τιμές, ενώ ο δείκτης Tiffenau (FEV1/FVC) είναι φυσιολογικός ή αυξημένος σε όλους τους ασθενείς (η ελάχιστη τιμή είναι στα κατώτερα όρια του φυσιολογικού, δηλ. 69,05%, ενώ ο μέσος όρος είναι ψηλός, 88,17%). Στον πίνακα 2 του παραρτήματος παρατίθενται τα αναλυτικά δεδομένα από τη σπιρομέτρηση των ασθενών. ΠΙΝΑΚΑΣ 3. Οι πνευμονικοί όγκοι και οι χωρητικότητες των ασθενών με IPF βρέθηκαν ελαττωμένα. Αντίθετα, οι εκπνευστικές ροές διατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα, όπως αντανακλά ο δείκτης Tiffenau (FEV1/FVC). Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, FEV1: βίαια εκπνεόμενος σε 1 δευτερόλεπτο όγκος, FVC: βίαια εκπνεόμενη χωρητικότητα, FRC: λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα, TLC: ολική πνευμονική χωρητικότητα, RV: υπολοιπόμενος όγκος (όλες οι μετρήσεις είναι σε lt).

63 Δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWD) Από την δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών καταγράφηκαν η απόσταση που διανύθηκε, η πτώση του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης (ελάχιστος κορεσμός αιμοσφαιρίνης %), η δύσπνοια (κλίμακα Borg), η καρδιακή συχνότητα, και ο χρόνος επανόδου του κορεσμού στο προ της εξέτασης επίπεδο. 25 από τους 33 ασθενείς υποβλήθηκαν στην εξέταση. Σε έναν από τους ασθενείς (Α/α 27, βλέπε πίνακα 5 στο Παράρτημα ) η εξέταση έγινε με συμπληρωματική χορήγηση Ο 2 στη συνήθη για αυτόν ροή (3 λίτρα/λεπτό). Οι 18 από τους 25 που εξετάστηκαν μπόρεσαν να προσδιορίσουν το υποκειμενικό αίσθημα δύσπνοιας με βάση την κλίμακα Borg, σε 23 καταγράφηκε η μέγιστη καρδιακή συχνότητα, και σε 22 ο χρόνος επανόδου του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης. Ακολουθεί ο πίνακας 4 με τα περιγραφικά στατιστικά δεδομένα (αναλυτικά τα δεδομένα στον πίνακα 5 του παραρτήματος). ΠΙΝΑΚΑΣ 4. Αποτελέσματα από την 6-λεπτη δοκιμασία βάδισης των ασθενών με IPF, όπου φαίνεται η σημαντική πτώση του κορεσμού και η δύσπνοια που παρουσίασαν κατά την εξέταση. Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση.

64 Εργοσπιρομετρία Στον πίνακα 5 παρατίθενται περιγραφικά στατιστικά δεδομένα (μέγιστες και ελάχιστες τιμές, μέσοι όροι, και τυπικές αποκλίσεις) των αποτελεσμάτων της εργοσπιρομετρίας των 16 ασθενών που υποβλήθηκαν στην εξέταση. Στον πίνακα 6 του παραρτήματος φαίνεται ότι 12 από τους 16 ασθενείς είχαν VO 2 max <84% της προβλεπόμενης τιμής, ενώ 6 από τους 15 είχαν VO 2 /HR < 80% που θεωρείται το κατώτερο όριο του φυσιολογικού (143). Όλοι οι ασθενείς που εξετάστηκαν είχαν παθολογικά αυξημένο λόγο V E /VCO 2 στον αναερόβιο ουδό, δηλαδή 34, γεγονός που σημαίνει πιθανότατα αύξηση του νεκρού χώρου και συνεπώς ανεπαρκή απάντηση του αναπνευστικού στις αυξημένες απαιτήσεις κατά την άσκηση. ΠΙΝΑΚΑΣ 5. Εργοσπιρομετρικές παράμετροι των ασθενών με IPF της μελέτης. VO 2 max: Μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (ml/kg/min), VO 2 max %: Ποσοστό επί της προβλεπόμενης, V E : Αερισμός κατά λεπτό (lt/min), VCO 2 : Παραγωγή διοξειδίου του άνθρακα (ml/min), V E /VCO 2 : Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου τη στιγμή της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου, V E /VCO 2 AT: Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου στον Αναερόβιο Ουδό (AT-Anaerobic Threshold), V E /VCO 2 AT%: Ο λόγος V E /VCO 2 AT προς V E /VCO 2 επί τοις εκατό, VO 2 /HR: Σφυγμός οξυγόνου (κατανάλωση οξυγόνου/καρδιακή συχνότητα HR-Heart Rate), VO 2 /HR%: Ποσοστό επί της προβλεπόμενης τιμής.

65 Πολυ-υπνογραφική μελέτη Ο πίνακας 6 περιλαμβάνει τα περιγραφικά στατιστικά στοιχεία που καταγράφηκαν από την μελέτη ύπνου των ασθενών, και συγκεκριμένα μέγιστες και ελάχιστες τιμές, μέσους όρους, και τυπικές αποκλίσεις, για τον υπο-απνοϊκό δείκτη (Apnea-Hypopnea Index, AHI), τον ελάχιστο κορεσμό οξυγόνου, και τον μέσο κορεσμό οξυγόνου. Σε έναν από τους 33 ασθενείς δεν έγινε καταγραφή παρά την τοποθέτηση της συσκευής, ενώ σε άλλους 2 δεν καταγράφηκαν τα δεδομένα της οξυμετρίας, λόγω τεχνικού προβλήματος. Ο AHI σε σημαντικό αριθμό ασθενών ήταν αυξημένος (σε 8 βρέθηκε AHI > 10/ώρα, ενώ σε 2 βρέθηκε AHI > 20/ώρα), και όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν σημαντική πτώση του κορεσμού κατά τον ύπνο (αναλυτικά στοιχεία στο Παράρτημα, πίνακας 7). ΠΙΝΑΚΑΣ 6. Αποτελέσματα από τη μελέτη ύπνου. AHI (Apnea-Hypopnea Index): υπο-απνοϊκός δείκτης) 3.2. Συσχέτιση μεταξύ της έκτασης της Ίνωσης όπως αποτυπώνεται στην HRCT, και παραμέτρων της πνευμονικής λειτουργίας (αέρια αίματος, σπιρομέτρηση, ικανότητα για άσκηση, νυκτερινή οξυμετρία). Αναζητήθηκαν πιθανές συσχετίσεις ανάμεσα στο ποσοστό της παρεγχυματικής βλάβης και το βαθμό ίνωσης των πνευμόνων (όπως εκτιμάται από την αξονική τομογραφία υψηλής διακριτικής ικανότητας, βλ. παράγραφο του προηγούμενου κεφαλαίου για λεπτομέρειες), και σε λειτουργικές παραμέτρους. Στους πίνακες που ακολουθούν παρουσιάζονται

66 66 οι συντελεστές συσχέτισης ( r για το Pearson correlation, ρ για το Spearman correlation) με τα αντίστοιχα επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας (p) Συσχέτιση της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων με τα στοιχεία της ανταλλαγής αερίων αρτηριακού αίματος. Από τους ασθενείς με IPF, αυτοί που παρουσίαζαν μεγάλης έκτασης παρεγχυματική βλάβη είχαν χαμηλότερα επίπεδα οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα, αυξημένη κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά Ο 2, και ελαττωμένο δείκτη διάχυσης DLCO%. Ειδικότερα, το ποσοστό της παρεγχυματικής βλάβης παρουσιάζει ισχυρή αρνητική συσχέτιση με το po 2 (r = -0,644), ισχυρή θετική συσχέτιση με την κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά Ο 2 (r = 0,526) και μέτρια αρνητική συσχέτιση με το DLCO%(r = -0,472). Ο βαθμός της ίνωσης δεν βρέθηκε να σχετίζεται στατιστικώς σημαντικά με τα αέρια αίματος (πίνακας 7). Οι στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις παρουσιάζονται γραφικά στα σχήματα 1 έως 3. ΠΙΝΑΚΑΣ 7. Στατιστική συσχέτιση του ποσοστού βλάβης και του βαθμού ίνωσης με τα αέρια αίματος. DLCO: συντελεστής διάχυσης, KCO: συντελεστής διάχυσης διορθωμένος ως προς τον κυψελιδικό όγκο (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό), r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ: συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών.

67 Σ χ ή μ α 1 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και po 2 σε mmhg. Ασθενείς με αυξημένο ποσοστό ακτινολογικής βλάβης παρουσίαζαν και σημαντική υποξυγοναιμία. r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson 67

68 68 Σ χ ή μ α 2 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και Κυψελιδο-αρτηριακής διαφοράς οξυγόνου σε mmhg. Ασθενείς με υψηλό ποσοστό ακτινολογικής βλάβης παρουσίαζαν αυξημένη κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου. r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson

69 69 Σ χ ή μ α 3 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και DLCO%. Αυξημένα ποσοστά ακτινολογικής βλάβης συνδυάζονταν με ελάττωση του συντελεστή διάχυσης DLCO%. r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson Συσχέτιση της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων με τους πνευμονικούς όγκους και χωρητικότητες. Ασθενείς με εκτεταμένες ακτινολογικές αλλοιώσεις παρουσίαζαν σημαντική ελάττωση των πνευμονικών όγκων και χωρητικοτήτων. Αντίθετα, δεν διαπιστώθηκε ελάττωση των εκπνευστικών ροών (FEV 1 / FVC%). Ειδικότερα, το ποσοστό της παρεγχυματικής βλάβης παρουσιάζει ισχυρή αρνητική συσχέτιση με τον FEV 1 %(r = -0,543), την FVC% (r = -0,553), την FRC % (r = -0,502), και την TLC% (r=-0,576). Για το βαθμό της ίνωσης βρέθηκε στατιστικά σημαντική μέτρια αρνητική συσχέτιση με τον FEV 1 % (ρ= -0,354). Τα πλήρη στοιχεία παρατίθενται στον πίνακα 8. Στα σχήματα 4 έως 8 εικονίζονται οι γραφικές παραστάσεις των στατιστικά σημαντικών συσχετίσεων.

70 70 ΠΙΝΑΚΑΣ 8. Στατιστική συσχέτιση του ποσοστού βλάβης και του βαθμού ίνωσης με τη σπιρομέτρηση. FEV 1 : βίαια εκπνεόμενος σε 1 δευτερόλεπτο όγκος, FVC : βίαια εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα, FRC: λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα, TLC:ολική πνευμονική χωρητικότητα, RV: υπολοιπόμενος όγκος, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ: συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών). Σ χ ή μ α 4 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και FEV 1 %. Οι ασθενείς με τη μεγαλύτερη ακτινολογική βλάβη παρουσίαζαν και τη μεγαλύτερη ελάττωση του FEV 1 % (FEV 1 : βίαια εκπνεόμενος σε 1 δευτερόλεπτο όγκος). r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson.

71 Σ χ ή μ α 5 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και FVC%. Η μεγαλύτερη ελάττωση στην FVC% παρατηρήθηκε στους ασθενείς με τις πιο εκτεταμένες ακτινολογικές αλλοιώσεις (FVC: βίαια εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα). r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson. 71

72 72 Σ χ ή μ α 6 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και FRC%. Οι ασθενείς με τη μεγαλύτερη έκταση ακτινολογικών βλαβών παρουσίαζαν τη μεγαλύτερη ελάττωση στην FRC% ( FRC: λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson ).

