Ενδοκρινικοί διαταράκτες (Εndocrine disruptors) Ορισμός

Transcript

1 Δεδομένα από την επίδραση των διαταρακτών στην εμφάνιση της εφηβείας -στην λειτουργία των γονάδων γυναικολογικούς καρκίνους Ελένη Κούστα

2 Ενδοκρινικοί διαταράκτες (Εndocrine disruptors) Ορισμός ενας εξωγενής παράγων ο οποίος επεμβαίνει στην σύνθεση, έκκριση, μεταβολισμό, δεσμευτική ικανότητα, ή απέκκριση των φυσικών ορμονών του σώματος, οι οποίες είναι υπεύθυνες για την ομοιόσταση, αναπαραγωγή και ανάπτυξη." " Τhe U.S. Environmental Protection Agency (EPA)-Diamanti et al Endocr Rev 2009

3 Δυνητικοί ενδοκρινικοί διαταράκτες Προϊόντα της χημικής βιομηχανίας Βιομηχανικοί διαλύτες και λιπαντικά και τα υποπροϊόντα τους Πολυχλωριωμένα διφαινύλια (Polychlorinated biphenyls- PCBs) Πολυβρωμιούχα διφαινύλια (Polybrominated Biphenyls PΒΒs) διοξίνες Πλαστικά: Διφαινόλη-Α (bisphenol A -BΡΑ ) μπορεί να βρίσκεται σε πλαστικά μπουκάλια νερού, σχεδόν σε όλα τα κουτιά αναψυκτικών, πλαστικά μπιμπερόν, ιατρικές και οδοντιατρικές συσκευές, φακούς επαφής, οικιακές συσκευές, πλαστικά δοχεία φαγητού, CDs and DVDs, κινητά τηλέφωνα Πλαστικοποιητές (plasticezers): Φθαλικές ενώσεις (Phthalates) μπορεί να βρίσκεται σε: παιδικά παιχνίδια, παιδικές πάνες, ταπετσαρίες, υφάσματα, παπούτσια, προϊόντα περιποίησης, συσκευασίες τροφίμων, ιατρικές συσκευές, στο πλαστικό περίβλημα φάρμακων και συμπληρωμάτων διατροφής, αρώματα.

4 Δυνητικοί ενδοκρινικοί διαταράκτες Γεωργικά φάρμακα Παρασιτοκτόνα (methoxyclor, χλωρπυριφώς (chlorpyrifos-pyrinex), pyrinex) DDT, Μυκητοκτόνα (vinclozolin) Φάρμακα: diethylstilbestrol Φυτοοιστρογόνα: ισοφλαβόνες- γενιστεϊνη, κουμαστρόλη (Ξηροί καρποί, έλαια, σόγια, δημητριακά) Βαρέα μέταλλα: μόλυβδος, υδράργυρος και άλλα

5 Η πλειοψηφία του πληθυσμού στις Ηνωμένες πολιτείες έχει εκτεθεί σε BPA και top Μελετήθηκαν 2517 άτομα 92% των ατόμων είχαν εκτεθεί σε BPA και 57% σε top Υψηλότερα επίπεδα BPA στα ούρα παρατηρήθηκαν σε γυναίκες και σε παιδιά Calafat et al En i on Calafat et al Environ Health Perspect. 2008;116:39

6 Solomon et al Environ Health Perspect. 2002;110:A339

7 Μηχανισμός δράσης ενδοκρινικών διαταρακτών Μιμούνται στην δράση των ορμονών Οιστρογονικη δραση (ER agonist): DES, bisphenol-a, φυτοοιστρογόνα Οιστρογονικη και αντιανδρογονική δράση: methoxychlor Aντιανδρογονική δράση: vinclozolin, DDE Ανδρογονική δράση Εμποδίζουν την δράση των ενδογενών ορμονών Αναστολή της σύνθεσης ορμονών, επιδρούν στην σύνθεση, μεταβολισμό, απέκκριση των ορμονών: μυκητοκτόνα,, φθαλικές ενώσεις Δρουν μεσω αρυλικού υδρογονανθρακικού υποδοχέα (Aryl-hydrocarbon receptor-ah agonist) : dioxin (TCDD), PCBs Αξονα υποθάλαμος-υπόφυση- γoνάδες: παρασιτοκτόνα Επιγενετικό προγραμματισμό

8 Γενικοί μηχανισμοί δράσης των ΕΔ 1) Πρόσδεση και ενεργοποίηση του υποδοχέα 2) Πρόσδεση και μη ενεργοποίηση του υποδοχέα (αντι-ορμόνη) 3) Πρόσδεση και σε άλλους υποδοχείς 4) Τροποποίηση του αριθμού των υποδοχέων 5) Τροποποίηση του μεταβολισμού των ορμονών 6) Διαδράσεις με πρωτεΐνες μεταφοράς

9 Χαρακτηριστικά που αφορούν την δράση των ενδοκρινικών διαταρακτών Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες συνήθως είναι μίγματα χημικών ουσιών με πολλαπλές επιδράσεις Μπορεί να είναι πολύ διαδεδομένη η χρήση τους, μπορεί οι πηγές έκθεσης να είναι πολλαπλές και να ποικίλλουν στα διάφορα σημεία του πλανήτη Μπορεί να μην μεταβολίζονται ή οι μεταβολίτες τους να είναι επίσης τοξικές ουσίες Εχουν μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής Η έκθεση μπορεί να συμβεί από την τροφή, νερό, αέρα, έδαφος, αλλά και μέσω του πλακούντα κατά την εμβρυική ζωή και μέσω του θηλασμού στα βρέφη. Ιδιαίτερα εκτεθειμένα είναι ορισμένα άτομα σε χώρους εργασίας Μπορεί να ανιχνευθούν μακριά από τα σημεία έκθεσης, λόγω των ρευμάτων του αέρα, υδάτινων ρευμάτων ή της μετανάστευσης των ζώων.

