ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ"

Ἀριστόβουλος Ζάππας
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ Αναστάσιος Ρούσσος Γαστρεντερολόγος-Ηπατολόγος Διδακτωρ, ΜsC Μ Ιατρικής Αθηνών

2 ΔΕΝ ΕΧΩ ΣΧΕΣΗ ΜΕ ΚΑΠΟΙΑ ΑΠΟ ΤΙΣ ΕΤΑΙΡΕΙΕΣ ΧΟΡΗΓΟΥΣ ΤΟΥ ΣΥΝΕΔΡΙΟΥ

3 ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ Βιολογικοί παράγοντες μηχανισμός δράσης Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντενδείξεις Προϋποθέσεις για ασφαλή χορήγηση τους στην κλινική πράξη Ασφάλεια χορήγησης σε ειδικές καταστάσεις Κύηση Γαλουχία

Προϋποθέσεις για ασφαλή χορήγηση τους στην κλινική

4 ΑΝΤΙ-ΤΝF ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΙΦΝΕ INFLIXIMAB ADALIMUMAB CERTOLIZUMAB PEGOL VL VH No Fc CH 1 PEG IgG 1 IgG 1 PEG Χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα (75% ανθρώπινο IgG) Ανθρώπινο ανασυνδυασμένο αντίσωμα (100% ανθρώπινο IgG 1 ) Εξανθρωποποιημένο Fab κλάσμα (95% ανθρώπινο IgG 1 )

μονοκλωνικό αντίσωμα (75% ανθρώπινο IgG) Ανθρώπινο ανασυνδυασμένο

5 ΔΡΑΣΗ ΑΝΤΙ-TNF ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ STOP ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗ TNFa ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ VEGF ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΑ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΟΞΕΙΑΣ ΦΑΣΕΩΣ CRP STOP

6 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη χορήγηση Άμεσες Απώτερες Λοιμώξεις Προδιάθεση για κακοήθειες Απομυελινωτικά νοσήματα Καρδιακή ανεπάρκεια Ηπατοτοξικότητα Πανκυτταροπενία

7 ΑΜΕΣΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΓΧΥΣΗ ΑΝΤΙ-ΤΝF <2h από τη χορήγηση Τοπικές Ερυθρότητα, οίδημα, κνησμός τοπικά στεροειδή Συστηματικές Ήπιες ναυτία, εξάψεις, κεφαλαλγία, ζάλη Μετρίας βαρύτητας δύσπνοια, flushing προσώπου Σοβαρές υπόταση,πυρετός,βρογχόσπασμος, shock Ναυτία,κεφαλαλγία, ζάλη ρυθμού χορήγησης±παρακεταμόλη παρακεταμόλη± ± iv αντισταμινικά Βρογχόσπασμος, δύσπνοια, ΑΠ προσωρινή διακοπή + iv στεροειδή + iv αντισταμινικά

flushing προσώπου Σοβαρές υπόταση,πυρετός,βρογχόσπασμος, shock Ναυτία,κεφαλαλγία, ζάλη ρυθμού

8 ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΜΕΣΩΝ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ Ιστορικό ήπιας αντίδρασης Παρακεταμόλη 650mg και διφενυδραμίνη 50 mg iv πριν την έγχυση Ιστορικό μέτριας αντίδρασης + έναρξη έγχυσης με ρυθμό 10ml/h και αύξηση σε 20, 40, 60, 80, 100 και 125 ml/h κάθε 15 λεπτά Ιστορικό σοβαρής αντίδρασης + iv υδροκορτιζόνη 100 mg iv 30 λεπτά πριν την έγχυση

έγχυσης με ρυθμό 10ml/h και αύξηση σε 20, 40, 60, 80, 100 και 125 ml/h κάθε 15

9 ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ Αντιδράσεις τύπου ορονοσίας Πυρετός, εξάνθημα, πολυαρθρίτιδα ή πολυαρθραλγία 1-2 εβδομάδες μετά την έγχυση διακοπή ή 100 mg iv υδροκορτιζόνης πρό έγχυσης Επαγωγή αυτοανοσίας Συχνά ΑΝΑ, anti-ds DNA Σπανιότερα φαρμακευτικός ΣΕΛ Βελτίωση με διακοπή του φαρμάκου