73 Σ χ ή μ α 7 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και TLC%. Η αύξηση των ακτινολογικών αλλοιώσεων συνδυαζόταν με ελάττωση της TLC% (TLC:ολική πνευμονική χωρητικότητα, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson). 73

74 74 Σ χ ή μ α 8 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ βαθμού ίνωσης στην HRCT και FΕV 1 %. Ο FΕV 1 % βρέθηκε περισσότερο ελαττωμένος στους ασθενείς με IPF που παρουσίαζαν το μεγαλύτερο βαθμό ίνωσης ακτινολογικά. (FEV 1 : βίαια εκπνεόμενος σε 1 δευτερόλεπτο όγκος, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman).

75 3.2.3 Συσχέτιση της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων με τα στοιχεία από τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών. Το ποσοστό της παρεγχυματικής βλάβης παρουσιάζει ισχυρή αρνητική συσχέτιση με τη συνολική διανυθείσα απόσταση (r = -0,598), και μέτρια αρνητική συσχέτιση με τον ελάχιστο κορεσμό της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια της εξέτασης (r = -0,486) και με την καρδιακή συχνότητα (r = -0,424). Ο βαθμός της ίνωσης δεν συσχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με τις παραμέτρους της δοκιμασίας βάδισης (πίνακας 9). Οι γραφικές παραστάσεις των στατιστικά σημαντικών συσχετίσεων εικονίζονται στα σχήματα 9 έως ΠΙΝΑΚΑΣ 9. Στατιστική συσχέτιση του ποσοστού βλάβης και του βαθμού ίνωσης στην HRCT με τα δεδομένα της εξάλεπτης δοκιμασίας βάδισης. r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ: συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών, NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό.

76 76 Σ χ ή μ α 9 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και απόστασης σε μέτρα που διανύθηκε στην εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης. Οι ασθενείς με τις πιο εκτεταμένες ακτινολογικές αλλοιώσεις διένυαν και τη μικρότερη απόσταση στην εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης. r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson.

77 Σ χ ή μ α 1 0 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και ελάχιστου κορεσμού της αιμοσφαιρίνης κατά την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης. Η πτώση του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς με τις πιο εκτεταμένες ακτινολογικές αλλοιώσεις. r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson. 77

78 78 Σ χ ή μ α 11 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και μέγιστης καρδιακής συχνότητας (σφύξεις ανά λεπτό) κατά την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης. Ασθενείς με τη μεγαλύτερη βλάβη στην HRCT παρουσίαζαν σχετικά μικρότερη αύξηση της καρδιακής συχνότητας. r : Συντελεστής συσχέτισης Pearson Συσχέτιση της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων με τα στοιχεία από την εργοσπιρομετρία. Το ποσοστό της παρεγχυματικής βλάβης και ο λόγος αερισμού / παραγωγής διοξειδίου του άνθρακα (αναπνευστικό ισοδύναμο CO 2 ) συσχετίζονται μετρίως θετικά με συντελεστή r = 0,497. Ο βαθμός της ίνωσης παρουσιάζει ισχυρή θετική συσχέτιση με τον παλμό οξυγόνου (ρ=0,524) και το ποσοστό επί τοις εκατό επί του προβλεπόμενου παλμού οξυγόνου (ρ = 0,611). Στο πίνακα 10 παρουσιάζονται αναλυτικά τα αποτελέσματα, και στα σχήματα 12 έως 14 οι γραφικές παραστάσεις για τις στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις.

79 79 ΠΙΝΑΚΑΣ 10. Στατιστική συσχέτιση του ποσοστού βλάβης και του βαθμού ίνωσης με τα εργοσπιρομετρικά δεδομένα. VO 2 max: Μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (ml/kg/min), VO 2 max %: Ποσοστό επί της προβλεπόμενης, V E : Αερισμός κατά λεπτό (lt/min), VCO 2 : Παραγωγή διοξειδίου του άνθρακα (ml/min), V E /VCO 2 : Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου τη στιγμή της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου, V E /VCO 2 AT: Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου στον Αναερόβιο Ουδό (AT-Anaerobic Threshold), V E /VCO 2 AT%: Ο λόγος V E /VCO 2 AT προς V E /VCO 2 επί τοις εκατό, VO 2 /HR: Σφυγμός οξυγόνου σε ml/παλμό (κατανάλωση οξυγόνου/καρδιακή συχνότητα HR-Heart Rate), VO 2 /HR%: Ποσοστό επί της προβλεπόμενης τιμής. (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών)

80 80 Σ χ ή μ α 1 2 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ ποσοστού βλάβης στην HRCT και V E /VCO 2 AT%. Το αναπνευστικό ισοδύναμο CO 2 (V E /VCO 2 ) αυξάνει σε ασθενείς με εκτεταμένη βλάβη στην HRCT. V E : Αερισμός κατά λεπτό (lt/min), VCO 2 : Παραγωγή διοξειδίου του άνθρακα (ml/min), V E /VCO 2 : Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου τη στιγμή της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου, V E /VCO 2 AT: Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου στον Αναερόβιο Ουδό (AT-Anaerobic Threshold), V E /VCO 2 AT%: Ο λόγος V E /VCO 2 AT προς V E /VCO 2 επί τοις εκατό. r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson.

81 Σ χ ή μ α 1 3 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ βαθμού ίνωσης στην HRCT και σφυγμού οξυγόνου. Ασθενείς με εκτεταμένη ίνωση στην HRCT παρουσίαζαν και αυξημένο VO 2 /HR. VO 2 /HR: Σφυγμός οξυγόνου (κατανάλωση οξυγόνου/καρδιακή συχνότητα HR- Heart Rate) ρ: συντελεστής συσχέτισης Spearman. 81

82 82 Σ χ ή μ α 1 4 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ βαθμού ίνωσης στην HRCT και σφυγμού οξυγόνου %. Ασθενείς με εκτεταμένη ίνωση παρουσίαζαν και μεγαλύτερο VO 2 /HR εκφραζόμενο ως % ποσοστό της προβλεπόμενης τιμής. VO 2 /HR: Σφυγμός οξυγόνου (κατανάλωση οξυγόνου/καρδιακή συχνότητα HR- Heart Rate), VO 2 /HR%: Ποσοστό επί της προβλεπόμενης τιμής. ρ: συντελεστής συσχέτισης Spearman Συσχέτιση της έκτασης των ακτινολογικών αλλοιώσεων με τα στοιχεία από τη μελέτη ύπνου. Όπως φαίνεται στον πίνακα 11, το ποσοστό της βλάβης του παρεγχύματος και ο βαθμός ίνωσης των πνευμόνων, δεν σχετίζονται στατιστικώς σημαντικά με τα δεδομένα της νυχτερινής οξυμετρίας (ελάχιστο και μέσο κορεσμό κατά τη διάρκεια του ύπνου).

83 83 ΠΙΝΑΚΑΣ 11. Στατιστική συσχέτιση του ποσοστού βλάβης και του βαθμού ίνωσης με τον ελάχιστο και τον μέσο κορεσμό κατά τον ύπνο. (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ: συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών) 3.3 Η εκτίμηση της πνευμονικής κυκλοφορίας στους ασθενείς με IPF (PASP, RVEDD, διάμετρος πνευμονικής αρτηρίας, λόγος διαμέτρων πνευμονικής/αορτής, BNP). Ως δείκτες μελέτης της πνευμονικής κυκλοφορίας χρησιμοποιήθηκαν, εκτός από την PASP (Pulmonary Artery Systolic Pressure - συστολική πίεση πνευμονικής αρτηρίας), η τελοδιαστολική διάμετρος της δεξιάς κοιλίας (RVEDD Right Ventricle End Diastolic Diameter), η διάμετρος της πνευμονικής αρτηρίας από την αξονική τομογραφία, ο λόγος αυτής προς τη διάμετρο της αορτής, και η συγκέντρωση του BNP στον ορό του αίματος. Η σχέση των διαφόρων παραγόντων που μελετήθηκαν με την ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης, διερευνήθηκε με τη δοκιμασία στατιστικής συσχέτισης (Pearson correlation και Spearman Rank correlation, για κανονικά και μή κανονικά κατανεμημένες μεταβλητές αντίστοιχα). Στους πίνακες των παραγράφων που ακολουθούν παρουσιάζονται οι συντελεστές συσχέτισης ( r για το Pearson correlation των κανονικά κατανεμημένων μεταβλητών, ρ για το Spearman correlation όταν οι μεταβλητές δεν ακολουθούσαν την κανονική κατανομή) με τα αντίστοιχα επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας (p). Στον πίνακα 12 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα από την ηχωκαρδιογραφική εξέταση, οι διάμετροι των μεγάλων αγγείων όπως μετρήθηκαν στην HRCT, και οι τιμές του BNP ορού, ενώ αναλυτικά οι μετρήσεις παρατίθενται στους πίνακες 3,4, και 9 του παραρτήματος.

84 84 Σε 5 από τους 33 ασθενείς (15,15%) δεν βρέθηκε κύμα ανεπάρκειας στην Τριγλώχινα βαλβίδα, οπότε δεν προσδιορίστηκε η Συστολική Πίεση στην Πνευμονική Αρτηρία (PASP). Ακόμα, λόγω πτωχού ακουστικού παραθύρου, σε 12 από τους 33 ασθενείς δεν κατέστη δυνατή η μέτρηση της τελοδιαστολικής διαμέτρου και του πάχους του τοιχώματος της Δεξιάς Κοιλίας, ούτε η μέτρηση του χρόνου ανόδου του κύματος της Πνευμονικής (Acceleration Time ACT). Σε 9 ασθενείς (27,27%) η PASP ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων (μικρότερη ή ίση με 35 mmhg), ενώ σε 19 ασθενείς (57,57%) διαπιστώθηκε Πνευμονική Υπέρταση (PASP > 35 mmhg). Από τους ασθενείς με Πνευμονική Υπέρταση (Π.Υ.), οι 16 (48,48% επί του συνόλου του δείγματος, 84,21% επί των ασθενών με Π.Υ.) είχαν ήπια-μέτρια Π.Υ., δηλαδή PASP μεταξύ mmhg. Μόνο 3 ασθενείς βρέθηκαν με σοβαρή Π.Υ. (PASP > 50mmHg, 9% επί του συνόλου του δείγματος και 15,78% επί των ασθενών με Π.Υ.). Από τους 21 ασθενείς που υπάρχει διαθέσιμη μέτρηση της RVEDD, οι 3 είχαν αυξημένη και οι 18 φυσιολογική, δηλαδή < 31 mm. Το πάχος του τοιχώματος της δεξιάς κοιλίας (RVWT) βρέθηκε αυξημένο σε 15 από τους 21 ασθενείς όπου μετρήθηκε, ενώ ήταν φυσιολογικό σε 6 από αυτούς. Παθολογικά χαμηλό Acceleration Time βρέθηκε σε 9 από τους 21 ασθενείς, ενώ στους υπόλοιπους 12 ήταν φυσιολογικό. Στους 29 ασθενείς που μετρήθηκε η διάμετρος της πνευμονικής αρτηρίας στην HRCT, βρέθηκε αυξημένη (με βάση το βιβλιογραφικό αναφερόμενο όριο των 30mm) σε 20, ενώ 9 στους 29 είχαν φυσιολογική διάμετρο. Ο λόγος των διαμέτρων πνευμονικής / αορτής βρέθηκε παθολογικός (=1) σε έναν μόνο ασθενή, όμως όπως φαίνεται στον πίνακα 4 του παραρτήματος, σε αρκετούς πλησιάζει το όριο αυτό, παρά το ότι βρίσκεται εντός των φυσιολογικών ορίων. Το BNP είχε τιμή > 100pg/ml σε 14 από τους 32 ασθενείς με διαθέσιμα στοιχεία, ενώ οι υπόλοιποι 18 είχαν τιμές κάτω από το όριο αυτό. Βέβαια, έχει σημασία να αναφερθεί ότι δεν υπάρχει απόλυτη σαφήνεια σχετικά με τις φυσιολογικές τιμές του πεπτιδίου, και συνεπώς τα όρια φυσιολογικού και παθολογικού είναι δύσκολο να προσδιοριστούν με ακρίβεια.