10 Δεδομένα από την επίδραση των διαταρακτών στην εμφάνιση της εφηβείας

11 Διαταραχές της εφηβείας Μέση ηλικία εμφάνισης των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου: 10.5 έτη κορίτσια και έτη στα αγόρια. Συνήθης ηλικία εμμηναρχής στην καυκάσια φυλή ετών Πρώιμη ήβη: εμφάνιση των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου σε ηλικία <8 ετών στα κορίτσια και <9 ετών στα αγόρια Kαθυστερημένη εφηβεία: όταν οι μεταβολές που συνοδεύουν τη εφηβεία δεν έχουν εμφανισθεί σε ηλικία 13 ετών στα κορίτσια και 14 στα αγόρια. Η πρώιμη αδρεναρχή: εμφάνιση τρίχωσης εφηβαίου σε ηλικία <8 έτη στα κορίτσια και <9 έτη στα αγόρια. Πρώιμη θηλαρχή: εμφάνιση μαζικού αδένα, χωρίς άλλα σημεία έναρξης εφηβείας. Φυσιολογικά συμβαίνει έως 6 μηνών, υποχωρεί έως τα 2 έτη

12 Η έκθεση σε πολυβρωμιούχα διφαινύλια (PΒΒs-PBB153) -The Michigan disaster 1973 Το 1973 το PBB με εμπορικο ονομα FireMaster χρησιμοποιήθηκε κατά λάθος αντί του Νutrimaster (ζωοτροφή που περιείχε οξείδιο του μαγνησίου) Το 1974 ανακαλύφθηκε η ρύπανση το PBB δεν μεταβολίζεται από τα ζώα ή τον άνθρωπο Xρόνος ημίσειας ζωής PBB 153 >10 χρονια Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν στον λιπώδη ιστό

13 Η έκθεση σε πολυβρωμιούχα διφαινύλια (PΒΒs-PBB153) -The Michigan disaster 1973 Το 1997 μελετήθηκαν 380 γυναίκες, είχαν εκτεθεί στο PBB Κριτήρια εισόδου στην μελέτη: 2-6 μετρήσεις επιπέδων ορού PBB από το 1976 έως το 1988, ηλικία 16 ετων κατά την αρχική μέτρηση, επίπεδα PBB ορού > 2 ppb κατά την αρχική μέτρηση. Μέση τιμή επιπέδων PBB ήταν 20.9 ppb (median 4) μέσος χρόνος ανάμεσα στην 1η και 2η μέτρηση 4.2 χρόνια (range ). Στις γυναίκες με αρχικά επίπεδα PBB < 10 ppb, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 12.9 χρόνια, ενώ στις γυναίκες με αρχικά επίπεδα > 10 ppb, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 28.7 χρόνια Η απέκκριση ήταν καθυστερημένη στις γυναίκες με ΒΜΙ 23 Blanck et al Environ Health Perspect. 2000;108:

14 Η έκθεση σε πολυβρωμιούχα διφαινύλια (PΒΒs) κατά την ενδομήτριο ζωή και γαλουχία συσχετίζεται με ενωρίτερη εμμηναρχή και αδρεναρχή The Michigan disaster 1973 Μελετήθηκαν 327 κορίτσια ηλικίας 5-24 ετών (μέση ηλικία 15 ετών), που είχαν εκτεθεί σε ΡΒΒs κατά την ενδομήτριο ζωή ή/και κατά την γαλουχία. 64% είχαν φτάσει στην εμμηναρχή. Εμμηναρχή κατά 1 χρόνο νωρίτερα (μέση ηλικία 11.6 έτη) στα κορίτσια με την μεγαλύτερη έκθεση σε ΡΒΒ (επίπεδα PBB 7ppb) κατά την ενδομήτριο ζωή και κατά την περίοδο της γαλουχίας σε σύγκριση με κορίτσια με χαμηλή έκθεση σε ΡΒΒ κατά την ενδομήτριο ζωή και γαλουχία (12.6 έτη) ή κορίτσια που είχαν εκτεθεί κατά την ενδομήτριο ζωή αλλά δεν θήλασαν (12.7 έτη). Συσχετίστηκε επίσης η μεγαλύτερη έκθεση σε ΡΒΒ κατά την ενδομήτριο ζωή και κατά την περίοδο της γαλουχίας με την εμφάνιση τρίχωση εφηβαίου (αδρεναρχή) ενωρίτερα. Βlack et al Epidemiology. 2000;11:641-7.

15 Μεγαλες Λιμνες Ρύπανση με βιομηχανικά απόβλητα κυρίως DDE, πολυχλωριωμένα διφαινύλια (PCBs).

16 The Great Lakes Fish Eaters Study- 11 Lake Michigan shoreline counties Μετρήσεις DDE και PCB σε 3 χρονικές περιόδους: , , Μελετήθηκαν συνολικά 1177 άτομα (419 γυναίκες), ψαράδες και οι οικογένειές τους και άτομα που κατανάλωναν ψάρια στη περιοχή Michigan. Vasiliu et al Human Repro 2004;19;1506 Karmaus et al. Environ Health Perspect. 2004;112: Karmaus et al. Occup Environ Med. 2009;66:143-9.

17 Υπολογισμός της συγκέντρωσης PCB και DDE στα ψάρια των μεγάλων λιμνών Συγκέντρωση PCB στον άνθρωπο Karmaus et al. Environ Health Perspect. 2004;112:710-6.

18 Αύξηση κατά 15μg/l των επιπέδων DDE στην ενδομήτριο ζωή οδηγεί σε εμφάνιση εμμηναρχής κατά 1 χρόνο νωρίτερα (p=0.04) Μελετήθηκαν 151 γυναίκες, ηλικίας ετών, οι μητέρες των οποίων είχαν εκτεθεί σε DDE και PCB κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν υπήρξε συσχέτιση ηλικίας εμμηναρχής με επίπεδα ΡCΒs Όταν έγινε διόρθωση για BMI στην εμμηναρχή, σε μια υποομάδα των γυναικών,, η συσχέτιση μεταξύ επιπέδων DDE και την ηλικία εμμηναρχής δεν ήταν στατιστικά σημαντική Vasiliu et al Human Repro 2004;19;1506

19 H έκθεση σε DDE κατά την ενδομήτριο ζωή οδηγεί σε αύξηση του ΒΜΙ Μελετήθηκαν 259 γυναίκες που είχαν εκτεθεί σε DDE- Michigan Fisheater cohort Μελετήθηκαν 176 κόρες, μέση ηλικία 39.9 ετών Παρατηρήθηκε αύξηση του BMI στις κόρες: κατά 1.65 (5.93 kg) όταν τα επίπεδα DDE ήταν µg/l κατά την γέννηση και κατά 2.88 (9.22kg) όταν τα επίπεδα DDE ήταν >2.9 µg/l. Karmaus et al. Occup Environ Med. 2009;66:143-9.

20 Η έκθεση σε PCBs και DDE κατά την ενδομήτριο ζωή/γαλουχία συσχετίζεται με αύξηση του βάρους σώματος Στις μητέρες 594 παιδιών (ετη η γέννησης ης ) στην Βόρειο Καρολίνα μετρηθήκαν στον ορό (μητέρας), ομφάλιο λώρο, πλακούντα και στο μητρικο γάλα PCBs και DDE. Από το 1992 μελετήθηκε η εφηβεία των παιδιών. Δεν παρατηρήθηκαν διαταραχές στην εμφάνιση της εφηβείας Όμως η έκθεση σε PCBs κατά την ενδομήτριο ζωή συσχετίστηκε με αύξηση βάρους στα κορίτσια (5.4kg) και η έκθεση σε DDE αύξηση βάρους (6.9 kg) και ύψους (6.3cm) στα αγόρια Gladen et al J Pediatr. 2000;136:490-6.

21 Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης πρώιμης ήβης (80πλάσια) σε παιδιά μεταναστών στο Βέλγιο Πρώιμη ήβη πιθανόν από έκθεση στο παρασιτοκτόνο p,p'-dde Mέση συγκέντρωση DDE 10πλάσια στα παιδιά των μεταναστών με πρώιμη ήβη, σε σύγκριση με παιδιά δά που γεννήθηκαν στο Βέλγιο n= Median p,p -DDE ng/ml Krstevska Konstantinova et al. Hum Reprod 2001,16,

22 Η εκθεση σε DDT/DDE συσχετίζεται με νωρίτερη εμμηναρχή και βραχύτερους κύκλους Mελετήθηκαν από το 1996 εως το1998, 466 γυναικες, Κίνα, εργάτριες σε κλωστουφαντουργία, ηλικίας ετών. Είχαν εκτέθηκαν σε DDT σε ηλικία 7-21 ετών. 10 ng/g αύξηση των επιπέδων DDT στον ορό σχετίστηκε με ελάττωση της ηλικίας εμμηναρχής κατά 0.20 χρόνια. Οι γυναίκες με τα ψηλότερα επίπεδα DDT εμφάνιζαν πιο συχνά μικρούς κύκλους (<21 ημέρες) σε σύγκριση με εκείνες με χαμηλότερα επίπεδα DDT (odds ratio: 2.78; 95% CI ). Ouyang et al. Occup Environ Med. 2005;62:878

23 Καθυστέρηση εμμηναρχής από έκθεση σε μόλυβδο St Lawrence River- σύνορα USA-Καναδά, 138 κορίτσια, ηλικίας 12.9 ( ) ετών- Μέση ηλικία εμμηναρχής 12.2 έτη Καθυστέρηση εμμηναρχής κατά 10.5 μήνες όταν τα επίπεδα μολύβδου ήταν >1.2μg/dl, σε σχέση με τα κορίτσια με επίπεδα μολύβδου κάτω από το ίδιο όριο Μελετήθηκαν 1705 κοριτσια, 8-16 ετών Denham et al Pediatrics 2005, 115, e Kαθυστερηση θ εμφάνισης τρίχωσης εφηβαίου και εμμηναρχής σε κορίτσια με αυξημένα επίπεδα μολύβδου στον ορό. Wu et al Environ Health Perspect. 2003;111:737-41