100 mg iv υδροκορτιζόνης πρό έγχυσης Επαγωγή αυτοανοσίας Συχνά ΑΝΑ,

10 ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΕΓΧΥΣΗ INFLIXIMAB ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΣΥΧΝΕΣ Αντίδραση κατά τη έγχυση εμφανίστηκε σε ποσοστό 3,3% των εγχύσεων Σοβαρή αντίδραση κατά την έγχυση εμφανίστηκε σε ποσοστό 0.08% εγχύσεις 96% των εγχύσεων χωρίς αντίδραση Lichtenstein GR, et al. Am. J Gastroenterol. Sept 2011

την έγχυση εμφανίστηκε σε ποσοστό 0.08% 43.

11 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Ασθενής υπό αντί-tnf ανοσοκατασταλμένος Κινδυνεύει από: Συνήθεις λοιμώξεις Αναζωπύρωση χρόνιων λοιμώξεων (ΤΒ, HBV κα) Ευκαιριακές λοιμώξεις Σε ευκαιριακές λοιμώξεις προδιαθέτουν η προχωρημένη ηλικία, η υποθρεψία Η σύγχρονη λήψη ανοσοτροποποιητικών

κα) Ευκαιριακές λοιμώξεις Σε ευκαιριακές λοιμώξεις προδιαθέτουν

12 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΕΥΚΑΙΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΥΞΑΝΕΙ ΤΟΝ ΚΙΝΔΥΝΟ ΕΥΚΑΙΡΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Odds Ratio (95% CI) p value 1 medication 2.7 ( ) medications 9.7 ( ) < medications Infinite Overall p< Steroids alone 2.2 ( ) MP/AZA alone 2.5 ( ) IFX alone 11.2 ( ) MP/AZA steroids 15.7( ) < MP/AZA IFX steroids Infinite Toruner M, et al. DDW 2006, Los Angeles. Abstract #489

0001 3 medications Infinite Overall p<0.0001 Steroids alone 2.2 (1.1 4.8) 0.037 6MP/AZA alone 2.5 (1.2 5.1) 0.

13 ΕΥΚΑΙΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΕ 500 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΠΟ ΑΝΤΙ-TNF ΕΡΠΗΤΑΣ ΖΩΣΤΗΡΑΣ 28 CANDIDA ALBICANS 26 ΑΠΛΟΣ ΕΡΠΗΤΑΣ 18 CMV 12 EBV 8 ΑΤΥΠΑ ΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑ 3 ΙΣΤΟΠΛΑΣΜΩΣΗ 2 ΚΡΥΠΤΟΚΟΚΚΟΣ 1 Τounar et al. Gatro 2008

14 ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΑΠΟ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Εμβολιασμός πριν τη θεραπεία με αντί- ΤNF για HBV HPV Πνευμονιόκοκκο (ανά πενταετία) Γρίπη (ετήσιος) Ανεμοευλογιά / VZV*

15 Αλγόριθμος ελέγχου ΤΒ Καινούριος ασθενής για αντι-tnf Έλεγχος για φυματίωση (Δοκιμασία PPD + x-ray θώρακος + Λεπτομερές ιατρικό ιστορικό) Αξιολόγηση αποτελεσμάτων Αρνητικό τεστ Θετικό * τεστ PPD και φυσιολογική x-ray θώρακος Θετικό * τεστ PPD και ενεργή φυματίωση Χημειοπροφύλαξη INH για 9 μήνες Αντιφυματική αγωγή μέχρι πλήρους υποχώρησης Έναρξη αντι-τνf * Τεστ PPD (+) 5 mm Έναρξη αντι-τνf 2 μήνες μετά την έναρξη ΙΝΗ Έναρξη αντι-tnf

θώρακος Θετικό * τεστ PPD και ενεργή φυματίωση Χημειοπροφύλαξη INH για 9 μήνες Αντιφυματική αγωγή μέχρι

16 ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗΣ-Γ QuantiFERON-TB, ELISPOT Λεμφοκύτταρα επωάζονται με αντιγόνα ΜΦ που δεν περιέχονται σε BCG. Αν εκκρίνουν ιντερφερόνη-γ πρόσφατη κυκλοφορία ΜΦ στον οργανισμό. Επιβεβαίωση θετικοποίησης Mantoux επί προηγηθέντος BCG