85 85 ΠΙΝΑΚΑΣ 12. Περιγραφικά στατιστικά στοιχεία των δεικτών που χρησιμοποιήθηκαν για την μελέτη της πνευμονικής κυκλοφορίας. PASP: Συστολική Πίεση Πνευμονικής Αρτηρίας, RVEDD: Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, RVWT: Πάχος τοιχώματος Δεξιάς Κοιλίας, ACT: Χρόνος ανόδου του κύματος της Πνευμονικής Αρτηρίας, BNP: Brain Natriuretic Peptide. * (144,145) ** Οι φυσιολογικές τιμές που αναφέρονται στη βιβλιογραφία ( ) για το BNP ποικίλουν σημαντικά, αδρά προσδιορίζονται < 100 pg/ml (18-75pg/ml). Μεταξύ των παραγόντων που εκφράζουν την αύξηση των πιέσεων στις δεξιές καρδιακές κοιλότητες, διαπιστώθηκε ότι η συστολική πίεση της πνευμονικής παρουσιάζει (με οριακή στατιστική σημαντικότητα, p = 0,052) μέτρια θετική συσχέτιση με τον λόγο πνευμονικής/αορτής (ρ = 0,393), και η τελοδιαστολική διάμετρος της δεξιάς κοιλίας παρουσιάζει ισχυρή θετική συσχέτιση με τη διάμετρο της πνευμονικής (ρ = 0,562). Οι πίνακες 13 και 14 περιλαμβάνουν τα αποτελέσματα των συσχετίσεων, ενώ οι στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις παριστάνονται γραφικά στα σχήματα 15 και 16.

86 86 ΠΙΝΑΚΑΣ 13. Συσχέτιση ηχωκαρδιογραφικών δεικτών (PASP, RVEDD) με δείκτες από την HRCT (διάμετρος πνευμονικής αρτηρίας και λόγος πνευμονικής / αορτής) PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, RVEDD:Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών. ΠΙΝΑΚΑΣ 14. Συχέτιση ηχωκαρδιογραφικών και ακτινολογικών δεικτών της πνευμονικής κυκλοφορίας με το BNP. PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, RVEDD:Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, ΒΝΡ:Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, ρ: συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών).

87 Σ χ ή μ α 1 5 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ της PASP και του λόγου τω διαμέτρων Πνευμονικής Αρτηρίας / Αορτής. Ασθενείς με αυξημένη PASP είχαν και αυξημένο λόγο διαμέτρων πνευμονικής αρτηρίας / αορτής στην HRCT. PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής. ρ: συντελεστής συσχέτισης Spearman 87

88 88 Σ χ ή μ α 1 6 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ της RVEDD και της διαμέτρου της Πνευμονικής Αρτηρίας. Η αύξηση των διαστάσεων της δεξιάς κοιλίας στην ηχωκαρδιογραφική εξέταση συνδυάζονταν με αυξημένη διάμετρο της πνευμονικής αρτηρίας στην HRCT. RVEDD: Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας. ρ: συντελεστής συσχέτισης Spearman

89 Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με τα στοιχεία της ανταλλαγής αερίων. Με έντονη γραφή φαίνονται στον πίνακα 15 οι στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις, και συγκεκριμένα του KCO% με την PASP (ρ = -0,409, μέτρια αρνητική συσχέτιση), και του DLCO% με τη διάμετρο της πνευμονικής (r = 0,412, μέτρια θετική συσχέτιση). Η PASP δεν παρουσιάζει στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τις μερικές πιέσεις του οξυγόνου ή του διοξειδίου του άνθρακα στο αίμα, ούτε με την κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου. Το ίδιο ισχύει και για την RVEDD, τη διάμετρο της πνευμονικής, για το λόγο πνευμονικής/ αορτής, και για το BNP. Στα σχήματα 17 και 18 εικονίζονται οι γραφικές παραστάσεις των στατιστικά σημαντικών συσχετίσεων. ΠIΝΑΚΑΣ 15. Αποτελέσματα της συσχέτισης των δεικτών της πνευμονικής κυκλοφορίας με το αρτηριακό οξυγόνο, το διοξείδιο του άνθρακα, την κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου, και τους συντελεστές διάχυσης. 89 PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, RVEDD:Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, ΒΝΡ:Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο, DLCO: συντελεστής διάχυσης, KCO: συντελεστής διάχυσης διορθωμένος ως προς τον κυψελιδικό όγκο (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών)

90 90 Σ χ ή μ α 1 7 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ της PASP και του KCO%. Ασθενείς με αυξημένη PASP παρουσίαζαν ελάττωση του KCO εκφραζόμενου ως % ποσοστού επί της προβλεπόμενης τιμής. (PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, KCO: συντελεστής διάχυσης διορθωμένος ως προς τον κυψελιδικό όγκο, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman).

91 91 Σ χ ή μ α 1 8 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ της διαμέτρου της Πνευμονικής Αρτηρίας και του DLCO%, όπου φαίνεται πως οι ασθενείς με τη μεγαλύτερη διάμετρο στην πνευμονική αρτηρία είχαν και υψηλότερες τιμές DLCO εκφραζόμενου ως ποσοστού % επί της προβλεπόμενης τιμής. (DLCO: συντελεστής διάχυσης, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson) Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με τους πνευμονικούς όγκους και τις χωρητικότητες ασθενών με IPF. Στον πίνακα 16 παρατίθενται αναλυτικά οι συντελεστές συσχέτισης των πνευμονικών όγκων και χωρητικοτήτων, με την συστολική πίεση της πνευμονικής, την τελοδιαστολική διάμετρο της δεξιάς κοιλίας, τη διάμετρο της πνευμονικής, το λόγο πνευμονικής/αορτής και το BNP. Με έντονη γραφή φαίνονται οι στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις, και συγκεκριμένα της FRC με την RVEDD (ρ = 0,469, μέτρια θετική συσχέτιση), και του δείκτη Tiffenau με τον λόγο πνευμονικής/αορτής (ρ = 0,370, μέτρια θετική συσχέτιση). Στα σχήματα 19 και 20 εικονίζονται οι γραφικές παραστάσεις των στατιστικά σημαντικών συσχετίσεων.

92 92 ΠΙΝΑΚΑΣ 16. Δοκιμασίες στατιστικής συσχέτισης των παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με τους πνευμονικούς όγκους και χωρητικότητες των ασθενών με IPF. PASP:Συστολική πίεση πνευμονικής, RVEDD:Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, ΒΝΡ:Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο, FEV1: βίαια εκπνεόμενος σε 1 δευτερόλεπτο όγκος, FVC : βίαια εκπνεόμενη χωρητικότητα, FRC: λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα, TLC:ολική πνευμονική χωρητικότητα, RV: υπολοιπόμενος όγκος, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών).

93 Σχήμα 19: Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ της RVEDD και της FRC %. Οι ασθενείς με τη μεγαλύτερη FRC είχαν και μεγαλύτερη τελοδιαστολική διάμετρο της δεξιάς κοιλίας. (RVEDD: Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, FRC:λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman) 93

94 94 Σχήμα 20: Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ του λόγου των διαμέτρων Πνευμονικής Αρτηρίας / Αορτής, και του δείκτη Tiffenau (FEV1/FVC %). Ασθενείς με αυξημένο δείκτη Tiffenau παρουσίαζαν μεγαλύτερες τιμές στο λόγο των διαμέτρων των μεγάλων αγγείων. (FEV1: βίαια εκπνεόμενος σε 1 δευτερόλεπτο όγκος, FVC : βίαια εκπνεόμενη χωρητικότητα, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman) Συσχέτιση των παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με την έκταση της παρεγχυματικής βλάβης και τον βαθμό της ίνωσης όπως αυτά αποτυπώνονται στην HRCT. Όπως φαίνεται στον πίνακα 17, δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στους δείκτες επιβάρυνσης της πνευμονικής κυκλοφορίας και στην έκταση της βλάβης του πνευμονικού παρεγχύματος όπως αυτή εκτιμήθηκε με την HRCT (ποσοστό επί τοις εκατό παθολογικού παρεγχύματος, και βαθμός ίνωσης σε κλίμακα 0-15). Το BNP, ωστόσο, παρουσίασε μια τάση μέτριας ισχύος αρνητικής συσχέτισης με τον βαθμό ίνωσης (p = 0,064, στατιστικά μη σημαντικό).

95 ΠΙΝΑΚΑΣ 17. Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με την έκταση της βλάβης και το βαθμό της ίνωσης στην HRCT. 95 PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, RVEDD:Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, ΒΝΡ:Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών) Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης. Ο χρόνος επανόδου του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης είναι η μόνη από τις παραμέτρους της δοκιμασίας βάδισης για την οποία βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις, αφ ενός με τη συστολική πίεση της πνευμονικής (ρ = 0,607, ισχυρή θετική συσχέτιση), και αφ ετέρου με τον λόγο πνευμονικής/αορτής (ρ = 0,526, ισχυρή θετική συσχέτιση). Αναλυτικά οι δοκιμασίες περιλαμβάνονται στον πίνακα 18. Οι συσχετίσεις με στατιστική σημαντικότητα παριστάνονται γραφικά στα σχήματα 21 και 22 που ακολουθούν.

96 96 ΠΙΝΑΚΑΣ 18. Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με στοιχεία από την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης. PASP:Συστολική πίεση πνευμονικής, RVEDD:Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, ΒΝΡ:Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών).

97 Σ χ ή μ α 2 1 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ της PASP και του χρόνου επανόδου του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης (sec). Ασθενείς με πνευμονική υπέρταση παρουσίαζαν μακρό χρόνο επανόδου του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης μετά το τέλος της δοκιμασίας βάδισης 6 λεπτών. PASP:Συστολική πίεση πνευμονικής, ρ: Συντελεστής συσχέτισης Spearman. 97

98 98 Σ χ ή μ α 2 2 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ του λόγου των διαμέτρων Πνευμονικής Αρτηρίας / Αορτής, και του χρόνου επανόδου του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης (sec). Ασθενείς με σχετική διάταση της πνευμονικής αρτηρίας παρουσίαζαν παρατεταμένο χρόνο επανόδου του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης έπειτα από την ολοκλήρωση της δοκιμασίας βάδισης 6 λεπτών. ρ: Συντελεστής συσχέτισης Spearman Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με εργοσπιρομετρικούς δείκτες. Όπως φαίνεται στον πίνακα 19, η συστολική πίεση της πνευμονικής εμφανίζει (με οριακή στατιστική σημαντικότητα, p=0,05) ισχυρή αρνητική συσχέτιση με το ποσοστό επί τοις εκατό της προβλεπόμενης μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου (ρ = -0,550). Ισχυρή αρνητική συσχέτιση παρουσιάζει και η τελοδιαστολική διάμετρος της δεξιάς κοιλίας με τον λόγο αερισμού / παραγωγής διοξειδίου του άνθρακα, (στα επίπεδα της VO 2 max και του αναερόβιου ουδού, ρ = -0,762 και ρ = -0,810 αντίστοιχα).

