Τμήματα παρουσίασης. Study Design

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η νέα κατευθυντήρια οδηγία που αφορά σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας: Νομικό πλαίσιο Ευρωπαϊκή πραγματικότητα Εξελίξεις Study Design Γώ Γιώργος Αισλάιτνερ, Φαρμακοποιός, PhD ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Τμήματα παρουσίασης Study Design Reference and Test Products Subjects / Subjects accountability Sampling Fasting or Fed studies Parent compound/metabolite Strength and dose in BΕ studies 1

2 Σχεδιασμός μελέτης Τυχαιοποιημένη, δύο περιόδων, δύο εφάπαξ χορηγήσεων, διασταυρούμενου σχεδιασμού ανοικτή κλινική μελέτη Εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί μελέτη παράλληλων ομάδων (μεγάλη ημιπερίοδος ζωής) ή επαναλαμβανόμενου σχεδιασμού (replicate design) (φάρμακα υψηλής ενδοδειγματικής μεταβλητότητας) Εάν δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί μελέτη εφάπαξ χορήγησης σε υγιείς εθελοντές για λόγους ασφάλειας/ανοχής, τότε μπορεί να πραγματοποιηθεί μελέτη πολλαπλής (όχι εφάπαξ) χορήγησης σε ασθενείς Αριθμός Εθελοντών Ο αριθμός των εθελοντών πρέπει να υπολογίζεται με κατάλληλες μεθόδους και να μην είναι μικρότερος από 12 (12296/ 2003). Παραλείπεται η αναφορά στον τρόπο υπολογισμού του δείγματος Καμία ουσιαστική αλλαγή στο σχεδιασμό συγκριτικά με την ισχύουσα Κατευθυντήρια Οδηγία 2

3 Εθελοντές-Κριτήρια Ένταξης Υγιείς άνδρες και γυναίκες Ηλικίας 18 ετών και άνω (μέχρι 55) Μη καπνιστές (If moderate smokers are included (less than 10 cigarettes per day) they should be identified as such and the consequences for the study results should be discussed). d) Δείκτης Μάζας Σώματος μεταξύ 18.5 και 30 kg/m2 (normal values for the Body Mass Index). Subject Accountability ~ Ευθύνη/Υποχρέωση σε λογοδοσία - Διαχείριση εθελοντών Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από όλους τους εθελοντές θα πρέπει να παρουσιάζονται στην τελική έκθεση της μελέτης βιοϊσοδυναμίας Δεν θεωρείται πλέον αποδεκτό τα δεδομένα των «αναπληρωματικών», να χρησιμοποιηθούν όταν άλλοι εθελοντές έχουν αποχωρήσει από την μελέτη. Και οι «αναπληρωματικοί», που έχουν ολοκληρώσει τις δύο περιόδους της μελέτης, θα περιλαμβάνονται στην στατιστική ανάλυση. Σε μελέτες με περισσότερες από δύο θεραπευτικές ομάδες (arms), θα χρησιμοποιείται η ανάλυση για την κάθε σύγκριση χωριστά, εξαιρώντας τις συγκρίσεις που δεν αφορούν την Ευρώπη 3

4 Εθελοντές κριτήρια αποκλεισμού Ο αποκλεισμός εθελοντών γίνεται αποδεκτός για λόγους που αναφέρονται καθαρά στο πρωτόκολλο και πραγματοποιείται πριν την ανάλυση των δειγμάτων Παραδείγματα για τον αποκλεισμό των δεδομένων από την στατιστική ανάλυση είναι ο εμετός και η διάρροια που μπορεί να καταστήσουν την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου αναξιόπιστη Αποκλεισμός δεδομένων εθελοντών για φαρμακοκινητικούς ή στατιστικούς λόγους δεν επιτρέπεται εκτός από 2 εξαιρέσεις: Εθελοντές κριτήρια αποκλεισμού (2) Εξαιρέσεις που επιτρέπουν τον αποκλεισμό των δεδομένων των εθελοντών: Εθελοντής με μη υπολογίσιμες ή πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις από το προϊόν αναφοράς AUC < 5% της γεωμετρικής μέσης τιμής του AUC για το προϊόν αναφοράς Εθελοντής με αρχικές τιμές (baseline) συγκέντρωσης που δεν είναι μηδενικές, αλλά >5% της μέγιστης τιμής συγκέντρωσης Cmax (carry-over effects) 4

5 Χρόνοι Δειγματοληψίας (sampling times) Δειγματοληψία σε χρόνους που θα δώσουν αξιόπιστα αποτελέσματα για Cmax & AUC Διάρκεια δειγματοληψίας ικανή ώστε το AUC 0-t να καλύπτει 80% του AUC 0- Για δραστικές ουσίες με μεγάλη ημιπερίοδο ζωής μπορεί να χρησιμοποιηθεί το AUC truncated at 72 h (AUC(0-72h) (κατατετμημένη AUC). Χρόνος δειγματοληψίας μεγαλύτερος από 72 ώρες δεν θεωρείται απαραίτητος για τα άμεσης αποδέσμευσης προϊόντα Δειγματοληψία (2) Μελέτες πολλαπλής χορήγησης το δείγμα αμέσως πριν τη χορήγηση και το τελευταίο δείγμα μέσα σε δέκα λεπτά πριν από τον καθορισμένο χρόνο για το μεσοδιάστημα των δόσεων ώστε να διασφαλιστεί ο ακριβής υπολογισμός του AUC(0-τ). Ούρα Θα πρέπει να συλλεχθούν δεδομένα που θα αντιστοιχούν σε χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 3 ημιπεριόδων ζωής και μικρότερο από 72 ώρες. Εάν χρειάζεται να υπολογιστεί ο ρυθμός απέκκρισης τα μεσοδιαστήματα συλλογής πρέπει να είναι όσο το δυνατόν μικρότερα κατά τη διάρκεια της φάσης απορρόφησης. Ενδογενείς ουσίες Ο χαρακτηρισμός του προφίλ του κάθε εθελοντή με αρχικές τιμές/μηδενικά δείγματα (baseline) για κάθε περίοδο χορήγησης. Οι αρχικές τιμές/μηδενικά δείγματα μπορεί να προσδιοριστεί λαμβάνοντας 2-3 δείγματα πριν τη χορήγηση. Για να ληφθούν υπόψη κιρκάδιες διακυμάνσεις, δειγματοληψία σε τακτά χρονικά διαστήματα 1-2 ημέρες πριν τη χορήγηση μπορεί να χρειαστούν 5

6 Κατάσταση νηστείας και φαγητού Η κατάσταση νηστείας θεωρείται η πιο ευαίσθητη για τον εντοπισμό διαφορών ανάμεσα στο υπό έλεγχο προϊόν και το προϊόν αναφοράς Οι συστάσεις της ΠΧΠ για το προϊόν αναφοράς ακολουθούνται για την επιλογή της κατάστασης νηστείας ή χορήγησης μετά από φαγητό Είναι δυνατόν να χρειάζονται μελέτες και σε κατάσταση νηστείας και μετά από φαγητό Αλληλεπίδραση τροφής Εάν στην ΠΧΠ του προϊόντος αναφοράς υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες για την αλληλεπίδραση της τροφής με τη δραστική ουσία, αυτές θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στο σχεδιασμό της μελέτης Q&A: EMEA/CHMP/EWP/40326/2006 Μελέτη με τροφή - ειδικά εάν πρόκειται για φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση (υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα μετά από χορήγηση τροφής) και όχι για θέματα ασφάλειας (περιορισμός ΑΕ) και ανοχής Όταν υπάρχει δυνατότητα επιλογής η κατάσταση νηστείας θεωρείται η πλέον ευαίσθητη 6

7 Περιγραφή του γεύματος Σε μελέτες μετά από φαγητό το γεύμα πρέπει να είναι σύμφωνο με τις οδηγίες της ΠΧΠ Εάν δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες, τότε χορηγείται γεύμα πλούσιο σε λιπαρά: (αντιστοιχία περίπου στο 50% της συνολικής θερμιδικής αξίας του γεύματος) και υψηλής θερμιδικής αξίας (περίπου 800 με 1000 kcal ανά γεύμα). Το γεύμα θα πρέπει να περιλαμβάνει περίπου 150, 250, και kcal από πρωτεΐνες, υδατάνθρακες και λίπος, αντίστοιχα. Η σύνθεση του γεύματος θα πρέπει να περιγράφεται όσον αφορά την περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, υδατάνθρακες και λίπος [προσδιορισμένη σε γραμμάρια, θερμίδες και σχετικό ποσοστό θερμίδων (%)]. Συστάσεις για το bupropion Δυο μελέτες με τα δισκία bupropion SR 150mg σε υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν ότι η έκθεση σε βουπροπιόνη μπορεί να αυξηθεί τα δισκία Bupropion χορηγούνται μαζί με τροφή. Όταν ελήφθησαν μετά από πρόγευμα πλούσιο σε λιπαρά, η μέγιστη τιμή της συγκέντρωσης bupropion (C max ) αυξήθηκε κατά 11% και 35% στις δύο μελέτες όταν η συνολική έκθεση στο bupropion (AUC) αυξήθηκε κατά 16% και 19%. Bupropion can be taken with or without food 7

8 Journal of Bioequivalence & Bioavailability - Open Access JBB/Vol.1 November-December 2009 Journal of Bioequivalence & Bioavailability - Open Access JBB/Vol.1 November-December

9 Μητρική ουσία ή μεταβολίτης Η αξιολόγηση της βιοϊσοδυναμίας πρέπει να βασίζεται σε μελέτες όπου μετρώνται οι συγκεντρώσεις της μητρικής ουσίας (parent compound) και αυτό γιατί η μέγιστη συγκέντρωση Cmax της μητρικής ουσίας είναι περισσότερο ευαίσθητη στον εντοπισμό πιθανών διαφορών στη φαρμακοτεχνική μορφή και στη μορφοποίηση (formulation) που είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε διαφορές στο ρυθμό απορρόφησης συγκριτικά με τη μέγιστη συγκέντρωση του μεταβολίτη Μετρήσεις του μεταβολίτη Στις περιπτώσεις ανενεργού προ-φαρμάκου (που δεν συνεισφέρει φρ στην κλινική αποτελεσματικότητα) ) οι μετρήσεις των φαρμακοκινητικών παραμέτρων για το μεταβολίτη μπορούν να γίνουν αποδεκτές Εξαιτίας της ανάπτυξης των βιοαναλυτικών μεθόδων θεωρείται απίθανο να μην μπορούν να γίνουν μετρήσεις για τη μητρική ουσία. Οι μετρήσεις δεδομένων για το μεταβολίτη θα μπορούν να αντικαταστήσουν τις μετρήσεις για τη μητρική ουσία όταν τεκμηριώνονται επαρκώς (sensitivity of the analytical method, metabolite exposure will reflect parent drug and that the metabolite formation is not saturated at therapeutic doses) 9

10 Επιλογή Περιεκτικότητας Μια περιεκτικότητα και συνήθως η υψηλότερη (αλλά όχι υποχρεωτικά) Γραμμικότητα της φαρμακοκινητικής της δραστικής ουσίας (αναλογική αύξηση του AUC σε σχέση με τη δόση) Αναλογική αύξηση του AUC με την αύξηση της δόσης (the difference in dose-adjusted mean AUCs is no more than 25%) (κατά προτίμηση η υψηλότερη περιεκτικότητα, χωρίς να αποκλείεται και η χρήση της χαμηλότερης για λόγους ασφάλειας/ανοχής) Επιλογή Περιεκτικότητας (2) Μη Γραμμικότητα της φαρμακοκινητικής της δραστικής ουσίας (δυσανάλογη αύξηση του AUC σε σχέση με τη δόση) ) Μεγαλύτερη αύξηση του AUC με την αύξηση της δόσης (υψηλότερη περιεκτικότητα) Μικρότερη αύξηση του AUC με την αύξηση της δόσης (υψηλότερη και χαμηλότερη περιεκτικότητα-2 μελέτες). Εάν η μη γραμμικότητα της φαρμακοκινητικής δεν οφείλεται σε περιορισμένη διαλυτότητα τότε είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη περιεκτικότητα 1. Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline Doc Ref: EMEA/CHMP/EWP/40326/ Positions on specific questions addressed to the EWP therapeutic subgroup on Pharmacokinetics. Doc Ref: EMEA/618604/2008 Rev. 1 10

11 Bracketing approach Στην περίπτωση διερεύνησης της βιοϊσοδυναμίας σε περισσότερες από 2 περιεκτικότητες μπορούν να πραγματοποιηθούν 2 μελέτες: στην υψηλότερη και στην χαμηλότερη περιεκτικότητα ή στις περιεκτικότητες που διαφέρουν περισσότερο στη σύνθεση Στην περίπτωση διερεύνησης της βιοϊσοδυναμίας σε κατάσταση νηστείας και μετά από φαγητό μπορεί να πραγματοποιηθεί μελέτη με μία μόνο περιεκτικότητα Αντί για 4 μελέτες μπορούν να πραγματοποιηθούν τελικά 3 Σκέψεις για τη νέα Κατευθυντήρια Γραμμή Ακολουθείται ο σχεδιασμός που είναι ικανός και ευαίσθητος για να εντοπίσει διαφορές (εάν υπάρχουν) ανάμεσα στο προϊόν αναφοράς και στο προϊόν υπό δοκιμή Ελάχιστες αλλαγές συγκριτικά με την προηγούμενη Κατευθυντήρια Γραμμή Σημαντικές διευκρινίσεις στα επιμέρους θέματα που έχουν προκύψει από διαιτησίες Είναι ο κανόνας! 11

12 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ 12