Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Transcript

1 Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Μάθημα 5 ο 24 Φεβρουαρίου 2009 ΕΙΣΗΓΗΤΗΣ: Πάνος Γαργαλιάνος-Κακολύρης Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος, Διευθυντής Α Παθολογικού Τμήματος & Μονάδας Λοιμώξεων, Γ.Ν.Α. «Γ. Γεννηματάς» Διοργάνωση: Focus on Health

2

3 Μακρολίδες - Λινκοσαμίδες Παν. Γαργαλιάνος-Κακολύρης Α Παθολογικό Τμήμα-Μονάδα Λοιμώξεων Γ.Ν.Α. Γ. Γεννηματάς Μακρολίδες Oι μακρολίδες στην κλινική πράξη Ανακάλυψη της ερυθρομυκίνης το 1952 Κύρια ένδειξη οι λοιμώξεις του αναπνευστικού Επίσης λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Πρόβλημα με: φαρμακοκινητική ανεπιθύμητες ενέργειες δράση εναντίον του H. influenzae 1

4 Μακρολίδες 14μελής δακτύλιος: Εrythro-, Roxithro-, Dirithro-, Clarithro- 15μελής δακτύλιος: Αzithro- 16μελής δακτύλιος: Spira-, Μideca-/Μioca- Ερώτηση -1- Σε ποια θέση του μικροβιακού κυττάρου δρουν οι μακρολίδες; 1.Κυτταρικό τοίχωμα 2.DNA γυράση 3.Πρωτεινοσύνθεση 4.Μεταβολική οδό του φυλλικού οξέος 5.DNA τοποϊσομεράση 2

5 Mακρολίδες- Mηχανισμός δράσης Αναστολή πρωτεινοσύνθεσης μέσω σύνδεσης στο κέντρο της πεπτιδυλο-τρανσφεράσης τρανσφεράσης στο στοιχείο 23S RNA της υποομάδας 50S του ριβοσώματος των βακτηρίων Δραστικότητα έναντι S. pneumoniae και άτυπων παθογόνων όπως M. pneumoniae και C. pneumoniae Bozdogan B. Clin Lab Med. 2004;24: File TM et al. Chest. 2004;125: Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44:S27-S72. 7 Mακρολίδες- μηχανισμοί αντοχής Αντλία ενεργού εκροής (efflux pump) M φαινότυπος Συνδέεται με χαμηλή αντοχή (MIC = 1-81 µg/ml) Tροποποίηση στόχου Μείωση συγγένειας μεταξύ μακρολιδών και του κέντρου της πεπτιδυλοτρανσφεράσης του στοιχείου 23S RNA της υποομάδας 50S του ριβοσώματος των βακτηρίων Συνδέεται με υψηλή αντοχή (MIC >64 µg/ml) Bozdogan B. Clin Lab Med. 2004;24: Mandell LA. Clin Chest Med. 2005;24: Αντιμικροβιακή (in vitro) δράση Gram αρνητικά Gram θετικά Αναερόβια Ενδοκυττάρια / Άτυπα Haemophilus influenzae Staph. aureus Bacteroides bivius Chlamydia trachomatis Moraxella catarrhalis Streptococcus pyogenes Clostridium perfringens Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila Streptococcus pneumoniae Peptostreptococc us sp. Mycoplasma pneumoniae Bordetella pertussis Streptococcus sp. Borrelia Campylobacter jejuni Ureaplasma ureolyticum RJ. FASS, Antimicrob Agents Chemother 1993;37:2080 3

6 Ερώτηση -2- Ποιό από τα ακόλουθα παθογόνα είναι ευαίσθητο στις μακρολίδες; 1.Bacteroides fragilis 2.Aeromonas spp. 3.Toxoplasma gondii 4.Bortetella pertussis Μακρολίδες: ειδικές ενδείξεις Campylobacter jejuni H. ducrei Chlamydia trachomatis Bartonella henselae Bordetella Pertussis Borrelia burgdorferii MAC Traveller s diarrhea Toxoplasma gondii Salmonella non typhi Shigella Helicobacter pylori Φαρμακοκινητική νεότερων μακρολιδών Καλή βιοδιαθεσιμότητα Εύκολο δοσολογικό σχήμα Επίπεδα στους ιστούς που ξεπερνούν συνήθως κατά πολύ τις συγκεντρώσεις στον ορό Οι υψηλές συγκεντρώσεις στους ιστούς ξεπερνούν τις MIC των συνήθων παθογόνων 4

7 Μακρολίδες - Φαρμακοκινητική Αζιθρομυκίνη: μετά δόση 500mg Cmax:0.62 mg/ml, t1/2:48h Κλαριθρομυκίνη: μετά δόση 250mg Cmax:1.1mg/ml,t1/2:6.8h ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ/ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΑΚΡΟΛΙΔΩΝ ΕΠΙ ΤΟΥ S. pneumoniae MIC 50 C max (μg/ml) C max /MIC Κλαριθρομυκίνη Ερυθρομυκίνη Αζιθρομυκίνη Πλευριτικό υγρό/αίμα ΔΙΕΙΣΔΥΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΤΟ ΠΛΕΥΡΙΤΙΚΟ ΥΓΡΟ Κλαριθρομυκίνη Αζιθρομυκίνη Χρόνος (ώρες) 5

8 H. influenzae Macrolide/Azalide MICs (N=1919) Number of Strains >16 MIC (µg/ml) Erythromycin Azithromycin Clarithromycin Jacobs et al. ICAAC C-61. Συνδυασμένη θεραπεία Το πλεόνεκτημα από χρήση μακρολιδών συνέργεια ανοσοτροποποίηση κάλυψη ατύπων Mediterranean area b-lactam + macrolide Υψηλή επίπτωση Legionella spp. Blanquer J et al, Thorax 1991;46: Άτυπα παθογόνα legionella chlamydophila mycoplasma Τα β λακταμικά αντιβιοτικά είναι αδρανή Δραστικές οι μακρολίδες, κινολόνες, τετρακυκλίνες 6

9 Πνευμονία από «άτυπα» Ποικίλη συχνότητα σε περιπτώσεις πνευμονίας της κοινότητας που σχετίζεται με: Τη δυσκολία στη διάγνωση και την προσπάθεια που καταβάλλεται για αιτιολογική διάγνωση Τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται Τον πληθυσμό των ασθενών που ελέγχθηκε (ασθενείς που τελικά νοσηλεύθηκαν ή ασθενείς που παρέμειναν στο σπίτι τους) Την ύπαρξη επιδημίας στην περιοχή Τα «άτυπα» σαν συμπαθογόνα Μπορούν να συνυπάρχουν μαζί με άλλα συνήθη παθογόνα στο 33% - 64% των λοιμώξεων από μυκόπλασμα, στο 48% - 74% των λοιμώξεων από χλαμύδια πνευμονίας στο 54% - 63% των λοιμώξεων από λεγιονέλλα Πιστεύεται ότι δημιουργούν τις κατάλληλες συνθήκες για επακόλουθη εισβολή των κοινών παθογόνων Eρώτηση -3- Ποιο είναι το ποσοστό θνητότητας πνευμονίας από Legionella 1.5% 2.10% 3.15% 4.40% 5.50% 7

10 Βαρύτητα των λοιμώξεων από «άτυπα» Ποικίλη Δυνατή η μοιραία κατάληξη κυρίως σε πνευμονία και με πρόβλημα στους αμυντικούς μηχανισμούς του ατόμου Σε μετα ανάλυση (Fine et al, JAMA 1996) θνητότητα: 1,4% για μυκόπλασμα 9% για χλαμύδια 14% για λεγιονέλλα 25% σε μεικτές λοιμώξεις Επιπολασμός των Ατύπων Παθογόνων N Mp (%) Cp (%) Leg (%) Marrie et al, 1996 (Canada) File et al, 1997 (USA) Sopena et al, 1998 (Spain) Steinhoff et al, 1996 (Germany) Lieberman et al, 1996 (Israel) Neill et al, 1996 (New Zealand) Bohte et al, 1994 (Netherlands) Lieberman D. Clin Chest Med. 1999;20: Marrie TJ, et al. Am J Med. 1996;101: File TM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41: Sopena N, et al. Chest. 1998;113: Steinhoff D, et al. Clin Infect Dis. 1996;22: Lieberman D, et al. Eur Respir J. 1996;9: Neill AM, et al. Thorax. 1996;51: Bohte R, et al. Thorax. 1995;50: Περιστατικά ανά 100,000 κατοίκους CAP Εισαγωγές αναλόγως παθογόνου Streptococcus pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Legionella species Chlamydia pneumoniae Ηλικιακή ομάδα (έτη) Marston BJ, et al. Arch Intern Med. 1997;157:

11 Ερώτηση -4- Ποια είναι η επίπτωση των ατύπων παθογόνων στη CAP; 1.10% 2.15% 3.20% 4.25% 5.40% Κύρια παθογόνα στην CAP Ευρώπη (5,961 Ενήλικοι ασθενείς με CAP και εισαγωγή σε νοσοκομείο: 26 Προοπτικές μελέτες από 10 Ευρωπαϊκές χώρες) S pneumoniae C pneumoniae Viral M pneumoniae Legionella spp Aτυπα: 25% H Influenzae G-neg Enterobacteria Αναλογία των περιστατικών (%) Woodhead MA. Chest 1998;113:183S 187S Γεωγραφική διακύμανση στην επίπτωση της πνευμονίας απο Legionella Χώρα Reference Επίπτωση(n) France* Spain* Switzerland India* USA** Israel Aubertin J et al,, % (n = 274) Sopena N et al,, % (n = 392) Bochud PY et al,, % (n = 170) Chaudhry R et al,, % (n = 60) El-Solh AA et al,, % (n = 104) Boldur I et al %-9% * Εισαγόμενοι ασθενείς ** Εισαγόμενοι ασθενείς και Μηχ.Αναπν. 9

12 Συμπαθογόνα σε πνευμονία από C. pneumoniae 1 ος Συγγρ. Έτος C pneumoniae % Άλλο Παθογόνο (%) Bates Almirall Lieberman Socan Ruiz Lim Marrie Πνευμονία από την κοινότητα Λεγιονέλλα Όλες οι μελέτες και οι κατευθυντήριες οδηγίες συμφωνούν για την ανάγκη ειδικής θεραπείας Κινολόνες ή Μακρολίδες? Διάγνωση αρχική Διάρκεια θεραπείας Empirical atypical coverage for inpatients with community-acquired pneumonia: systematic review of randomized controlled trials. Shefet D et al. Arch Intern Med. 2005;165: Cochrane Database Syst Rev Apr 18;(2):CD

13 Shefet D et al. Arch Intern Med. 2005;165: Τα σχήματα που κάλυπταν τα άτυπα είχαν σημαντικό πλεονέκτημα στην κλινική έκβαση σε λοίμωξη από Legionella pneumophila. Cunha BA CMI 2006 ;12(suppl3): American Thoracic Society Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia «Όλοι οι ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας μπορεί δυνητικά να έχουν λοίμωξη από «άτυπο» παθογόνο είτε μόνο του είτε σαν μέρος μεικτής χλωρίδας και έτσι όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν ανάλογη θεραπεία» Am J Respir Crit Care Med;163: ,

14 A worldwide perspective of atypical pathogens in CAP Συσχέτιση επίπτωσης της CAP από άτυπα σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές (Β. Αμερική, Ευρώπη, Λ. Αμερική, Ασία και Αφρική) με ποσοστά θεραπείας με αντιμικροβιακό δραστικό στα άτυπα Σύγκριση κλινικής έκβασης με ή χωρίς κάλυψη των ατύπων Arnold FW et al AJRCCM 2007 A worldwide perspective of atypical pathogens in CAP Επίπτωση της CAP από άτυπα σε 4,337 ασθενείς Β. Αμερική : 22% Ευρώπη : 28% Λ. Αμερική : 21% Ασία & Αφρική: 20% Κάλυψη για άτυπα Β. Αμερική : 91% Ευρώπη : 74% Λ. Αμερική : 53% Ασία & Αφρική: 10% Arnold FW et al AJRCCM 2007 A worldwide perspective of atypical pathogens in CAP Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και για κάλυψη ατύπων είχαν: Μειωμένο χρόνο μέχρι κλινική σταθερότητα 3.7 vs 3.2 ημέρες, p< Μειωμένο χρόνο νοσηλείας 7.1 vs 6.1 ημέρες, p< 0.01 Μειωμένη ολική θνητότητα 11.1% vs 7.0%, p< 0.01 Μειωμένη θνητότητα από CAP 6.4% vs 3.8%, p= 0.05 Arnold FW et al AJRCCM

15 A worldwide perspective of atypical pathogens in CAP Σύγκριση των ασθενών ανά κατηγορία κινδύνου PSI Κάλυψη ή μη των ατύπων A worldwide perspective of atypical pathogens in CAP Χρόνος μέχρι κλινική σταθεροποίηση Κάλυψη ή μη των ατύπων A worldwide perspective of atypical pathogens in CAP Χρόνος νοσηλείας Κάλυψη ή μη των ατύπων 13

16 A worldwide perspective of atypical pathogens in CAP CAP θνητότητα Κάλυψη ή μη των ατύπων A worldwide perspective of atypical pathogens in CAP Συγκριτικά ποσοστά - σύνολο Κάλυψη ή μη των ατύπων A worldwide perspective of atypical pathogens in CAP Συμπεράσματα Το σημαντικό ποσοστό επιπολασμού των ατύπων παθογόνων σε παγκόσμια κλίμακα καταγράφεται από την ανάλυση αυτή Παρατηρήθηκε καλύτερη έκβαση όταν οι ασθενείς έλαβαν εμπειρική θεραπεία η οποία κάλυπτε και τα άτυπα παθογόνα σε ασθενείς με CAP που νοσηλεύονταν στο νοσοκομείο Arnold FW et al AJRCCM

17 Γενικό Συμπεράσμα Τα άτυπα παθογόνα ανευρίσκονται σε ποσοστά 20-30% των ασθενών με CAP. Συλλοίμωξη είναι συχνή και επηρεάζει την έκβαση Τα άτυπα προκαλούν φλεγμονή και ιστική καταστροφή Τα άτυπα είναι αποδεδειγμένα παθογόνα σε ανθρώπους και ευαίσθητα ζώα Από μελέτες αναδεικνύεται ο ρόλος της εμπειρικής κάλυψης και για άτυπα παθογόνα σε CAP Πνευμονία από τη Κοινότητα Community Acquired Pneumonia (CAP) - συνδυαστική θεραπεία- Θεραπεία της CAP Mονοθεραπεία Μακρολίδη Συνδυασμός Μακρολίδη + β-λακτάμη β-λακτάμη β-λακτάμη + κινολόνη Κινολόνη 15

18 Συνδυασμένη θεραπεία Το πλεονέκτημα από χρήση μακρολιδών συνέργεια ανοσοτροποποίηση κάλυψη ατύπων Mediterranean area b-lactam + macrolide Υψηλή επίπτωση Legionella spp. Blanquer J et al, Thorax 1991;46:

19 Είναι οι συνδυασμοί αντιμικροβιακών ανώτεροι από την μονοθεραπεία στη βακτηριαιμική CAP? Mufson & Stanek, Amer J Med 1999 Rx macrolide + pen/cef = lowest case fatality rate > 50yrs (6%) Waterer, Somes & Wunderink,, Arch Intern Med 2001 Risk of death monotherapy >> combination Martinez et al, Clin Infect Dis 2003 Addition of macrolide to beta-lactam = reduced mortality (p = 0.03) Baddour LM et al, Am J Respir Crit Care Med 2004 Combination therapy lowers mortality in the critically ill 17

20 Συνδυασμένη θεραπεία μακρολίδη + β-λακτάμη Μέτριας βαρύτητας Baddour et al. Am J Respir Crit Care Med p < Σοβαρή CAP Μονοθεραπεία vs Συνδυαστική Πνευμονία από S. pneumoniae Θεραπεία Αριθμός ασθενών Θνητότης (%) Μονοθεραπεία rd ceph + macrolide rd ceph + cipro Vanco, resp. quin, macro / β-lactam (συνδ. 2) Total DET Waterer, Arch Int Med : 1837 CURR OP INFECT DIS 2005;18:

21 Ερώτηση -5- Ποιά είναι η επίπτωση στην αντοχή από τη χρήση κινολονών; 1.Ανάπτυξη αντοχής στα GRAM-θετικά 2.Ανάπτυξη αντοχής στα GRAM-αρνητικά 3.Ανάπτυξη αντοχής στα αναερόβια 4.Το Ολα τα παραπάνω 19

22 ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ-ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ MRSA ΣΕ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Weber SG et al Emerg Inf Dis 2003 ;9(11) 343 ασθενείς Δύο ομάδες ασθενών:242 με MRSA ;163 με MSSA OR cipro 3.4 p<0.005; OR levo 3.4 p<0.001 για εμφάνιση MRSA Όχι συσχέτιση με MSSA Φθοριοκινολόνες-αντοχή Ps.aeruginosa Οι φθοριοκινολόνες επιλέγουν in vitro μεταλλαγμένα στελέχη Ps. Aeruginosa που υπερπαράγουν ένα ή περισσότερα συστήματα Mex-Opr efflux pumps Pharmacotherapy 2003;23(7):

23 Antibiotics for Bacteremic Pneumonia Improved Outcomes With Macrolides but Not Fluoroquinolones Metersky ML et al Chest 2007;131: Επιλογή Αντιβοτικών σε Βακτηριαιμική πνευμονία?? Μetersky et al, Chest 2007;131(2): (100%) H έγκαιρη έναρξη οποιοδήποτε αντιβιοτικού με δράση στα άτυπα - ανεξάρτητος παράγων για μειωμένο κίνδυνο θνητότητας σε 30 ημέρες [OR 0.76: 95% ], p =0.03 και επανεισαγωγή στο νοσοκομείο 30 ημέρες από την έξοδο [OR 0.67: 95% ], p= 0.02 Mακρολίδες vs Quinolones μικρότερος κίνδυνος θνητότητας στο νοσοκομείο [OR 0.59: 95% ], p= 0.01 μικρότερος κίνδυνος θνητότητας σε 30 ημέρες [OR 0.61: 95% ], p= μικρότερος κίνδυνος επανεισαγωγής μετά από 30 ημέρες [OR 0.59: 95% ], p= Συμπέρασμα Η αρχική χορήγηση μακρολιδών σε βακτηριαιμική πνευμονία συνοδεύεται από καλύτερη έκβαση σε σχέση με τη χορήγηση κινολονών Μetersky et al, Chest 2007;131(2):

24 Antibiotics for Bacteremic Pneumonia Improved Outcomes With Macrolides but Not Fluoroquinolones Antibiotics for Bacteremic Pneumonia Improved Outcomes With Macrolides but Not Fluoroquinolones Συζήτηση Πιθανότητα διπλής λοίμωξης και με άτυπο παθογόνο όπως σε C. pneumoniae. Ποιός ο λόγος διαφοράς μακρολιδών vs. κινολονών; Ανοσοτροποποιητική δράση μακρολιδών Φαινόμενο quorum sensing και σχηματισμό βιομεμβράνης όπως σε pseudomonas spp. Παρατεταμένη δράση μακρολιδών, <<dose dose effect >> Χρειαζόμαστε περισσότερες μελέτες για τις κατευθυντήριες οδηγίες 22

25 Eίναι οι συνδυασμοί αντιμικροβιακών ανώτεροι απο την μονοθεραπεία στη βακτηριαιμική CAP? Mufson & Stanek, Amer J Med 1999 Rx macrolide + pen/cef = lowest case fatality rate > 50yrs (6%) Waterer, Somes & Wunderink,, Arch Intern Med 2001 Risk of death monotherapy >> combination Martinez et al, Clin Infect Dis 2003 Addition of macrolide to beta-lactam = reduced mortality (p = 0.03) Baddour LM et al, Am J Respir Crit Care Med 2004 Combination therapy lowers mortality in the critically ill IDSA ATS Guidelines 2007 The management of CAP in adults Εφαρμογή τοπικών κατευθυντηρίων οδηγιών (Level I) Σε ενδονοσοκομειακή αντιμετώπιση θεραπεία με αναπνευστική κινολόνη (Level I) ή β- λακτάμη+μακρολίδη μακρολίδη (Level I) Αντιμετώπιση σε ΜΕΘ: β-λακτάμη (CFX, CRO, AM- SUL) + αζιθρομυκίνη (Level II) ή φθοριοκινολόνη (Level I) Συνδυασμός β-λακτάμης + μακρολίδη ή μονοθεραπεία με φθοριοκινολόνη ίσης αποτελεσματικότητας σημασία προηγούμενης λήψης αντιβιοτικών Θέματα σχετικά με την αντοχή Συσχέτιση με κλινική αποτυχία; 23

26 Έλλειψη αντιστοιχίας μεταξύ αντοχής και αποτελέσματος Εργαστηριακές συνθήκες ελέγχου της αντοχής; Ποιες συγκεντρώσεις λαμβάνονται για να υπολογισθεί το όριο αντοχής; Μήπως υπάρχουν και άλλες δράσεις του αντιβιοτικού; Ποιοι άλλοι παράγοντες επηρεάζουν την έκβαση της λοίμωξης; ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΥΧΙΑ ΜΕ ΜΑΚΡΟΛΙΔΕΣ (Rzeszutek M, et al. Int J Antimicrob Agents 2004, 24: 95 Dylewski & Davidson. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006, 25: 39) 35 ασθενείς σε όλη τη βιβλιογραφία Απομόνωση S. pneumoniae ανθεκτικού στις μακρολίδες Βακτηριαιμία: : 323 Θάνατος: 4 (11.4%) Ελάχιστος αριθμός κλινικών αποτυχιών συγκριτικά με τον αριθμό συνταγών Εργαστηριακές συνθήκες ελέγχου της αντοχής Η παρουσία CO2 αυξάνει την MIC κατά 4 τουλάχιστον φορές 24

27 Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ: : 2003 (Volonakis K, et al. Int J Antimicrob Agents 2006, 28: 297) 458 απομονώσεις από ρινική φορεία 16.2% αντοχή στην πενικιλλίνη G 30.3% αντοχή στις μακρολίδες Ευαισθησία στην πενικιλλίνη και άλλες ομάδες αντιμικροβιακών στελεχών πνευμονιοκόκκου από όλη την Ελλάδα κατά το έτος 2004 PG CXT ERY TET COT CIP % ΣΥΝΟΛΟΥ ΕΑ Α ΕΑ Α ΕΑ Α ΕΑ Α ΕΑ Α Α ΣΤΕΛΕΧΗ ΑΠΟΙΚΙΣΜΟΥ (762) ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΕΛΕΧΗ (35) 19,8 14,3 14,7 11,4 0,8 0 0,1 0 0,8 5,7 32,7 22,9 1,6 0 24,9 12,1 18,5 11,8 30,7 20,6 3,6 - ΕΑ: ενδιάμεση αντοχή Α: αντοχή εν ανευρέθησαν στελέχη με αντοχή στις αναπνευστικές κινολόνες Γ. Πουλάκου και Πανελλήνια Ομάδα Μελέτης της Αντοχής του Πνευμονιοκόκκου 2004 Συντονιστής: Παθ. Κλιν. Παν. Αθηνών ΠΓΝ ΑΤΤΙΚΌΝ 25

28 26

29 27

30 28

31 29

32 Chlamydiae Θεραπεία Πρώτη επιλογή Azithromycin : 1gr single dose Doxycycline : 100mg bd X 7 Εναλλακτικά Erythromycin : 500mg qid X 7 Ofloxacin : 200mg bd X 7 Roxithromycin : 150mg bd X 7 Clarithromycin : 250mg bd X 7 30

33 MMWR 2006 ;55:RR-11 CID 2007 ;44 (suppl( 3) CDC- STD Treatment Guidelines Μη γονοκοκκική Ουρηθρίτιδα Azithromycin 1 gm μία μόνη δόση ή Doxycycline 100 mg bid x 7 ημέρες Μη γονοκοκκική Ουρηθρίτιδα Εναλλακτικά σχήματα Erythromycin base 500 mg qid για 7 ημ. ή Erythromycin ethylsuccinate 800 mg qid για 7 ημ. ή Ofloxacin 300 mg bid για 7 ημ. ή Levofloxacin 500 mg od για 7 ημ. 31

34 Chlamydia trachomatis Alternative regimens Erythromycin base 500 mg qid for 7 days or Erythromycin ethylsuccinate 800 mg qid for 7 days or Ofloxacin 300 mg twice daily for 7 days or Levofloxacin 500 mg for 7 days Chlamydia trachomatis Treatment in Pregnancy Recommended regimens Erythromycin base 500 mg qid for 7 days or Amoxicillin 500 mg three times daily for 7 days Alternative regimens Erythromycin base 250 mg qid for 14 days or Erythromycin ethylsuccinate 800 mg qid for 14 days or Erythromycin ethylsuccinate 400 mg qid for 14 days or Azithromycin 1 gm in a single dose Neisseria gonorrhoeae Cervix, Urethra, Rectum Cefixime 400 mg or Ceftriaxone 125 IM or Ciprofloxacin 500 mg or Ofloxacin 400 mg/levofloxacin 250 mg PLUS Chlamydial therapy if infection not ruled out 32

35 Ερώτηση -6- Ποιες είναι οι συχνότερες ΑΕ από τις μακρολίδες; 1.Νεφροτοξικότητα 2.Μυελοτοξικότητα 3.Γαστρεντερικές διαταραχές 4.Νευροτοξικότητα 5.Σεροτονινεργική δράση Ανεπιθύμητες ενέργειες των μακρολιδών Ανεπιθύμητη Ενέργεια ΓΕΣ Ερυθρομυκίνη Κλαριθρομυκίνη Αζιθρομυκίνη Κοιλιακό άλγος Ναυτία Έμετος Διάρροια Συνολικά Αλλεργικές αντιδράσεις Ηπατικές Ωτοτοξικότητα Εμβοές Βαρηκοΐα + (-) (-) Διαταραχές γεύσης ΚΝΣ Κεφαλαλγία Ζάλη = 0 + = <1% +=1 5 % +++= >10% (-)( ) = Δεν υπάρχουν δεδομένα Ζhanel GG et al, Drugs Η βάση δεδομένων για αλληλεπιδράσεις της ερυθρομυκίνης πολύ πιο περιορισμένη 2. Δράση στο Ε. lentum πιθανή δράση στην Ρ γλυκοπρωτεΐνη σε νεφρό, έντερο 3. Περιφερικός αγγειόσπασμος ισχαιμία Shakeri Nejad K & Stahlmann R, Expert Opin Pharmacother

36 ΜΑΚΡΟΛΙΔΕΣ Άλλες δράσεις Γαστροπάρεση Αθηρογένεση Αρθρίτις Βρογχικό άσθμα Υπερέκκριση βλέννης Αντιφλεγμονώδης δράση Αντινεοπλασματική δράση Φαγοκυττάρωση, χημειοταξία, Quorum sensing Ευνοϊκές επιδράσεις των μακρολιδών Williams JD, Intern J Antimicrob Agents 2001 Ανοσορρυθμιστική δράση Αντιμετώπιση βλαπτικών παραγόντων των μικροβίων Πχ πνευμολυσίνη του πνευμονιοκόκκου Επίδραση στη βλεννοκροσσωτή κάθαρση Λοιμώξεις από Salmonella typhi και S. paratyphi Η Azithromycin ανώτερη από κινολόνες συμπεριλαμβανόμενων των ανθεκτικών 7 RCT μελέτες με >750 ασθενείς Cochrane Database System Rev

37 Λινκοσαμίδες Λινκομυκίνη -φυσική Κλινδαμυκίνη-ημισυνθετική ημισυνθετική Λινκοσαμίδες Ομάδα MLS(K) Μηχανισμός δράσης: 50S ριβόσωμα-δεν επιτρέπει τη συνάθροιση και τρανσπεπτιδίωση της υπομονάδας 50S αναστέλλοντας την πρωτεινοσύνθεση Κλινδαμυκίνη-φάσμα δραστικότητας GRAM θετικά αερόβια S.aureus,S.pneumoniae,S. pyogenes, viridans streptococci,s.bovis,c.diphtheriae,bacillus anthracis-cereus,nocardia cereus,nocardia GRAM-αρνητικά αερόβια Neisseriaceae *,Campylobacters,Helicobacter pylori GRAM-αρνητικά αερόβια 35

38 Ερώτηση -7- Ποια παθογόνα είναι στο φάσμα δραστικότητας της κλινδαμυκίνης; 1.GRAM-θετικά αερόβια 2.GRAM-αρνητικά αερόβια 3.Αναερόβια 4.. TαT 1 και 3 Κλινδαμυκίνη-φάσμα δραστικότητας Chlamydia trachomatis,coxiella burnetii Αναερόβια: τα περισσότερα όπως,bacteroides fragilis,porphyromonas,prevotella,fusobacter ium spp.,peptostreptococcus spp.,c.perfringens Πρωτόζωα:Toxoplasma gondii, Babesia spp.,plasmodium falciparum Staphylococcus spp. Erythromycin / Clindamycin Μηχανισμός Γονίδιο Φαινότυπος Erythro Clinda Αντλία εκροής msra ΜS R S Τροποποίηση ριβοσώματος Τροποποίηση ριβοσώματος erm erm MLS B MLS B R R S* R constitutive msra = macrolide streptogramin resistance erm = erythromycin ribosome methylase *επαγωγή για τη διάγνωση της αντοχής 36

39 Κλινδαμυκίνη Δράση στην τοξίνη του PVL +MRSA Αλλά όμως. D Test θετική δοκιμασία Δίσκος 2 μg clindamycin 15 mm - 26 mm από δίσκο 15 μg erythromycin mm D Test αρνητικό ΌΧΙ επαγωγή Επαγώγιμηαντοχήστην clindamycin (ermmediated) (msraerythromycin resistance) 37

40 Περιστατικό Γυναίκα 58 ετών Εισάγεται με πυρετό, δύσπνοια,ξηρό βήχα Έχει ιστορικό με ΣΔ II και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (διαβητική νεφροπάθεια) Παρούσα νόσος Πυρετός x 3 ημέρες με Θ μέχρι 38,5 και καταβολή, μυαλγίες, αμφικροταφική κεφαλαλγία,θωρακικό άλγος πλευριτικού τύπου πάνω από τις κατώτερες πλευρές αριστερά. Αντικ. εξέταση + Πυρετός,όχι όχι απώλεια βάρους Όχι συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό Θωρακικό άλγος, όχι ορθόπνοια Όχι ναυτία, έμετοι, διάρροια 38

41 Ατομικό αναμνηστικό ΣΔII, ήπια ΑΥ, διαβητική νεφροπάθεια (όχι άλλες επιπλοκές), ΓΟΠ H/O χολοκυστεκτομή Οικ. ΣΔ και καρδιοπάθεια Χαρ., έγγαμος, συνταξιούχος δασκάλα, κάτοικος αστικής περιοχής. Όχι ταξίδι. Άτομα από το περιβάλλον της χωρίς νόσηση. Μη καπνίστρια Φάρμακα Lispro Lantus Lisinopril/HCTZ Prevacid Epogen Ferrous Sulfate Nephrocaps PhosLo Διαφορική διάγνωση? Πυρετός Μυαλγίες και καταβολή Πλευριτικού τύπου άλγος Σοβαρή κεφαλαλγία Xray 39

42 Εργαστηριακά ευρήματα WBC: 23 (αριστερή( στροφή), Hgb:10.2, Platelets: 247 Na:130, K: 4.6, Cl: : 98, HCO3: 22, U+: U : 85, Cr: 8.3, Glucose: 180, Ca: 8.7, Mg: 2.3, Phos: : 5.8 Γενική ούρων: ίχνη Hb,, ++ πρωτεινη, όχι νιτρώδη, όχι WBCs, όχι κύλινδροι US: Όχι απόφραξη ή υδρονέφρωση Ερώτηση Ποιες εξετάσεις θα ζητούσατε; 1.Καλλιέργειες αίματος 2. Αντιγόνο λεγιονέλλας ούρων 3.Αντιγόνο πνευμονιοκόκκου ούρων 4.PCR για φυματίωση 5.Τα 2+3 Εργαστηριακά για Legionella Test Ευαισθησία (%) Ειδικότητα(%) Καλλιέργεια Αντιγόνο ούρα Ορολογικά κατά ζεύγη* >90 Αμεσος ανοσοφθορισ % 95 40

43 Ερώτηση Ποια θεραπεία θα επιλέγατε; 1.β-λακτάμη 2.Μακρολίδη 3.Συνδυασμό Μοξιφλοξασίνη 5.Λινεζολίδη IDSA ATS Guidelines 2007 The management of CAP in adults Εφαρμογή τοπικών κατευθυντηρίων οδηγιών (Level I) Σε ενδονοσοκομειακή αντιμετώπιση θεραπεία με αναπνευστική κινολόνη (Level I) ή β- λακτάμη+μακρολίδη μακρολίδη (Level I) Αντιμετώπιση σε ΜΕΘ: β-λακτάμη (CFX, CRO, AM- SUL) + αζιθρομυκίνη (Level II) ή φθοριοκινολόνη (Level I) Συνδυασμός β-λακτάμης + μακρολίδη ή μονοθεραπεία με φθοριοκινολόνη ίσης αποτελεσματικότητας σημασία προηγούμενης λήψης αντιβιοτικών Θεραπεία Αναζήτηση για θεραπεία Legionella 5 άρθρα 1. Antimicrobial Chemotherapy for Legionnaires Disease: Levofloxacin vs Macrolides (Clinical Infectious Disease 2005) 2. Flouroquinolones vs Macrolides in the treatment of Legionnaires Disease (Chest 2005) 3. Legionella: Macrolides or Quinolones?? (Clinical Microbiology and Infectious Disease 2006) 4. Treatment of Legionnaires Disease (Drugs 2005) 5. Azithromycin in the Treatment of Legionella Pneumonia Requiring Hospitalization (Clinical Infectious Disease 2003) 41

44 Περίληψη άρθρων 1. Observational, Prospective, Non-Randomized Study, N=292. For mild to moderate disease there was no difference, for severe disease Levofloxacin was slightly superior (This study used Erythromycin as the Macrolide). 2. Observational, Prospective Study, N=130. Fluοroquinolones and Erythromycin were equally effective. There was a trend toward earlier apyrexia and shorter hospital course with Flouroquinolones.. (This study used Erythromycin as the Macrolide). 3. Review of 19 in vitro cellular studies and 7 animal studies. Flouroquinolones were slightly better. 4. Review article. All Fluoroquinolones and Macrolides are ok for out patient treatment. Inpatients should receive parenteral Azithromycin or Levofloxacin. 5. Open, prospective, multi-center trial, N=25. Azithromycin is safe and efficacious for treatment of inpatients with Legionella pneumonia. Ερώτηση Αν ασθενής ελάμβανε στατίνη θα τη συνεχίζατε αν χορηγούσατε μακρολίδη; 1.Ναι 2.Οχι 3.Εξαρτάται από ποια ελάμβανε Η βάση δεδομένων για αλληλεπιδράσεις της ερυθρομυκίνης πολύ πιο περιορισμένη 2. Δράση στο Ε. lentum πιθανή δράση στην Ρ γλυκοπρωτεΐνη σε νεφρό, έντερο 3. Περιφερικός αγγειόσπασμος ισχαιμία Shakeri Nejad K & Stahlmann R, Expert Opin Pharmacother

45

46

47

48 Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας