Downloaded from پست الكترونيك:

Transcript

1 مقايسه تجويز پروژسترون قبل و بعد از انتقال جنين در سيكلهاي ART عباس افلاطونيان -دانشيار گروه زنان و شهيد صدوقي يزد يزد ايران (M.D.) فريبا سيدالشهدايي (M.D.) مريم اصغرنيا (M.D.) زايمان مركز تحقيقاتي و درماني ناباروري دانشكدة پزشكي دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني 2- استاديار گروه زنان و زايمان بيمارستان الزهراء (س) دانشكدة پزشكي دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني گيلان گيلان ايران. 3- استاديار گروه زنان و زايمان دانشكده پزشكي دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني كردستان كردستان ايران. مقدمه: امروزه استفاده از آگونيستهايGnRH در روشهاي كمك باروري (ART) بهطور گسترده رايج بوده و احتمال ايجاد نقص فازلوتي ال با مصرف آنها وجود دارد. لذا از پروژسترون براي حفاظت فاز لوتي ال در اكثر موارد استفاده ميشود. زمان شروع پروژسترون مورد بحث ميباشد. بعضي ازمتخصصين تجويز پروژسترون را موقع پونكسيون فوليكولها و بعضي ديرتر توصيه مينمايند. اين مطالعه بهمنظور مقايسه نتايج درماني تجويز پروژسترون به هنگام دريافت تخمك يا انتقال جنين انجام شد. مواد و روشها: مطالعه كارآزمايي باليني آيندهنگر بر روي 575 بيمار مراجعه كننده به مركز ناباروري دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني شهيد صدوقي و بيمارستان مادر يزد تحت درمان ART و با استفاده از GnRH-a با پروتكل طولاني همراه گنادوتروپين انجام شد. بيماران بهصورت تصادفي به دو گروه تقسيم شدند. براي گروه اول (307 نفر) پروژسترون در روز آوري تخمك و به گروه دوم (268 نفر) پروژسترون بعد از انتقال جنين تجويز شد. پس از آوري دادهها تجزيه و تحليل اطلاعات با استفاده از آزمونهاي آماري χ 2 وT انجام گرفت. نتايج: سن مرد و زن و مدت ناباروري در دو گروه مقايسه و تفاوت معنيداري مشاهده نشد. همچنين تفاوت قابل توجهي در علت ناباروري مشاهده نگرديد. تعداد فوليكولها و تخمكهاي بدست آمده در دو گروه داراي تفاوت معنيداري نبود. ميانگين تعداد جنين در گروه اول 3/±/4 و در گروه دوم 2/8±/4 بود كه معنيدار نميباشد. نتيجه درماني يعني تست حاملگي مثبت در دو گروه درماني تفاوتي نداشت. نتيجهگيري: با توجه به نتايج درماني حاصل از اين مطالعه و مشكلات احتمالي همراه با تزريق عضلاني پروژسترون و بهعلاوه احتمال خونريزي با مصرف پروژسترون موقع پونكسيون در صورت عدم انتقال جنين توصيه به مصرف آن بعد از انتقال جنين ميشود. گل واژگان: ناباروري روشهاي كمك باروري (ART) دريافت تخمك انتقال جنين حفاظت فاز لوتي ال و پروژسترون. آدرس مكاتبه: دكتر عباس افلاطونيان مركز تحقيقاتي و درماني ناباروري دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني شهيد صدوقي يزد خيابان بوعلي صفاي يه يزد ايران. پست الكترونيك: صفحات 44-5

2 مقدمه از آنجا كه در حال حاضر استفاده از GnRH-a بهصورت پروتكل طولاني مدت بهشكل گسترده و 2 بهعنوان پروتكل اصلي در ART بهكار ميرود مصرف GnRH-a سبب مهار ترشح LH هيپوفيزي تا 0 روز بعد از آخرين تزريق آن ميشود. بدون وجود LH كورپوس لوتي وم عملكرد درستي نخواهد داشت و ترشح استروژن و پروژسترون بعدي غيرطبيعي ميشود. بنابراين پذيرش اندومتر مختل شده منجر به كاهش ميزان كاشت و حاملگي خواهد شد. همچنين با تخريب ساختمان فوليكولي و كاهش حجم سلولهاي گرانولوزا منبع توليد پروژسترون در فازلوتي ال نارسا ميگردد. بنابراين محافظت اندومتر در فازلوتي ال با منبع خارجي الزامي به نظر ميرسد( -4 ). از طرفي ارزش مكمل فازلوتي ال بهنظر عدهاي مورد سي وال است و حتي اثرات آنرا محدود به فوايد رواني ميدانند( 5 ). بنابراين چگونگي اداره مرحله لوتي ال هنوز مورد بحث بوده و اغلب كلينيكها براساس يافتههاي تجربي خود پروتكل مخصوصي براي اداره فازلوتي ال بهكار ميبرند. نياز به ادامه فازلوتي ال بستگي به پروتكل هورمون درماني سيكل دارد. اگرچه توافق عمومي وجود ندارد اما پروژسترون روزانه در فازلوتي ال از بهترين استانداردهاي درماني است. فازلوتي ال حفاظت شده با پروژسترون ميزان حاملگي كلينيكي بالاتري را در مقايسه با محافظت نشده و يا مصرف HCG به تنهايي داشته است( 6 ). پروژسترون به شكلهاي مختلف در دسترس مانند ژل ميكرونيزه واژينال شيافهاي واژينال شكلهاي خوراكي و عضلاني در دنيا به صورت گسترده بهكار رفته است. مصرف خوراكي پروژسترون ظاهرا مو ثر نميباشد كه بدليل در دسترس 3 بودن كم دارو بالا بودن متابوليتهاي آن همچنين عوارضي مانند خواب آلودگي است. تزريق عضلاني سطوح بسيار بالايي از پروژسترون ايجاد و در ايجاد ميزان بالايي از حاملگي مو ثر است. البته تزريق پروژسترون دردناك بوده بيمار نميتواند آنرا بخودش تزريق كند. بهمين دليل گاهي استفاده از پروژسترون واژينال بدليل راحتي بيمار براي حفاظت فازلوتي ال توصيه ميشود (تا ثير آن كاملا مشابه با پروژسترون عضلاني است). تزريق عضلاني پروژسترون تا هفته 0 حاملگي و يا 8 هفته بعد از انتقال جنين توصيه گرديده است( 7 8 ). عارضه مهم اين روش ناراحتي حاصل از تزريق عضلاني است كه با واكنش التهابي و به ندرت آبسه ناشي از تزريقات مكرر روغني ميباشد. حتي واكنش شديد آلرژيك به روغن بكار رفته در پروژسترون گزارش شده است( 9 ). همچنين با توجه به اين مسي له كه گاهي اوقات بهدليل عدم بدست آوردن جنين با كيفيت مناسب 4 انتقال جنين (ET) انجام نميشود با تزريق پروژسترون خونريزي ناخواسته ميانه سيكل ايجاد خواهدشد كه باعث نگراني بيماران خواهد گرديد. با عنايت به اينكه در مركز تحقيقاتي درماني ناباروري دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني شهيد صدوقي و بيمارستان مادر يزد اغلب حفاظت از فازلوتي ال با تجويز پروژسترون و از روز پونكسيون تخمك آغاز ميشود با توجه به عوارض گفته شده اين مطالعه جهت مقايسه اثر درماني اين دارو در دو برهه از زمان تجويز صورت گرفت تا بتوان بدينوسيله بهترين زمان تجويز پروژسترون در سيكلهاي همراه با مصرف GnRH-a را تعيين نمود. مواد و روشها مطالعه حاضر كارآزمايي باليني ميباشد. در اين بررسي 575 نفر از زنان مراجعه كننده به مركز درمان 4- Embryo Transfer 45 - Long Portocol 2- Assisted Reproductive Technology 3- bioavailability

3 و% تجويز پروژسترون قبل و بعد از انتقال جنين ناباروري دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني شهيد صدوقي و بيمارستان مادر يزد در محدوده سني سال با علل ناباروري مردانه زنانه و نامشخص با سابقه انجام يا عدم انجام ART در سال تحت بررسي قرار گرفتند. پس از توضيح روش كار براي بيماران و اخذ موافقت آگاهانه تمامي زنان تحت تحريك تخمكگذاري با روش طولاني مدت قرار گرفته و برحسب تجويز پروژسترون (شركت ابوريحان ايران) 00mg عضلاني در روز برداشت تخمك و يا در روز انتقال جنين بهصورت تصادفي و با روش پاكت دربسته به ترتيب به دو گروه اول و دوم نتايج نتايج مطالعه حاضر نشان داد كه تفاوت معنيداري بين ميانگين سني زنان (29/8±5/2 سال در گروه اول و 29/9±5/2 سال در گروه دوم) و ميانگين سني مردان (35/4±5/6 سال در گروه اول و 35/5±5/7 سال در گروه دوم) مشاهده نگرديد. يافتهها نشان داد كه بيشترين علت ناباروري در هر دو گروه عامل مردانه ميباشد. بررسي علل ناباروري در دو گروه تحت مطالعه اختلاف معنيداري را نشان نداد(جدول شمارة ). جدول - فراواني مطلق و نسبي علل ناباروري در دو گروه تحت بررسي مراجعه كننده به مركز تحقيقاتي درماني ناباروري دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني شهيد صدوقي و بيمارستان مادر يزد گروه گروه اول گروه دوم نتيجه آزمون (n=268) (n=307) علت ناباروري مطلق نسبي مطلق نسبي مطلق نسبي 49/ / علت مردانه 39/ /9 5 37/4 5 علت زنانه P =0/36 6/7 39 5/2 4 7/ 22 مشترك 4/3 25 0/7 2 0/3 نامعلوم χ 2 در رابطه با نوع روش درمان كمك باروري بين دو گروه اختلاف معنيداري ديده نشد بهطوريكه %5/9 زنان گروه اول با روش IVF و بقيه (%84/) با روش ICSI درمان شدند. نتايج مورد نظر در گروه دوم نيز به ترتيب 5 %85 اعلام گرديد. بررسيها نشان داد كه بين ميانگين مدت زمان ناباروري تعداد فوليكول اووسيت و تعداد جنين انتقال يافته در دو گروه مورد مقايسه ارتباط معنيداري وجود ندارد (جدول شمارة 2). پيامد درمان ناباروري نشان داد %5/3 زنان گروه اول و %2/7 زنان گروه دوم حاملگي بيوشيميايي داشتند. تقسيم شدند. متغيرهاي مورد ارزيابي در اين مطالعه شامل سن زوجين مدت ناباروري علل ناباروري تعداد فوليكولها تعداد اووسيتهاي بدست آمده تعداد جنين بهدست آمده و نتيجه درماني بر اساس مثبت بودن تست حاملگي با انجام تستβ-hCG (حاملگي بيوشيميايي) بود. حاملگي بيوشيمايي عبارت بود از تيتراژ β-hcg با روش الايزا كه در تيتراژ بالاي 50 تحت عنوان حاملگي تلقي ميگرديد. پس از آوري دادهها آناليز نهايي با استفاده از نرمافزارآماري SPSS.0 و آزمونهاي آماري χ 2 و T انجام گرفت. - Oocyte Retrieval 46

4 گروه جدول 2- ميانگين و انحراف معيار متغيرهاي مورد مطالعه در دو گروه تحت بررسي مراجعه كننده به مركز تحقيقاتي متغير درماني ناباروري دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني شهيد صدوقي و بيمارستان مادر يزد مدت ناباروري (سال) تعداد فوليكول تعداد اووسيت تعداد جنين منتقل شده گروه اول M±SD (n =307) گروه دوم T- Test P =0/49 P =0/74 P=0/06 P=0/65 M±SD (n =268) 9/2±5 0/5±5/4 6/5±4/7 3/±/2 8/8±4/7 0/4±5/4 6/7±5 3/2±/2 لازم بهذكر است در اين رابطه موارديكه نتيجه درمان نامعلوم بود از آناليز خارج گرديد(جدول شماره 3 ). يافتهها نشان داد كه تفاوت معنيداري در نتيجه درمان در دو گروه تحت بررسي از نظر سن (30/3±5/3 سال در گروه اول و ±4/7 29/9 سال در گروه دوم) و تعداد فوليكول (0/8±4/4 در گروه اول و /2±5/6 در گروه دوم) ميانگين تعداد جنين منتقل شده (±/2 3/6 در گروه اول و 3/6±0/9 در گروه دوم) نيز با فرض خارج كردن گروه نامعلوم وجود ندارد(جدول شمارة 4 ). بحث استفاده از آگونيستهاي GnRH در بيماران تحت درمان ART ميتواند سبب ايجاد نقص فازلوتي ال شود. به همين دليل نياز به هورمونهاي استروي يدي براي محافظت از اين مسي له لازم بهنظر ميرسد( -4 0 ). براساس يك متاآناليز توسط )Pritts ) داروي انتخابي حمايت از فازلوتي ال پروژسترون عضلاني بود هر چند نكته قابل توجه روش تجويز پروژسترون است كه بايد مدنظر قرار گيرد. در مقايسه دو روش عضلاني و واژينال هر دو روش اثر تقريبا مساوي داشتند كه براساس ارزيابي اندومتر با بيوپسي اندومتر و اولتراسونوگرافي داپلر بدست آمد. عليرغم اثر مساوي سطح سرمي پروژسترون در سيكلهاي با مصرف پروژسترون واژينال نسبت به ارگان هدف پاي ين تر بوده است كه بهدليل اثر اولين عبور رحمي و اثرات يكنواختي و همزماني بر.(2-6) اندومتر است. در مطالعة ديگري( 7 ) ميزان حاملگي و رسيدگي بهتر جدول 3- فراواني مطلق و نسبي نتيجه درمان ناباروري در دو گروه تحت بررسي مراجعه كننده به مركز تحقيقاتي درماني ناباروري دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني شهيد صدوقي و بيمارستان مادر يزد گروه گروه اول گروه دوم نتيجه آزمون χ 2 مطلق نسبي مطلق نسبي مطلق نسبي نتيجه درمان 20/6 8 7/ /7 47 مثبت 70/ /9 4 69/2 37 منفي P =0/7 8/9 35 0/7 2 7/ 4 تقسيم نشده Uterine First Pass Effect 47

5 و 3 تجويز پروژسترون قبل و بعد از انتقال جنين جدول 4 - ميانگين و انحراف معيار سن زنان و مردان تعداد فوليكول اووسيت و تعداد جنين منتقل شده در گروه اول با توجه به نتيجه درمان (با فرض خارج كردن گروه نامعلوم) در زنان مراجعهكننده به مركز تحقيقاتي درماني ناباروري دانشگاه علوم پزشكي شهيد صدوقي و بيمارستان مادر يزد گر وه اول M±SD) ( نتيجه درمان F- ANOVA متغير مثبت (n=47) منفي (n =37) تقسيمنشده (n =4) (n =98) P=0/68 29/8 ± 5/2 30/4 ± 5/4 29/8 ± 5/5 30/3 ± 5/3 سن زن (سال ( P=0/75 35/4 ± 5/6 35/5 ± 4/9 35/4 ± 5/5 36/ ± 6/ سن مرد (سال) P=0/52 0/4 ± 5/4 8/4 ± 3/8 0/4 ± 6/ ميانگين تعداد فوليكول ± 4/4 0/8 P=0/6 6/6 ± 5 6/6 ± 4/2 6/8 ± 5/8 7 ±4/ ميانگين تعداد اووسيت P=0/05 3/2 ± /2 3/2 ± /2 ميانگين تعداد جنين منتقل شده ±/2 3/6 اندومتر در تجويز پروژسترون واژينال نتيجهگيري شده است كه مو ثرترين راه تجويز پروژسترون نوع واژينال است. هرچند مصرف واژينال با لكهبيني بيشتر همراه شده اما ميزان حاملگي كلينيكي و ميزان كلي حاملگي در گروه پروژسترون واژينال بيشتر از پروژسترون عضلاني ذكر شده است( 6 8 ). عليرغم مساي ل ضد و نقيض گفته شده در مطالعه حاضر پروژسترون عضلاني مورد استفاده قرار گرفت زيرا پروژسترون واژينال در بعضي مقاطع زماني در دسترس نميباشد. پروژسترون را ميتوان بعد از تجويز (7) HCG روز بعد از برداشت تخمك( 9 ) يا روز انتقال جنين (8 9 20) تجويز نمود. در برخي مطالعات افزايش ميزان حاملگي (PR) در زناني كه غلظتهاي بالاتري از پروژسترون در مراحل بسيار اوليه فازلوتي ال دارند را گزارش نمودهاند (2-23). بنابراين توصيه به تجويز پروژسترون در حوالي زمان تخمك گ زاري و اوايل فازلوتي ال مينمايد. - Pregnancy Rate 48 در مطالعه (20) Pouly و (24) Mochtar شروع درمان با پروژسترون بعد از انتقال جنين بوده است كه كاملا مشابه با گروه دوم مطالعه حاضر ميباشد ولي مقايسهاي با زمان زودتر تجويز آن نشدهاست. در مطالعه (25) Williams تجويز پروژسترون واژينال 6 روز بعد از دريافت تخمك انجام شده تجويز ديررس پروژسترون با افت قابل توجه حاملگي به ازاي انتقال نسبت به شروع زودرس آن بوده است كه شروع ديررس در اين مطالعه تفاوت زيادي با مطالعه حاضر دارد. از طرف ديگر در مطالعهSohn (26) ميزان حاملگي با شروع پروژسترون قبل از دريافت تخمك نسبت به بعد از آن حدود %50 كاهش يافت. بنابراين در اين مطالعه توصيه به تجويز پروژسترون عضلاني بعد از دريافت تخمك شده است. البته اين نتايج برخلاف نتايج مطالعه (7) Smitz بود كه ميزان بارداري بالاتري را با شروع قبل از دريافت تخمك گزارش نمودند. اين اختلاف ميتواند ناشي از اين موضوع باشد كه بيماران گروه اخير هر يك فقط در يك سيكل درماني شركت كرده بودند كه روش بهتري است. در حاليكه در گروه Shon تعداد نامشخص سيكلهاي تكراري در همان

6 بيماران اجرا شد و يا اين كه احتمالا پروتكل درماني GnRH-a در دو گروه فوق تفاوت داشته كه در مطالعه ذكر نشده است. بنابراين اثبات اين مشاهدات نياز به مطالعات ديگر تكميلي دارد. فوليكول تعداد اووسيتهاي بدست آمده تعداد جنين تفاوتمعنيداري با هم نداشته تزريق پروژسترون در زمان برداشت تخمك در مقايسه با انتقال جنين تاثيري در نتيجه درماني (ميزان حاملگي) نداشت. نظر جدول 5 - ميانگين و انحراف معيار سن زنان و مردان تعداد فوليكول اووسيت و تعداد جنين منتقل شده در گروه دوم با توجه به نتيجه درمان (با فرض خارج كردن گروه نامعلوم) در زنان مراجعهكننده به مركز تحقيقاتي درماني ناباروري دانشگاه علوم پزشكي شهيد صدوقي و بيمارستان مادر يزد مطالعه (27) Chang Sy محافظت فازلوتي ال در بيماران تحت متغير سن زن (سال ( سن مرد (سال) ميانگين تعداد فوليكول ميانگين تعداد اووسيت ميانگين تعداد جنين منتقل شده گروه دوم M±SD) ( نتيجه درمان مثبت درمان انتقال داخل لولهاي گامت (GIFT) مصرف پروژسترون را بصورت ديررس و زودرس با هم مقايسه نموده ميزان حاملگي در بيماراني كه پروژسترون را چهار روز بعد از پونكسيون نسبت به روز پونكسيون دريافت كرده بودند بالاتر بود. هرچند اين افزايش از نظر آماري با اهميت نبوده است. اين مسي له تا حدودي با مطالعه حاضر مطابق است كه ميتوان پروژسترون را كمي ديرتر و حوالي زمان انتقال تجويز كرد. شايد در سيكلهاي تحريك شده پروژسترون سرم در اوايل فازلوتي ال بالاتر بوده باعث پذيرش بهتر و كاشته شدن جنين شود بنابراين احتمالا ضروري نيست كه پروژسترون را زودتر شروع نماي يم. در مطالعه حاضر افراد دو گروه از نظر تعداد بيماران سن مدت ناباروري علل ناباروري ميانگين تعداد 49 (n=34) - Gamete Intra Fallopian Transition منفي (n=4) تقسيم نشده (n=2) به اينكه در بعضي از سيكلهاي ART كه بعد از پونكسيون تخمك ممكن است بهدليل عدم بدست آوردن جنين با كيفيت مناسب انتقال صورت نپذيرد مصرف دو روزه پروژسترون منجر به خونريزي ناخواسته در ميانه سيكل ميشود كه اكثرا مورد اعتراض بيماران ميباشد. همچنين جهت پيشگيري از عوارض ناشي از تزريقات مكرر پروژسترون ) واكنش التهابي و آبسه و احتمالا واكنش شديد آلرژيك نسبت به آن) (9) توصيه به تزريق پروژسترون بعد از انتقال جنين ميگردد. تشكر و قدرداني (n=96) بدينوسيله از زحمات كليه پرسنل واحد آزمايشگاه مركز IVF دانشگاه علوم پزشكي شهيد صدوقي يزد همچنين بيمارستان مادر شهرستان يزد كه در كليه مراحل انجام مطالعه از انجام هيچ كمكي فروگذار ننمودند كمال تشكر و قدرداني را داريم. F- ANOVA P=0/52 P=0/44 P=0/23 P0/0 P=0/0 29/9 ± 5/2 35/5 ± 5/7 0/5 ± 5/5 6/4 ± 4/7 3/ ± /2 30/2 ± 5/ 34/8 ± 4/3 /2 ± 5/6 3/2 ± 3/ 30/3 ± 5/2 35/5 ± 5/6 ± 5/5 7/ ± 5 3/2 ± /2 29/9 ± 4/7 34/8 ± 4/3 /2 ± 5/6 7/2 ± 4/5 3/6 ±0/9

7 References - Smitz J., De vroey P., Camus M., et al. The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH agonist/ UMG treatment for superovulation in IVF or GIFT. Hum Reprod.988;3: Smith E.M., Anthony F.W., Gadd S.C., et al. Ttial of support treatment with human chorionic gonadotropin in the luteal phase after treatment with buserelin and human menopausal gonadotropin in women taking part in an in vitro fertilization programe. Br Med J. 989;298: Belaisch- Allat J., De Mouzon J., lapousterle C., et al. The effect of HCG supplementation after combined GnRH agonist/hmg treatment in IVF programe. Hum Reprod. 990;5: De Mouzony J., Hopital De Bicetre., le kremlin Bicetre, France. progestrone support during the net/ferimagazine/congress/2oo2-eshre-03.asp. 5- Nikunen V., Katuinen P., Piroiuen D. Progestrone support of the luteal phase IVF program a hazard? Annual Gynecol.988;202 (s): Patrizio P., Tucker M.J., Guelman V. A color Atlas for human Assisted Reproduction, Williamz & Williams, 2003;pp: Smitz J., Devroey P., Faguer B., et al. A prospective randomized comparison of intramuscular or intravaginal natural progestrone as a luteal phase and early pregnancy supplement. Hum Reprod. 992;7: Araujo E J.R., Benar Dini L., Frederick J.L., et al. Prospective randomized comparison of human chorionic gonadotropin versus intramuscular progestrone for luteal phase support in assisted reproduction. J Assist Reprod Genet. 992;: Tavaniotou A., smitz J., Bougain C., Deroey P. Comparison between different routes of progestrone administration as luteal phase support infertility treatments. Hum Reprod. Update. 2000;6: Deziegler D., Bulletti C. Progestrone: A natural, life supporting hormome. Hum Reprod. 2000;5. - Pritts E.A., Atwood A.K. Luteal phas support in infertility treatment: a metaanalysis of the randomized trial. Hum Reprod. 2002;7(9): Bourgain C., smitz J., Camus M., Erard P., De vroey P., van steirteghen A.C., Kloppel G. Human endometrial maturation is markedly improved after luteal supplementation of gonadotropin releasing hormone analoge/ human menopausal gonadotropin stimulated cycles. Hum Reprod.994;9: Ludwig M., Diedrich K. Evaluation of an optimal luteal phase support protocol in IVF. Acta Obstet Gynecol Scand.200;80: Artini P.G., volpe A., Angioni S., Glassi M.C., Battaglia C., Genazzani A.R. A comparative, randomized study of the three different progestrone suport of the luteal phase following IVF/ ET program. J Endocrinol Invest.995;8: Soliman S., Daya S., Collins J., et al. The role of luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of randomized trials. Fertil Steril.994;6: Ragni G., piloni S., Rossi P., et al. Endometrial morphology and ultrasound vascular findings. A randomized trial after intramuscular and vaginal progestrone supplementation in IVF. Gynecol Obstet Invest. 999;47: Deveker F., Govaerts I., Bertrand E., Vanden Bergh M., Gerry C., Englert Y. The long-acting gonadotropin- releaing hormone analogues Impaired the implantation rate. Fertil Steril.996; 65(0): Kimzey L.M., Gumowsh J., Merriam G.R., Grimes G.J. Jr., Nelson L.M. Absorption of micronized progestrone from a nonliquifying 9- Claman P., Domingo M., leader A. Luteal phase support in in-vitro fertilization using gonadotropin releasing hormone analogue before ovarian stimulation a prospective randomized study of human chorionic gonadotropin versus im progestrone. Hum Reprod. 992;7: Pouly J.L., Bassil S., Frydman R., et al. Support de laphose luteal par la progestron vaginale: etude comparative avec la progestrone micronisee per os. Contracept Fertil Sex.997; 25: Lenton E.A., Sulaiman R., Sobowale O., et al. The human menstrual cycle: Plasma concentration of prolactin. LH,FSH, Oestradiol and 50

8 progestrone in conceiving and nonconceivung women. J Reprod Fertil.982;65: Garcia J.E., Acosta A.A., Hsiu J.,G., et al. Advanced endometrial maturation after ovulation induction with human menopausal gonadotropin/ human chorionic gonadotropin for in vitro fertilization. Fertil Steril.984;4: Yovich J.L., Mcclom S.C., Yovich J.M., et al. Early luteal serum progestrone concentrations are higher in pregnancy cycles. Fertil Steril.985;44: Mochtar M.H., Hogerzeil H.V. Mel B.M. Progestrone alone versus progestrone combined with HCG as luteal support in GnRH-a/ HMG induced IVF cycles:a randomized clinical trial. Hum Reprod.996;: Williams S.C., Ochninger S., Gibbons W.E., Van cleave W.C., Muasher S.J., Delaying the initiation of progestrone supplementation results in decerased pregnancy rates after in vitro fertilization: A randomized, prospective study. Fertil Steril.200;76(6): Sohn S.H., Penzias A.S., et al. Progestrone administration befor oocyte retrieval decreased IVF succes. Fertil Steril.999;7: Chang S.Y., Soong Y.K., Chang M.Y., Hsiu O.Y., Immediate versus delayed progestrone Supplementation in gamete intrafallopian transfer (GIFT). J In vitro Fertil Embryo Transfer. 989;6(5):275. 5