Ζυµωµένο εκχύλισµα βλάστης σίτου - συµπλήρωµα διατροφής ή αντικαρκινικό φάρµακο;

Transcript

1 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Ανοικτή Πρόσβαση Ζυµωµένο εκχύλισµα βλάστης σίτου - συµπλήρωµα διατροφής ή αντικαρκινικό φάρµακο; Thomas Mueller and και Wieland Voigt * Περίληψη Ιστορικό: Το εκχύλισµα της βλάστης (φύτρου) σίτου που έχει υποστεί ζύµωση (FWGE) είναι µία ένωση µε πολλά συστατικά και, εκτός των άλλων, περιέχει 2-µεθοξυ βενζοκινόνη και 2,6-διµεθοξυ βενζοκινόνη, στις οποίες είναι πιθανό να οφείλονται κάποιες από τις βιολογικές του δράσεις. Το FWGE παρεµβαίνει στην αναερόβια γλυκόλυση, στον κύκλο της πεντόζης και στην ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση. Έχει σηµαντική αντιπολλαπλασιαστική δράση και καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα µε την επαγωγή της απόπτωσης µέσω της οδού της κασπάσης-πολύ-[adp-ριβόζο] πολυµεράσης. Το FWGE αλληλεπιδρά συνεργικά µε µια ποικιλία διαφορετικών αντικαρκινικών φαρµάκων και παρουσίασε αντιµεταστατικές ιδιότητες σε πειραµατικά µοντέλα καρκίνου. Επιπλέον, το FWGE διαµορφώνει την ανοσολογική απόκριση µε µειορρύθµιση του συµπλόκου ΜΗC-Ι και επαγωγή του TNF-α και διάφορων ιντερλευκινών. εδοµένα από το πειραµατικό µοντέλο F-344 παρέχουν τεκµηρίωση για την προληπτική δράση του FWGE στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Κλινικά δεδοµένα από µια τυχαιοποιηµένη κλινική µελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς µε µελάνωµα παρουσιάζουν ένα σηµαντικό όφελος για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε δακαρβαζίνη σε συνδυασµό µε FWGE σε όρους επιβίωσης ελεύθερης προόδου της νόσου (PFS) και συνολικής επιβίωση (OS). Παροµοίως, δεδοµένα από µελέτες σε καρκίνο του παχέος εντέρου παρουσιάζουν όφελος από τη θεραπεία µε FWGE. Εκτός από την αύξηση των OS και PFS, το FWGE βελτίωσε την ποιότητα ζωής σε πολλές µελέτες. Συµπέρασµα: Συµπερασµατικά, τα έως σήµερα διαθέσιµα δεδοµένα, δικαιολογούν τη χρήση του FWGE ως µη-συνταγογραφούµενο ιατρικό τρόφιµο για ασθενείς µε καρκίνο. Περαιτέρω, τυχαιοποιηµένες, ελεγχόµενες και µεγάλης κλίµακας κλινικές µελέτες είναι απαραίτητες, ώστε να διευκρινιστεί περαιτέρω η αξία του FWGE ως φαρµακευτικό συστατικό των µελλοντικών σχηµάτων χηµειοθεραπείας. Λέξεις-κλειδιά: ζυµωµένο εκχύλισµα βλάστης σιταριού, in vitro δράσεις, in vivo δράσεις, κλινική δραστικότητα * Αλληλογραφία: Wieland.Voigt@medizin.uni-halle.de Πανεπιστήµιο του Halle, Τµήµα Παθολογίας, Ογκολογίας/Αιµατολογίας, Ernst-Grube Str. 40, Halle/Saale, Γερµανία Ιστορικό Η πλειονότητα των ασθενών µε καρκίνο τελικά υποφέρει από καχεξία και ανορεξία κατά την φυσική εξέλιξη της νόσου τους. [1] Η παθογένεση της καχεξίας του καρκίνου δεν είναι ακόµα πλήρως κατανοητή, αλλά τεκµαίρεται µια πολυπαραγοντική διεργασία που συµπεριλαµβάνει προ-φλεγµονώδεις κυτοκίνες όπως η IL-6 ή ο TNF-α, νευροενδοκρινείς ορµόνες, µειορρύθµιση του IGF-1 και του παράγοντα που επάγει πρωτεόλυση των καρκινικών κυττάρων [1,2]. Κλινικά, η διαδικασία της καρκινικής καχεξίας οδηγεί σε απίσχνανση, αδυναµία και κόπωση µε σηµαντικό αντίκτυπο στην ποιότητα της ζωής των ασθενών [1]. Σε κυτταρικό επίπεδο, εκτός των άλλων η καρκινική καχεξία έχει ως αποτέλεσµα την καταστολή της ανοσολογικής απόκρισης και τη µεταβολική δυσλειτουργία [3]. Επιπλέον, πρόσφατα δεδοµένα έχουν αναγνωρίσει την καρκινική καχεξία ως έναν ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη βραχύτερης επιβίωσης και υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς µε καρκίνο που παρουσιάζουν σηµαντική απώλεια σωµατικού βάρους έχουν αυξηµένο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας [2,3]. Τα ευρήµατα αυτά υποστηρίζουν την πρώιµη θεραπευτική παρέµβαση όπως η χρήση των ειδικών τροφίµων ακόµη και πριν από την παρουσία σηµαντικής απώλειας σωµατικού βάρους, ιδιαίτερα σε καρκίνους για τους οποίους είναι καλά γνωστό ότι προκαλούν σοβαρή καχεξία, όπως ο καρκίνος του παγκρέατος [3]. Ένα από τα διαιτητικά συµπληρώµατα για ασθενείς µε καρκίνο στην τρέχουσα κλινική χρήση είναι το ζυµωµένο εκχύλισµα της βλάστης (φύτρο) του σιταριού (FWGE), το οποίο είναι διαθέσιµο ως ένα µη-συνταγογραφούµενο ιατρικό τρόφι- µο σε πολλά µέρη του κόσµου, µε την επωνυµία Avemar. Όπως είναι σύνηθες για διάφορα άλλα συµπληρώµατα διατροφής το ζυµωµένο εκχύλισµα του φύτρου σίτου περιέχει εκατοντάδες έως χιλιάδες διαφορετικών µορίων, αλλά βασιζόµενοι σε πρόσφατες µελέτες µε διάφορα εκχυλίσµατα ζύµωσης φύτρου σταριού σήµερα υποτίθεται ότι οι δύο κινόνες 2-µεθοξυ βενζοκινόνη και 2,6-διµεθοξυ βενζοκινόνη, οι οποίες είναι παρούσες στο φύτρο του σιταριού ως γλυκοσίδες είναι πιθανό να είναι υπεύθυνες για ορισµένες από τις βιολογικές ιδιότητες 2011 Mueller και Voigt, Κάτοχος Άδειας BioMed Central Ltd. Αυτό είναι ένα Open Access άρθρο και διανέµεται υπό τους όρους της Creative Commons Attribution License ( που οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, διανοµή και αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε µέσο, µε την προϋπόθεση της σωστής αναφοράς του αρχικού έργου.

2 2 / 7 του FWGE [3,4]. Η κατοχυρωµένη µε ευρεσιτεχνία µέθοδος παραγωγής του FWGE συνίσταται στην εκχύλιση της βλάστης του σίτου, στη ζύµωση από τον Saccharomyces cerevisiae, στο διαχωρισµό του προϊόντος της ζύµωσης, στην ξήρανση και την κοκκοποίηση. Αυτή η σαφώς καθορισµένη και ελεγχόµενη χρωµατογραφικά διαδικασία παραγωγής οδηγεί σε µία εργαστηριακά τυποποιηµένη χηµική ένωση [3]. Η διαθεσιµότητα µεγάλων ποσοτήτων ζυµωµένου εκχυλίσµατος φύτρου σιταριού επέτρεψε την εντατικοποίηση προκλινικής και κλινικής έρευνας µε αποτέλεσµα τον χαρακτηρισµό αρκετών µηχανισµών δράσης και παρείχε αποδεικτικά στοιχεία για την πιθανή πολυεπίπεδη κλινική δραστικότητα. Παρά τις πολλαπλές δράσεις του, δεν έχει παρατηρηθεί ουσιαστική τοξικότητα, µεταλλαξιγενικοτητα ή γονιδιοτοξικότητα [5]. Εκτός από τις ιδιαίτερες δράσεις του το ζυµωµένο εκχύλισµα του φύτρου σιταριού φαίνεται να µην αυξάνει την τοξικότητα ή να µειώνει τη δραστικότητα της συµβατικής χηµειοθεραπείας [6,7]. Ο στόχος της παρούσας ανασκόπησης είναι να συνοψίσει και να συζητήσει τα διαθέσιµα στοιχεία σχετικά µε τους τρόπους δράσης καθώς και την προκλινική και κλινική δραστικότητα του Avemar στην κακοήθη νόσο. Μηχανισµοί δράσης ράση στο µεταβολισµό Σε σύγκριση µε τον φυσιολογικό ιστό, τα καρκινικά κύτταρα εµφανίζουν µια κατάσταση υπέρµετρου µεταβολισµού ιδίως µε κλιµάκωση της χρήσης της γλυκόζης και παραγωγή µεγάλης ποσότητας γαλακτικού [8]. Η γλυκόζη χρησιµεύει ως υπόστρωµα για την µη-οξειδωτική οδό σύνθεσης της ριβόζης, η ύπαρξη της οποίας αποτελεί προϋπόθεση για την αυξηµένη παραγωγή νουκλεϊκού οξέος στα ταχέως διαιρούµενα καρκινικά κύτταρα. Το FWGE αναστέλλει την πρόσληψη γλυκόζης από τα καρκινικά κύτταρα και παρεµποδίζει τα ένζυµα της αναερόβιας γλυκόλυσης και την PPP όπως η τρανσκετολάση, η αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης, η γαλακτική αφυδρογονάση και η εξοκινάση που είναι αναγκαία για την κατανοµή των προδρόµων ενώσεων για τη σύνθεση RNA και DNA [9-11]. Εκτός από την αναστολή της γλυκόλυσης και της ΡΡΡ, το FWGE επηρεάζει την κατανοµή των προδρόµων ενώσεων για τη σύνθεση του DNA µε παρέµβαση στη ριβονουκλεοτιδική ρεδουκτάση/αναγωγάση. Αυτή η πρωτεΐνη είναι το ένζυµο κλειδί για την de novo σύνθεση του DNA και µετατρέπει τα ριβονουκλεοτίδια σε τριφωσφορικά δεοξυριβονουκλεοτίδια, τα οποία είναι πρόδροµες ενώσεις της σύνθεσης του DNA [12]. Η αναστολή αυτών των βασικών οδών µεταβολισµού των σακχάρων και της σύνθεσης του DNA συµβάλλει στην ανασταλτική ικανότητα πολλαπλασιασµού του FWGE. Η ριβονουκλεοτιδική ρεδουκτάση/αναγωγάση βρίσκεται συχνά υπερεκφραζόµενη στα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα καθιστώντας τα ένα ελκυστικό στόχο της αντικαρκινικής θεραπείας. Όπως πολλά άλλα αντικαρκινικά φάρµακα, π.χ. γεµσιταβίνη, φλουδαραβίνη ή κλοφαραβίνη, έχει αποδειχθεί ότι το FWGE αναστέλλει σηµαντικά τη ριβονουκλεοτιδική ρεδουκτάση/αναγωγάση στις κυτταρικές σειρές ΗΤ29 του ανθρώπινου καρκίνου παχέος εντέρου και HL-60 ανθρώπινης προµυελοκυτταρικής λευχαιµίας [13,14]. Εκτός της παρεµβολής στη σύνθεση του DNA το FWGE αναστέλλει τη δράση των κυκλοοξυγενασών 1 και 2 µε παρό- µοια ισχύ. Οι κυκλοοξυγενάσες είναι ένζυµα κλειδιά στη σύνθεση των προσταγλανδινών από το αραχιδονικό οξύ. Οι προσταγλανδίνες ρυθµίζουν φλεγµονώδεις διαδικασίες και αυτό θα µπορούσε να εξηγήσει τη δράση του FWGE στη ρευµατοειδή αρθρίτιδα [15]. Αντιπολλαπλασιαστική δράση Αρκετές ερευνητικές οµάδες, συµπεριλαµβανοµένης της δικής µας, έχουν µελετήσει την αντιπολλαπλασιαστική δραστικότητα του FWGE σε µοντέλα ανθρώπινου καρκίνου in vitro και in νίνο [8,10,13,16-22]. Σε µια µεγάλη in vitro µελέτη αντικαρκινικών φαρµάκων βρήκαµε ότι το FWGE έχει δυνητική δραστικότητα κατά κυτταρικών σειρών ανθρώπινου καρκίνου του παχέος εντέρου, των όρχεων, του θυρεοειδούς, των ωοθηκών, του NSCLC, του µαστού, του στοµάχου, της κεφαλής και του τραχήλου, του ηπατώµατος, του γλοιοβλαστώµατος, του µελανώµατος, του τραχήλου και του νευροβλαστώµατος. Σε αυτό το σύνολο δεδοµένων, η παρατηρού- µενη τιµή της IC50 κυµαινόταν από 0,04 έως 0,7 mg/ml η οποία είναι σε αντιστοιχία µε τις αναφορές από άλλες οµάδες [6,23]. Σε διαφορετική κυτταρική σειρά ή σε µοντέλα ξενοµοσχεύµατος, βρέθηκε ότι το FWGE µειώνει την ανάπτυξη του όγκου µε έναν δοσοεξαρτώµενο τρόπο [9,10,13,18-20,23,24]. Φαίνεται ότι το FWGE θανατώνει τα κύτταρα µε την επαγωγή της απόπτωσης µέσω της οδού κασπάσης-parp- [9,17]. Αξίζει να σηµειωθεί ότι, εκτός από την δραστικότητα του ως µονοθεραπεία, το FWGE αύξησε τη δραστικότητα της ταµοξιφαίνης σε κύτταρα καρκίνου του µαστού θετικά για οιστρογονικούς υποδοχείς [23,25,26]. Σε in vitro µελέτες από την οµάδα µας σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του παχέος εντέρου, οι συνδυασµοί 5-FU, οξαλιπλατίνας και ιρινοτεκάνης µε FWGE παρουσίασαν αθροιστικές συνεργικές αλληλεπιδράσεις [6]. Σε in vivo µελέτες, οι συνδυασµοί FWGE και 5- FU ή DTIC παρουσίασαν συνεργική αλληλεπίδραση σε πειρα- µατικά µοντέλα καρκίνου παχέος εντέρου (HCR-25 ανθρώπινη κυτταρική σειρά) και σε µελανώµατος (Β16 κυτταρική σειρά ποντικού) µε µείωση του µεγέθους του όγκου στο µοντέλο του παχέος εντέρου και µείωση της συχνότητας επίπτωσης µεταστάσεων και στα δύο µοντέλα [19,26]. Οι Szende και συνεργάτες αξιολόγησαν το συνδυασµό θεραπείας µε FWGE και δακαρβαζίνη, δοξορουβικίνη ή 5-FU σε κυτταρικές σειρές MCF-7, HepG2 ή Vero, καθώς και βινορελβίνη, κυκλοφωσφαµίδη και δοξορουβικίνη σε πειραµατικό µοντέλο καρκίνου κυτταρικής σειράς 3LL-HH σε ποντίκια, και δεν βρήκαν σηµαντική φαρµακευτική αλληλεπίδραση, και ειδικότερα, κανένα ανταγωνισµό της κυτταροστατικής δράσης του φαρµάκου µε το FWGE [7]. Επιπλέον, ο συνδυασµός FWGE και χηµειοθεραπείας δεν αυξάνει την τοξικότητα σε ποντίκια [7]. Αντιµεταστατική δράση Η αντιµεταστατική δράση του FWGE ως µονοθεραπεία ή σε

3 3 / 7 συνδυασµό µε κυτταροστατικά φάρµακα έχει περιγραφεί από τους Hidvegi και συνεργάτες σε πειραµατικά µοντέλα µετάστασης σε ποντικό µε µοντέλο καρκίνου σπληνός-ήπατος ή µυών-πνευµόνων µε τη χρήση κυτταρικών σειρών 3LL-HH, Β16 και HCR-25 [19]. Σε όλα τα µοντέλα καρκίνου, η θεραπεία µε FWGE σε δοσολογία 3 g/kg ηµερησίως είχε ως αποτέλεσµα τη σηµαντική µείωση των µεταστάσεων στον καρκίνο του ήπατος και του πνεύµονα σε σύγκριση µε την οµάδα ελέγχου [19]. Επιπλέον, η θεραπεία µε συνδυασµό FWGE και DTIC ή 5-FU µείωσαν συνεργικά τον αριθµό των µεταστάσεων στο µελάνωµα (Β16) και στον καρκίνο του παχέος εντέρου (C38) [19]. Σε µια άλλη παλαιότερη µελέτη των Hidvegi και συνεργατών το FWGE µόνο ή σε συνδυασµό µε βιταµίνη C µείωσε την επίπτωση των µεταστάσεων σε 3LL-HH (παραλλαγή του καρκινώµατος πνεύµονα Lewis), Β16 (µελάνωµα ποντικού), RWT-Μ (νεφροβλάστωµα αρουραίου) και HCR25 (ανθρώπινος καρκίνος του παχέος εντέρου) [20 ]. Είναι αξιοσηµείωτο ότι ο συνδυασµός θεραπείας µε FWGE και βιταµίνη C είχε µικρότερο αποτέλεσµα σε σύγκριση µε την οµάδα της µονοθεραπείας µε FWGE στο µοντέλο µελανώµατος Β16 [20]. Ανοσολογική δράση Αρκετές από τις παρατηρούµενες προκλινικές και κλινικές δράσεις του FWGE δεν µπορούν να αποδοθούν στην άµεση αντιπολλαπλασιαστική ή µεταβολική δράση της αλλά, µάλλον, σε µία ρύθµιση της ανοσολογικής απόκρισης. Ένας κοινός τρόπος που τα καρκινικά κύτταρα αποφύγουν την καταστροφή τους από το ανοσοποιητικό σύστηµα -ιδιαίτερα από τη δράση των κυττάρων φυσικών φονέων (ΝΚ)- είναι η υπερέκφραση του συµπλόκου MHC-Ι. Θα µπορούσε να αποδειχθεί, ότι το FWGE µειορρυθµίζει σηµαντικά την πρωτεΐνη MHC τάξης Ι την κυτταρικής επιφάνειας [21]. Αυτή η διαδικασία ήταν µάλλον επιλεκτική για κακοήθη Τ- και Β-κύτταρα καθώς τα υγιή µονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίµατος παρέµειναν ανεπηρέαστα. Η µειορρύθµιση της πρωτεΐνης MHC τάξης Ι προηγήθηκε της φωσφορυλίωσης συγκεκριµένης τυροσίνης πολλών ενδοκυττάριων πρωτεϊνών και της αύξησης των ενδοκυτταρικών συγκεντρώσεων ασβεστίου [21]. Οι καρκινικοί όγκοι ακολουθούν πολλαπλές στρατηγικές για να διαφύγουν της ανοσολογικής απόκρισης. Όπως η υπερέκφραση της πρωτεΐνης MHC τάξης Ι, η µειωµένη έκφραση της πρωτεΐνης ICAM-1 στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων συµπαγών όγκων εξασθενίζει την πρόσβαση του ανοσοποιητικού συστήµατος στον όγκο [27]. Η µειωµένη έκφραση του ICAM-1 εξασθενίζει τη µετανάστευση των λευκοκυττάρων µέσω της µεµβράνης των αγγείων και, έτσι, αναστέλλει τη διήθηση των όγκων από τα λευκοκύτταρα. Απεδείχθη ότι το FWGE πλειορρυθµίζει την έκφραση του ICAM-1 στα ενδοθηλιακά κύτταρα του όγκου και έχει συνεργική δράση µε τον Ογκονεκρωτικό Παράγοντα- άλφα (TNF-α) [16]. Στην ίδια µελέτη, το FWGE επήγαγε την παραγωγή κυτοκινών. Μέχρι το τοξικό όριο, το FWGE προκάλεσε την έκκριση του TNF-α δοσοεξαρτώµενα σε µυελοειδή αλλά όχι σε λεµφοειδή κύτταρα [16]. Επιπλέον, οι Telekes και συνεργάτες. ανέφεραν επαγωγή ιντερλευκινών όπως IL-1α, IL-2, IL-5 και IL-6 [16]. Περαιτέρω ενδείξεις για το ανοσοδιεγερτικό αποτέλεσµα του FWGE προήλθαν από πειράµατα µοσχευµάτων δέρµατος και αναφέρθηκαν από τους Hidvegi και συνεργάτες. [19,28]. Χρησιµοποίησαν ποντίκια C57B1/10 ως αποδέκτη και το B10 LP υπο στέλεχος ως χορηγό του δέρµατος. Η οµάδα αποδέκτης υποδιαιρέθηκε σε µια οµάδα µε θυµεκτοµή και µια χωρίς-θυµεκτοµή. Μετά τη µεταµόσχευση του δέρµατος µετρήθηκε ο χρόνος µέχρι την απόρριψη του δέρµατος στα πειραµατόζωα που είτε λάµβαναν αγωγή µε FWGE είτε όχι. Ως κύριο εύρηµα, η χορήγηση FWGE συντόµευσε σηµαντικά το χρόνο της απόρριψης του δέρµατος στους ποντικούς µε θυµεκτοµή, υποδεικνύοντας την ικανότητα του FWGE να µειώνει την ανοσολογική ανεπάρκεια που προκαλείται από θυµεκτοµή [19,28]. Πρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου Η επίδραση του FWGE στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου που προκαλείται από αζοξυµεθάνιο µελετήθηκε σε αρουραίους F-344. Ηχορήγηση αζοξυµεθανίου στα πειραµατόζωα προκάλεσε την ανάπτυξη καρκίνου του παχέος εντέρου στο 83% όλων των αρουραίων. Ωστόσο, εάν οι αρουραίοι ελάµβαναν συνδυασµό FWGE και αζοξυµεθάνιο, η επίπτωση εµφάνισης όγκων του παχέος εντέρου µειώθηκε σε 44,8%. Αυτή η επίδραση συνοδεύτηκε από µία µείωση του αριθµού των µηφυσιολογικών κρυπτικών εστιών σε περίπου ίδιο βαθµό [24]. Παρά τα σηµαντικά αποτελέσµατα ο ακριβής µοριακός µηχανισµός αυτής της παρατήρησης δεν έχει ακόµα καθοριστεί. Κλινικές µελέτες Τα προκλινικά δεδοµένα υποδεικνύουν πιθανή δραστικότητα του FWGE στον καρκίνο του παχέος εντέρου και στο µελάνω- µα [19]. Ως εκ τούτου, η κλινική έρευνα επικεντρώθηκε σε αυτές τις δύο αυτούς οντότητες. Μια τυχαιοποιηµένη, ανοικτή µελέτη φάσης II πραγµατοποιήθηκε σε ασθενείς µε µελάνωµα σταδίου III συγκρίνοντας τη θεραπεία µε DTIC µε ένα συνδυασµό DTIC συν FWGE 8,5 g po µία φορά την ηµέρα για µια περίοδο 12 µηνών [29]. 52 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία και παρακολούθηση για έως και επτά έτη. εν υπήρξε στατιστική διαφορά στις µεταβλητές µεταξύ των οµάδων κατά την έναρξη της µελέτης. Το κύριο τελικό σηµείο της µελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου. Συνολικά, τα αποτελέσµατα ήταν ενθαρρυντικά, µε παρατηρηθείσα PFS για την οµάδα του συνδυασµού 55,8 µήνες έναντι 29,9 για την οµάδα µονοθεραπείας µε DTIC, και OS από 66,2 µήνες για την οµάδα συνδυασµού έναντι 44,7 µήνες για την οµάδα µονοθεραπείας µε DTIC. Αυτά τα αποτελέσµατα ήταν στατιστικά σηµαντικά µε µια τιµή-ρ <0,05. Εκτός από τα βελτιωµένα δεδοµένα επιβίωσης, η επίπτωση ανεπιθύµητων ενεργειών που σχετίζονται µε αντικαρκινική θεραπεία ήταν χαµηλότερη στην οµάδα του συνδυασµού θεραπείας [29]. Το 1998 ξεκίνησαν δύο πιλοτικές µελέτες φάσης II και µία µελέτη φάσης ΙΙΙ για τον καρκίνο του παχέος εντέρου [30-32]. Όλα τα αποτελέσµατα της µελέτης ήταν υπέρ της οµάδας του συνδυασµού θεραπείας που συµπεριλάµβανε το FWGE. Στη µελέτη, που πραγµατοποιήθηκε από τους Jakab και συνεργά-

4 4 / 7 τες, συµµετείχαν 170 ασθενείς µε µεθοδολογία ανοικτής παρατήρησης κοορτής, πολυκεντρικής µελέτης φάσης ΙΙΙ. Η κατανοµή για κάθε σκέλος της θεραπείας έγινε µε επιλογή του ασθενούς. Η τυυπική θεραπεία αποτελούνταν από ριζική χειρουργική εκτοµή συν ακτινοθεραπεία ή και χηµειοθεραπεία (σχήµα Mayo Clinic). Το κύριο τελικό σηµείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου. Λόγω του σχεδιασµού κατανο- µής, οι δύο οµάδες θεραπείας δεν ήταν ισορροπηµένες, µε τους περισσότερους ασθενείς σε προχωρηµένο στάδιο του καρκίνου (συµπεριλαµβανοµένου σταδίου IV) στην οµάδα τουfwge [32]. Οι PFS και OS ήταν µεγαλύτερες για την οµάδα του FWGE [32]. Σε µια πολυπαραγοντική ανάλυση, το στάδιο του καρκίνου και η χορήγηση του FWGE ήταν οι µόνοι σηµαντικοί προγνωστικοί παράγοντες επιβίωσης [32]. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από τους Jakab και συν., ήταν γενικά ήπιες και αφορούσαν διάρροια, ναυτία και έµετο, µετεωρισµό, αίσθηµα γαστρικής πλήρωσης, µαλακά κόπρανα και δυσκοιλιότητα σε λιγότερο από το 10% όλων των ασθενών [32]. Εκτός του ζητήµατος της δυνητικής παράτασης της PFS και της OS από την προσθήκη FWGE στα σχήµατα της χηµειοθεραπείας, µελετήθηκε µεταξύ άλλων και η επίδραση του στην ποιότητα της ζωής των ασθενών µε καρκίνο πνεύµονα και καρκίνο µαστού [15]. Στην περίπτωση του καρκίνου του πνεύµονα, πραγµατοποιήθηκε µια µελέτη µε συµµετοχή 16 ασθενών που έλαβαν είτε χηµειοθεραπεία ή και ακτινοθεραπεία. Το FWGE χορηγήθηκε για 8 µήνες και εκτιµήθηκε η ποιότητα ζωής χρησιµοποιώντας το ερωτηµατολόγιο QLQ-C30 της EORTC. Μετά από 12 εβδοµάδες χορήγησης του FWGE, αναφέρθηκε βελτίωση της ποιότητας ζωής στην συνολική κατάσταση της υγείας και κόπωσης. Η βελτίωση αυτή διατηρήθηκε καθ 'όλη τη περίοδο παρατήρησης [15]. Επίσης, διεξήχθη µια πολυκεντρική µελέτη της ποιότητας ζωής σε ασθενείς µε καρκίνο του µαστού. Στη µελέτη εισήχθησαν 55 ασθενείς και οι µεταβολές της ποιότητας ζωής εξετάστηκαν µε χρήση της κλίµακας QLQ-C30 της EORTC. Η µέση περίοδος παρακολούθησης ήταν 32 µήνες. Αρκετές διαστάσεις της ποιότητας ζωής παρουσίασαν σηµαντική βελτίωση, ενώ στην υποστηρικτική θεραπεία µε FWGE. η βελτίωση µεταβλήθηκε σηµαντικά (ρ <0,05), στη φυσική λειτουργικότητα, τη συναισθηµατική λειτουργικότητα, τη συνολική κατάσταση της υγείας, τη ναυτία και τον έµετο, την αϋπνία και τη δυσκοιλιότητα τρεις µήνες µετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτές οι βελτιώσεις παρέµειναν σταθερές καθ 'όλη τη περίοδο της θεραπείας [15]. Σε µία ανοικτή, πολυκεντρική µελέτη φάσης III,, 60 ασθενείς µε καρκίνο κεφαλής-τραχήλου (σταδίου III-IV) χωρίστηκαν σε δύο οµάδες, µία που ελάµβανε µόνο την τυποποιηµένη αντικαρκινική θεραπεία (SAT), ενώ η άλλη οµάδα ελάµβανε αγωγή µε SAT συν FWGE [33]. Μετά από 2 µήνες, ο είκτη Ποιότητας Ζωής του (SQOLI) βελτιώθηκε σηµαντικά και τα επίπεδα των κυκλοφορούντων υδροϋπεροξειδίων µειώθηκαν σηµαντικά στην οµάδα του FWGE [33]. Σε µια προκλινική µελέτη, το FWGE επιτάχυνε την αναγέννηση των αιµοπεταλίων και των δικτυοερυθροκυττάρων σε πειραµατόζωα που είχαν ακτινοβοληθεί υπερβολικά ή είχαν λάβει κυκλοφωσφαµίδη [34]. Εξ αιτίας αυτής της παρατήρησης διεξήχθη µία ανοικτή, πιλοτική κλινική µελέτη για να ελεγχθεί αν η συγχορήγηση του FWGE µε κυτταροτοξικά φάρµακα, και η συνεχής χορήγηση του FWGE ως µονοθεραπεία, µπορεί να µειώσει την επίπτωση της σχετιζόµενης µε την θεραπεία εµπύρετης ουδετεροπενίας σε παιδιά µε συµπαγείς όγκους, σε σύγκριση µε τις ίδιες θεραπείες χωρίς FWGE [35]. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και της περιόδου παρακολούθησης δεν υπήρξε καµία εξέλιξη της κακοήθους νόσου ενώ στο τελικό σηµείο, ο αριθµός και η συχνότητα της εκδήλωσης εµπύρετης ουδετεροπενίας διέφεραν σηµαντικά µεταξύ των δύο οµάδων: 30 επεισόδια εµπύρετης ουδετεροπενίας (24,8%) στην οµάδα που ελάµβανε FWGE µαζί µε τα κυτταροτοξικά φάρµακα έναντι 46 (43,4%) στην οµάδα των κυτταροτοξικών φαρµάκων (Wilcoxon signed rank test, ρ <0.05). Οι συγγραφείς συνεπώς συµπέραναν ότι το FWGE µπορεί να συνιστάται ώστε να µειωθεί η επίπτωση της σχετιζόµενης µε τη θεραπεία εµπύρετης ουδετεροπενίας σε παιδιά µε συµπαγείς όγκους [35]. Συζήτηση Τα διαιτητικά συµπληρώµατα χρησιµοποιούνται από έναν σηµαντικό αριθµό των ασθενών µε καρκίνο ώστε να για να ενισχυθεί η συµβατική αντικαρκινική θεραπεία ή να βελτιωθούν τα συµπτώµατα του καρκίνου ή τα συµπτώµατα που σχετίζονται µε την θεραπεία. Μερικά από αυτά τα φαρµακευτικά διαιτητικά τρόφιµα έχουν εγκριθεί ως διαιτητικά τρόφιµα για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς για ασθενείς µε καρκίνο. Σε αυτήν την οµάδα των διαιτητικών συµπληρωµάτων περιλαµβάνεται το FWGE (Avemar ). Προκλινικά in vitro και in vivo δεδοµένα πρότειναν την αντιπολλαπλασιαστική, αντιµεταστατική και ανοσολογική δράση του FWGE [6,13,15,19,21]. Επιπλέον, έχει περιγραφεί καλά η επίδραση του FWGE σε διάφορες µεταβολικές οδούς [9,10,13,15]. Το σύνολο των προκλινικών δεδοµένων υπαγόρευσε την εκτέλεση µερικών κλινικών µελετών, όπως αυτές σε µελάνωµα και σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Τα αποτελέσµατα αυτών των µελετών υποδεικνύουν ότι το FWGE έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει την ανταπόκριση στη χηµειοθεραπεία και έτσι να παρατείνει την PFS και OS των ασθενών µε καρκίνο, ακόµη και σε προχωρηµένα στάδια [29-32]. Αυτό το ενδιαφέρον σύνολο προκλινικών και κλινικών δεδοµένων εγείρουν το ζήτηµα της θέσης του FWGE: διαιτητικό συµπλήρωµα ή αντικαρκινικό φάρµακο; Εξετάζοντας τη σύνοψη των δεδοµένων για το προφίλ της προκλινικής και της κλινικής δραστικότητας του FWGE, φαίνεται να είναι ένας πολλά υποσχόµενος υποψήφιος για περαιτέρω κλινική εκτίµηση στην θεραπεία των ασθενών µε καρκίνο. Η παρέµβαση στον αυξηµένο µεταβολισµό των καρκινικών κυττάρων που έχει ως αποτέλεσµα την αναστολή των απαραίτητων οδών για την παραγωγή των προδρόµων ουσιών σύνθεσης του DNA καθιστά την ουσία κάπως επιλεκτική για τα κακοήθη κύτταρα. Αυτή η θεωρία υποστηρίζεται από τα δεδοµένα των Comin-Anduix και συν.. που ανέφεραν µια περίπου 50 φορές υψηλότερη IC50 για το FWGE σε λεµφοκύτταρα περιφερικού αίµατος, σε σύγκριση µε τα κύτταρα

5 5 / 7 Jurkat [9]. Αυτό το σχετικά ευρύ θεραπευτικό παράθυρο, επίσης, ενισχύεται από την έλλειψη σηµαντικών παρενεργειών του FWGE στις in vivo µελέτες και στις κλινικές µελέτες [19,29,32]. Από τα κλινικά και προκλινικά δεδοµένα, προτείνεται ότι το FWGE έχει ενιαία δραστικότητα και φαίνεται να ρυθµίζει (συνεργικά) τη δράση των συνήθως χρησιµοποιούµενων κυτταροστατικών και άλλων αντικαρκινικών φαρµάκων [6,18,19,21,23,29,32]. Η αναστολή ή η έλλειψη του G6PDH ευαισθητοποιεί τα κύτταρα στην προκαλούµενη από την ακτινοβολία απόπτωση [36,37]. Έτσι, ένας συνδυασµός του FWGE, ισχυρού αναστολέα αρκετών ενζύµων της PPP συµπεριλαµβανοµένου του G6PDH, µε ακτινοθεραπεία φαίνεται να είναι άξια δοκιµής. Ένας επιπρόσθετος στόχος του FWGE, που εµπλέκεται στη σύνθεση του DNA, είναι η ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, η οποία πλειορυθµίζεται σε αρκετές µορφές καρκίνου και, συνεπώς θεωρείται ως ένας σηµαντικός στόχος της χηµειοθεραπείας του καρκίνου [14]. Κλινικώς δραστικά φάρµακα όπως φλουδαραβίνη ή κυταραβίνη και γεµσιταβίνη ασκούν τουλάχιστον, εν µέρει, την κυτταροτοξική δραστικότητα τους µε αναστολή της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης/ρεδουκτάσης [14]. Το FWGE είναι µία σύνθεση που περιέχει πολλές ενώσεις όπως αντανακλάται στα ειδικά φάσµατα κατά την HPLC και η ακριβής χηµική σύνθεση είναι ακόµα άγνωστη. ύο κύρια συστατικά του είναι οι κινόνες 2-µεθοξυ βενζοκινόνη και 2, 6- διµεθοξυ βενζοκινόνη. Αυτά τα δύο συστατικά θεωρούνται ότι εµπλέκονται κυρίως στην αντιπολλαπλασιαστική και στην µεταβολική δραστικότητα του FWGE. Ωστόσο, από δεδοµένα της µελέτης των Hidvegi και συν., που χρησιµοποίησηαν ένα µοντέλο δερµατικού µοσχεύµατος, προτείνεται ότι άλλα συστατικά, διαφορετικά από τις δύο βενζοκινόνες, είναι υπεύθυνα για την διεγερτική ανοσολογική δραστικότητα του FWGE [28]. Από την άλλη πλευρά, οι Fajka-Boja και συν., απέδειξαν ότι το FWGE µειορρυθµίζει την MHC-Ι σε κακοήθεις Β- και Τα- κυτταρικές σειρές µε ένα µηχανισµό που δεν είναι ακόµα λεπτοµερώς σαφής. Πιθανά, το κλάσµα των κινονών του FWGE είναι αυτό που, τουλάχιστον εν µέρει, εµπλέκεται σε αυτό το φαινόµενο δεδοµένου ότι συγκριτικές µελέτες σε κύτταρα Jurkat παρουσίασαν µείωση κατά 70% της MHC-I όταν χορηγήθηκαν µόνο κινόνες και κατά 90% όταν χορηγήθηκε το πλήρες εκχύλισµα [ 21]. Με βάση αυτές τις παρατηρήσεις, είναι δελεαστικό να υποθέσουµε ότι η απόρριψη του µοσχεύµατος του δέρµατος που παρατηρείται από τους Hidvegi και συν., θα µπορούσε να αποδοθεί σε άλλες γνωστές ανοσορυθµιστικές δράσεις του FWGE όπως η επαγωγή των TNF-α, IL-2 και IL-4 ή INF-γ [16,38]. Επιπλέον, η µειορύθµιση της έκφρασης της πρωτεΐνης MHC-Ι συνοδεύτηκε από αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης ασβεστίου και φωσφορυλίωση τυροσίνης κάποιων ακόµη αγνώστων πρωτεϊνών [21]. Συνολικά, φαίνεται ότι το FWGE ασκεί τις κυτταροτοξικές και αντιµεταστατικές δράσεις του µε έναν συνδυασµό άµεσης κυτταροτοξικότητας και διαµόρφωσης (ρύθµισης) του ανοσοποιητικού. Σε κλινική χρήση, το FWGE είναι πολύ καλά ανεκτό στη συνιστώµενη δόση και παρέχει ένα ευρύ θεραπευτικό παράθυρο [26]. Εκτός από την αντικαρκινική δράση του, το FWGE φαίνεται να ασκεί πρόσθετες δράσεις που έχουν ως αποτέλεσµα τη βελτίωση της ποιότητας ζωής [15]. Αυτό µπορεί να εξηγείται, εν µέρει, από τις µεταβολικές µεταβολές που προκαλεί το FWGE στους ασθενείς µε καρκίνο. Η παρέµβαση του στην ΡΡΡ µε τη µετατροπή από µονοοξειδωτική σε οξειδωτική αντίδραση οδηγεί σε µειωµένη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων από γλυκόζη και σε άµεση οξείδωση της γλυκόζης και σύνθεση των λιπιδίων. Αυτό, µε τη σειρά του, µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του σωµατικού βάρους του ασθενούς και βελτίωση του σχήµατος του σώµατος [15,39]. Είναι ενδιαφέρον να σηµειωθεί ότι το FWGE έχει παρόµοια µεταβολική δράση και στόχους, όπως στοιχεία της ΡΡΡ, µε το πολύ γνωστό στοχευ- µένο φάρµακο ιµατινίµπη (Glivec ) [40]. Οι κλινικές ιδιότητες του FWGE σε ασθενείς µε καρκίνο παρατηρήθηκαν σε έναν περιορισµένο αριθµό µελετών µικρής και µεγάλης κλίµακας, σε διαφορετικά είδη καρκίνων. Ωστόσο, εκτός από την µελέτη που διεξήχθη από τους Demidov και συν., όλες οι άλλες µελέτες δεν ήταν τυχαιοποιηµένες και δεν πληρούν τις προδιαγραφές των κλινικών µελετών για την αδειοδότηση ενός φαρµάκου. Συνεπώς, η πιθανή δράση αντικαρκινικού φαρµάκου του FWGE δεν µπορεί να θεωρηθεί ως κλινικά αποδεδειγµένη. Προκειµένου να αποδειχθούν οι υποτιθέµενες δράσεις του FWG είναι υποχρεωτικές περαιτέρω καλά-σχεδιασµένες, τυχαιοποιηµένες και µεγάλης κλίµακας µελέτες. Εν κατακλείδι, τα διαθέσιµα στοιχεία δείχνουν ότι το FWGE έχει ένα ενδιαφέρον προφίλ προκλινικής και κλινικής δραστικότητας µε µηδενική τοξικότητα. Φαίνεται ότι ασκεί τη δράση της µε ένα σύνολο διαφορετικών µηχανισµών, πιθανόν λόγω της «πολυσυστατικής» σύνθεσής της. Η χρήση του FWGE ως ένα µη συνταγογραφούµενο ιατρικό τρόφιµο για ασθενείς καρκίνου φαίνεται διατηρήσιµη και η συνδυασµένη χρήση του µε τη χηµειοθεραπεία θεωρείται εφικτή. Ωστόσο, τα τρέχοντα στοιχεία δεν δικαιολογούν τη χρήση του FWGE ως αντικαρκινικό φάρµακο. Περαιτέρω τυχαιοποιηµένες, καλά ελεγχόµενες και µεγάλης κλίµακας κλινικές µελέτες που πληρούν τις απαιτήσεις των κλινικών µελετών για την αδειοδότηση των φαρµάκων είναι υποχρεωτικές και αιτιολογηµένες ώστε να διευκρινιστεί η περαιτέρω πιθανή αξία του FWGE ως φαρµακευτικό συστατικό σε µελλοντικά σχήµατα χηµειοθεραπείας. Συντοµογραφίες DTIC: δακαρβαζίνη, DNA: δεσοξυριβονουκλεϊκό οξύ, EORTC: Ευρωπαϊκός Οργανισµός για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου, FDA: Οργανισµός Τροφίµων κα Φαρµάκων (USA), 5-FU: 5-φθοριοουρακίλη, FWGE: ζυµωµένο εκχύλισµα βλάστης σιταριού, HPLC: υγρή χρωµατογραφία υψηλής απόδοσης, ICΑΜ-1: µόριο διακυττάριας προσκόλλησης 1, IGF-1: ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας 1, MHC: µείζον σύµπλεγµα ιστοσυµβατότητας, NSCLC: µη µικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύµονα, OS: συνολική επιβίωση, PARP: πολύ (ADP-ριβοζο)πολυ- µεράση, PFS: επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου, PPP: οδός φωσφορικών πεντοζών, ΤΝF-α: ογκονεκρωτικός παράγοντα α α

6 6 / 7 Συνεισφορά των συγγραφέων Οι TM και WV συνέβαλαν εξίσου στην προετοιµασία του χειρογράφου. Και οι δύο συγγραφείς διαβάζουν και ενέκριναν το τελικό κείµενο. Πληροφορίες για τους συγγραφείς» Ο Thomas Mueller, PhD είναι βιοχηµικός και επικεφαλής του Τµήµατος Βιολογίας του Καρκίνου στο Τµήµα παθολογίας, ογκολογίας/αιµατολογίας. Ο Wieland Voigt, MD είναι γιατρός ογκολόγος και αναπληρωτής καθηγητής. Υπηρετεί ως ανώτερος γιατρός και επικεφαλής του Τµήµατος της πειραµατικής ογκολογίας στο Τµήµα παθολογίας, ογκολογίας/αιµατολογίας. Αντικρουόµενα συµφέροντα Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συµφέροντα. Το παρόν άρθρο υποβλήθηκε προς δηµοσίευση την 29 Ιουνίου 2011 Έγινε αποδεκτό προς δηµοσίευση την 5 Σεπτεµβρίου 2011 ηµοσιεύθηκε την 5 Σεπτεµβρίου 2011 Αναφορές 1. Tisdale MJ: Mechanisms of cancer cachexia. Physiol Rev 2009, 89(2): Kumar NB, Kazi A, Smith T, Crocker T, Yu D, Reich RR, Reddy K, Hastings S, Exterman M, Balducci L, et al: Cancer cachexia: traditional therapies and novel molecular mechanism-based approaches to treatment. Curr Treat Options Oncol 11(3-4): Telekes A, Hegedus M, Chae CH, Vekey K: Avemar (wheat germ extract) in cancer prevention and treatment. Nutr Cancer 2009, 61(6): Szent-Györgyi A: Biological oxidation and cancer. Int J Quant Chem: Quant Biol Symp 1982, 9: Heimbach JT, Sebestyen G, Semjen G, Kennepohl E: Safety studies regarding a standardized extract of fermented wheat germ. Int J Toxicol 2007, 26(3): Mueller T, Jordan K, Voigt W: Promising cytotoxic activity profile of fermented wheat germ extract (Avemar(R)) in human cancer cell lines. J Exp Clin Cancer Res 2011, 30: Szende B, Marcsek Z, Kocsis Z, Tompa A: Effect of simultaneous administration of Avemar and cytostatic drugs on viability of cell cultures, growth of experimental tumors, and survival tumor-bearing mice. Cancer Biother Radiopharm 2004, 19(3): Boros LG, Cascante M, Lee WN: Metabolic profiling of cell growth and death in cancer: applications in drug discovery. Drug Discov Today 2002, 7(6): Comin-Anduix B, Boros LG, Marin S, Boren J, Callol-Massot C, Centelles JJ, Torres JL, Agell N, Bassilian S, Cascante M: Fermented wheat germ extract inhibits glycolysis/pentose cycle enzymes and induces apoptosis through poly(adpribose) polymerase activation in Jurkat T-cell leukemia tumor cells. J Biol Chem 2002, 277(48): Boros LG, Lapis K, Szende B, Tomoskozi-Farkas R, Balogh A, Boren J, Marin S, Cascante M, Hidvegi M: Wheat germ extract decreases glucose uptake and RNA ribose formation but increases fatty acid synthesis in MIA pancreatic adenocarcinoma cells. Pancreas 2001, 23(2): Reddy BS, Hirose Y, Cohen LA, Simi B, Cooma I, Rao CV: Preventive potential of wheat bran fractions against experimental colon carcinogenesis: implications for human colon cancer prevention. Cancer Res 2000, 60(17): Takeda E, Weber G: Role of ribonucleotide reductase in expression in the neoplastic program. Life Sci 1981, 28(9): Illmer C, Madlener S, Horvath Z, Saiko P, Losert A, Herbacek I, Grusch M, Krupitza G, Fritzer-Szekeres M, Szekeres T: Immunologic and biochemical effects of the fermented wheat germ extract Avemar. Exp Biol Med (Maywood) 2005, 230(2): Shao J, Zhou B, Chu B, Yen Y: Ribonucleotide reductase inhibitors and future drug design. Curr Cancer Drug Targets 2006, 6(5): Boros LG, Nichelatti M, Shoenfeld Y: Fermented wheat germ extract (Avemar) in the treatment of cancer and autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci 2005, 1051: Telekes A, Kiss-Toth E, Nagy T, Qwarnstrom EE, Kusz E, Polgar T, Resetar A, Dower SK, Duda E: Synergistic effect of Avemar on proinflammatory cytokine production and Ras-mediated cell activation. Ann N Y Acad Sci 2005, 1051: Saiko P, Ozsvar-Kozma M, Graser G, Lackner A, Grusch M, Madlener S, Krupitza G, Jaeger W, Hidvegi M, Agarwal RP, et al: Avemar, a nontoxic fermented wheat germ extract, attenuates the growth of sensitive and 5-FdUrd/Ara-C cross-resistant H9 human lymphoma cells through induction of apoptosis. Oncol Rep 2009, 21(3): Saiko P, Ozsvar-Kozma M, Madlener S, Bernhaus A, Lackner A, Grusch M, Horvath Z, Krupitza G, Jaeger W, Ammer K, et al: Avemar, a nontoxic fermented wheat germ extract, induces apoptosis and inhibits ribonucleotide reductase in human HL-60 promyelocytic leukemia cells. Cancer Lett 2007, 250(2): Hidvegi M, Raso E, Tomoskozi-Farkas R, Szende B, Paku S, Pronai L, Bocsi J, Lapis K: MSC, a new benzoquinone-containing natural product with antimetastatic effect. Cancer Biother Radiopharm 1999, 14(4): Hidvegi M, Raso E, Tomoskozi-Farkas R, Paku S, Lapis K, Szende B: Effect of Avemar and Avemar + vitamin C on tumor growth and metastasis in experimental animals. Anticancer Res 1998, 18(4A): Fajka-Boja R, Hidvegi M, Shoenfeld Y, Ion G, Demydenko D, Tomoskozi- Farkas R, Vizler C, Telekes A, Resetar A, Monostori E: Fermented wheat germ extract induces apoptosis and downregulation of major histocompatibility complex class I proteins in tumor T and B cell lines. Int J Oncol 2002, 20(3): Tejeda M, Gaal D, Szucs I, Telekes A: Avemar inhibits the growth of mouse and human xenograft mammary carcinomas comparable to endocrine treatments. J Clin Oncol 2007, 25:# Marcsek Z, Kocsis Z, Jakab M, Szende B, Tompa A: The efficacy of tamoxifen in estrogen receptor-positive breast cancer cells is enhanced by a medical nutriment. Cancer Biother Radiopharm 2004, 19(6): Zalatnai A, Lapis K, Szende B, Raso E, Telekes A, Resetar A, Hidvegi M: Wheat germ extract inhibits experimental colon carcinogenesis in F-344 rats. Carcinogenesis 2001, 22(10): Tejeda M, Gaal D, Szucs I, Telekes A: Avemar inhibits the growth of mouse and human xenograft mammary carcinomas comparable to endocrine treatments. J Clin Oncol 2007, 25(20):# Johanning GL, Wang-Johanning F: Efficacy of a medical nutriment in the treatment of cancer. Altern Ther Health Med 2007, 13(2):56-63, quiz

7 7 / Griffioen AW, Damen CA, Martinotti S, Blijham GH, Groenewegen G: Endothelial intercellular adhesion molecule- 1 expression is suppressed in human malignancies: the role of angiogenic factors. Cancer Res 1996, 56(5): Hidvegi M, Raso E, Tomoskozi Farkas R, Lapis K, Szende B: Effect of MSC on the immune response of mice. Immunopharmacology 1999, 41(3): Demidov LV, Manziuk LV, Kharkevitch GY, Pirogova NA, Artamonova EV: Adjuvant fermented wheat germ extract (Avemar) nutraceutical improves survival of high-risk skin melanoma patients: a randomized, pilot, phase II clinical study with a 7-year follow-up. Cancer Biother Radiopharm 2008, 23(4): Koti C, Lengyel L: Tumours of the sigma and rectum: the completion of postoperative chemotherapy with Avemar. Magy Seb 2004, 57: Jakab F, Mayer A, Hoffmann A, Hidvegi M: First clinical data of a natural immunomodulator in colorectal cancer. Hepatogastroenterology 2000, 47(32): Jakab F, Shoenfeld Y, Balogh A, Nichelatti M, Hoffmann A, Kahan Z, Lapis K, Mayer A, Sapy P, Szentpetery F, et al: A medical nutriment has supportive value in the treatment of colorectal cancer. Br J Cancer 2003, 89(3): Sukkar SG, Cella F, Rovera GM, Nichelatti M, Ragni G, Chiavenna G, Giannoni A, Ronzani G, Ferrari CA: A multicentric prospective open trial on the quality of life and oxidative stress in patients affected by advanced head and neck cancer treated with a new benzoquinone-rich product derived from fermented wheat germ (Avemar). J Nutr Metab 2008, 1: Gidali J, Hidvegi M, Feher I, Lapis K: The effect of Avemar treatment on the regeneration of leukocytes, thrombocytes and reticulocytes in sublethally irradiated or cyclophosphamide treated mice. First Congress of the Hungarian Society of Clinical Oncology, Budapest Garami M, Schuler D, Babosa M, Borgulya G, Hauser P, Muller J, Paksy A, Szabo E, Hidvegi M, Fekete G: Fermented wheat germ extract reduces chemotherapy-induced febrile neutropenia in pediatric cancer patients. J Pediatr Hematol Oncol 2004, 26(10): Tian WN, Braunstein LD, Apse K, Pang J, Rose M, Tian X, Stanton RC: Importance of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity in cell death. Am J Physiol 1999, 276(5 Pt 1):C Tuttle S, Stamato T, Perez ML, Biaglow J: Glucose-6-phosphate dehydrogenase and the oxidative pentose phosphate cycle protect cells against apoptosis induced by low doses of ionizing radiation. Radiat Res 2000, 153(6): Pfeiffer B, Preiß J, Unger C: Avemar. Onkologie integrativ, Urban & Fischer Verlag München 2006, Cascante M, Boros LG, Comin-Anduix B, de Atauri P, Centelles JJ, Lee PW: Metabolic control analysis in drug discovery and disease. Nat Biotechnol 2002, 20(3): Boren J, Cascante M, Marin S, Comin-Anduix B, Centelles JJ, Lim S, Bassilian S, Ahmed S, Lee WN, Boros LG: Gleevec (STI571) influences metabolic enzyme activities and glucose carbon flow toward nucleic acid and fatty acid synthesis in myeloid tumor cells. J Biol Chem 2001, 276(41): doi: / Cite this article as: Mueller and Voigt: Fermented wheat germ extract - nutritional supplement or anticancer drug? Nutrition Journal :89.