99 99 ΠΙΝΑΚΑΣ 19. Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με τα ευρήματα από την εργοσπιρομετρία ασθενών με IPF. (mmhg) PASP:Συστολική πίεση πνευμονικής, RVEDD:Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, ΒΝΡ:Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο VO 2 max: Μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (ml/kg/min), VO 2 max %: Ποσοστό επί της προβλεπόμενης, VE: Αερισμός κατά λεπτό (lt/min), VCO 2 : Παραγωγή διοξειδίου του άνθρακα (ml/min), V E /VCO 2 : Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου τη στιγμή της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου, V E /VCO 2 AT: Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου στον Αναερόβιο Ουδό (AT- Anaerobic Threshold), V E /VCO 2 AT%: Ο λόγος V E /VCO 2 AT προς V E /VCO 2 επί τοις εκατό, VO 2 /HR: Σφυγμός οξυγόνου (κατανάλωση οξυγόνου/καρδιακή συχνότητα HR-Heart Rate), VO 2 /HR%: Ποσοστό επί της προβλεπόμενης τιμής. (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ : συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών).

100 100 Στα σχήματα 23 έως 25, απεικονίζονται οι γραφικές παραστάσεις των συσχετίσεων με στατιστική σημαντικότητα. Σ χ ή μ α 2 3 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ PASP και VO 2 max %. Η αύξηση της PASP συνοδεύονταν από ελάττωση της VO 2 max. PASP:Συστολική πίεση πνευμονικής, VO 2 max: Μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (ml/kg/min), VO 2 max %: Ποσοστό επί της προβλεπόμενης, ρ : Συντελεστής συσχέτισης Spearman.

101 101 Σ χ ή μ α 2 4 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ RVEDD και V E /VCO 2. Αυξημένη RVEDD συνδυαζόταν με ελαττωμένο πηλίκο V E /VCO 2. RVEDD: Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, V E /VCO 2 : Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου τη στιγμή της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου, ρ: Συντελεστής συσχέτισης Spearman.

102 102 Σ χ ή μ α 2 5 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ RVEDD και V E /VCO 2 ΑΤ. Χαμηλές τιμές V E /VCO 2 ΑΤ συνδυάζονταν με αυξημένη RVEDD. RVEDD: Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, V E /VCO 2 AT: Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου στον Αναερόβιο Ουδό (AT-Anaerobic Threshold), ρ: Συντελεστής συσχέτισης Spearman Συσχέτιση με τα δεδομένα από τη μελέτη ύπνου και το ΝΟ. Η συστολική πίεση της πνευμονικής παρουσιάζει μέτρια αρνητική συσχέτιση με τον μέσο κορεσμό της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια του ύπνου (ρ = -0,420). Η τελοδιαστολική διάμετρος της δεξιάς κοιλίας εμφανίζει μέτρια θετική συσχέτιση με τον υπο-απνοϊκό δείκτη (ρ = 0,488), ενώ η διάμετρος της πνευμονικής μέτρια θετική με τον υπο-απνοϊκό δείκτη (ρ = 0,465) και μέτρια αρνητική με τον μέσο κορεσμό της αιμοσφαιρίνης (r= -0,406). Για το μονοξείδιο του αζώτου και για το Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις (πίνακας 20). Στα σχήματα 26 έως 29 ακολουθούν οι γραφικές παραστάσεις των στατιστικά σημαντικών συσχετίσεων που προαναφέρθηκαν.

103 ΠΙΝΑΚΑΣ Συσχέτιση παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας με τα ευρήματα από τη μελέτη της αναπνευστικής λειτουργίας στον ύπνο και το εκπνεόμενο ΝΟ, σε ασθενείς με IPF. PASP:Συστολική πίεση πνευμονικής, RVEDD:Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, AHI (Apnea-Hypopnea Index): υπο-απνοϊκός δείκτης, ΝΟ: εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου σε ppb (μέρη στο δισεκατομμύριο), BNP: Brain Natriuretic Peptide Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο ορού, σε pg/ml. (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό, r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson, ρ: συντελεστής συσχέτισης Spearman, Ν: αριθμός ασθενών).

104 104 Σ χ ή μ α 2 6. Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ PASP και μέσου κορεσμού κατά τον ύπνο. Ασθενείς με σημαντική πτώση του κορεσμού στον ύπνο παρουσίαζαν αύξηση της PASP. PASP:Συστολική πίεση πνευμονικής, ρ: Συντελεστής συσχέτισης Spearman.

105 105 Σχήμα 27: Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ RVEDD και AHI. Ασθενείς με μεγαλύτερο AHI παρουσίαζαν αύξηση της RVEDD. RVEDD:Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, AHI (Apnea-Hypopnea Index): υπο-απνοϊκός δείκτης, ρ : Συντελεστής συσχέτισης Spearman.

106 106 Σ χ ή μ α 2 8 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ της διαμέτρου της Πνευμονικής Αρτηρίας και του AHI. Ασθενείς με τη μεγαλύτερη διάμετρο της πνευμονικής αρτηρίας στην HRCT παρουσίαζαν και τον μεγαλύτερο δείκτη AHI. AHI (Apnea-Hypopnea Index): υπο-απνοϊκός δείκτης, ρ: Συντελεστής συσχέτισης Spearman.

107 107 Σ χ ή μ α 2 9 : Γραφική παράσταση της συσχέτισης μεταξύ της διαμέτρου της Πνευμονικής Αρτηρίας και του μέσου κορεσμού της αιμοσφαιρίνης στον ύπνο. Ασθενείς με τον χαμηλότερο κορεσμό παρουσίαζαν αύξηση της διαμέτρου της πνευμονικής αρτηρίας στη HRCT θώρακος. r: Συντελεστής συσχέτισης Pearson.

108 Παθογένεια της Πνευμονικής Υπέρτασης Για την καλύτερη μελέτη των παραγόντων που ενέχονται στην παθογένεια της πνευμονικής υπέρτασης ασθενών με IPF, τους διαιρέσαμε σε δύο ομάδες, υπερτασικούς και μη, ανάλογα με την PASP που προσδιορίστηκε ηχωκαρδιογραφικά. Σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες, η φυσιολογική PASP είναι μικρότερη ή ίση με 35mmHg, ενώ τιμές από 36mmHg και πάνω θεωρούνται παθολογικές. Οι δύο αυτές ομάδες συγκρίθηκαν στη συνέχεια ως προς τις υπόλοιπες μετρήσεις, όπως θα αναλυθεί στις παραγράφους που ακολουθούν Ηλικία και αέρια αρτηριακού αίματος. Οι ασθενείς με πνευμονική υπέρταση ήταν νεότεροι (μέσος όρος 68,37 έτη, διάμεσος 68 έτη) από αυτούς που είχαν φυσιολογική συστολική πίεση στην πνευμονική (μέσος όρος 73,33 έτη, διάμεσος 76 έτη), όπως φαίνεται στο αποτέλεσμα του Mann Whitney test (p=0,043) στον πίνακα 21, και στο σχήμα 30. Οι μερικές πιέσεις του οξυγόνου και του διοξειδίου του άνθρακα, καθώς και η κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου, δεν διέφεραν στατιστικώς σημαντικά μεταξύ των ασθενών με και χωρίς πνευμονική υπέρταση, όπως φαίνεται στο πίνακα 21 (p>0,05). ΠΙΝΑΚΑΣ 21. Σύγκριση της ηλικίας και των στοιχείων της ανταλλαγής αερίων μεταξύ ασθενών με IPF-πνευμονική υπέρταση και ασθενών με IPFχωρίς πνευμονική υπέρταση. PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, Ν: αριθμός ασθενών, Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, t:t-test, p: επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό).

109 109 Σ χ ή μ α 3 0 : Ο ηλικίες των ασθενών με και χωρίς πνευμονική υπέρταση. Οι ασθενείς με πνευμονική υπέρταση ήταν νεότεροι από αυτούς που παρουσίαζαν φυσιολογική πίεση στην πνευμονική. Η έντονη οριζόντια γραμμή παριστά τη διάμεσο, οι σκιασμένες περιοχές αντιστοιχούν στο 2 ο και 3 ο τεταρτημόριο των μετρήσεων, ενώ οι λεπτές οριζόντιες γραμμές καθορίζουν τις ακραίες τιμές Πνευμονικοί όγκοι, χωρητικότητες, και συντελεστές διάχυσης. Οι πνευμονικοί όγκοι και χωρητικότητες, ο δείκτης Tiffenau (FEV1/FVC%), και οι συντελεστές διάχυσης συγκρίθηκαν μεταξύ των ασθενών με και χωρίς πνευμονική υπέρταση (πίνακας 22). Καμία από τις παραμέτρους της πνευμονικής λειτουργίας δεν βρέθηκε να διαφέρει στατιστικώς σημαντικά ανάμεσα στις δύο ομάδες (p>0,05).

110 110 ΠΙΝΑΚΑΣ 22. Σύγκριση των δεδομένων από τη σπιρομέτρηση μεταξύ ασθενών με IPFπνευμονική υπέρταση και ασθενών με IPF-χωρίς πνευμονική υπέρταση. PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, Ν: αριθμός ασθενών, Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, t: t-test, p: επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, FEV1: βίαια εκπνεόμενος σε 1 δευτερόλεπτο όγκος, FVC : βίαια εκπνεόμενη χωρητικότητα, FRC: λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα, TLC:ολική πνευμονική χωρητικότητα, RV: υπολοιπόμενος όγκος, DLCO: συντελεστής διάχυσης, KCO: συντελεστής διάχυσης διορθωμένος ως προς τον κυψελιδικό όγκο, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό) Έκταση αλλοιώσεων στην HRCT. Όπως αναλύθηκε στην παράγραφο του προηγουμένου κεφαλαίου, από τα φιλμ των αξονικών τομογραφιών προσδιορίστηκε το ποσοστό βλάβης του πνευμονικού παρεγχύματος, και ο βαθμός της ίνωσης. Το ποσοστό βλάβης συγκρίθηκε με τη χρήση του t-test, ενώ ο βαθμός της ίνωσης με το Mann-Whitney test, λόγω μή κανονικής κατανομής στις δύο ομάδες (με και χωρίς πνευμονική υπέρταση). Οι ασθενείς με πνευμονική

111 111 υπέρταση παρουσίαζαν μεγαλύτερο ποσοστό βλάβης αλλά μικρότερο βαθμό ίνωσης, σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική PASP. Οι διαφορές αυτές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές (πίνακας 23). ΠΙΝΑΚΑΣ 23. Σύγκριση των ευρημάτων από την HRCT (ποσοστό παρεγχυματικής βλάβης και βαθμός ίνωσης) μεταξύ ασθενών με IPF-πνευμονική υπέρταση και ασθενών με IPF-χωρίς πνευμονική υπέρταση. PASP:Συστολική πίεση πνευμονικής, Ν: αριθμός ασθενών, Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, t: t-test, p: επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό) Εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης. Όπως φαίνεται στον πίνακα 24 και στο σχήμα 31, ο χρόνος επανόδου του κορεσμού διέφερε στατιστικώς σημαντικά (p=0,019) μεταξύ των ασθενών με φυσιολογική συστολική πίεση της πνευμονικής (μέσος όρος 100,71 sec) και αυτών με πνευμονική υπέρταση (μέσος όρος 181,82 sec), ενώ δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά για την απόσταση, τη δύσπνοια, και την καρδιακή συχνότητα.

112 112 ΠΙΝΑΚΑΣ 24. Σύγκριση των στοιχείων από την δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, μεταξύ ασθενών με IPF-πνευμονική υπέρταση και ασθενών με IPF-χωρίς πνευμονική υπέρταση. PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, Ν: αριθμός ασθενών, Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, t: t-test, p: επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό).

113 113 Σ χ ή μ α 3 1 : Ο χρόνος επανόδου του κορεσμού σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση ήταν σημαντικά αυξημένος σε σχέση με αυτόν που παρουσίαζαν ασθενείς με φυσιολογική PASP. Παριστάνονται οι μέσοι όροι (τελείες) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% των μέσων όρων (οριζόντιες γραμμές). PASP: Συστολική πίεση στην πνευμονική αρτηρία Εργοσπιρομετρία. Από τη σύγκριση των δεδομένων της εργοσπιρομετρίας μεταξύ ασθενών με φυσιολογική συστολική πίεση της πνευμονικής και αυτών με πνευμονική υπέρταση, δεν προέκυψαν στατιστικά σημαντικές διαφορές (p>0,05). Τα αποτελέσματα της σύγκρισης με το t-test παρατίθενται στον πίνακα 25.

114 114 ΠΙΝΑΚΑΣ 25. Σύγκριση των αποτελεσμάτων από την εργοσπιρομετρία, μεταξύ ασθενών με IPF και φυσιολογική PASP, και ασθενών IPF και πνευμονική υπέρταση. PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, Ν: αριθμός ασθενών, Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, t: t-test, p: επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, VO 2 max: Μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (ml/kg/min), VO 2 max %: Ποσοστό επί της προβλεπόμενης, V E : Αερισμός κατά λεπτό (lt/min), VCO 2 : Παραγωγή διοξειδίου του άνθρακα (ml/min), V E /VCO 2 : Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου τη στιγμή της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου, V E /VCO 2 AT: Ο λόγος αερισμού/παραγωγής διοξειδίου στον Αναερόβιο Ουδό (AT-Anaerobic Threshold), V E /VCO 2 AT%: Ο λόγος V E /VCO 2 AT προς V E /VCO 2 επί τοις εκατό, VO 2 /HR: Σφυγμός οξυγόνου (κατανάλωση οξυγόνου/καρδιακή συχνότητα HR-Heart Rate), VO 2 /HR%: Ποσοστό επί της προβλεπόμενης τιμής, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό) Πολύ-υπνογραφική μελέτη Η σύγκριση των στοιχείων της οξυμετρίας (με t-test), και του υποαπνοϊκού δείκτη (με Mann-Whitney test), δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα σε ασθενείς με και χωρίς πνευμονική υπέρταση (p>0,05). Στον πίνακα 26 αναφέρονται οι στατιστικές δοκιμασίες.

115 ΠΙΝΑΚΑΣ 26. Σύγκριση των στοιχείων από την μελέτη ύπνου, μεταξύ ασθενών με IPFπνευμονική υπέρταση και ασθενών με IPF-χωρίς πνευμονική υπέρταση. 115 PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, Ν: αριθμός ασθενών, Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, t: t-test, p: επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, AHI (Apnea- Hypopnea Index): υπο-απνοϊκός δείκτης, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό) Εκπνεόμενο Μονοξείδιο του Αζώτου (ΝΟ) και BNP (Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο) Οι ασθενείς με φυσιολογική πνευμονική πίεση και αυτοί με πνευμονική υπέρταση, δεν διέφεραν στατιστικώς σημαντικά ως προς το εκπνεόμενο ΝΟ (p>0,05,πίνακας 27). ΠΙΝΑΚΑΣ 27. Σύγκριση των τιμών του εκπνεόμενου ΝΟ μεταξύ ασθενών με IPF και φυσιολογική PASP, και ασθενών IPF και πνευμονική υπέρταση. PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, Ν: αριθμός ασθενών, Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, t: t-test, p: επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, ΝΟ: εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου σε ppb (μέρη στο δισεκατομμύριο), (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό).

116 116 Η σύγκριση των τιμών του BNP μεταξύ ασθενών με και χωρίς πνευμονική υπέρταση, έγινε με τη δοκιμασία Mann-Whitney, και όπως φαίνεται στον πίνακα 28 δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05). ΠΙΝΑΚΑΣ 28. Σύγκριση των τιμών του BNP ορού μεταξύ ασθενών με IPF και φυσιολογική PASP, και ασθενών IPF και πνευμονική υπέρταση. PASP: Συστολική πίεση πνευμονικής, Ν: αριθμός ασθενών, Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, t: t-test, p: επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, (NS: Non Significant στατιστικά μή σημαντικό).

117 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση Συνήθης Διάμεση Πνευμονία (Idiopathic Pulmonary Fibrosis Usual Interstitial Pneumonia) είναι μια νοσολογική οντότητα που προσβάλλει τον διάμεσο πνευμονικό ιστό, οδηγώντας προοδευτικά σε ίνωση και απώλεια της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής του πνευμονικού παρεγχύματος. Κατατάσσεται στις Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες (Idiopathic Interstitial Pneumonias IIPs), είναι δε η συχνότερη από αυτές. Αν και έχουν βρεθεί διάφοροι παράγοντες που συσχετίζονται με αυτήν, παραμένει μια νόσος άγνωστης αιτιολογίας. Από τη στιγμή της διάγνωσης η μέση επιβίωση των ασθενών είναι κατά τι μεγαλύτερη των τριών ετών, ενώ η πορεία νόσου παρουσιάζει διαφοροποιήσεις, με άλλους ασθενείς να εμφανίζουν σχετικά προοδευτική επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας, και άλλους να εκδηλώνουν τις λεγόμενες οξείες εξάρσεις της IPF, επεισόδια δηλαδή που διακόπτουν περιόδους σταθεροποιημένης κλινικής κατάστασης (30). Κατά την αναζήτηση παραγόντων που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην πρόβλεψη της πορείας νόσου και του προσδόκιμου επιβίωσης των ασθενών, προέκυψε η παρατήρηση ότι η λειτουργική κατάσταση των πνευμόνων, όπως αυτή ελέγχεται με τη σπιρομέτρηση, ήταν αναντίστοιχη με την κλινική πορεία και την πρόγνωση. Επιβαρυντική για την πρόγνωση, όπως έδειξαν σχετικές μελέτες, είναι και η ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρτασης, επιπλοκής που είναι συχνότερη σε πιο προχωρημένα στάδια, χωρίς όμως να έχει αποσαφηνιστεί με ποιόν ή ποιους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς αυτή αναπτύσσεται. Η παρούσα μελέτη αποτελεί μια προσπάθεια να διερευνηθεί η σχέση ανάμεσα στην ακτινολογική εικόνα [που αντανακλά τις ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις (32, )], και στις λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων, καθώς και στην ικανότητα για άσκηση. Επίσης, διερευνήθηκαν οι παράγοντες που πιθανόν συμβάλλουν στην ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρ-

118 118 τασης στους ασθενείς με IPF. Συμπεριλήφθηκαν 33 ασθενείς με IPF, είτε κατά τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης, είτε σε τακτικό επανέλεγχο της νόσου. Όλοι είχαν υποβληθεί σε Αξονική Τομογραφία Υψηλής Διακριτικής Ικανότητας (HRCT), εξέταση αερίων αρτηριακού αίματος, και πλήρη σπιρομετρικό έλεγχο (προσδιορισμό πνευμονικών όγκων και χωρητικοτήτων, συντελεστών διάχυσης). Επιπρόσθετα, γινόταν ηχωκαρδιογράφημα, δοκιμασία βάδισης έξι λεπτών, εργοσπιρομετρία, πολύ-υπνογραφική μελέτη, και προσδιορισμός του εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και του BNP (Brain Natriuretic Peptide) στον ορό του αίματος. Η αξιολόγηση της έκτασης της βλάβης του πνευμονικού παρεγχύματος στην HRCT έγινε σύμφωνα με το πρότυπο που περιέγραψαν οι Wells και συνεργάτες (141). Εκτιμήθηκαν το συνολικό επί τοις εκατό ποσοστό της βλάβης, και ο βαθμός της ίνωσης σε μία κλίμακα βαθμολόγησης 0-15 (βλ. Ειδικό Μέρος, Κεφάλαιο 2, Παράγραφο 2.2.9). Βρέθηκε ισχυρή στατιστική συσχέτιση ανάμεσα στο ποσοστό της βλάβης του παρεγχύματος και στη μερική πίεση του οξυγόνου στο αίμα (po 2 ), καθώς και στην κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου. Πιο συγκεκριμένα, το επί τοις εκατό ποσοστό παθολογικού πνευμονικού παρεγχύματος παρουσίασε ισχυρή αρνητική συσχέτιση με το po 2, με συντελεστή Pearson r = - 0,644 (p = 0,0001 < 0,05), και ισχυρή θετική συσχέτιση με την κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου, με συντελεστή r = 0,526 (p = 0,002 < 0,05). Ο βαθμός της ίνωσης δεν εμφάνισε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τις παραμέτρους των αερίων αρτηριακού αίματος. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σε συμφωνία με άλλα βιβλιογραφικά δεδομένα: Οι Wells και συν. βρήκαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ po 2, κυψελιδο-αρτηριακής διαφοράς οξυγόνου, και έκτασης της πνευμονικής βλάβης από την Αξονική Τομογραφία, σε 2 μελέτες (141, 150). Πρέπει, βέβαια, να σημειωθεί ότι η μία από αυτές (150) αναφέρεται σε 68 ασθενείς με Κρυπτογενή Ινοποιό Κυψελιδίτιδα (παλαιότερο βιβλιογραφικό όρο για την οντότητα που πλέον ονομάζεται Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση Συνήθης Διάμεση Πνευμονία), καθώς χρονολογείται πριν την τελευταία αναθεώρηση της ονοματολογίας και κατάταξης των Διαμέσων Πνευμονοπαθειών το Οι Mura και συν. σε μελέτη 34 ασθενών το 2006 (151) αναφέρουν συσχέτιση των ευρημάτων της HRCT με την κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου, όχι όμως και με το po 2. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε επιπρόσθετα η πιθανή συσχέτιση της έκτασης της νόσου στην HRCT με τα δεδομένα της νυκτερινής οξυμετρίας. Ο ελάχιστος και ο μέσος κορε-

119 119 σμός της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια του ύπνου δεν βρέθηκαν να συσχετίζονται με τα ακτινολογικά ευρήματα. Το ποσοστό της βλάβης στην HRCT, εκτός από την οξυγόνωση κατά την ηρεμία και την κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου, βρέθηκε να συσχετίζεται και με την διαταραχή των πνευμονικών όγκων και χωρητικοτήτων, όπως αυτή εκτιμάται με τη σπιρομέτρηση. Εμφάνιζε στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση με τον FEV 1 % (r = - 0,543, p = 0,001), την FVC % (r = - 0,553, p = 0,001), την FRC% (r = - 0,502, p = 0,003), την TLC% (r = -0,576, p = 0,0001), και τον DLCO% (r = - 0,472, p = 0,007). Ο βαθμός της ίνωσης παρουσίαζε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μόνο με τον FEV 1 % (συντελεστής Spearman ρ = - 0,354, p = 0,043). Τόσο η ίνωση όσο και η συνολική παρεγχυματική βλάβη δεν φαίνονται να σχετίζονται με το βαθμό της βρογχικής απόφραξης, όπως αυτή εκφράζεται από τον δείκτη Tiffenau (FEV 1 / FVC). Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η ακτινολογική εικόνα, και κατά συνέπεια η έκταση της ιστολογικής βλάβης, συμβαδίζει με τη λειτουργική έκπτωση που προκαλεί η IPF στους πνεύμονες. Ένα άλλο συμπέρασμα είναι ότι ο πιο αντιπροσωπευτικός από τους δείκτες αξιολόγησης της ακτινολογικής εικόνας που χρησιμοποιήθηκαν, είναι το ποσοστό επί τοις εκατό του παθολογικού παρεγχύματος, και όχι τόσο ο βαθμός της ίνωσης. Παρόμοια αποτελέσματα, με μικρές διαφοροποιήσεις για τους επιμέρους δείκτες της πνευμονικής λειτουργίας, έχουν αναφερθεί από διάφορους ερευνητές κατά το παρελθόν. Οι Wells και συν. (141,150) βρήκαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση και για το KCO%, ενώ για τον FEV 1 % η συσχέτιση είχε p=0.07>0,05 όταν από τον πληθυσμό του δείγματος εξαιρέθηκαν ασθενείς με εμφύσημα στην ακτινολογική τους εικόνα. Οι Mura και συν. (151) βρήκαν συσχέτιση με την FVC %, τον RV%, και την TLC%, ενώ οι Terriff και συν. (152) με την FVC %, την TLC%, και τον DLCO%. Άλλοι ερευνητές παρουσίασαν συσχέτιση των απεικονιστικών με τα σπιρομετρικά δεδομένα χρησιμοποιώντας αυτοματοποιημένες μετρήσεις της πυκνότητας του πνευμονικού παρεγχύματος μέσω ηλεκτρονικού υπολογιστή, και όχι κάποια οπτική μέθοδο βαθμονόμησης (153,154). Η διαφορετική μέθοδος βαθμονόμησης της ακτινολογικής βλάβης δεν επιτρέπει άμεσες συγκρίσεις με την παρούσα μελέτη, παρόλα αυτά τα αποτελέσματα δεν είναι αντικρουόμενα. Η έκταση της περιοριστικού τύπου διαταραχής της αναπνευστικής λειτουργίας και η έκπτωση της λειτουργίας της ανταλλαγής των αερίων συσχετίζονται με την βαρύτητα των

120 120 ακτινολογικών αλλοιώσεων. Αυτό δεν συμβαίνει σε όλες τις Διάμεσες Πνευμονοπάθειες. Έτσι σε περιπτώσεις πνευμονοκονιάσεων (π.χ. ανθράκωση), σε Κυψελιδική Πρωτεΐνωση, αλλά και σε Σαρκοείδωση, συχνά υπάρχουν σοβαρές ακτινολογικές διαταραχές χωρίς διαταραχή της αναπνευστικής λειτουργίας. Γι αυτό για τη διάγνωση της IPF είναι απαραίτητο οι ακτινολογικές αλλοιώσεις να συνδυάζονται με σημαντική έκπτωση των πνευμονικών όγκων και της ανταλλαγής των αερίων αίματος. Η λειτουργική κατάσταση των πνευμόνων εκτιμήθηκε και με εξετάσεις που ελέγχουν την ικανότητα για άσκηση, δηλαδή με τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWD), και την εργοσπιρομετρία. Και σε αυτή την περίπτωση το επί τοις εκατό ποσοστό του παθολογικού παρεγχύματος συσχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με τις καταγεγραμμένες παραμέτρους. Ειδικότερα εμφάνισε ισχυρή αρνητική συσχέτιση με τη συνολική διανυθείσα απόσταση (r = - 0,598, p = 0,002), και μέτρια αρνητική συσχέτιση με τον ελάχιστο κορεσμό της αιμοσφαιρίνης (r = - 0,486, p = 0,014) και με την καρδιακή συχνότητα (r = - 0,424, p = 0,044). Οι δύο πρώτες συσχετίσεις έχουν προφανή σημασία (όσο πιο εκτεταμένη η βλάβη στην HRCT, τόσο μικρότερη η διανυόμενη απόσταση, και τόσο χαμηλότερος ο κορεσμός). Για την τρίτη συσχέτιση μια πιθανή ερμηνεία είναι ότι ο αναπνευστικός περιορισμός στη άσκηση είναι τέτοιος που δεν επιτρέπει ουσιαστικά στο καρδιαγγειακό (και συγκεκριμένα στην καρδιακή συχνότητα) να φτάσει τα ανώτερα όριά του. Είναι, δηλαδή, πιθανόν οι ασθενείς με IPF να διακόπτουν την άσκηση λόγω δύσπνοιας (αύξηση έργου αναπνοής) πριν εξαντληθούν οι καρδιακές εφεδρείες. Αντίθετα με το ποσοστό της βλάβης, ο βαθμός της ίνωσης δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με καμία από τις παραμέτρους του 6MWD. Από τις παραμέτρους της εργοσπιρομετρίας, αυτή που συσχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με το ποσοστό βλάβης στην HRCT (r = 0,497, p = 0,050) ήταν ο λόγος αερισμού / παραγωγής CO 2 στο επίπεδο του αναερόβιου ουδού (V E /VCO 2 AT %, ποσοστό επί τοις εκατό του V E /VCO 2 στη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου), που αποτελεί δείκτη του αερισμού νεκρού χώρου. Το πηλίκο V E /VCO 2 κατά τη διάρκεια της μέγιστης άσκησης (VO 2 max) σε φυσιολογικά άτομα κυμαίνεται μεταξύ (155). Ασθενείς με μεγαλύτερες τιμές έχουν διαταραχή ανταλλαγής αερίων που οφείλεται σε αύξηση του νεκρού χώρου ή σε αύξηση της αναπνευστικής ώσης που μπορεί να αποδοθεί στην υποξία που παρουσιάζουν οι ασθενείς αυτοί, ή ακόμη και στο άγχος τους. Όλοι οι ασθενείς μας είχαν V E /VCO 2 max > 35.

121 Η γραμμική συσχέτιση έκτασης της βλάβης και V E /VCO 2 max εκφράζει πιθανώς την αύξηση του νεκρού χώρου κατά την άσκηση και τη σημαντική υποξία που προκαλούν οι συγκεκριμένες ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις. Επίσης, ισχυρή συσχέτιση εμφάνισε ο βαθμός της ίνωσης με τον σφυγμό οξυγόνου, τόσο με την απόλυτη τιμή (VO 2 / HR, ρ = 0,524, p = 0,045), όσο και με το ποσοστό επί της προβλεπόμενης τιμής (VO 2 / HR%, ρ = 0,611, p = 0,016). Ο σφυγμός οξυγόνου (VO 2 / HR) ισούται με το γινόμενο του όγκου παλμού (Stroke Volume, SV) επί την αρτηριοφλεβική διαφορά περιεκτικότητας οξυγόνου (CaO 2 - CvO 2 ), δηλαδή: VO 2 / HR = SV * (CaO 2 - CvO 2 ) 121 Είναι μάλλον απίθανο οι ασθενείς με εκτεταμένες ακτινολογικές βλάβες να παρουσιάζουν αύξηση του SV κατά την άσκηση. Γι αυτό πιστεύουμε ότι οι ασθενείς αυτοί παρουσίαζαν σημαντική ελάττωση της περιεκτικότητας σε οξυγόνο του μικτού φλεβικού αίματος (CvO 2 ) και συνακόλουθα αύξηση της αρτηριοφλεβικής διαφοράς οξυγόνου (CaO 2 - CvO 2 ). Η αύξηση του VO 2 / HR στους ασθενείς με εκτεταμένη ίνωση πιθανώς οφείλεται στην εκτεταμένη ιστική υποξία (πτώση της CvO 2 ). Στη μελέτη των Mura και συν. (151), για την οποία έγινε λόγος και πιο πάνω, η έκταση της βλάβης στην HRCT δεν βρέθηκε να συσχετίζεται με τη διανυθείσα απόσταση στο 6MWD. Επίσης, στη μελέτη των Wells και συν. (150) χρησιμοποιήθηκε εργομετρικός διάδρομος (στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκε εργομετρικό ποδήλατο), και η παράμετρος που αξιολογήθηκε κυρίως ήταν η ιστική παροχή οξυγόνου (Oxygen Delivery - DO 2 ), οπότε τα αποτελέσματα δεν είναι άμεσα συγκρίσιμα με τη δική μας μελέτη. Από τη βιβλιογραφική έρευνα δεν προέκυψαν άλλες μελέτες που να αντιπαραβάλλουν την ακτινολογική έκταση της πνευμονικής βλάβης στην IPF με την ικανότητα για άσκηση (6MWD ή εργοσπιρομετρία). Η επιβάρυνση της πνευμονικής κυκλοφορίας στους ασθενείς με IPF της μελέτης, εκτιμήθηκε ηχωκαρδιογραφικά με τη μέτρηση της συστολικής πίεσης στην Πνευμονική Αρτηρία (PASP) και της τελοδιαστολικής διαμέτρου της Δεξιάς Κοιλίας (RVEDD), αλλά και με τη μέτρηση από τα films της HRCT της διαμέτρου της Πνευμονικής Αρτηρίας και του λόγου αυτής προς τη διάμετρο της Αορτής (87,88,144,156). Ο καθετηριασμός των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων είναι η εξέταση αναφοράς για τη διάγνωση Πνευμονικής Υπέρτασης, και σε διάφορες έρευνες αμφισβητήθηκε

122 122 η ακρίβεια των υπερήχων ως διαγνωστικού εργαλείου (110,111). Παράλληλα, όμως, άλλες μελέτες έδειξαν αρκετά καλή συσχέτιση με τις μετρήσεις από τον καθετηριασμό (112), ενώ και η ευκολία, η επαναληψιμότητα, και το γεγονός ότι το ηχωκαρδιογράφημα είναι μια προσιτή τεχνικά και οικονομικά εξέταση, την κατέστησαν πολύ δημοφιλή για τον (αρχικό τουλάχιστον) έλεγχο για Πνευμονική Υπέρταση ( ). Εκτός από την ηχωκαρδιογραφική εκτίμηση της PASP (η οποία δεν είναι ιδιαίτερα ακριβής), για την καλύτερη εκτίμηση της πνευμονικής κυκλοφορίας και της πνευμονικής υπέρτασης μετρήθηκαν ηχωκαρδιογραφικά η τελοδιαστολική διάμετρος της δεξιάς κοιλίας (RVEDD), το πάχος του τοιχώματός της (RVWT), και ο χρόνος ανόδου του κύματος της πνευμονικής (Acceleration Time ACT), ενώ από την HRCT μετρήθηκαν η διάμετρος της πνευμονικής και ο λόγος αυτής προς τη διάμετρο της αορτής. Από τους 33 ασθενείς, οι 19 παρουσίαζαν PASP > 35mmHg (57,57%). Οι 16 από αυτούς είχαν PASP 50 mmhg, ενώ μόνο 3 είχαν σοβαρή Πνευμονική Υπέρταση (PASP > 50 mmhg). Οι ασθενείς με Π.Υ. ήταν νεότεροι από αυτούς με φυσιολογική PASP, με μέσο όρο ηλικίας 68,37 έτη και 73,33 έτη αντίστοιχα (p = 0,043). Από τους 21 ασθενείς που υπάρχει διαθέσιμη μέτρηση της RVEDD, οι 3 είχαν αυξημένη και οι 18 φυσιολογική, δηλαδή < 31 mm. Το πάχος του τοιχώματος της δεξιάς κοιλίας (RVWT) βρέθηκε αυξημένο (>5mm) σε 15 από τους 21 ασθενείς όπου μετρήθηκε, ενώ ήταν φυσιολογικό σε 6 από αυτούς. Παθολογικά χαμηλό Acceleration Time (<110msec) βρέθηκε σε 9 από τους 21 ασθενείς, ενώ στους υπόλοιπους 12 ήταν φυσιολογικό. Στους 29 ασθενείς που μετρήθηκε η διάμετρος της πνευμονικής αρτηρίας στην HRCT, βρέθηκε αυξημένη (με βάση το βιβλιογραφικό αναφερόμενο όριο των 30mm) σε 20, ενώ 9 στους 29 είχαν φυσιολογική διάμετρο. Ο λόγος των διαμέτρων πνευμονικής / αορτής βρέθηκε παθολογικός (=1) σε έναν μόνο ασθενή, όμως όπως φαίνεται στον πίνακα 4 του παραρτήματος, σε αρκετούς πλησιάζει το όριο αυτό, παρά το ότι βρίσκεται εντός των φυσιολογικών ορίων. H απουσία συσχέτισης ανάμεσα στην PASP και στις διαστάσεις της δεξιάς κοιλίας έχει παρατηρηθεί και σε ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (157). Η PASP είναι ευμετάβλητος δείκτης, καθώς επηρεάζεται από τη συγκίνηση (άγχος) του ασθενούς κατά τη μέτρηση, και καταστάσεις όπως ο βήχας ή και ο ύπνος. Η αύξηση της PASP στις περιπτώσεις αυτές είναι παροδική και πολλές φορές δεν συνοδεύεται από αύξηση των διαστάσεων ή του πάχους του τοιχώματος της δεξιάς κοιλίας,

123 123 που για να μεταβληθεί απαιτείται συνεχής και εμμένουσα αύξηση του έργου της δεξιάς. Οι μερικές πιέσεις του οξυγόνου και του διοξειδίου στο αίμα, και η κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου, δεν βρέθηκε να συσχετίζονται με την PASP ή τις άλλες παραμέτρους της πνευμονικής κυκλοφορίας που προαναφέρθηκαν. Επίσης, δεν διέφεραν στατιστικώς σημαντικά μεταξύ των ασθενών με φυσιολογική PASP και με Πνευμονική Υπέρταση. Οι δύο αυτές ομάδες ασθενών δε διέφεραν ούτε ως προς τα σπιρομετρικά δεδομένα, αν και βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις για κάποιες από τις παραμέτρους. Ειδικότερα, η PASP εμφάνισε αρνητική συσχέτιση με το KCO%, ενώ θετική συσχέτιση είχαν ο λόγος των διαμέτρων Πνευμονικής / Αορτής με τον δείκτη Tiffenau (FEV1/FVC%), η διάμετρος της Πνευμονικής Αρτηρίας με το DLCO%, και η RVEDD με την FRC%. Για την τελευταία αυτή συσχέτιση, πιθανολογούμε ότι ασθενείς με αυξημένη FRC έχουν και αυξημένη πίεση ελαστικής επαναφοράς των πνευμόνων, η οποία πιθανότατα αυξάνει το μεταφορτίο της δεξιάς κοιλίας προκαλώντας τη διάτασή της. Οι Hamada και συν. ανέφεραν συσχέτιση της μέσης πίεσης στην Πνευμονική (προσδιορισμός με καθετηριασμό) με το po 2 και το DLCO%. To DLCO%, άλλωστε, είναι η μόνη σπιρομετρική παράμετρος που οι διάφορες μελέτες βρήκαν να συσχετίζεται με την παρουσία Πνευμονικής Υπέρτασης (52,53,71,77,78,136). Αυτό είναι αναμενόμενο, μια και ο δείκτης διάχυσης εξαρτάται κυρίως από την έκταση της τριχοειδοκυψελιδικής μεμβράνης. Η τελευταία ελαττώνεται σημαντικά μια και η πνευμονική υπέρταση συνεπάγεται και δραστική ελάττωση του αριθμού των τριχοειδών. Στη βιβλιογραφία υπάρχουν αναφορές που συνδέουν την έκπτωση της ικανότητας για άσκηση σε ασθενείς με IPF, με την παρουσία Πνευμονικής Υπέρτασης. Οι Lettieri και συν. (52) βρήκαν ότι ασθενείς με IPF που ανέπτυσσαν Πνευμονική Υπέρταση (Π.Υ.) διένυαν μικρότερη απόσταση και παρουσίαζαν μεγαλύτερη πτώση του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης στο 6MWD. Παρόμοια ήταν τα ευρήματα και άλλων μελετών (71,78,114,158,159) σε ότι αφορά τη διανυόμενη απόσταση στο 6MWD. Οι Gläser και συν. (160), τέλος, έδειξαν ότι η Π.Υ. σχετίζονταν με χαμηλότερες τιμές στη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (VO 2 max) και υψηλότερες στον λόγο αερισμού / παραγωγής διοξειδίου (V E / VCO 2 ), κατά την εργοσπιρομετρία με ποδήλατο. Στην παρούσα μελέτη, η παράμετρος που συσχετίστηκε με τους δείκτες της Π.Υ. ήταν ο χρόνος αποκατάστασης του

124 124 κορεσμού της αιμοσφαιρίνης. Συγκεκριμένα, παρουσίαζε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την PASP (ρ = 0,607, p = 0,008) και τον λόγο των διαμέτρων Πνευμονικής / Αορτής (ρ = 0,526, p = 0,021), και επιπλέον διέφερε με στατιστική σημαντικότητα μεταξύ ασθενών με φυσιολογική PASP και ασθενών με Π.Υ. (μέσος όρος 100,71 και 181,82 δευτερόλεπτα αντίστοιχα). Δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη διανυθείσα απόσταση, στην πτώση του κορεσμού, στην καρδιακή συχνότητα, ή στο αίσθημα δύσπνοιας. Σε ότι αφορά την εργοσπιρομετρία, και στη δική μας μελέτη βρέθηκε συσχέτιση της PASP με τη VO 2 max % (ρ = - 0,550, p = 0,05). Ο λόγος V E / VCO 2 βρέθηκε να συσχετίζεται με την τελοδιαστολική διάμετρο της δεξιάς κοιλίας, όμως ο αριθμός των παρατηρήσεων (μόλις 8) καθιστά επισφαλή την εξαγωγή συμπερασμάτων από τη δοκιμασία της στατιστικής συσχέτισης. Σε γενικές γραμμές τα αποτελέσματα από την παρούσα μελέτη είναι σε συμφωνία με την προηγούμενη βιβλιογραφία, με την προσθήκη του χρόνου αποκατάστασης του κορεσμού ως δείκτη για την αξιολόγηση τόσο της ικανότητας για άσκηση, όσο και για την πιθανή παρουσία Πνευμονικής Υπέρτασης. Συγκρίνοντας την έκταση της βλάβης όπως αυτή αποτυπώνεται στην HRCT, δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στους ασθενείς με Πνευμονική Υπέρταση και σε αυτούς με φυσιολογική PASP. Επίσης, η έκταση της βλάβης δεν παρουσίαζε συσχέτιση με τους δείκτες της Π.Υ. (PASP, RVEDD, διάμετρος Πνευμονικής και λόγος διαμέτρων Πνευμονικής Αορτής). Οι Zisman και συν. (86) ανέφεραν παρόμοια με τη δική μας μελέτη αποτελέσματα. Οι ασθενείς με Πνευμονική Υπέρταση δεν διέφεραν σημαντικά από αυτούς με φυσιολογική PASP ως προς τα δεδομένα της πολύ-υπνογραφικής μελέτης, εντούτοις υπήρχε συσχέτιση του μέσου κορεσμού της αιμοσφαιρίνης κατά τον ύπνο τόσο με τη PASP (ρ = - 0,420, p = 0,032) όσο και με τη διάμετρο της Πνευμονικής Αρτητίας(r = - 0,406, p = 0,035). Η συσχέτιση που βρέθηκε μεταξύ Υπο-απνοϊκού δείκτη (AHI) και παραμέτρων της πνευμονικής κυκλοφορίας (RVEDD από την ηχωκαρδιογραφική εξέταση, και διάμετρο της πνευμονικής αρτηρίας στην HRCT) είχε μεν στατιστική σημαντικότητα, όμως η πρακτική της σημασία είναι αμφίβολη, τόσο γιατί η στατιστική σημαντικότητα οφείλεται στην ύπαρξη ακραίων τιμών σε δύο μόλις ασθενείς που επηρεάζουν τη στατιστική δοκιμασία (Α/α 8 και 11, Παράρτημα, πίνακας 7), όσο και γιατί δεν υπάρχουν ξεκάθαρα βιβλιογραφικά δεδομένα που να δείχνουν ότι η παρουσία απο-

125 125 φρακτικών απνοιών από μόνη της, χωρίς συνοδό πνευμονοπάθεια και διαταραχή των αερίων αίματος, μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρτασης ( ). Στη μοναδική μελέτη (166) που οι αποφρακτικές άπνοιες συσχετίστηκαν σαφώς με την Π.Υ., αυτό αφορούσε τιμές Υπο-απνοϊκού δείκτη πολύ υψηλότερες από τις τιμές που καταγράφηκαν στους ασθενείς της δικής μας μελέτης. Θα πρέπει, τέλος, να αναφερθεί ότι για το εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) και το BNP, δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις, ούτε διαφορές μεταξύ ασθενών με / χωρίς Π.Υ.. Για το μεν ΝΟ αυτό πιθανότατα έχει σχέση με τον πολύ μικρό αριθμό ασθενών που υποβλήθηκε στην εξέταση (υπήρξε τεχνική βλάβη της διάταξης μέτρησης για μεγάλο χρονικό διάστημα), γεγονός που δεν επιτρέπει ουσιαστικά την εξαγωγή συμπερασμάτων από τη στατιστική επεξεργασία. Για το ΒΝΡ, έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με την ανάπτυξη Π.Υ., και μάλιστα ίσως να χρησιμεύσει ως μη επεμβατικός δείκτης για την προληπτική-προκαταρκτική εκτίμηση ασθενών που είναι πιθανό να αναπτύξουν Π.Υ. (118,159). Το γεγονός ότι στη δική μας μελέτη δεν βρέθηκε να παρουσιάζει συσχέτιση με τους δείκτες της Π.Υ., ούτε να διαφέρει σημαντικά μεταξύ ασθενών με φυσιολογική PASP και αυτών με Π.Υ., πιθανόν οφείλεται στο ότι από τους 33 ασθενείς οι 16 είχαν ήπια-μέτρια και μόνο οι 3 παρουσίαζαν σοβαρή Πνευμονική Υπέρταση.

126

127 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Αναφέρονται επιγραμματικά τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την παρούσα μελέτη: Η έκταση της βλάβης στην HRCT, και λιγότερο ο βαθμός ίνωσης, αντανακλούν και τη λειτουργική επιβάρυνση των πνευμόνων τόσο στην ηρεμία, όσο και στην άσκηση, όπως αυτή εκτιμάται με τα στοιχεία της ανταλλαγής των αερίων αίματος και τις μετρήσεις τω πνευμονικών όγκων και χωρητικοτήτων στη σπιρομέτρηση. Οι ασθενείς της μελέτης παρουσίαζαν Πνευμονική Υπέρταση σε ποσοστό 57,57%, η οποία ήταν ήπια-μέτρια στο 84,21% και σοβαρή μόνο στο 15,78% (3 ασθενείς). Οι ασθενείς με Π.Υ. ήταν νεότεροι σε σχέση με αυτούς με φυσιολογική PASP. Σχετικά με τους παράγοντες που συμβάλλουν στην εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης σε ασθενείς με IPF, διαπιστώθηκαν συνοπτικά τα εξής: Σε κατάσταση ηρεμίας, η ελάττωση του συντελεστή διάχυσης (DLCO) συμβάλλει αποφασιστικά στην εμφάνιση Π.Υ. σε ασθενείς με IPF. Η υποξυγοναιμία στον ύπνο είναι πιο σημαντική στους ασθενείς που παρουσιάζουν Π.Υ.. Η υποξία κατά την άσκηση πιθανότατα συμβάλλει στην εμφάνιση της πνευμονικής υπέρτασης. Ο χρόνος αποκατάστασης της υποξυγοναιμίας είναι σημαντικά παρατεταμένος στους ασθενείς με Π.Υ.. Κατά τον ύπνο η υποξυγοναιμία είναι σημαντικός παράγοντας διαμόρφωσης της πνευμονικής υπέρτασης. Ασθενείς με IPF και Π.Υ. παρουσίαζαν σημαντικότερη υποξυγοναιμία κατά τον ύπνο. Πιθανότατα οι ασθενείς με Π.Υ. να παρουσιάζουν και περισσότερες άπνοιες. Η έκταση της πνευμονικής βλάβης, όπως αποτυπώνεται στην HRCT, δεν φαίνεται ότι επιδρά στην εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης.

128

129 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF), αν και σπάνια νόσος, είναι η συχνότερη από τις ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες. Η κακή της πρόγνωση επιβαρύνεται περισσότερο όταν επιπλέκεται από την εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης. Διατυπώθηκαν διάφορες υποθέσεις για την παθοφυσιολογία της πνευμονικής υπέρτασης σε ασθενείς με IPF. Ο βαθμός της καταστροφής του παρεγχύματος των πνευμόνων δεν φάνηκε να συσχετίζεται με την εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης, ενώ η υποξία και οι χυμικοί μεσολαβητές συμβάλλουν μεν, αλλά δεν εξηγούν πλήρως το φαινόμενο, πράγμα που δείχνει την πολυπλοκότητα των μηχανισμών που εμπλέκονται. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της σχέσης ανάμεσα στην έκταση των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων του πνεύμονα, όπως αυτές αποτυπώνονται στην HRCT, και στις διαταραχές της πνευμονικής λειτουργίας, όπως αυτές εκτιμώνται με τον προσδιορισμό των πνευμονικών όγκων και χωρητικοτήτων, του δείκτη διάχυσης, την οξυμετρία, και την ικανότητα για άσκηση. Επίσης, σκοπός είναι η αναζήτηση παραγόντων που ιδιαίτερα συμβάλλουν στην ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης σε ασθενείς με IPF. Στη μελέτη περιλήφθηκαν 33 ασθενείς με IPF που δεν παρουσίαζαν άλλη καρδιακή ή πνευμονική νόσο. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ηχωκαρδιογράφημα για τον προσδιορισμό της PASP και άλλων παραμέτρων της δεξιάς καρδιακής λειτουργίας, αλλά και για να αποκλειστεί άλλη καρδιακή νόσος. Στα φιλμ της HRCT βαθμολογήθηκε η έκταση της συνολικής βλάβης και ο βαθμός της ίνωσης, ενώ μετρήθηκαν οι διάμετροι της αορτής και της πνευμονικής αρτηρίας. Με τη σπιρομέτρηση και την εξέταση αερίων αρτηριακού αίματος εκτιμήθηκε η ημερήσια οξυγόνωση σε ηρεμία, ενώ με την πολυ-υπνογραφική μελέτη εκτιμήθηκε η οξυγόνωση στον ύπνο και η τυχόν παρουσία απνοιών-υποπνοιών. Η ικανότητα για άσκηση ελέγχθηκε με τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών και την εργοσπιρομετρία. Τέλος, προσδιορίστηκαν το εκπνεόμενο ΝΟ, και το BNP στον ορό του αίματος.

130 130 Η έκταση της βλάβης στην HRCT παρουσίασε συσχέτιση με την po 2, την κυψελιδο-αρτηριακή διαφορά οξυγόνου, τον συντελεστή διάχυσης DLCO%, καθώς και με τους πνευμονικού όγκους και χωρητικότητες, και με παραμέτρους από τη δοκιμασία βάδισης (συνολική διανυθείσα απόσταση, αποκορεσμός, καρδιακή συχνότητα) και την εργοσπιρομετρία (V E /VCO 2 %). Ο βαθμός της ίνωσης στην HRCT εμφάνισε συσχέτιση μόνο με τον σφυγμό οξυγόνου (VO 2 /HR). Με βάση τις τιμές της PASP, 19 ασθενείς (57,57%) είχαν πνευμονική υπέρταση, από τους οποίους οι 3 (9%) είχαν σοβαρή και οι 16 (48,48%) ήπια-μέτρια Π.Υ.. Οι ασθενείς με Π.Υ. ήταν νεότεροι σε ηλικία και παρουσίαζαν μεγαλύτερο χρόνο αποκατάστασης του κορεσμού μετά τη δοκιμασία βάδισης. Η PASP εμφάνισε συσχέτιση με τον συντελεστή διάχυσης KCO%, τον χρόνο αποκατάστασης του κορεσμού, τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου στην εργοσπιρομετρία (VO 2 max %), και τον μέσο κορεσμό στον ύπνο. Η διάμετρος της πνευμονικής αρτηρίας παρουσίασε συσχέτιση με το DLCO%, τον υποαπνοϊκό δείκτη (AHI), και τον μέσο κορεσμό στον ύπνο, ενώ ο λόγος των διαμέτρων πνευμονικής / αορτής εμφάνισε συσχέτιση με τον δείκτη FEV 1 /FVC και με τον χρόνο αποκατάστασης του κορεσμού. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν ότι η έκταση της πνευμονικής βλάβης όπως αποτυπώνεται στην HRCT συσχετίζεται με την έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας, όχι όμως και με την ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης. Στην ανάπτυξη Π.Υ. φαίνεται να συμβάλλουν η ελάττωση του συντελεστή διάχυσης, και η υποξυγοναιμία στον ύπνο και στην άσκηση.

131 SUMMARY Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the most common idiopathic interstitial pneumonia, although a rare disease generally. It has a poor prognosis, which becomes even worse if complicated with pulmonary hypertension (PH). Several theories were suggested to explain the pathophysiology of PH in IPF patients. The extent of lung parenchyma destruction, measured by the extent of restriction in spirometry, was not associated with the development of PH. Hypoxia plays a role, but is far from being a stand-alone cause of the complication. Many other factors were explored, including vasoactive mediators, and ion channel activity and its regulators, however the mechanisms involved remain largely unclear. The aim of this study is to explore the relationship between the radiographic findings on HRCT, which correspond to the underlying histopathologic lesions, and the functional impairment of the lungs, evaluated with the measurement of lung volumes, diffusion capacity, oxygenation status, and exercise capacity; also, to reveal factors contributing to the development of PH in IPF patients. We enrolled 33 IPF patients without concomitant cardiac or respiratory disease. All patients went through echocardiography, in order to assess PASP and other right heart indices, and to exclude the presence of cardiac disease. HRCT films were used to obtain the percentage of diseased lung parenchyma and a fibrosis score, and to measure the diameters of the aorta and the main pulmonary artery. Spirometry was used to measure lung volumes and diffusion capacity. The latter, together with arterial blood gas analysis, served as an index of daytime resting oxygenation status, while polysomnography was used to evaluate oxygenation during sleep and to detect apneas or hypopneas. Exercise capacity was evaluated using the 6-minute walk distance (6MWD) and ergospirometry (cardiopulmonary exercise test CPET). Finally, the exhaled NO and the serum BNP levels were measured. The disease extent on HRCT correlated with po 2, alveolar-arterial dif-

132 132 ference of oxygen, DLCO%, and lung volumes. It also correlated with 6MWD (total distance walked, desaturation, heart rate) and CPET (V E /VCO 2 %) indices. We used PASP and other echocardiographic parameters, together with large vessel diameters on HRCT, as indices of the pulmonary circulation. Based on PASP values, 19 patients (57,57%) had PH; 3 of them (9%) had severe and 16 (48,48%) had mild-moderate PH. IPF patients with PH were younger, and needed more time to restore their oxygen saturation following 6MWD, compared to IPF patients with normal PASP. PASP correlated with KCO%, saturation restoration time following 6MWD, maximum oxygen consumption on CPET (VO 2 max %), and average oxygen saturation during sleep. Pulmonary artery diameter correlated with DLCO%, the apnea-hypopnea index (AHI), and the average saturation during sleep, while the pulmonary artery/aortic diameter ratio correlated with the FEV 1 /FVC ratio and the saturation restoration time following 6MWD. According to the results of our study, the HRCT-based evaluation of disease extent correlates well with the functional pulmonary impairment, but is not associated with the development of pulmonary hypertension. Diffusion capacity impairment, and hypoxemia on exertion and during sleep, may contribute to the development of pulmonary hypertension in IPF patients.

133 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

134

135 ΠΙνακας 1. Ηλικία και αποτελέσματα από την εξέταση αερίων αρτηριακού αίματος των ασθενών. 135 Α/α: αριθμός ασθενούς

136 136 ΠΙνακας 2. αποτελέσματα σπιρομέτρησης των ασθενών με IPF.

137 137 ΠΙνακας 2 (συνέχεια) Α/α: αριθμός ασθενούς, Ν: αριθμός μετρήσεων, Μ.Ο.: μέσος όρος, Τ.Α.: τυπική απόκλιση, FEV1: βίαια εκπνεόμενος σε 1 δευτερόλεπτο όγκος, FVC : βίαια εκπνεόμενη χωρητικότητα, FRC: λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα, TLC:ολική πνευμονική χωρητικότητα, RV: υπολοιπόμενος όγκος, DLCO: συντελεστής διάχυσης(ml / min -1 * kpascal -1 ), KCO: συντελεστής διάχυσης διορθωμένος ως προς τον κυψελιδικό όγκο (min -1 * kpascal -1 )

138 138 ΠΙνακας 3. αποτελέσματα ηχωκαρδιογραφικής εξέτασης των ασθενών με IPF. Α/α: αριθμός ασθενούς, PASP: Συστολική Πίεση Πνευμονικής Αρτηρίας, RVEDD: Τελοδιαστολική διάμετρος Δεξιάς Κοιλίας, RVWT: Πάχος τοιχώματος Δεξιάς Κοιλίας, ACT: Χρόνος ανόδου του κύματος της Πνευμονικής Αρτηρίας.

139 ΠΙνακας αποτελέσματα από τις μετρήσεις στα φιλμ της HRCT (έκταση παρεγχυματικής βλάβης, βαθμός ίνωσης, διάμετροι μεγάλων αγγείων,βλέπε παράγραφο 2.2.9) Α/α: αριθμός ασθενούς