Κληρονοµούµενες Νεφρικές Σωληναριακές Παθήσεις Σύνδροµο Gitelman Β ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ 21/02/2018

Transcript

1 Κληρονοµούµενες Νεφρικές Σωληναριακές Παθήσεις Σύνδροµο Gitelman Β ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ 21/02/2018

2 Weiner ID and Wingo CS (1997) Journal of the American Society of Nephrology

3 ιαφορική ιάγνωση Υποκαλιαιµικής Μεταβολικής Αλκάλωσης 1. Επανειληµµένοι έµετοι Κύηση (hyperemesis gravidarum) Ψυχογενείς ή/και προκλητοί (ψυχογενής υπερεµεσία, νευρογενής ανορεξία) 2. ιουρητικά Κατάχρηση/κρυφή χρήση διουρητικών της αγκύλης: pseudo-bartter Colussi G et al. (1992) Nephrol Dial Transplant 3. Υπεραλδοστερονισµός α. Πρωτοπαθής (υπέρταση, υποκαλιαιµία, καλιουρία, χαµηλή ρενίνη πλάσµατος) β. ευτεροπαθής (χαµηλή ή φυσιολογική αρτηριακή πίεση, υψηλή ρενίνη πλάσµατος, χαµηλό νάτριο, υποκαλιαιµία, καλιουρία) γ. Λήψη στεροειδών 4. Αντιόξινα Maini A et al. (2014) Severe alkalosis and hypokalemia with stanozolol misuse, Am J Em Med 5. Κληρονοµικές παθήσεις του νεφρικού σωληναρίου

4 Κληρονοµικές Νεφρικές Σωληναριακές Παθήσεις Σύνδροµο Gitelman Σύνδροµο Bartter Non-Gitelman Non-Bartterσωληναριακή πάθηση µε υποκαλιαιµική αλκάλωση και απώλεια άλατος: µεταλλάξεις στο γονίδιο CLDN10 που κωδικοποιεί την πρωτείνη Claudin-10 Bongers EMHF et al. (2017) J Am Soc Nephrol Σύνδροµο Liddle: αυτοσωµατική επικρατητική κληρονοµικότητα, υψηλή επαναρρόφηση νατρίου και αποβολή καλίου διά των ούρων, υψηλή αρτηριακή πίεση, χαµηλή ρενίνη και αλδοστερόνη, µεταβολική αλκάλωση, υποκαλιαιµία. 16p13.

5 Σύνδροµο BARTTER vsσύνδροµο GITELMAN Kurtz I (1998) Kidney International Graziani G et al. (2010) Quarterly Journal of Medicine Υπασβεστιουρική παραλλαγή του Bartter s

6 Σύνδροµο Bartter vs Σύνδροµο Gitelman Schepkens H. and Lameire N. (2001) Acta Clinica Belgica

7 Η πρώτη περιγραφή του συνδρόµου Bartter A new syndrome Bartter FC et al. (1962) Hyperplasia of the juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis. Am J Med. Dr Frederic Crosby Bartter Endocrinologist University of Texas San Antonio NIH Massachusetts General Hospital

8 Σύνδροµο Gitelman Επιπολασµός: ~ 1/40,000. Συχνότερο στην Ασία. Επιπολασµός ετεροζυγοτών: 1% σε Καυκάσιους πληθυσµούς. Αυτοσωµατική υπολειπόµενη κληρονοµικότητα α. Οµοζυγώτης (homozygote) β. Σύνθετος ετεροζυγώτης (compound heterozygote) Οι περισσότεροι ασθενείς είναι σύνθετοι ετεροζυγώτες. Ελαττωµατική λειτουργία του συµµεταφορέα χλωρίου-νατρίου στο άπω εσπειραµένο σωληνάριο του νεφρώνα που οδηγεί σε υποκαλιαιµική µεταβολική αλκάλωση, υποµαγνησιαιµία, υπασβεστιουρία, µειωµένη επαναρρόφηση νατρίου και δευτεροπαθή υπεραλδοστερονισµό. Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG. A new familial disorder characterized by hypokalemia, hypomagnesemia. Trans Assoc Am Physiol 1966; 79: Dr. Hillel J. Gitelman Nephrologist Chapel Hill, North Carolina

9 Σύνδροµο Gitelman Συχνή αιτία χρόνιας υποκαλιαιµίας και υποµαγνησιαιµίας στους ενήλικες. Είναι µία από τις πιο συχνές κληρονοµικές νεφρικές σωληναριακές παθήσεις και συχνότερη από το σύνδροµο Bartter. Η νόσος συνήθως διαγιγνώσκεται µετά την ηλικία των 6 ετών και πιο συχνά κατά την εφηβεία ή την πρώιµη ενήλικη ζωή ύστερα από ανεύρεση εµµένουσας υποκαλιαιµίας.. Πολλοί ασθενείς είναι τελείως ασυµπτωµατικοί. εν έχει παρατηρηθεί φυλετική προτίµηση του συνδρόµου. Η διαταραχή του συµµεταφορέα µιµείται τη δράση των θειαζιδικών διουρητικών.

10 Ευαίσθητος στις θειαζίδες συµµεταφορέας Na + Cl - Κλωνοποίηση και οµή Mastroianni N, De Fusco M, Zollo M, Arrigo G, Zuffardi O, Bettinelli A, et al. Molecular cloning, expression pattern and chromosomal localisation of the human Na-Cl thiazide-sensitive cotransporter (SLC12A3). Genomics 1996; 35: Simon DB, Nelson-Williams C, Bia M, et al. Gitelman s variant of Bartter s syndrome, inherited hypokalaemic alkalosis, is caused by mutations in the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter. Nature Genetics. 1996;12 : solute carrier family 12 member 3 Χρωµοσωµική θέση: 16q13 26 εξόνια, 1021 αµινοξέα 12 διαµεµβρανικά τµήµατα > 140 µεταλλάξεις στο σύνδροµο Gitelman Gamba G (2005) Physiol Rev

11 Rojas-Vega L and Gamba G (2016) Am J Physiol Renal Physiol

12 Γονίδια αιτιολογικά σχετιζόµενα µε τασύνδροµα Gitelmanκαι Bartter Kurtz I. (1998) Kidney International Simon DB et al. (1996) Nature Genetics

13 Προκλήσεις στη διάγνωση των κληρονοµούµενων νεφρικών σωληναριακών παθήσεων 1. Εξαιρετικά σπάνιες 2. Φαινοτυπική ποικιλότητα ιεισδυτικότητα (penetrance) Σοβαρότητα (expressivity) Παράγοντες που ευθύνονται για τη φαινοτυπική ποικιλότητα: Σύνθετη ετεροζυγωτία ιαγραφές Μεταλλάξεις σε εσόνια Γονίδια τροποποιητές (modifier genes)

14 Σύνδροµο Gitelman - διάγνωση Α. Ιστορικό - Κλινική εικόνα (µη ειδικά συµπτώµατα και σηµεία) Β. Εργαστηριακός έλεγχος αίµατος και ούρων Γ. Γενετικός έλεγχος (ασθενούς και συγγενών)

15 Σύνδροµο Gitelman - διάγνωση Α. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ: Κόπωση, µυική αδυναµία Αιµωδίες, παραισθησίες, µυικοί σπασµοί Ίλιγγος, αταξία, θόλωση όρασης ίψα και αναζήτηση άλατος στην τροφή Χαµηλή ή φυσιολογική αρτηριακή πίεση Συγκοπτικά επεισόδια Καρδιακές αρρυθµίες (Bansal et al. (2010) Renal Failure) Χονδρασβέστωση - αρθρίτιδα Β. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ: 1. Υποκαλιαιµική µεταβολική αλκάλωση 2. Υποµαγνησιαιµία 3. Υπασβεστιουρία (Bettinelli A et al. (1992) Journal of Pediatrics) 4. ευτεροπαθής υπεραλδοστερονισµός 5. Φυσιολογικό ή σπάνια µειωµένο ασβέστιο αίµατος 6. ΗΚΓ: παράταση QT (50%) (Bettinelli A et al. (2002) Kidney International) 7. ΟΥΡΑ: αυξηµένο κάλιο και µαγνήσιο, χαµηλό ασβέστιο Γ. ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ιαφορά από το Bartter

16 Κλινική εικόνα συνδρόµου Gitelman Blanchard et al. (2017) Kidney International

17 Υποκαλιαιµία και σωµατική άσκηση Το κάλιο ασκεί αγγειοδιασταλτική δράση στους ασκούµενους µυς. Έντονη σωµατική άσκηση επί ύπαρξης υποκαλιαιµίας µπορεί να προκαλέσει: 1. Ισχαιµική Ραβδοµυόλυση > µυοσφαιρινουρία > νεφρική ανεπάρκεια 2. Αρρυθµία > συγκοπτικό επεισόδιο Προ της σωµατικής άσκησης λήψη πρόσθετης ποσότητας ηλεκτρολυτών και τακτικός εργαστηριακός έλεγχος. Ενηµέρωση παρευρισκοµένων για την πιθανότητα συγκοπτικού επεισοδίου και σπασµών.

18 Υποκαλιαιµία και µεταβολισµός υδατανθράκων Το κάλιο είναι απαραίτητο για την κατάλληλη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος: το κάλιο κατακρατείται ενδοκυττάρια µέσω του ιοντικού διαύλου καλίου που εξαρτάται από το ATP και εκπολώνει τα κύτταρα. Η εκπόλωση διεγείρει τα voltage-gated calcium channels. Η αιχµή ασβεστίου οδηγεί σε απελευθέρωση των κυστιδίων ινσουλίνης. Επί υποκαλιαιµίας, περιλαµβανοµένου του συνδρόµου Gitelman, µειώνεται η έκκριση ινσουλίνης. Ωστόσο δεν έχει παρατηρηθεί αντίσταση στην ινσουλίνη. Yuan T et al. (2017) Endocrine Connections

19 Σύνδροµο Gitelman: Καρδιαγγειακές επιπλοκές Σε µία µελέτη 27 πασχόντων από το σύνδροµο Gitelmanτο 40% αυτών είχαν παρατεταµένο QTc (> 420ms) Παράγοντες που προκαλούν παράταση του QTc: Υποκαλιαιµία Υποµαγνησιαιµία Υπασβεστιαιµία Ισχαιµία του µυοκαρδίου Μυοκαρδίτιδα Υποθερµία Φάρµακα Bettinelli A et al. (2002) Kidney International Παράταση του QTπροδιαθέτει σε κοιλιακές αρρυθµίες (κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή µαρµαρυγή) Aρρυθµία απειλητική για τη ζωή του αρρώστουµπορεί να είναι η πρώτη κλινική εκδήλωση του συνδρόµου Gitelman. Bansal T et al. (2010) Renal Failure, Pachulski et al. (2005) N Engl J Med Ποικιλότητα του εύρους του QT σε διαφορετικές απαγωγές; Επί παρουσίας κύµατος U, πιθανός λανθασµένος υπολογισµός του QTc

20 Σύνδροµο Gitelman: Καρδιαγγειακές επιπλοκές Καρδιολογικός έλεγχος 21 ασθενών µε σύνδροµο Gitelmanµε περιπατητική ηλεκτροκαρδιογραφία, δοκιµασία κόπωσης και υπερηχοκαρδιογραφία: δεν αποκάλυψε παθολογική λειτουργία του µυοκαρδίου σε ασθενείς µε καλή ρύθµιση των ηλεκτρολυτών ανέδειξε παρατεταµένο QTcστο 50% των ασθενών Foglia PEG et al. (2004) Nephrol Dial Transplant ιαταραχές αιµάτωσης του µυοκαρδίου και µικροαγγειακά συµβάµατα κατά τη διάρκεια ισοµετρικής άσκησης σε ασθενείς µε σύνδροµο Bartter/Gitelman. Scognamiglio R et al. (2008) Eur J Clin Invest Οι ασθενείς µε σύνδροµο Gitelmanπρέπει να υποβάλλονται σε καρδιολογικό έλεγχο προκειµένου να εντοπισθούν οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο.

21 Παθοφυσιολογία των ηλεκτρολυτικών διαταραχών στο σύνδροµο Gitelman Υποµαγνησιαιµία Υποκαλιαιµία Φυσιολογικό ασβέστιο αίµατος ή σπάνια υπασβεστιαιµία Υπασβεστιουρία: αυξηµένη επαναρρόφηση διηθηµένου ασβεστίου Colussi G et al. (1994) Mineral and Electrolyte Metabolism 1. Το µαγνήσιοαναστέλλει τη λειτουργία των διαύλων ROMK (Renal Outer Medullary Κ) ) στο νεφρικό σωληνάριο Η υποµαγνησιαιµία οδηγεί σε νεφρική απώλεια καλίου και υποκαλιαιµία 2. Το µαγνήσιο ασκεί ευοδωτικό ρόλο στην έκκριση της παραθυρεοειδικής ορµόνης (PTH) Έλλειψη µαγνησίου οδηγεί σε µειωµένη έκκριση PTHκαι σε συνδυασµό µε την ελαττωµένη απέκκριση ασβεστίου στα ούρα οδηγεί σε φυσιολογικά ή σπάνια µειωµένα επίπεδα ασβεστίου στο αίµα. Vezzoli G et al. (2000) AJKD

22 Ο συµµεταφορέας χλωρίου-νατρίου εκφράζεται στο εντερικό επιθήλιο RT-PCR Western Blot IHC In vitro η υδροχλωροθειαζίδη αυξάνει την είσοδο ασβεστίου στακύτταρα που εκφράζουν το συµµεταφορέα χλωρίου-νατρίου. Αυξηµένη απορρόφηση ασβεστίου από το εντερικό επιθήλιο στο Gitelman? Bazzini C et al. (2005) J Biol Chem

23 Αυξηµένη νευροµυική διεγερσιµότητα στο σύνδροµο Gitelman -Παθοφυσιολογία Το µαγνήσιο καταστέλλει τη νευροµυική διαβίβαση: αναστέλλοντας την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στη συναπτική σχισµή αναστέλλοντας την είσοδο ασβεστίου στο συναπτικό άκρο του κινητικού νευρώνα. Το ασβέστιο αναστέλλει τη δράση των διαύλων νατρίου Υπασβεστιαιµία οδηγεί σε αυξηµένη δράση των διαύλων νατρίου και προάγει τη διαβίβαση του σήµατος.

24 Ασβεστώσεις στο σύνδροµο Gitelman: µυοσκελετικό σύστηµα Χονδρασβέστωση Η χρόνια υποµαγνησιαιµία (ανεξαρτήτως πρωτοπαθούς διαταραχής) οδηγεί σε εναπόθεση κρυστάλλων διυδρικού πυροφωσφορικού ασβεστίου (CPPD) και ασβέστωση των αρθρικών χόνδρων. Calo L et al. (2000) Am J Nephrol. Richette P et al. (2007) Arthritis and Rheumatism (144 ασθενείς: ) QJM (2016) Gupta R et al. (2005) J Clin Pathol Η ψευδοουρική αρθρίτιδα µπορεί να είναι η εναρκτήρια εκδήλωση του συνδρόµου Gitelman. Favero M et al. (2011) Best Pract Res Clin Rheumatol. Punzi L. et al. (1998) Rev Rheum Engl Ed.

25 Ασβεστώσεις στο σύνδροµο Gitelman: Οφθαλµικές εκδηλώσεις Gupta R et al. (2005) J Clin Pathol Honavar SG et al. (2001) Arch Ophthalmol. Vezzoli G et al. (2000) AJKD

26 Γενετικός έλεγχος σε ασθενείς µε νεφρικές σωληναριακές παθήσεις Ταυτόχρονη ανάλυση αλληλουχίας σε 37 γονίδια και ανίχνευση µεταλλάξεων που σχετίζονται αιτιολογικά µε νεφρικές σωληναριοπάθειες 384 ασθενείς (index patients)και 16 αδέρφια µε κλινική διάγνωση 174 ασθενείς διαγνώστηκαν µε Bartter/Gitelman 76 ασθενείς διαγνώστηκαν µε άπω νεφρική σωληναριακή οξέωση ιαγνωστικό όφελος µοριακού ελέγχου: Οριστική διάγνωση (2/3 των ασθενών) Αλλαγή στην κλινική διάγνωση (16 ασθενείς) -εξήγηση του κλινικού φαινοτύπου υνατότητα Γενετικής συµβουλευτικής Ashton EJ et al. (2018) Kidney International Όλοι οι ασθενείς µε κλινικές ενδείξεις νεφρικής σωληναριακής πάθησης χωρίς προφανή αιτία (δοµικές ανωµαλίες νεφρού, λήψη φαρµάκων) πρέπει να υποβάλλονται σε γενετικό έλεγχο.

27 Γενετικός έλεγχος ασθενών µεκλινική διάγνωση συνδρόµου Gitelman A. Ανίχνευση σηµειακών µεταλλάξεων σε τρία τουλάχιστον γονίδια: 1. SLC12A3 (40% των ασθενών έχουν µία ετερόζυγη µετάλλαξη) 2. CLCNKB (δίαυλος χλωρίου CLC-Kb, GS-like φαινότυπος) Ohkubo et al. (2014) Meta Gene 3. HNF1B (homeodomainµεταγραφικός παράγοντας, 17q12) ΚΑΙ B. Ανίχνευση πιθανών διαγραφών (deletions) µε multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) Schouten JP et al. (2002) Nucleic Acids Res.

28 Εάν ο γενετικός έλεγχος δεν είναι εφικτός πώς µπρούµε να επιβεβαιώσουµε τη διάγνωση του συνδρόµου Gitelman;

29 οκιµασία υδροχλωροθειαζίδης: υψηλή ειδικότητα για το σύνδροµο Gitelman 51 ασθενείς: 41 GS, 7 BS, 2 κρυφή χρήση διουρητικών, 1 µε εµέτους (Κλασµατική απέκκριση χλωρίου) Απλοί ή σύνθετοι ετεροζυγώτες Η δοκιµασία υδροχλωροθειαζίδης µπορεί να χρησιµοποιηθεί για την επιβεβαίωση της διάγνωσης του συνδρόµου Gitelmanεάν ο γενετικός έλεγχος δεν είναι εφικτός. Colussi G et al. (2007) Clin J Am Soc Nephrol

30 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Α. ιόρθωση ηλεκτρολυτικών διαταραχών ίαιτα πλούσια σε αλάτι, κάλιο και µαγνήσιο εφ όρου ζωής αναπλήρωση καλίου και µαγνησίου KCl + Μαγνήσιο + Σπιρονολακτόνη Χρήση µόνο KCl (όχι άλλα άλατα καλίου) Γαστρικές διαταραχές από τη λήψη καλίου Πλεονέκτηµα σπιρονολακτόνης έναντι της αµιλορίδης Colussi G et al. (1994) Am J Nephrol AMEA ή αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης; Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη; Peng et al. (2017) Plos One Β. Αποφυγή παραγόντων κινδύνου 1. Πολύ έντονης σωµατικής άσκησης 2. Φαρµάκων που προκαλούν υποκαλιαιµία, παράταση του QTc Γ. Έλεγχος συγγενών. Παρακολούθηση εφ όρου ζωής ΚΑΙ Γενετική Συµβουλευτική

31 Μακροχρόνια Παρακολούθηση στο σύνδροµο Gitelman Επίσηµες οδηγίες δεν υπάρχουν και όλα τα δεδοµένα και οι συστάσεις έχουν βασιστεί σε µικρές σειρές ασθενών, µελέτες παρατήρησης και µεµονωµένα περιστατικά. Με βάση τα υπάρχοντα δεδοµένα, οι ασθενείς µε σύνδροµο Gitelman επιβάλλεται να υποβάλλονται σε: 1. Τακτικό έλεγχο ηλεκτρολυτών στο αίµα 2. Καρδιολογικό έλεγχο µε Ηλεκτροκαρδιογράφηµα και Υπερηχογράφηµα και οι ασθενείς που είναι σε κίνδυνο σε τακτικό καρδιολογικό έλεγχο 3. Οφθαλµολογική εκτίµηση 4. Ακτινογραφία επί αρθραλγίας 5. ιαβητολογική εκτίµηση 6. Εντατική παρακολούθηση και συµβουλευτική κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης για γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας

32 Θεραπευτικοί στόχοι στο σύνδροµο GITELMAN (Ι) Οι ασθενείς αυτοί έχουν κάποιο βαθµό προσαρµογής στις χρόνιες ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Τιµές ηλεκτρολυτών που θεωρούνται παθολογικές για το γενικό πληθυσµό µπορεί να είναι σχετικά ανεκτές από τους ασθενείς µε σύνδροµο Gitelman. Η επαναφορά των χρονίως διαταραγµένων ηλεκτρολυτών στα αναφερόµενα φυσιολογικά επίπεδα του γενικού πληθυσµού µπορεί να µην είναι εφικτήπαρά τη λήψη ηλεκτρολυτών. Εξαιρετικά επιθετική θεραπεία δύναται να οδηγήσει σε επιδείνωση των εργαστηριακών διαταραχών και των συµπτωµάτων.

33 Θεραπευτικοί στόχοι στο σύνδροµο GITELMAN (ΙΙ) Συµπτωµατική ανακούφιση ιόρθωση ηλεκτροκαρδιογραφικών διαταραχών (παράταση QT, U wave) µε διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών Επιθυµητές τιµές των ηλεκτρολυτών στο αίµα των πασχόντων από το σύνδροµο Gitelman: Επιθυµητά επίπεδα ηλεκτρολυτών στο σ. Gitelman (UK-National Institute for health and Care Excellence): Κάλιο 3 mmol/l Μαγνήσιο 1.22 mg/dl Αποφυγή µακροχρόνιων επιπλοκών καρδιακών αρρυθµιών ψευδοουρικής αρθρίτιδας αποτιτανώσεων στους οφθαλµούς σπασµών

34 Γενετική Συµβουλευτική ασθενών µε σύνδροµο Gitelman Η συµβουλευτική των ασθενών σε αναπαραγωγική ηλικία είναι απαραίτητη και αποτελεί αναπόσπαστο µέρος της θεραπευτικής αντιµετώπισης του συνδρόµου. Η προγεννητική διάγνωση είναι τεχνικά εφικτή αλλά δε συστήνεται λόγω της ευνοϊκής πρόγνωσης του συνδρόµου και της µηύπαρξης ανάγκης διακοπής της κύησης.

35 Ποιότητα ζωής των ασθενών µε GITELMAN * * * * * * Cruz DN et al. (2001) Kidney International

36 Ποιότητα ζωής των ασθενών µε GITELMAN Cruz DN et al. (2001) Kidney International