24 Καθυστέρηση της ενήβωσης από έκθεση σε PCB και παράγωγα διοξίνης 200 έφηβοι (μεση ηλικία 17.4 έτη): 100 κάτοικοι εκτεθειμένων περιοχών στο Βέλγιο και 100 έφηβους αστικής περιοχής. Υψηλότερα Υ επίπεδα PCB -138 και PCB -153 στον ορό στα αγόρια με συσχετίστηκαν με καθυστέρηση στην ολοκλήρωση της εφηβικής ανάπτυξης. Υψηλά επίπεδα διοξίνης στο ορό στα κορίτσια συσχετίστηκαν με καθυστερημένη ανάπτυξη των μαστών. Den Ηond et al Environ Health Perspect :

25 Oι φθαλικές ενώσεις μπορεί να συσχετίζονται με πρώιμη θηλαρχή στα κορίτσια 41 κορίτσια με θηλαρχή, μέση ηλικία 31 μηνών 35 κορίτσια μάρτυρες, μέση ηλικία 70 μηνών Σε 28 (68%) από τα κορίτσια με θηλαρχή και σε 1 από τους μάρτυρες βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα φθαλικών ενώσεων Colon et al Environ Health Perspect :

26 Γυναικομαστία σε προεφηβικά αγόρια- Επίπεδα στεροειδών φυσιολογικά In vitro μελέτες σε MCF-7 cells, MDA-kb2 cells έδειξαν ότι τα προϊόντα αυτά έχουν ασθενή οιστρογονική και αντι-ανδρογονική δράση N Engl J Med Feb 1;356(5):479-85

27

28 Oι ενδοκρινικοί διαταράκτες επιδρούν: Στην έναρξη της εφηβείας Πρώιμη αδρεναρχή Πρώιμη θηλαρχή; Βαρος σώματος; Γυναικομαστία; Πρώιμη ήβη Καθυστερημένη εφηβεία

29 Δεδομένα από την επίδραση των διαταρακτών στο γυναικείο αναπαραγωγικό γ σύστημα

30 Η έκθεση σε ενδοκρινικούς διαταράκτες (όπως DES, BPA, διοξίνη, πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες) κατά την ενδομήτριο ζωή -παρατηρήσεις σε πειραματόζωα- πιθανόν να οδηγεί σε: Αυξημένη απόπτωση ωοκυττάρων, μείωση του αριθμού ωοκυττάρων κατά την γέννηση, πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια

31 H έκθεση σε BPA σε ποντίκια κατά την ενδομήτριο ζωή κατά τα τελικά στάδια ανάπτυξης του ωοκυττάρου οδηγεί σε ανευπλοειδία. Πιθανόν να δρα μεσω ERβ. Susiarjo et al PLoS Genet. 2007;3:e5 Εκθεση σε ΕΔ (DES, BPA, dioxin, polycyclic aromatic hydrocarbons) στα πειραματόζωα: Ανωμαλίες κατά την πρόφαση της 1ης μειωτικής διαίρεσηςανωμαλίες στις συνάψεις και τον ανασυνδυασμό των ομολόγων χρωμοσωμάτων-χρωμοσωμιακές ανωμαλίες

32 Η BPA έχει ανιχνευτεί στο μητρικό γάλα, αμνιακό υγρό, στον πλακούντα και στο ορό μητέρας και εμβρύου και στο ωοθυλακικό υγρό BPA was present in serum and follicular fluid of healthy women as well as in fetal serum and amniotic fluid; an 5-fold higher h concentration, ti was observed in amniotic fluid at weeks gestation, compared with other fluids. Ikezuki et al Hum Reprod. 2002;17:2839

33

34

35

36 Higher BPΑ in lean and obese women with PCOS Τakeuchi Endocr J. 2004;51:165-9 Kandaraki 2011 JCEM

37 H έκθεση σε DES κατά την ενδομήτριο ζωή οδηγεί σε νωρίτερη εμμηνόπαυση 4210 γυναίκες εκτέθηκαν σε DES κατά την ενδομήτριο ζωή 1892 μάρτυρες Οι γυναίκες που εκτέθηκαν στην DES κατά την ενδομήτριο ζωή εμφάνισαν εμμηνόπαυση νωρίτερα. Mέση ηλικία εμμηνόπαυσης 51.5 έτη στις γυναίκες που εκτέθηκαν στην DES vs έτη στις γυναίκες μάρτυρες Ό κίνδυνος ήταν μεγαλύτερος στις γυναίκες με την μεγαλύτερη έκθεση Hatch et al. Am J Epidemiol 2006;164:682-8.

38 Εκθεση στην DES κατά την εμβρυική περίοδο Διαταραχές εμμήνου ρύσεως Ανωμαλίες μήτρας και ωαγωγών Αδενοκαρκίνωμα κόλπου Υπογονιμότης, έκτοπος κύηση Ινομυώματα μήτρας Καρκίνος ωοθηκών Πιθανον μεσω επιδρασης στα γονιδια Hox, Wnt Νewbold R, Fertil Steril 2008, 89, Suppl 1, e55

39 H έκθεση σε PCBs και DDE και οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως Μετρήθηκαν επίπεδα PCBs και DDE σε 1494 γυναίκες 18 ετών: 454 Γροιλανδία, 463 Σουηδία, 203 Πολωνία, 374 Ουκρανία Στο συνολική πληθυσμό δεν υπήρξε συσχέτιση διαταραχών κύκλου με επίπεδα PCBs και DDE Παρατηρήθηκε η αυξημένη η πιθανότης εμφάνισης κύκλων 24 μέρες στις γυναίκες από Σουηδία με υψηλά επίπεδα PCB (OR 2.5, CI ) Αυξημένη πιθανότης εμφάνισης κύκλων 32 μέρες στις γυναίκες από την Πολωνία με ψηλά επίπεδα DDE (OR 3.1, CI ). Στις γυναίκες από την Γροιλανδία τα αυξημένα επίπεδα PCB or DDE συσχετίστηκαν με ελαττωμένο κίνδυνο εμφάνισης κύκλων 32 μέρες (OR 0.7, CI και OR 0.7 CI , αντιστοίχως). Τoft et al Hum Reprod. 2008,23:

40 Μελετήθηκε η έκθεση σε ενδοκρινικούς διαταράκτες σε 4680 έγκυες γυναίκες στην Ολλανδία ( )

41 Η έκθεση σε ενδοκρινικούς διαταράκτες κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης συσχετίζεται με καθυστέρηση στην ανάπτυξη του εμβρύου

42 Oι ενδοκρινικοί διαταράκτες επιδρούν στο γυναικείο αναπαραγωγικό γ σύστημα Διαταραχές εμμήνου ρύσεως και ωοθυλακιορρηξίας Πρώιμη εμμηνόπαυση ωοθηκική ανεπάρκεια χρωμοσωμιακές ανωμαλίες

43 Δεδομένα από την επίδραση των διαταρακτών στο ανδρικό αναπαραγωγικό σύστημα

44 H συχνότης καρκίνου του όρχεως αυξάνεται

45 Τhe Τesticular dysgenesis syndrome and the fetal origin hypothesis - Σύνδρομο δυσγενεσίας όρχεων: Kρυψορχία, ρ ψ ρχ Υποσπαδίας, ελαττωμένη ποιότητα σπέρματος, Ca όρχεως Skakkebaek et al Hum Reprod. 2001;16:972-8.

46 Η έκθεση σε ενδοκρινικούς διαταράκτες κατά την ενδομήτριο ζωή αυξάνει κίνδυνο εμφάνισης ανωμαλιών του ουρογεννητικού συστήματος Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών μεταξύ των οποίων και υποσπαδία σε κατοίκους περιοχών κοντά (3 km) σε χώρους υγειονομικής ταφής αποβλήτων πολυκεντρική μελέτη σε 7 περιοχές σε 5 Ευρωπαϊκές χώρες Dolk et al Lancet. 1998;352:423-7 Στην Δανία παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης κρυψορχίας αλλά όχι υποσπαδία σε γιούς γυναικών οι οποίες ασχολούνταν με επαγγέλματα σχετικά με την κηπουρική Weidner et al Environ Health Perspect. 1998;106:793-6 Στην Ολλανδία το κάπνισμα και η έκθεση σε φυτοφάρμακα στους πατέρες σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κρυψορχίας στους γιούς Pierik et alenviron Health Perspect. 2004;112: νεογέννητα αγόρια με υποσπαδία ή/και κρυψορχία, 114 μάρτυρες. Ισπανία-Γρανάδα. Μετρήθηκαν στον πλακούντα 16 παρασιτοκτόνα και άλλες τοξικές χημικές ουσίες. Βρέθηκε αυξημένη πιθανότης ανίχνευσης (OR 2.82 (95% CI, )) τοξικών χημικών ουσιών (total effective xenoestrogen burden TEXB) και περισσότερα παρασιτοκτόνα στα παιδιά με υποσπαδία ή/και κρυψορχία σε σχέση με τους μάρτυρες. Fernandez et al Environ Health Perspect. 2007;115: Μελετήθηκαν 134 άρρενα βρέφη 2-36 μηνών- αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ πρωκτογεννητικής απόστασης και 4 μεταβολιτών φθαλικών εστέρων στα ούρα της μητέρας Swan et al Environ Health Perspect. 2005;113:

47 Εκθεση στην DES κατά την εμβρυική περίοδο Κρυψορχία, ανωμαλίες του ουρογεννητικού συστήματος Ελαττωμένη ποιότητα σπέρματος σε ορισμένες μελέτες, αλλά όχι σε όλες Μικρή αύξηση του κινδύνου εμφάνισης Ca όρχεων Bay et al Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20:77-90 Το κάπνισμα κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης συσχετίστηκε με: την εμφάνιση κρυψορχίας και υποσπαδία καθώς και με μείωση του όγκου των όρχεων και την υπογονιμότητα στους άρρενες απογόνους Thorup et al 2006 J Urol 176: Jensen et al 2004 Am J Epidemiol 159:49 58

48 Η έκθεση σε PCBs και παρασιτοκτόνα συσχετίστηκε με Ca όρχεως Μελετήθηκαν 58 άνδρες με καρκίνο όρχεως και 61 μάρτυρες και οι μητέρες τους (n= 44 vs n=45). Μετρήθηκαν 38 PCBs, παρασιτοκτόνα και φυτοφάρμακα όπως: DDE, Hexachlorobenzene, και 6 ομοειδείς ουσίες με το chlordane, στις μητέρες τους. Οι άνδρες με καρκίνο όρχεως είχαν αυξημένα επίπεδα cis-nonachlordane, ενώ οι μητέρες τους είχαν αυξημένα επίπεδα PCBs, Hexachlorobenzene, trans- και cisnonachlordane, και chlordanes. Hardell et al Environ Health Perspect. 2003; 111:

49 Η έκθεση σε παρασιτοκτόνα συσχετίστηκε με ελαττωμένη ποιότητα σπέρματος Μελετήθηκαν 272 άνδρες, που προσήλθαν για διερεύνηση υπογονιμότητας. Μετρήθηκαν μεταβολίτες παρασιτοκτόνων στα ούρα. Αντίστροφη συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα 1-Νaphthol (μεταβολίτη των carbaryl και naphthalene) και συγκέντρωση σπέρματος και κινητικότητας. Αντίστροφη συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα μεταβολίτη του chlorpyrifos (TCPY) και κινητικότητας σπέρματος. Meeker et al Environ Health Perspect. 2004;112:

50

51

52 Ποιότητα σπέρματος Eκθεση θ σε PCB άνδρες ψαράδες-σουηδία ετών. Οι άνδρες με τα ψηλότερα επίπεδα ΡCB-153 είχαν χαμηλότερη κινητικότητα σπέρματος σε σχέση με εκείνους με τα χαμηλότερα επίπεδα ΡCB-153 Rignell-Hydbom et al. Hum Reprod. 2004;19: Σε 40 άνδρες, στην Taiwan, που εκτέθηκαν σε λάδι που περιείχε PCBs και μεταβολίτες του (PCDFs), εμφάνισαν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών λώ σπέρματος (ολιγοσπερμία, λ ί ανώμαλη μορφολογία, μειωμένη ικανότητα γονιμοποίησης) Hsu et al JAMA. 2003;289:

53 Eκθεση σε 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)-Seveso Ηλικία κατά την έκθεση Μελετήθηκαν 135 άνδρες που n= ετών n= ετών εκτέθηκαν στην ρύπανση και 184 μάρτυρες Σε 20 άνδρες που ήταν από ετών κατά την έκθεση, δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στην ποιότητα σπέρματος Μοcarelli et al Environ Health Perspect. 2008;116:70-7.

54 Oι ενδοκρινικοί διαταράκτες επιδρούν στο ανδρικό αναπαραγωγικό γ σύστημα Σύνδρομο δυσγενεσίας όρχεων Kρυψορχία Υποσπαδίας ελαττωμένη ποιότητα σπέρματος Ca όρχεως

55 Ενδοκρινικοι διαταράκτες και γυναικολογικοί καρκίνοι- Καρκίνος μαστού

56 Η έκθεση σε παρασιτοκτόνα με οιστρογονική δράση (dieldrin) συσχετίστηκε με καρκίνο μαστού Μεγάλη προοπτική μελέτη 7712 γυναίκες (>20 ετών) ) Συλλογή ορού παρακολούθηση για ~17 χρόνια- 268 ανέπτυξαν Ca μαστού Σε 240 γυναίκες με καρκίνο μαστού- 477 controls μετρήθηκαν 28 PCBs και 18 παρασιτοκτόνα Η έκθεση το σύνολο των PCBs και DDT/DDE δεν συσχετίστηκε με καρκίνο μαστού Η έκθεση σε Dieldrin συσχετίστηκε με καρκίνο μαστού (adjusted OR 2 05, 95%CI ) και σε hexachlorocyclohexane (στατιστικά μη σημαντική διαφορά) Hoyer et al Lancet.1998;352:1816

57 Δεν συσχετίζεται η έκθεση σε DDT (DDE) με καρκίνο μαστού López-Cervantes et al Environ Health Perspect. 2004;112:207

58 H έκθεση σε DDT σε νεαρή ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνο μαστού Μετρήθηκαν τα επίπεδα DDT (3 παράγωγα του DDT: p,p-ddt, o,p-ddt, and p,p-dde) στον ορό από το σε 255 γυναίκες-(126 γυναίκες με Ca μαστού vs 129 controls)- μέση ηλικία 26 ετών Σε όλες τις γυναίκες μετρήθηκαν ανιχνεύσιμα επίπεδα DDT ( 0.8 μg/l). Μελετήθηκαν γυναίκες με Ca μαστού σε ηλικία <50 ετών (median 44 έτη), median time to diagnosis -17 χρόνια Πενταπλάσιος κίνδυνος για καρκίνο μαστού σε γυναίκες με αυξημένα επίπεδα p,p-ddt pddt στον ορό, οι οποίες γεννήθηκαν μετά το 1931 (ήταν <14 ετών) την χρονιά που άρχισε η αυξημένη έκθεση στο DDT (1945) Δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος στην υποομάδα των γυναικών που ήταν >27 ετών την χρονιά που άρχισε η αυξημένη έκθεση στο DDT Cohn et al Environ Health Perspect. 2007;115:1406

59 Αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο μαστού με την έκθεση σε παρασιτοκτόνα με οιστρογονική δράση Μετρήθηκαν τα επίπεδα 16 παρασιτροκτόνων σε 198 (35-70 ετών, mean 54.8) γυναίκες με Ca μαστού και 290 γυναίκες μάρτυρες Αυξημένα επίπεδα παρασιτοκτόνων στις γυναίκες με Ca μαστού Aυξημένος κίνδυνος για Ca μαστού σε γυναίκες με αυξημένα επίπεδα Aldrin με ΟR 1.55 (95% CI ). Στην υποομάδα των εμμηνοπαυσιακών γυναίκων, αυξημένος κίνδυνος για Ca μαστού με αυξημένα επίπεδα Aldrin και lindane (OR 1.84 (95% CI ) και 1.76 (95% CI ). Στην υποομάδα των λεπτόσωμων εμμηνοπαυσιακών γυναίκων αυξημένος κίνδυνος για Ca μαστού με συνολικά αυξημένα επίπεδα παρασιτοκτόνων (OR: 5.67; 95% CI ) Ibarluzea et al Cancer Causes Control. 2004;15:591

60 Εκθεση σε PCBs και καρκίνος μαστού-αντιφατικά αποτελέσματα Κάποιες αναδρομικές μελέτες δείχνουν συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα PCBs ορό ή πλάσμα και στον καρκίνο του μαστού Σε ορισμένες μελέτες η συσχέτιση αφορά κάποιες ομάδες πληθυσμού Σε άλλες μελέτες η συσχέτιση αφορά μόνον κάποια παράγωγα PCBs (105, 158, 156) και όχι όλα τα παράγωγα Σε ορισμένες μελέτες ασθενών- μαρτύρων (case-control studies), οχι σε όλες, συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα PCBs στον μαστό (βιοψίες μαστού) και στον καρκίνο του μαστού-η συσχέτιση αφορά μόνον κάποια παράγωγα PCBs Σε προοπτικές μελέτες (cohort studies) παρατηρήθηκε συσχέτιση με κάποια παράγωγα PCBs (118, 138). Ορισμένα παράγωγα PCBs συσχετίστηκαν με πιο επιθετικούς όγκους. Εκθεση σε Dieldrin PCBs συσχετίστηκε με τριπλάσιο κίνδυνο Ca μαστού σε γυναίκες με μεταλλάξεις στην p53 Salehi et al J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2008;11:276

61 Αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο μαστού μετά από έκθεση σε διοξίνες, 15 χρόνια μετά το ατύχημα Ηλικία κατά την έκθεση ετών Pesatori et al Environ Health. 2009;8:39

62 Η αυξημένη συγκέντρωση διοξίνης στο έδαφος συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο μαστού ( ) Dai et al Environ Health. 2008;7:49.

63 Καρκίνος μαστού Κάδμιο και πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες Η έκθεση σε κάδμιο (246 γυναίκες Ca μαστού, ετών, 254 μάρτυρες, μετρήσεις στα ούρα) συσχετίστηκε με διπλάσιο κίνδυνο για καρκίνου μαστού (OR %CI ) 42) ΜcElroy et al J Natl Cancer Inst 2006;98:869 Η έκθεση σε πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο μαστού Salehi et al J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2008;11:276

64 Αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο μαστού σε γυναίκες που είχαν εκτεθεί σε DES (μητέρες) Giusti et al Ann Intern Med. 1995;122:778

65 Αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο μαστού στις γυναίκες που είχαν εκτεθεί στην DES (n: 2500 vs 2402 controls) -RR : 1.27 (95% CI ) 1.52) Titus-Ernstoff et al Br J Cancer. 2001;84:126

66 Αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο μαστού στις γυναίκες που είχαν εκτεθεί σε DES κατά την ενδομήτριο ζωή (IRR 1.40, 95% CI, ) Palmer et al Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:1509

67 Εκθεση σε ενδοκρινικούς διαταράκτες (ΒΡΑ, TCDD, DES, DMBA) και καρκίνος μαστού -παρατηρήσεις σε πειραματόζωα

68 Υπερπλασία των πόρων και ανάπτυξη καρκίνου μαστού in situ από την έκθεση σε ΒΡΑ κατά την εμβρυική ζωή σε ποντίκια (33%) Murray et al Reprod Toxicol. 2007;23:383

69 Ενδοκρινικοι διαταράκτες και άλλοι γυναικολογικοί καρκίνοι (ενδομητρίου, ρ τραχήλου,, ωοθηκών) )

70 In vitro -Το παρασιτοκτόνο atrazine επηρεάζει την έκφραση του SF1 Fan et al Environ Health Perspect. 2007;115:720

71 Γονίδια που επεμβαίνουν στην ανάπτυξη των πόρων του Μϋller Lhx1 (Lim 1) Emx2 Wnt4 Wnt7a PCBs, DES Hoxa-10 -methoxyclor, BPA, DES -Παρατηρήσεις σε πειραματοζωα Hoxa-11 DES Ma L, Trends Endocrinol Metab. 2009;20:357

72 Εκθεση στην DES κατά την εμβρυική περίοδο (κόρες) Διαυγοκυτταρικό (clear cell) αδενοκαρκίνωμα τραχήλουκόλπου Πλακώδες καρκίνωμα τραχήλου- κόλπου Καρκίνος ωοθηκών Ανωμαλίες μήτρας και ωαγωγών Δυσπλασία κολπ. επιθηλίου, πλακώδη μετάπλαση Υπογονιμότης, έκτοπος κύηση Διαταραχές αρα εμμήνου ρύσεως Giusti et al Ann Intern Med. 1995;122:778

73 Εκθεση στην DES κατά την εμβρυική περίοδο (κόρες) Αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο μαστού- διαυγοκυτταρικό αδενοκαρκίνωμα τραχήλου-κόλπου (CCA) Troisi et al Int J Cancer. 2007;121:356

74 Ενδοκρινικοί διαταράκτες και καρκίνος ενδομητρίου Αυξημένη κατανάλωση φυτοοιστρογόνων συσχετίστηκε μειωμένο κίνδυνο για καρκίνο ενδομητρίου Horn-Ross et al J Natl Cancer Inst. 2003;95:1158, Goodman et al Am J Epidemiol. 1997;146:294 Χορήγηση σόγιας (150 mg isoflavones) για 5 χρόνια 179 εμμηνοπαυσιακές γυναίκες πήραν θεραπεία για 5 χρόνια, 197 γυναίκες πηραν placebo Βιοψίες ενδομητρίου στην αρχή της θεραπείας, 30 μήνες μετά και 5 χρόνια μετά Υπερπλασία ενδομητρίου σε 6 γυναίκες (3.8%) που έλαβαν σόγια, και σε καμιά γυναίκα (0%) από εκείνες που έλαβαν placebo (p<0.05) Δεν παρατηρήθηκε καρκίνος ενδομητρίου Unfer et al Fertil Steril. 2004;82:145 Η έκθεση σε DDT και PCBs δεν συσχετίστηκε με καρκίνο ενδομητρίου (90 γυναίκες με καρκίνο ενδομητρίου και 90 μάρτυρες) Sturgeon et al Cancer Causes Control. 1998;9:417

75 Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες επηρεάζουν την θυρεοειδική λειτουργία με πολλαπλούς τρόπους Aναστέλλουν την πρόσληψη του ιωδίου από τον θυρεοειδή Αναστέλλουν την δράση της ΤΡΟ Επεμβαίνουν στον TR 4-nonylphenol Eπεμβαίνουν στην σύνδεση των θυρεοειδ. ορμονών με τις πρωτεΐνες-φορείς τους Επεμβαίνουν στον μεταβολισμό των θυρεοειδικών ορμονών Pearce & Braverman Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23:

76 Μελετήθηκαν 212 παιδιά, 11 ετών Μετρήθηκαν PCBs στον ομφάλιο λώρο, ορό της μητέρας κατά τον τοκετό, μητρικό γάλα (1 μηνα μετά την γέννηση), ορό των παιδιών στην ηλικία των 4 και 11 ετών Jacobson et al J Pediatr. 1990;116:38-45.

77 Prenatal PCB exposure in the Great Lakes region is associated with lower IQ in 156 children. For each 1-ng/g increase in PCBs in placental tissue, Full Scale IQ dropped by three points (p = 0.02), and Verbal IQ dropped by four points (p = 0.003). Environ Health Perspect. 2008;116:

78 Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες είναι πιθανόν να δρουν μέσω επιγενετικών μηχανισμών. Οι επιγενετικοί μηχανισμοί ελέγχουν την έκφραση των γονιδίων χωρίς να επιφέρουν αλλαγές στην αλληλουχία των γονιδίων Anway Skinner Endocrinology , S43-49 DNA methylation Figure 7-79 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

79 Οι επιγενετικές επιδράσεις κληρονομούνται Methylation patterns are faithfully inherited Figure 7-80 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

80 Morgan et al Human Molec Genetics , R47-R58

81 Tα αρχέγονα γεννητικά κυττάρων (primordial germ cells-pcgs) υφίστανται απο-μεθυλίωση (demethylation) του γενετικού τους υλικού - συμπεριλαμβανομένων των αποτυπωμένων γονιδίων- κατά την μετανάστευσή τους προς την ουρογεννητική ακρολοφία

82 Έκθεση σε vinclozolin και methoxyclor Epigenetic reprogramming of the germ line results in a transgenerational phenotype Anway Skinner Endocrinology , S43-49

83

84 Epigenetic transgenerational inheritance of ovarian disease states was induced by all the different classes of environmental compounds, suggesting g a role of environmental epigenetics in ovarian disease etiology.

85

86

87 O άνθρωπος είναι ευάλωτος στους ενδοκρινικούς διαταράκτεςσημαντικές επιπτώσεις στην έναρξη της εφηβείας και στην λειτουργία των γονάδων Επίδραση στην έναρξη της εφηβείας: Επίδραση στην ηλικία εμμηναρχής Πρώιμη ήβη Καθυστερημένη εφηβεία Πρώιμη αδρεναρχή Πρώιμη θηλαρχή; Βαρος σώματος; Γυναικομαστία; Άνδρες: Σύνδρομο δυσγενεσίας όρχεων (Kρυψορχία, ί Υποσπαδίας, ελαττωμένη ποιότητα σπέρματος, Ca όρχεως) Γυναίκες: Διαταραχές εμμήνου ρύσεως και ωοθυλακιορρηξίας Πρώιμη εμμηνόπαυση, ωοθηκική ανεπάρκεια, χρωμοσωμιακές ανωμαλίες και στην εμφάνιση γυναικολογικών καρκίνων

88 Συμπεράσματα Η επίπτωση από την έκθεση κάθε ατόμου είναι μοναδική μπορεί να εξαρτάται από τον μεταβολισμό και την σωματική σύσταση αλλά και από γενετικούς παράγοντες Η δράση των ενδοκρινικών διαταρακτών δεν είναι πάντα ευθέως ανάλογη της δόσης Εχει μεγάλη σημασία η ηλικία κατά την έκθεση Μεσολαβεί ένα σημαντικό χρονικό διάστημα από την έκθεση εως την εμφάνιση των συμπτωμάτων Η επίδρασή τους μπορεί να είναι πολύ διαφορετική στα 2 φύλα

89 Συμπεράσματα Η δράση των ενδοκρινικών διαταρακτών μπορεί να μην αφορά μόνο το άτομο που εκτίθεται, αλλά και τις επόμενες γενιές. Μπορεί η δράση τους να αφορά γεννητικά κύτταρα. Μπορεί επίσης η δράση τους να κληρονομείται μέσω επιγενετικών μηχανισμών. Οι ενδοκρινικοί διαταράκτες έχουν επίσης προκαλέσει σημαντικές βλάβες στο ζωικό βασίλειο. Μελλοντικές έρευνες είναι απαραίτητες έτσι ώστε να εξακριβωθεί η πραγματική τους επίδραση.