SAŽETAK OPISA SVOJSTVA LIJEKA. Jedan mililitar otopine sadrži 10 mg ranibizumaba*. Jedna bočica sa 0,23 ml otopine sadrži 2,3 mg ranibizumaba.

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Lucentis 10 mg/ml otopina za injekciju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedan mililitar otopine sadrži 10 mg ranibizumaba*. Jedna bočica sa 0,23 ml otopine sadrži 2,3 mg ranibizumaba. *Ranibizumab je fragment humaniziranog monoklonskog antitijela proizvedenog na stanicama Escherichia coli rekombinantnom DNA tehnologijom. Za cjelokupni popis pomoćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju Bistra, bezbojna do blijedožuta vodena otopina. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Lucentis je indiciran u odraslih osoba za: liječenje neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (AMD eng. age-related macular degeneration) (vidjeti dio 5.1). liječenje oštećenja vida uzrokovanog dijabetičkim makularnim edemom (DME) (vidjeti dio 5.1). liječenje oštećenja vida uzrokovanog makularnim edemom nastalim kao posljedica okluzije retinalne vene (okluzije njezina ogranka ili okluzije centralne retinalne vene [RVO eng. retinal vein occlusion]) (vidjeti dio 5.1). 4.2 Doziranje i način primjene Lucentis mora primjenjivati kvalificirani oftalmolog s iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija. Doziranje Liječenje vlažnog AMD-a Preporučena doza Lucentisa iznosi 0,5 mg mjesečno u obliku jedne intravitrealne injekcije. Ova doza odgovara injekcijskom volumenu od 0,05 ml. Liječenje se provodi jedanput mjesečno, a nastavlja ga se sve dok se ne postigne maksimalna oštrina vida, tj. dok se na tri susljedna oftalmološka pregleda tijekom trajanja liječenja ranibizumabom, ne utvrdi da je oštrina vida bolesnika postojana. Oštrinu vida bolesnika potom treba kontrolirati jednom mjesečno. S liječenjem se nastavlja u času kada kontrolni pregledi pokažu da je u bolesnika došlo do gubitka oštrine vida zbog vlažnog AMD-a. Injekcije potom treba davati jednom mjesečno sve dok se na tri susljedna 1

2 mjesečna kontrolna pregleda ne utvrdi da je ponovno postignuta postojana oštrina vida (što podrazumijeva davanje barem dviju injekcija). Interval između dviju doza ne smije biti kraći od jednog mjeseca. Liječenje poremećaja vida uzrokovanog bilo DME-om ili makularnim edemom posljedičnim RVO-u (vidjeti i dio 5.1) Preporučena doza Lucentisa iznosi 0,5 mg, koja se primjenjuje u obliku jedne intravitrealne injekcije. Ova doza odgovara injekcijskom volumenu od 0,05 ml. Liječenje se provodi jednom mjesečno, a nastavlja ga se sve dok se ne postigne maksimalna oštrina vida, tj. dok se na tri susljedna oftalmološka pregleda zakazana za trajanja liječenja ranibizumabom, ne utvrdi da je oštrina vida bolesnika postojana. Ukoliko se nakon prvih triju injekcija oštrina vida ne poboljša, nastavak liječenja se ne preporučuje. Oštrinu vida bolesnika potom treba kontrolirati jednom mjesečno. S liječenjem se nastavlja u času kada kontrolni pregledi pokažu da je u bolesnika došlo do gubitka oštrine vida zbog DME-a ili makularnoga edema posljedičnoga RVO-u. Injekcije potom treba davati jednom mjesečno sve dok se na tri susljedna mjesečna kontrolna pregleda ne utvrdi da je ponovno postignuta postojana oštrina vida (što podrazumijeva davanje barem dviju injekcija). Interval između dviju doza ne smije biti kraći od jednog mjeseca. Liječenje Lucentisom i laserska fotokoagulacija kod DME-a te kod makularnog edema posljedičnog okluziji ogranka retinalne vene (BRVO - od eng. branch retinal vein occlusion) Postoje izvjesna iskustva vezana uz istodobno provođenje terapije Lucentisom i laserske fotokoagulacije (vidjeti dio 5.1). Primjenjuje li ih se istoga dana, Lucentis treba dati najmanje 30 minuta nakon laserske fotokoagulacije. Lucentis se može primijeniti u bolesnika koji su ranije podvrgavani laserskoj fotokoagulaciji. Posebne populacije Oštećenje jetre Lucentis nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre. Međutim, za tu populaciju bolesnika nisu potrebne nikakve posebne mjere. Oštećenje bubrega Bolesnicima s oštećenjem bubrega nije potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 5.2). Starije osobe Starijim osobama nije potrebno prilagoditi dozu. Postoji ograničeno iskustvo u bolesnika starijih od 75 godina s DME-om. Etnička pripadnost Iskustva s liječenjem pripadnika drugih rasa, osim bijele, su ograničena. Pedijatrijska populacija Sigurnost i djelotvornost Lucentisa u djece i adolescenata u dobi ispod 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Način primjene Bočica za jednokratnu uporabu isključivo za intravitrealnu primjenu. Lucentis treba prije primjene vizualno pregledati radi prisutnosti krutih čestica i promjene boje. Prije liječenja, bolesnika treba uputiti da si sam ukapava antimikrobne kapi (četiri puta dnevno 3 dana prije i 3 dana nakon svake injekcije). 2