BCG. Αν εκκρίνουν ιντερφερόνη-γ πρόσφατη κυκλοφορία ΜΦ στον

17 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΕΛΕΓΧΟΥ ΓΙΑ TB ΤΟ 2001 ΜΕΙΩΣΕ ΘΕΑΜΑΤΙΚΑ ΤΟ ΠΟΣΟΣΤΟ ΑΝΑΦΟΡΩΝ TB 2.0 ΑΝΑΦΟΡΕΣ ΑΝΑ 1,000 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΑΝΑ ΧΡΟΝΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟ Feb 2000-Aug 2007 Rate per 1000 patients exposed in period TB education programme initiated (June-01) 0.0 Feb- 00 Aug- 00 Feb- 01 Aug- 01 Feb- 02 Aug- 02 Feb- 03 Aug- 03 Feb- 04 Aug- 04 Feb- 05 Aug- 05 Feb- 06 Aug- 06 Feb- 07 Aug- 07 EU/N EU/N Europe and Norway Data on file. Centocor, Inc.

period 1.5 1.0 0.5 TB education programme initiated (June-01) 0.

18 ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β Ασυμπτωματική φορεία ΗΒsAg χημειοπροφύλαξη με νουκλεοσιδικά ανάλογα ΧΕΝΗ θεραπεία με νουκλεοσιδικά ανάλογα (αντενδείκνυται η ιντερφερόνη) Φυσική ανοσία [HBsAg(-),, anti-hbs (+),, anti-hbc (+)] συχνή παρακολούθηση τρανσαμινασών υπαρκτός κίνδυνος αναζωπύρωσης

(αντενδείκνυται η ιντερφερόνη) Φυσική ανοσία [HBsAg(-),, anti-hbs

19 ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΛΕΜΦΟΥΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΣΥΜΠΑΓΩΝ ΟΓΚΩΝ Θεωρητικά υπάρχει κίνδυνος καθώς ο TNF δρα κατασταλτικά στην ογκογένεση Αντικρουόμενα δεδομένα όσον αφορά τους συμπαγείς όγκους (ίσως ο κίνδυνος καρκίνου δέρματος) Ο κίνδυνος λεμφώματος είναι αυξημένος Εμφανής αύξηση σε συνδυασμό αντί-τνf F + ανοσοτροποποιητικών

όσον αφορά τους συμπαγείς όγκους (ίσως ο κίνδυνος καρκίνου δέρματος) Ο

ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΜΕ ΑΝΤΙ-ΤΝF ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΗ 22, 904 από 74 μελέτες (23 ADA, 28 ETN, και 23 IFX) Δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης κακοήθειας Aντι-TNF αυξάνουν τον

20 ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΜΕ ΑΝΤΙ-ΤΝF ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΗ 22, 904 από 74 μελέτες (23 ADA, 28 ETN, και 23 IFX) Δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης κακοήθειας Aντι-TNF αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης NMSC ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΣ ΜΕ ΑΝΤΙ- TNF Adapted from Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B, et al. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2011;20:

κίνδυνο εμφάνισης NMSC ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΣ ΜΕ ΑΝΤΙ- TNF Adapted from

21 NHL ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΠΟ ΑΝΤΙ-TNF ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΗ 8905 ασθενείς 13 Non-Hodgkin s λεμφώματα Μέση ηλικία 52, 62% άντρες 10/13 exposed to IM* 6.1 ανά 10,000 ptyears NHL rate per 10,000 SIR 95% CI SEER all ages IM alone Anti-TNF+IM vs SEER Anti-TNF+ IM vs IM alone 6.1 Siegel et al, CGH 2009;7:

22 ΗΠΑΤΟΣΠΛΗΝΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ Τ- ΚΥΤΤΑΡΩΝ Νέοι ασθενείς (12-58 ετών) υπό ανοσοκαταστολή Σχεδόν πάντα σε συνδυασμό αντί-tnf + AZA/6-MP Ηπατοσπληνομεγαλία,πανκυτταροπενία, συμπτώματα τύπου «Β», όχι λεμφαδενοπάθεια Διάγνωση με βιοψία ήπατος, σπληνός ή μυελού Μέση επιβίωση 16 μήνες

23 ΗΠΑΤΟΣΠΛΗΝΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ Τ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Case Diagnosis 1 CD 2 CD 3 CD 4 CD 5 CD 6 CD 7 CD 8 UC 9 RA 10 UC 11 CD 12 CD 13 CD 14 CD 15 CD 16 CD 17 UC Anti-TNF IFX IFX IFX IFX IFX ADA IFX+ADA IFX+ADA IFX IFX IFX IFX IFX IFX IFX IFX IFX Concomitant drugs Age Sex Outcome 6-MP, ST 31 M Death AZA, ST 15 M Death AZA 12 M Death 6-MP, ST 17 F Death AZA, 6-MP, ST 19 M Death AZA, 6-MP, ST 18 M Death AZA 19 M Death AZA, ST 22 M Death ST 61 F Death 6-MP 21 M Death AZA 29 M Unknown 6-MP, ST 22 M Death 6-MP, ST 31 M Death 6-MP, AZA, ST 31 M Death AZA, ST 40 M Death 6-MP 19 M Death AZA 58 M Unknown HSTCL therapy CHMT+SCT CHMT CHMT CHMT CHMT+SCT CHMT CHMT+SCT CHMT+BMT CHMT+BMT CHMT CHMT CHMT CHMT+BMT 23 Mackey AC, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-7; Shale M, et al. Gut 2008;57:

24 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΝΤΙ-ΤΝF Iστορικό σοβαρής αλλεργικής αντίδρασης Ενεργός λοίμωξη Ιστορικό κακοήθειας την τελευταία πενταετία Καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίου ΙΙΙ ή ΙV Ι κατά NYHA) Iστορικό απομυελινωτικού νοσήματος

25 ΑΝΤΙ-ΤΝF F KAI ΚΥΗΣΗ Και οι δύο αντι-tnf (infliximab και adalimumab) ανήκουν στην κατηγορία B του FDA σε σχέση με την ασφάλεια χορήγησης κατά την κύηση (ΠΙΘΑΝΩΣ ΑΣΦΑΛΗ) B Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women OR Animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus in any trimester.

26 INFLIXIMAB ΚΑΙ ΕΚΒΑΣΗ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗΣ Ζωντανά νεογνά Αποβολές Θεραπευτικές εκτρώσεις Γενικός πληθυσμός Έγκυες με Crohn (IFX -) n=135 Έγκυες (IFX +) n=96 Έγκυες με Crohn (IFX +) n=82 Katz J et al, Am J Gastroenterol 2004 Hudson M et al, Int J Gynaecol Obstet 1997 Ventura SJ et al, Vital Health Stat 2000

27 ADALIMUMAB ΚΑΙ ΕΚΒΑΣΗ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗΣ N=87 κυήσεις (NC, n=17) 85 υγιή νεογνά 1 αποβολή 1 πρόωρος τοκετός Jürgens M et al, Inflamm Bowel Dis 2010

28 ΜΕΤΑΦΟΡΑ IgG Ab ΔΙΑ ΤΟΥ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ Malek A, Am J Reprod Immunol 1996

29 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΤΙ- TNF ΣΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΚΑΙ ΣΤΗ ΛΟΧΕΙΑ Διακοπή Infliximab ή ΑdalimumabΑ την 30η εβδομάδα κύησης Για τη λοχεία δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα Οι αντι-tnf φαίνεται ότι εκκρίνονται (σε μικρές ποσότητες) στο μητρικό γάλα Δεν έχουν περιγραφεί ανεπιθύμητες ενέργειες στο νεογνό Η απόφαση μετά από συζήτηση με την ασθενή

30 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ

Σχετικά έγγραφα

Πότε και πώς χρησιμοποιούμε βιολογικούς παράγοντες στην ΙΦΝΕ. Χρήστος Ζαβός Γαστρεντερολόγος Διδάκτωρ Α.Π.Θ.

Πότε και πώς χρησιμοποιούμε βιολογικούς παράγοντες στην ΙΦΝΕ Χρήστος Ζαβός Γαστρεντερολόγος Διδάκτωρ Α.Π.Θ. 15ο Πανελλήνιο Συνέδριο ΙΦΝΕ Ιωάννινα 3-5 Ιουνίου 2016 Σύγκρουση συμφερόντων με χορηγούς εταιρείες: