Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Ελένη Κούστα Ενδοκρινολόγος

Transcript

1 Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Ελένη Κούστα Ενδοκρινολόγος

2 Ορισμός Συχνότης Συμπτώματα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Βιοχημικά ευρήματα Διαφορική διάγνωση Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Αιτιολογία Αντιμετώπιση

3 Stein and Leventhal in 1935: αραιο/αμηνορροια στειρότης δασυτριχισμός παχυσαρκία ιστολογική εικόνα πολυκυστικών ωοθηκών

4 Oρισμός συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών 1990-ΝΙΗ Aραιομηνόρροια /ανωοθυλακιορρηξία Υπερανδρογοναιμία κλινική ή εργαστηριακή Rotterdam 2004 Oταν πληρούνται 2 από τα εξής 3 κριτήρια Μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Aραιομηνόρροια /ανωοθυλακιορρηξία (oligo-and/or anovulation) Υπερανδρογοναιμία κλινική ή εργαστηριακή The Rotterdam PCOS consensus workshop group. Hum Repro 2004, 19:

5 Υπερηχογραφικά κριτήρια-pco >12 ωοθυλάκια σε κάθε ωοθήκη διαμέτρου 2-9 mm ή/και αυξημένος όγκος ωοθηκών (>10 ml)

6

7

8 Φυσιολογική ωοθήκη Πολυκυστικές ωοθήκες

9

10 Oρισμός συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών Oταν πληρούνται 2 από τα εξής 3 κριτήρια Μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Αραιομηνόρροια / ανωοθυλακιορρηξία (oligoand/or anovulation) Υπερανδρογοναιμία κλινική ή εργαστηριακή The Rotterdam PCOS consensus workshop group. Hum Repro 2004, 19:

11 Oρισμός συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών Oταν πληρούνται 2 από τα εξής 3 κριτήρια Μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Αραιομηνόρροια / ανωοθυλακιορρηξία (oligo-and/or anovulation) Υπερανδρογοναιμία κλινική ή βιοχημική- αφου αποκλειστούν άλλα νοσηματα The Rotterdam PCOS consensus workshop group. Hum Repro 2004, 19:

12 The Ferriman &Gallwey scoring system for hirsutism

13 Yildiz et al Hum Reprod Update. 2010

14

15

16 Yildiz et al Hum Reprod Update. 2010

17

18

19 Μελανίζoυσα ακάνθωση- Acanthosis nigricans έχει σχέση με την αντίσταση στην ινσoυλίνη και την υπερινσoυλιναιμία Μπορεί να εμφανιστεί στο πίσω μέρος του λαιμού, μασχάλες, κάτω από το στήθος και αλλού

20 Βιοχημική Υπερανδρογοναιμία Μέτρηση Ελευθ. Τεστοστερονης, DHEAS-S (Δ4-Ανδροστενδ. ) Να αποκλειστούν άλλα νοσήματα Προβλήματα Μερικές γυναίκες με PCOS δεν εχουν υπερανδρογοναιμία Οι φυσιολογικές τιμές δεν λαμβάνουν υπόψιν ΒΜΙ και ηλικία-free androgen index (FAI-100 T/SHBG) Wide variability Τα ανδρογόνα επηρεάζονται από την ορμονική θεραπεία The Rotterdam PCOS consensus workshop group. Hum Repro 2004, 19:

21 Oρισμός συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών Oταν πληρούνται 2 από τα εξής 3 κριτήριαδιαγνωση εξ αποκλεισμού- FSH, LH, Prl, TSH, συγγ. Υπερπλασ. Επινεφρ, σ. Cushing ) Μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Αραιομηνόρροια / ανωοθυλακιορρηξία (oligo-and/or anovulation) Υπερανδρογοναιμία κλινική ή εργαστηριακή The Rotterdam PCOS consensus workshop group. Hum Repro 2004, 19:

22 Φαινότυποι 1. Ανωοθυλακιορρηξία με Υπερανδρογοναιμία και μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών 2. Ανωοθυλακιορρηξία με Υπερανδρογοναιμία χωρίς πολυκυστικών ωοθηκών 3. Ανωοθυλακιορρηξία με μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών 4. Υπερανδρογοναιμία με μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών

23 Εξαιρείται ο φαινότυπος: ανωοθυλακιορρηξία με μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών

24 Oρισμός συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών Περαιτέρω τροποποίηση Androgen Excess society (AES) Nα εξαιρεθούν από τον ορισμό του συνδρόμου: -Ανωοθυλακιορρηξία με μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών χωρίς υπερανδρογοναιμία (κλινική ή βιοχημική) Επιφυλάξεις: LH, SHBG, συμπτώματα ποικίλλουν και επιδεινώνονται με την παχυσαρκία

25

27 Συχνότης 21-23% του φυσιολογικού γυναικείου πληθυσμού έχει πολυκυστικές ωοθήκες με βάση υπερηχογραφικά κριτήρια (Lancet, 1988) Συνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών δεν έχουν όλες οι γυναίκες με υπερηχογραφική εικόνα πολυκυστικών ωοθηκών. 5-7% έχουν το σύνδρομο ΝΙΗ κριτήρια

28 Farquhar, PCO syndrome, % των Ινδών γυναικών εμφανίζουν PCO (Rodin, 1998) 8% των Αφρο-Αμερικών εχουν PCOS vs 4.8% των λευκών (Αziz 2004)

30 Κλασική συμπτωματολογία του συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών Συμπτώματα που σχετίζονται με ανωοθυλακιορρηξία (αμηνόρροια, αραιομηνόρροια, διαταραχές εμμήνου ρύσεως) και υπερανδρογοναιμία (δασυτριχισμός, ακμή, αλωπεκία) Στην κλινική εικόνα του συνδρόμου περιλαμβάνονται και γυναίκες με διαταραχές του κύκλου χωρίς δασυτριχισμό καθώς και γυναίκες με δασυτριχισμό και κανονικό κύκλο.

31 A classic reference indicating the prevalence of various presenting clinical symptoms and complaints among a large cohort of women with PCOS ( N = 1089) culled from 187 previously published papers (1963). The frequency is still relevant to today s population of women with PCOS.

32 Κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Όταν η διάγνωση βασίζεται σε υπερηχογραφικά κριτήρια n=556 Δασυτριχισμός 61% Ακμή 24% Παχυσαρκία 35% Υπογονιμότης 29% Αμηνόρροια 26% Αραιομηνόρροια 45%

33 Υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στην κλινική και βιοχημική εικόνα του συνδρόμου- Concept of spectrum PCO: γυναίκες με μορφολογία χωρίς συμπτώματα PCOS: γυναίκες που έχουν τα συμπτώματα Η υπερέκκριση των ανδρογόνων είναι το πιο συχνό βιοχημικό εύρημα.

34 Οι πολυκυστικές ωοθήκες είναι η πιό συχνή ενδοκρινική διαταραχή στις γυναίκες Πολυκυστικές ωοθήκες έχουν: 87% των γυναικών με δασυτριχισμό και κανονικό κύκλο 87% των γυναικών με αραιομηνόρροια 30% των γυναικών με δευτεροπαθή αμηνόρροια 83% των γυναικών με υπογονιμότητα λόγω διαταραχών ωοθυλακιορρηξίας (20% της συνολ. υπογονιμότητας) 50% των γυναικών με επανειλλημένες αποβολές 44% των γυναικών με ανεξήγητη στειρότητα 50% των γυναικών με διαβήτη κύησης Franks 1995, NEJM

36 Βιοχημικά ευρήματα στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Aυξημενα επίπεδα ανδρογόνων (50% των γυναικών με PCO) Αυξημένη LH- φυσιολογική ή oριακά χαμηλή FSH Μειωμένα επίπεδα SHBG Αυξημένη PRL (15-20% τωνγυναικώνμεpco)

37 Τα επίπεδα της LH είναι ψηλότερα στις γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες 15 * LH (median) 10 * 5 0 control PCO - reg PCO -irreg Control ovpco anovpco

39 Διαφορική διάγνωση Άλλα νοσήματα που προκαλούν διαταραχές εμμήνου ρύσεως Νοσήματα που προκαλούν υπερανδρογοναιμία Ογκοι υπόφυσης- Υπερπρολακτιναιμία, ακρομεγαλία Υπερ-υποθυρεοειδισμός Ογκοι ωοθηκων- επινεφριδίων Συγγ. υπερπλασία επινεφριδίων (late onset) Σ. Cushing Υποθαλαμική αμηνόρροια Ωοθηκική ανεπάρκεια

41 Οι γυναίκες με σ. ΠΚΩ εμφανίζουν υπερινσουλιναιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη Insulin area during OGTT and insulin sensitivity in anovulatory women with PCOS median insulin area mu/l ( ) insulin sensitivity mol/l/min ( ) p< 0.01 p< control PCOS 0 control PCOS

42 Correlation of fasting insulin and insulin sensitivity with BMI in women with PCOS BMI vs fasting insulin BMI vs insulin sensitivity Insulin (pmol/l) Insulin sensitivity (%) BMI (kg/m 2 ) BMI (kg/m 2 )

43 Οι γυναίκες με PCO και ανωοθυλακιορρηξία μπορεί να έχουν υπερινσουλιναιμία ακόμα και όταν έχουν φυσιολογικό BMI. Glucose responses during the OGTT were elevated only among obese women with PCOS Dunaif, Endocrine Reviews 1997

44

45 glucose (mmol/l) time (min) 800 AIRg (pmol/l h) insulin (pmol/l) S I 10-4 /min/pmol/l time (min)

46 Διαταραχές του β-κυττάρου του παγκρέατος σε γυναίκες με σ. ΠΚΩ β-cell defects among lean and obese women with PCOS during the IVGTT-low 1 st phase insulin secretion (AIRg) Dunaif et al 1996 JCEM

47 Η αντίσταση στην ινσουλίνη αφορά κυρίως τις γυναίκες με σ. ΣΠΩ και ανωοθυλακιορρηξία Σ. ΠΚΩ και φυσιολογικός κύκλος και δασυτριχισμόs: αυξημένη LH, αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων Σ. ΠΚΩ και ανωοθυλακιορρηξία : αυξημένη LH (περισσότερο), αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων, αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία Η παχυσαρκία επιδεινώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη

48 Οι διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης είναι συχνές σε γυναίκες με σ. ΣΠΩ Μελέτες που έγιναν στην Ευρώπη: 10-15% των παχύσαρκων νέων γυναικών με PCOS έχουν παθολογική καμπύλη γλυκόζης ή διαβήτη τύπου 2 Μελέτες που έγιναν στην Αμερική: 30-40% έχουν παθολογική καμπύλη γλυκόζης ή διαβήτη τύπου 2 Συνολικά περίπου 31-35% των γυναικών με σ. ΠΚΩ έχουν παθολογική καμπύλη γλυκόζης % διαβήτη τύπου 2 (Legro 1999, Ehrmann 1999) O κίνδυνος για την εμφάνιση διαβήτη είναι 3-7 φορές μεγαλύτερος από τον υπόλοιπο πληθυσμό

49 Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση ανάμεσα στο σ. ΠΚΩ και στον διαβήτη κύησης Οι γυναίκες με σ. πολυκυστικών ωοθηκών εμφανίζουν σε αυξημένη συχνότητα διαβήτη κυήσεως (Radon 1999, Mikola 2001, Bjercke 2002): 20% vs 8.9% (99 κυήσεις απο γυναίκες με PCOS, 737 controls) (Mikola 2001) 7.7% vs 0.6% (52 κυήσεις απο γυναίκες με PCOS, 355 controls) (Bjercke 2002) Σε ορισμένες μελέτες δεν παρατηρήθηκε διαφορά: Wortsman 1991, Haakova 2003

50 Οι γυναίκες με ιστορικό διαβήτη στη κύηση εμφανίζουν σε αυξημένη συχνότητα (39-52%) μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών 14 (44%) από τις 31 γυναίκες με ιστορικό διαβήτη στη κύηση είχαν PCO (Anttila 1998) 14 (41%) από τις 33 γυναίκες (Holte 1998) 47 (52%) από τις 91 γυναίκες (Kousta 2000) 13 (39%) από τις 33 γυναίκες (Koivunen 2001)

51 Circulating lipid and lipoprotein values in PCOS women from selected studies (70%) Study PCO S (n) Total cholesterol (mg/dl) LDL-C (mg/dl) HDL-C (mg/dl) TTG Wild et al., ± ± ± ± 11 3 Norman et al., ± ± ± 8 89 ± 27 Talbott et al., ± ± ± ± 89 3 Robinson et al., ± ± (32 44) 4 97 (68 169) 4 Mather et al., ± ± ± ± Legro et al., ± ± ± ± decreased and P < 0.05 compared to controls; 3 increased and P < 0.05 compared to controls; 4 interquartile ranges;

52 Στις γυναίκες με σ. Πολυκυστικών Ωοθηκών παρατηρήθηκαν: Διαταραχές της λειτουργίας του ενδοθηλίου και χρόνια φλεγμονή Diamanti 2001, Paradisi 2001, Κelly 2002, Orio 2004, Tarkun 2004 Πάχυνση εσω-μέσου χιτώνα καρωτίδος Talbott 2000 Orio 2004, Vryonidou 2005

53 Increased intimal medial thickness of the carotid artery among women with PCOS (125 vs 142 controls) Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000

54 Νέες γυναίκες με σ. ΠΚΩ, οι οποίες δεν εμφανίζουν παχυσαρκία, υπέρταση ή διαταραχές των λιπιδίων, εμφανίζουν διαταραχές της λειτουργίας του ενδοθηλίου Women with PCOS (n = 30) Controls (n = 30) HR (bpm) 78.3 ± ± 4.2 SBP (mm Hg) ± ± 6.7 DBP (mm Hg) 74.2 ± ± 4.3 Baseline artery diameter (mm) 3.24 ± ± 0.4 Diameter after reactive 3.7 ± ± 0.2 hyperemia (mm) FMD (%) 14.3 ± ± 2.0 IMT (mm) 0.53 ± ± 0.08 ET-1 (pmol/liter) 1.1 ± ± P < 0.05 vs. controls Orio 2004 JCEM

55 Kαρδιαγγειακός κίνδυνος και σ. Πολυκυστικών ωοθηκών 800 γυναίκες με σ. ΠΚΩ μελετήθηκαν για 30 χρόνια, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη θνητότητα από καρδιαγειακά νοσήματα. Αυξημένος αριθμός θανάτων από επιπλοκές του διαβήτη. Pierpoint- J Clin Epidemiol γυναίκες με σ. ΠΚΩ και 1060 μάρτυρες: δεν παρατηρήθηκε αυξημένη θνητότητα από στεφαν. νόσο, αλλά αυξημένη θνητότητα από εγκεφαλικά συμβάματα ακόμα και όταν έγινε στατιστ. προσαρμογή για BMI. Στις γυναίκες με σ. ΠΚΩ παρατηρήθηκαν συχνότερα διαβήτης, υπέρταση, υπερχοληστεριναιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία και αυξημένος λόγος μέσης:γοφούς Wild- Clin Endo 2000 Από 143 γυναίκες με στεφανιαία νόσο 42% ειχαν PCO, και η μορφολογία PCO συσχετίστηκε με σοβαρότερη στεφ. νόσο J Clin Epidemiol 1998

56 Polycystic ovaries and cardiovascular risk factors A model was constructed based on risk factors in the Scandinavian case/control study to calculate the risk for myocardial infarction, and women with PCOS were noted to have a 7-fold increased risk. Dahlgren et al Acta Obstet Gynecol Scand 1992

57 Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Υπερινσουλιναιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχές του β-κυττάρου του παγκρέατοςδιαβήτης τύπου 2 Παχυσαρκία (κεντρική) (30%) Υπερλιπιδαιμία Διαταραχές της λειτουργίας του ενδοθηλίου και χρόνια φλεγμονή - Πάχυνση εσω-μέσου χιτώνα καρωτίδος-αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα

58

59

60

61

62 Εφηβεία και πολυκυστικές ωοθήκες Δεν υπάρχει συμφωνία ως προς τα διαγνωστικά κριτήρια του σ. ΠΚΩ στην εφηβεία Διαφορετικά κριτήρια από τις ενήλικες γυναίκες: Oταν πληρούνται και τα 3 κριτήρια Βιοχημική υπερανδρογοναιμία Αραιομηνόρροια για 2 χρόνια μετά την εμμηναρχή ή αμηνόρροια (πρωτοπαθής σε ηλικία >16 ετών) Μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα (όγκος ωοθηκών >10cm 3 ) Να προσδιορίζονται μεν τα κορίτσια που έχουν πιθανότητα να εμφανίσουν σ. ΠΚΩ, προσοχή όμως για μην γίνεται υπερδιάγνωση Αντιμετώπιση των συμπτωμάτων ESHRE/ASRM PCOS Concensus Fertility and Sterility Vol. 97, No. 1, January 2012

63 Ποιότητα ζωής και πολυκυστικές ωοθήκες Aυξημένη συχνότης ψυχολογικών διαταραχών σε γυναίκες με σ. ΠΚΩ Αιτια άγνωστα- το ίδιο το νόσημα ή τα συμπτώματα που συνοδεύουν το νόσημα Ψυχολογική εκτίμηση και υποστήριξη ESHRE/ASRM PCOS Concensus Fertility and Sterility Vol. 97, No. 1, January 2012

64 Εγκυμοσύνη και πολυκυστικές ωοθήκες Aυξημένος κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών στην εγκυμοσύνη σε γυναίκες με σ. ΠΚΩ: διαβήτης κύησης, υπέρταση και άλλες Ποσοστό αποβολών παρόμοιο με αυτό του υπόλοιπου πληθυσμού αν η σύλληψη δεν είναι υποβοηθούμενη, αλλά αυξημένο (15-25%) με πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας Η χορήγηση μετφορμίνης (πριν ή κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης) δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει το ποσοστό αποβολών ούτε των επιπλοκών της εγκυμοσύνης Νεογνά: αυξημένο κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας ESHRE/ASRM PCOS Concensus Fertility and Sterility Vol. 97, No. 1, January 2012

65 Διαβήτης τύπου 2 Aυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ σε γυναίκες με σ. ΠΚΩ (odds ratio 4.0, BMI matched) και παθολογικής καμπύλης γλυκόζης (odds ratio 2.5) Μoran et al 2010 Human Reprod Update Να γίνεται OGTT σε γυναίκες με σ. ΠΚΩ: Παχυσαρκία ΒΜΙ>30 ήβμι>25 αν είναι Aσιατικής καταγωγής Ιστορικό διαβήτη κύησης ή οικογενειακό ιστορικό για ΣΔ Υπερανδρογοναιμία και ανωοθυλακιορρηξία Μελανιζουσα ακάνθωση Nα χορηγείται μετφορμίνη σε γυναίκες με ΣΔ ή παθολογική καμπύλη γλυκόζης ESHRE/ASRM PCOS Concensus Fertility and Sterility Vol. 97, No. 1, January 2012

66 Παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου σε γυναικες με σ. ΠΚΩ Aυξημένοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (τριπλασια πιθανότητα καιδιπλάσιασεσύγκρισημεγυναίκεςμείδιοβμi): αντίσταση στην ινσουλίνη, μεταβολικό σύνδρομο, διαταραχές λιπιδίων, δείκτες φλεγμονής, όπως TNF-a, IL-6, vwf, ET-1, κλπ)- Ανεξάρτητα απο ηλικία και επιδεινώνονται από την παχυσαρκία Aυξημένοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου σε γυναίκες που πληρούν τα κριτήρια του ΝΗΙ Καλοί κλινικοί δείκτες: αυξημ. περίμετρος μέσης και οι διαταραχές λιπιδίων ESHRE/ASRM PCOS Concensus Fertility and Sterility Vol. 97, No. 1, January 2012

67 Καρδιαγγειακός κίνδυνος Παραμένει άγνωστο αν στο σ. ΠΚΩ η θνητότης απο καρδιαγγειακά νοσήματα είναι αυξημένη αυξημένη θνητότης από εγκεφαλικά επεισόδεια (Pierpoint 1998, Wild 2000). αυξημένη θνητότης από στεφανιαία νόσο σε γυναίκες με διαταραχές εμμήνου ρύσεως (Solomon et al 2002) Αυξημένη συχνότης εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων σε γυναίκες με υπερανδρογοναιμία στην εμμηνόπαυση και ιστορικό σ. ΠΚΩ (Shaw et al 2008). Σχεση και προγνωστική αξία των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου με την εμφάνιση του νοσήματος Διαταραχές στην λειτουργία του ενδοθηλίου, πάχυνση εσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων- ασβεστώσεις στεφανιαίων αγγείων Ο ρόλος των διαφορετικών φαινότυπων του σ.πκω στην εμφάνιση καρδιαγγειακού κινδύνου Υπερανδρογοναιμία και αθηρωμάτωση ESHRE/ASRM PCOS Concensus Fertility and Sterility Vol. 97, Jan 2012

68 Εμμηνόπαυση και πολυκυστικές ωοθήκες Φαινότυπος στην εμμηνόπαυση Ηλικία εμμηνόπαυσης Με την ηλικία: βελτιώνονται οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου ογκος ωοθηκών -μορφολογία μειώνονται τα επίπεδα των ανδρογόνων ESHRE/ASRM PCOS Concensus Fertility and Sterility Vol. 97, No. 1, January 2012

69

70

71

72 Στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, σε γυναίκες ετών, με την ηλικία ελαττώνονται τα επίπεδα των ανδρογόνων, αλλά χειροτερεύει η αντίσταση στην ινσουλίνη

73 H μεταγευματική θερμογένεση είναι ελαττωμένη σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών σε σύγκριση με υγιείς γυναίκες (St Mary s, UK) 1200 PPT (J/MIN)) Controls PCO time

75 Ενδείξεις ότι το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών έχει γενετική βάση Υπάρχει ισχυρή οικογενής κατανομή της μορφολογίας των πολυκυστικών ωοθηκών, της υπερανδρογοναιμίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη Ο τρόπος που κληρονομείται είναι άγνωστος. Είναι πιθανόν να ευθύνονται πάνω από ένα γονίδια Αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος Δυσκολίες Δεν υπήρχαν εως προσφατα κοινώς αποδεκτά κριτήρια για τον ορισμό του συνδρόμου Ετερογένεια στις κλιν. εκδηλώσεις Φαινότυπος στους άνδρες?

76 Familial Polycystic Ovary Syndrome PCO uncertain ovarian morphology Franks, Hum Repro 1997

77 Ποια γονίδια θα μπορούσαν να ευθύνονται για το σ.πκω Γονίδια που έχουν σχέση Σταδια στεροειδογένεσης-παραγωγή των ανδρογόνων Δραση και την έκκριση της ινσουλίνης Αναπτυξη ωοθυλακίου-ωοκυττάρου LH και τον υποδοχέα της

78 Ποια γονίδια θα μπορούσαν να ευθύνονται για το σ.πκω Γονίδια που έχουν σχέση με την στεροειδογένεση (CYP11a, P450C17) Γονίδια που έχουν σχέση με την δράση της ινσουλίνης (insulin receptor gene, insulin gene -INS VNTR Class I alleles) Aλλα-FBN3 (fibrillin 3)-ΑΜΗ και ΑΜΗ-receptor gene

79 Παθογενετικοί μηχανισμοί στο σ. πολυκυστικών ωοθηκών Που βρίσκεται η πρωτοπαθής βλάβη: αυξημένη έκκριση της LH ωοθήκες: διαταραχές στη στεροειδογένεση-υπερανδρογοναιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη

80 Αυξημένη έκκριση της LH δεν είναι η πρωτοπαθής διαταραχή στο σ. πολυκυστικών ωοθηκών, αλλά μάλλον είναι δευτεροπαθής Οι διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας και η υπερανδρογοναιμία δεν μπορούν να αποδοθούν στην υπερέκκριση της LH: η υπερέκκριση ανδρογόνων από τις ωοθήκες συνεχίζεται μετά την χορήγηση GnRH ανάλογου Παθολογικές καταστάσεις, κατά τις οποίες η LH είναι αυξημένη χρονίως, δεν οδηγούν σε υπερανδρογοναιμία και αμηνόρροια H χορήγηση E2 και προγεστερόνης ελαττώνει τα επίπεδα της LH σε γυναίκες με PCOS Abbot, Dumesic & Franks 2002 J Endocr Strauss & Dunaif 1999 Molec Endocr Eagleson et al 2000, JCEM

81 Kλινικές ενδείξεις ότι η πρωτοπαθής διαταραχή βρίσκεται στις ωοθήκες- 24h μετά τη χορήγηση GnRH agonist (nafarelin) σε γυναίκες με PCO και υπερανδρογοναιμία, στις οποίες έγινε καταστολή των επινεφριδίων με δεξαμεθαζόνη, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα 17-ΟΗ-Ρ καιδ4 ανδροστενδιόνης. Rosenfield et al, Fertil Steril 1990 Σε ομάδα γυναικών με PCO καικανονικόκύκλοκαισε ομάδα με PCO με ανωοθυλακιορηξία, μετά τη χορήγηση GnRH agonist παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα Δ4 ανδροστενδιόνης και 17-ΟΗ-Ρ (στην ομαδα με την ανωοθυλακιορηξία). White et al, Clin Endo, 1995

82 H αυξημένη LH συμβάλλει στην υπερανδρογοναιμία, αλλά δεν τη προκαλεί Eπίπεδα της 17-ΟΗ-Ρ μετά τη χορήγηση GnRH ανάλογου (leuprolide) και hcg σε φυσιολογικές και πολυκυστικές ωοθήκες Ibanez, 1996 JCEM

83 Normalisation of LH during a spontaneous ovulatory cycle in a woman with PCOS LH/FSH fdbk Pol Data 40 LH iu/l Prog 44 nmol/l menses LH FSH weeks Column 1 Polson, Franks et al. 1988

84 Παθογενετικοί μηχανισμοί στο σ. πολυκυστικών ωοθηκών Που βρίσκεται η πρωτοπαθής βλάβη: αυξημένη έκκριση της LH ωοθήκες: διαταραχές στη στεροειδογένεση-υπερανδρογοναιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη

85 Παρατηρήσεις σε πειραματόζωα Η έκθεση σε μεγάλες δόσεις ανδρογόνων κατά την ενδομήτριο ζωή οδηγεί σε: Aυξηση του όγκου των ωοθηκών και του αριθμού των ωοθυλακίων Αυξηση της LH Υπερανδρογοναιμία και ανωοθυλακιορηξία Διαταραχές στην δράση και την έκκριση της ινσουλίνης Abbot et al, 1998, Eisner et al 2000

86 Το ανδρογονικό περιβάλλον στις ωοθήκες, στην ενδομήτριο ζωή (ή/και στην μετέπειτα ζωή), συμβάλλει στην κλινική εικόνα των πολυκυστικών ωοθηκών Γυναίκες με συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων παρουσίαζουν μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών, και υπερέκκριση ανδρογόνων από τις ωοθήκες. Βαrnes et al 1994 H μακροχρόνια χορήγηση ανδρογόνων σε female-tomale transsexuals οδηγεί σε μορφολογία ΠΚΩ

87 Διαταραχές στην λειτουργία και ανάπτυξη του ωοθυλακίου στο σ. ΠΚΩ Ωριμα ωοθυλάκια (antral stages) Αρχικά στάδια (pre-antral stages) Πως λειτουργεί και αναπτύσσεται το ωοθυλάκιο

88 Τα περισσότερα ωοθυλάκια σε βρίσκονται στο primordial stage. H επιλογή των αρχέγονων ωοθυλακίων για ανάπτυξη είναι μια συνεχής και αμετάκλητη διαδικασία στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης ωοθυλακίων, οι γοναδοτροφίνες εχουν μικρό ή καθόλου ρόλο

89

90

91 Ovary section stained with H&E, showing examples of follicles at primordial (p), transitional (t) and primaryplus stage. In the primary-plus follicle the majority of GCs are columnar and form a single layer (GCs), although there are some areas that start to show signs of multilayering (e.g. boxed area). Note basement membrane (white arrowheads), theca cells (black arrowheads) and GCs undergoing mitosis (black arrow). Da Silva-Buttkus 2008

92 Follicles were significantly less likely to have started growing if they had 1 or more primordial follicles close by (within 10 μm), predicting that primordial follicles inhibit each other. Α stimulatory relationship exists between growing and neighbouring follicles Primordial (arrowheads) and growing (arrows) follicles near ovarian surface (os).

93 Διαταραχές στην λειτουργία και ανάπτυξη του ωοθυλακίου στο σ. ΠΚΩ Ωριμα ωοθυλάκια (antral stages) Αρχικά στάδια (pre-antral stages)

94 Από κυτταρικές καλλιέργειες βρέθηκε ότι τα κύτταρα της θήκης στις πολυκυστικές ωοθήκες παράγουν 20- πλάσια Δ4-ανδροστενδιόνη σε σύγκριση με τις φυσιολογικές ωοθήκες 100 Androstendione pmol/ 1000 cells/48h 10 basal +LH (median values) 1 normal PCO Gilling-Smith, Franks 1997 JCEM

95 Τα κύτταρα της θήκης στις πολυκυστικές ωοθήκες παράγουν στεροειδικές ορμόνες σε μεγαλύτερη ποσότητα σε σύγκριση με τις φυσιολογικές ωοθήκες 1000 pmol/1000 cells/48h normal PCO 1 P 17OHP DHEA A Gilling-Smith, Franks 1997 JCEM

96

97 Αυξημένη ευαισθησία των κοκκιωδών κύτταρων στην FSH στις γυναίκες με σ. ΠΚΩ και ανωοθυλακιορρηξία Franks 2008

98 Tα κοκκιώδη κύτταρα στις γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες και ανωοθυλακιορρηξία παρουσίαζουν αυξημένη ευαισθησία στη LH Τα κοκκιώδη κύτταρα, που προέρχονται από φυσιολογικές ωοθήκες, απαντούν στην LH (με παραγωγή E 2 και προγεστερόνης) μόνο όταν η διάμετρος του ωοθυλακίου είναι περίπου >10mm Τα κοκκιώδη κύτταρα, που προέρχονται από πολυκυστικές ωοθήκες με ανωοθυλακιορρηξία, απαντούν στην LH όταν η διάμετρός του ωοθυλακκίου είναι >2-4mm. Επιπλέον η συνολική ορμονική παραγωγή είναι αυξημένη. Willis et al, 1998 JCEM

99 Impaired insulin-dependent glucose metabolism in granulosa-lutein cells from anovulatory women with polycystic ovaries, but no difference in insulin-stimulated steroidogenesis (progesterone production) between polycystic and normal ovaries (Rice et al 2005) Επιπλέον Κοκκιώδη κύτταρα καλλιεργήθηκαν με ινσουλίνη και στη συνέχεια με FSH και LH. H ινσουλίνη αυξάνει την ικανότητα των κοκκιωδών κυττάρων να απαντούν στην LH-στις φυσιολογικές και πολυκυστικές ωοθήκες.willis et al, 1996 JCEM

100 Tα ωοκύτταρα εξαρτώνται από τα κοκκιώδη κύτταρα ως προς τον μεταβολισμό της γλυκόζης

101 Τα ωριμα ωοθυλάκια (antral stages) στο σ. ΠΚΩ (κυρίως σε ανωοθυλακιορρηξία) εχουν διαφορετικά χαρακτηριστικά σε σύγκριση με τα ωοθυλάκια που προέρχονται από φυσιολογικές ωοθήκες Τα κύτταρα της θήκης (οvulatory + anovulatory PCO) παράγουν περισσότερα ανδρογόνα Αυξημένη ευαισθησία των κοκκιωδών κύτταρων στην FSH. Τα κοκκιώδη κύτταρα, απαντούν πρώιμα στην LH (όταν η διάμετρός τους είναι >2-4mm). (anovulatory PCO) Επιπλέονησυνολικήορμονικήπαραγωγήείναιαυξημένηαλληλεπίδραση με την ινσουλίνη.

102

103 Διαταραχές στην λειτουργία και ανάπτυξη του ωοθυλακίου στο σ. ΠΚΩ Ωριμα ωοθυλάκια (antral stages) Αρχικά στάδια (pre-antral stages)

104 Αυξημένος αριθμός αρχέγονων και πρωτογενών ωοθυλακίων στις γυναίκες με σ. ΠΚΩ Hughesdon 1982, Franks 2008

105 Γιατί είναι αυξημένος α αριθμός αρχέγονων και πρωτογενών ωοθυλακίων στις γυναίκες με σ. ΠΚΩ; 1. Περισσότερα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα; Περισσότερες κυτταρικές διαιρέσεις- περισσότερα ωοθυλάκια; 2. Χάνονται λιγότερα με την διαδικασία της ατρησίας; Franks 2008

106

107 Αυξημένο ποσοστό αναπτυσσομένων ωοθυλακίων στις γυναίκες με σ. ΠΚΩ

108 Περισσότερα κοκκιώδη κύτταρα ανά ωοθυλάκιο, μεγαλύτερα ωοθυλάκια. Ποσοστό των ωοθυλακίων με έντονο κυτταρικό πολλαπλασιασμό στα κοκκιώδη κύτταρα (ΜCΜ-2 positive) Σχέση ανάμεσα στην διάμετρο του ωοκυττάρου και στον αριθμό κοκκιωδών κυττάρων Franks, Stark,Hardy 2008

109 Stubbs et al JCEM 2007

110 Διαταραχές στην λειτουργία και ανάπτυξη του ωοθυλακίου στο σ. ΠΚΩ Ωριμα ωοθυλάκια (antral stages) Τα κύτταρα της θήκης παράγουν περισσότερα ανδρογόνα Αυξημένη ευαισθησία των κοκκιωδών κύτταρων στην FSH. Τα κοκκιώδη κύτταρα, απαντούν πρώιμα στην LH (όταν η διάμετρός τους είναι >2-4mm). Επιπλέον η συνολική ορμονική παραγωγή είναι αυξημένη- αλληλεπίδραση με την ινσουλίνη. Αρχικά στάδια (pre-antral stages) Αυξημένος αριθμός αρχέγονων και πρωτογενών ωοθυλακίων. Αυξημένη επιβίωση- Χάνονται λιγότερα με την διαδικασία της ατρησίας. Αυξημένο ποσοστό αναπτυσσομένων ωοθυλακίων. Μεγαλύτερα ωοθυλάκια, περισσότερα κοκκιώδη κύτταρα ανά ωοθυλάκιο.

111 To ωοκύτταρο συμβάλλει στην ανάπτυξη και διαφοροποίηση των κοκκιωδών κυττάρων Eppig 2001, Reproduction

112 Eppig et al (2002) transferred mid-sized oocytes from secondary follicles to primordial follicles, in mice. This transfer doubled the rate of follicular development and the differentiation of follicular somatic cells, proving the hypothesis that the oocyte controls the rate of follicle development in mice.

113 Eλαττωμένη έκφραση αυξητικών παραγόντων προερχομένων από τα ωοκύτταρα (GDF-9) σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες Filho et al, JCEM 2002

114 Wood et al 2007

115 Λειτουργία ωοκυττάρου και σ. ΠΚΩ Διαταραχές στην έκφραση του ωοκυττάρου? Ποιότητα του ωοκυττάρου (οσον αφορά την γονιμοποίηση) ίδια σε ΠΚΩ με φυσιολογικές ωοθήκες If a developmental program intrinsic to the oocyte does exist, this program may be different in PCOS and may be the root of excess ovarian androgen and PCOS phenotype.

116 Πιθανοί παθογενετικοί μηχανισμοί στο σ. Πολυκυστικών ωοθηκών 1. Abnormal early folliculogenesis may be the root of the disease. Oocyte-specific factors and genes regulating intraovarian growth factors, folliculogenesis and steroidogenesis contribute to the formation of an abnormal ovarian environment, leading to excess ovarian androgen production 2. Genes regulating insulin action and secretion and adipocyte differentiation

117 Το ΣΠΩ ίσως να αρχίζει πριν την έναρξη της εφηβείας Παιδική ηλικία: 358 κορίτσια παιδική και εφηβική ηλικία- ογκος ωοθηκών- 6% ειχαν πολυκυστικές ωοθήκες σε ηλικία 6 ετών, 26% σε ηλικία 15 ετών (Bridges 2003) Ενδομήτριο ζωή?

118 Αδρεναρχή: ηαρχήτης«εφηβείας» των επινεφριδίων Πρώιμη αδρεναρχή: τρίχωση εφηβαίου (και μασχάλης) <8 χρόνια στα κορίτσια <9 χρόνια στα αγόρια χωρίς όμως έναρξη εφηβείας

119 Η πρώιμη αδρεναρχή συσχετίστηκε με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, διαταραχές στη ωοθυλακιορρηξία και δασυτριχισμό 35 κορίτσια με ιστορικό πρώιμης αδρεναρχής: 46% αραιομηνόρροια και δασυτριχισμός Ibanez et al, JCEM, 1992

120 Τα κορίτσια με ιστορικό πρώιμης αδρεναρχής εμφανίζουν συχνά διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας 21PP vrs 34 controls 15PP vrs 15 controls 12.9 ± 0.2 vrs 14.2 ± 0.2 yrs 16.3 ± 1.4 vrs 16.4 ± 1.2 yrs 61% vrs 62% 91% vrs 20% 25% vrs 22% 47% vrs 12% Ibanez et al, JCEM, 1999

121 Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή εμφανίζουν υπερτριγλυκεριδαιμία πριν, κατά και μετά την εφηβεία n=21 vrs n=14 n=19 vrs n=10 n=21 vrs n=13 n=20vrs n=16 Ibanez et al, Diabetologia, 1998

122 Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή εμφανίζουν υπερινσουλιναιμία πριν, κατά και μετά την εφηβεία Ibanez et al JCEM, 1997 n=32 vrs n=21 n=27 vrs n=15 n=23 vrs n=20 n=16 vrs n=27

123 Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή εμφανίζουν υπερινσουλιναιμία μετά την εφηβεία, ιδίως αν συνυπάρχει αραιομηνόρροια και υπερανδογοναιμία. n=13 n=11 n=21 Ibanez et al, JCEM, 1996

124 Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή έχουν μικρότερο βάρος γέννησης από το φυσιολογικό Ibanez et al JCEM 1998

125 Πρώιμη αδρεναρχή, υπερινσουλιναιμία, ωοθηκική δυσλειτουργία: συσχέτιση με χαμηλό βάρος γέννησης Ibanez et al JCEM 1998

126 H πρώιμη αδρεναρχή στα κορίτσια έχει συσχετιστεί με: δασυτριχισμό, αραιομηνόρροια, υπερανδρογοναιμία και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Υπερινσουλιναιμία και υπερτριγλυκεριδαιμία μικρότερο βάρος γέννησης Ισως. η πρώιμη αδρεναρχή να οδηγεί σε σ. ΠΚΩ και να είναι μέρος του μεταβολικού συνδρόμου η αθηρωμάτωση αρχίζει στην παιδική ηλικία οι ασθενείς με ιστορικό αδρεναρχής (και σ. ΠΚΩ) να έχουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα και Σ.Δ.

128 Αντιμετώπιση συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών Αντιμετώπιση της παχυσαρκίας Αντιμετώπιση των διαταραχών του κύκλουυπογονιμότητας Ρύθμιση κύκλου: προγεστερόνη, αντισυλληπτικά Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας (αντι-οιστρογόνα, hmg- μετφορμίνη) Αντιμετώπιση των σωμπτωμάτων της υπερανδρογοναιμίας (δασυτριχισμός, ακμή, αλωπεκία) Αντιανδρογόνα

129 Παρατηρήθηκε βελτίωση των ενδοκρινικών διαταραχών μετά την απώλεια βάρους σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες Μελετήθηκαν 24 παχύσαρκες γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες. Απο αυτές 13 κατάφεραν να χάσουν >5% του ΒΣ σε 6 μήνες. Στο 80% τωνγυναικώνπουέχασανβάρος βελτιώθηκαν οι διαταραχές του κύκλου και στο 40% βελτιώθηκε o δασυτριχισμός. Kiddy et al, Clin Endo 1992

131 Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας Συστάσεις: απώλεια βάρους και αλλαγή τρόπου ζωής Η κλομιφένη είναι η θεραπεία πρώτης επιλογής σε γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία-who group II (πολυκυστικές ωοθήκες). Θα απαντήσει στην θεραπεία (ωοθυλακιορρηξία) το 75-80% των γυναικών, 22% πιθανότητα σύλληψης /κύκλο Οι κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν την εκβαση της θεραπείας είναι το σωματικό βάρος, η ηλικία και άλλοι παράγοντες υπογονιμότητας Διάρκεια θεραπείας με κλομιφένη εως 6 μήνες, όχι περισσότερο από 12 μήνες Χορήγηση γοναδοτροπινών σε γυναίκες με αντίσταση στην κλομιφένη ή σε αυτές που δεν συλλαμβάνουν με κλομιφένη μετά 6 μήνες θεραπείας Μετφορμίνη, αναστολείς αρωματάσης (anastrozole, letrozole) Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome- Human Reproduction 2008,

132 Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με αντιοιστρογόνα Η κλομιφένη είναι η θεραπεία πρώτης επιλογής σε γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία-who group II (πολυκυστικές ωοθήκες). Συνήθης δόση 50mg, για 5 μέρες, max 150mg Yπερηχογραφική παρακολούθηση τουλάχιστον στον 1ο κύκλο θεραπείας Διάρκεια θεραπείας εως 6 μήνες, όχι περισσότερο από 12 μήνες Θα απαντήσει στην θεραπεία το 60-85% των γυναικών, 22% πιθανότητα σύλληψης /κύκλο Οι κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν την εκβαση της θεραπείας είναι το σωματικό βάρος, η ηλικία και άλλοι παράγοντες υπογονιμότητας

133 Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με κλομιφένη n=113 Kousta, et al Hum Reprod Update 1997

134

135

136 Πίνακας πρόγνωσης της πιθανότητας γέννησης σε γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία και σ. ΠΚΩ που λάβουν τη συμβατική θεραπεία πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας Η πρόγνωση γίνεται με βάση την ηλικία, τη διάρκεια της υπογονιμότητας, και το BMI

137 Μετφορμίνη Βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και την υπερινσουλιναιμία, μειώνει τα επίπεδα των ανδρογόνων, βελτιώνει την ωοθυλακιορρηξία Μπορεί να χρειστούν αρκετοί μήνες για βελτιώσει την ωοθυλακιορρηξία Γαστρεντερικές διαταραχές Δενπλεονεκτείσεσύγκρισημετηνκλομιφένηωςπρος την ωοθυλακιορρηξία. Μονο πλεονέκτημα- δεν κάνει πολλαπλή κύηση Μπορει να χορηγηθεί σε συνδυασμο με κλομιφένη Επίπτωση στην εγκυμοσύνη-επιπλοκές- έμβρυο;; Guidelines: να χορηγείται μόνο σε γυναίκες με διαταραχή στον μεταβολισμό υδατανθράκων

138 Αποτελέσματα από low-dose hmg σε 269 γυναίκες με PCOS (Unit of Reproductive Medicine, St Mary s) Cycles 1117 Ovulatory cycles 810 (73%) Uniovulatory cycles 585 (72%) Pregnancies 129 (48%) Multiples (twin) 7 (5%)

139 Eπίδραση της παχυσαρκίας στην πρόκληση της ωοθυλακιορρηξίας: 135 γυναίκες άρχισαν 50iu hmg 20 γυναίκες με BMI >27 (15%) 5 συνέλαβαν (25%) 3 αποβολές 2 γεννήσεις (10%)

141 Συμπεράσματα 20% τωνγυναικώνέχουνμορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών, 5-7% εχουν σ. ΠΚΩ. Υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στα κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου. Οι διαταραχές του μεταβολισμού αποτελούν μέρος του συνδρόμου- οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις είναι σημαντικές. Η αιτιολογία παραμένει άγνωστη

142 Συμπεράσματα Η έγκαιρη διάγνωση του συνδρόμου είναι απαραίτητη για την πρόληψη και αντιμετώπιση των μεταβολικών διαταραχών. Ο έλεγχος του βάρους σώματος αποτελεί σημαντικόμέροςτηςπρόληψηςκαιτης θεραπευτικής αντιμετώπισης.

143 Anti-Müllerian hormone Εκφράζεται στην ωοθήκη, στα κοκκιώδη κύτταρα στα αναπτυσσόμενα ωοθυλάκια Αυξημένα επίπεδα ΑΜΗ στον ορό σε γυναίκες με σ. ΠΚΩ.

144 Ελλατωμένη έκφραση της ΑΜΗ στα αρχικά στάδια ανάπτυξης ωοθυλακίου στo σ. ΠΚΩ

145 The constant relationship between the number of follicles and circulating AMH levels exists only after the age of 25 years R. Anderson: What does anti-mullerian hormone tell you about ovarian function?