3 Injekcije treba primjenjivati u aseptičnim uvjetima, što uključuje kiruršku dezinfekciju ruku, sterilne rukavice, sterilni prekrivač, sterilni spekulum za očni kapak (ili ekvivalentni instrument) i raspoloživost sterilne paracenteze (ako bude potrebno). Prije provođenja intravitrealnog postupka treba pažljivo provjeriti bolesnikovu anamnezu s obzirom na reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Prije injekcije potrebno je dezinficirati kožu oko oka, očni kapak i površinu oka te primijeniti odgovarajuću anesteziju i topikalni baktericid širokog spektra. Za informacije o pripremi Lucentisa vidjeti dio 6.6. Iglu za injekciju treba uvesti 3,5 4,0 mm duboko u vitrealnu šupljinu, posteriorno od limbusa, u smjeru središta očne jabučice, pri čemu treba izbjegavati horizontalni meridijan. Zatim se uštrca volumen injekcije od 0,05 ml; za svaku sljedeću injekciju treba potražiti drugo mjesto na bjeloočnici. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s aktivnim ili suspektnim infekcijama oka ili periokularnog područja. Bolesnici s aktivnom teškom intraokularnom upalom. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Reakcije povezane s intravitrealnim injekcijama Intravitrealne injekcije, uključujući primjenu Lucentisa, bile su povezane s pojavom endoftalmitisa, intraokularne upale, regmatogene ablacije mrežnice, rupture mrežnice i jatrogene traumatske katarakte (vidjeti dio 4.8). Pri primjeni Lucentisa treba se uvijek služiti odgovarajućom tehnikom aseptične primjene injekcije. Osim toga, bolesnike treba pratiti tjedan dana nakon injekcije, kako bi se moglo započeti rano liječenje ako se pojavi infekcija. Bolesnike treba uputiti da bez odgađanja prijave bilo koji simptom koji ukazuje na endoftalmitis ili na bilo koje drugo gore navedeno stanje. Porast intraokularnog tlaka Bilo je slučajeva prolaznih porasta intraokularnog tlaka unutar 60 minuta nakon injekcije Lucentisa. Također su uočeni slučajevi produljenog porasta intraokularnog tlaka (vidjeti dio 4.8). Stoga se mora pratiti intraokularni tlak i perfuzija glave optičkog živca i primjereno intervenirati. Primjena u oba oka Sigurnost i djelotvornost terapije Lucentisom u oba oka istovremeno nisu ispitani. Primjenom lijeka u oba oka istovremeno mogla bi se povećati sistemska izloženost lijeku, a time i rizik od sistemskih nuspojava. Imunogenost Postoji mogućnost da se Lucentis pokaže imunogenim. Budući da postoji mogućnost povećane sistemske izloženosti u bolesnika s DME-om, kod ove populacije bolesnika ne može se isključiti povećani rizik za razvoj preosjetljivosti. Bolesnike također treba uputiti da prijave pogoršanje intraokularne infekcije, što može biti klinički znak pripisiv intraokularnom stvaranju antitijela. Istodobna primjena s drugim anti-vegf-om Lucentis se ne smije primjenjivati istodobno s drugim anti-vegf pripravcima (sistemskim ni oftalmičkim). Nedavanje Lucentisa Dozu ne treba dati, a liječenje ne treba nastaviti ranije od roka predviđenog za primjenu iduće doze, u slučaju: da se najbolje korigirana vidna oštrina (BCVA eng. best-corrected visual acuity) smanjila za 30 slova u odnosu na prethodnu procjenu vidne oštrine; da je intraokularni tlak 30 mmhg; 3

4 rupture mrežnice; subretinalnog krvarenja koje zahvaća središte fovee, ili krvarenja koje zahvaća 50% ukupne površine lezije; intraokularnog kirurškog zahvata obavljenog unutar prethodnih 28 dana ili planiranog unutar idućih 28 dana. Ruptura pigmentnog epitela mrežnice Čimbenici rizika povezani s rupturom pigmentnog epitela mrežnice nastalim nakon primjene anti-vegf terapije u svrhu liječenja vlažnog AMD-a uključuju i opsežnu i/ili visoko-pozicioniranu ablaciju pigmentnog epitela mrežnice. U bolesnika u kojih postoje spomenuti čimbenici rizika za nastanak ruptura pigmentnog epitela mrežnice, terapiju Lucentisom valja započeti oprezno. Regmatogena ablacija mrežnice ili makularne rupe U bolesnika s regmatogenom ablacijom mrežnice ili sa 3. ili 4. stupnjem makularnih rupa, liječenje treba prekinuti. Populacije s ograničenim podacima Iskustva u liječenju oboljelih od DME-a uzrokovanoga šećernom bolešću tipa I su ograničena. Lucentis nije ispitivan u bolesnika koji su ranije dobivali intravitrealne injekcije, u bolesnika s aktivnim sistemskim infekcijama, proliferativnom dijabetičkom retinopatijom, ili s pridruženim bolestima očiju poput ablacije mrežnice ili makularnih rupa. Nema niti iskustava vezanih uz terapiju Lucentisom u dijabetičara s HbA1c vrijednosti višom od 12% i hipertenzijom koja nije primjereno kontrolirana. Liječnik bi trebao uzeti u obzir ovaj nedostatak podataka kod liječenja takvih bolesnika. Anamneza moždanog udara ili prolaznih ishemijskih napadaja Podaci o sigurnosti primjene u svrhu liječenja bolesnika s DME-om ili makularnim edemom nastalog uslijed RVO-a a koji su prethodno pretrpjeli moždani udar ili imali prolazne ishemijske napadaje su ograničeni. Kako nakon intravitrealne primjene inhibitora VEGF-a (čimbenika rasta vaskularnog endotela) postoji rizik od mogućih arterijskih tromboembolijskih događaja, pri liječenju ovakvih bolesnika treba biti oprezan (vidjeti dio 4.8). Prethodne epizode RVO-a, ishemijske okluzije ogranka retinalne vene i centralnog RVO-a Iskustva u liječenju bolesnika u kojih je ranije dolazilo do RVO-a i bolesnika u kojih je ranije zabilježena ishemijska okluzija ogranka retinalne vene (BRVO) i centralni RVO (CRVO) su ograničena. U bolesnika s RVO-om u kojih postoje klinički znaci ireverzibilnoga gubitka vidne funkcije zbog ishemije, liječenje se ne preporučuje. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Formalna ispitivanja interakcija nisu provedena. Za zajedničku primjenu fotodinamske terapije (PDT eng. photodynamic therapy) verteporfinom i Lucentisa kod vlažnog AMD-a, vidjeti dio 5.1. Za zajedničku primjenu laserske fotokoagulacije i Lucentisa kod DME-a i BRVO-a, vidjeti dijelove 4.2 i Plodnost, trudnoća i dojenje Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena Za trajanja liječenja, žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Trudnoća Za ranibizumab nema kliničkih podataka za izložene trudnoće. Ispitivanja u cinomolgus majmuna ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću ili embrionalni/fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Sustavna izloženost ranibizumabu pri okularne primjeni je niska, no zbog mehanizma njegova djelovanja, 4

5 ranibizumab se mora smatrati kao potencijalno teratogen i embriotoksičan/fetotoksičan. Stoga se ranibizumab ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako očekivana korist ne nadmašuje mogući rizik za plod. Ženama koje žele zanijeti, a liječene su ranibizumabom, ne preporučuje se zanijeti barem 3 mjeseca nakon zadnje doze lijeka. Dojenje Nije poznato da li se Lucentis izlučuje u majčino mlijeko. Tijekom primjene Lucentisa dojenje se ne preporučuje. Plodnost Nema dostupnih podataka o plodnosti. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Liječenje Lucentisom može izazvati privremene poremećaje vida, što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se jave ti znakovi, ne smiju voziti ni rukovati strojevima, sve dok ti privremeni poremećaji vida ne prođu. 4.8 Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila Većina nuspojava uočenih nakon primjene Lucentisa povezana je s postupkom primjene intravitrealne injekcije. Najučestalije prijavljene okularne nuspojave nakon ubrizgavanja Lucentisa su: bol u oku, hiperemija oka, povišeni intraokularni tlak, vitritis, ablacija staklovine, krvarenje mrežnice, poremećaji vida, opaciteti u staklovini, krvarenje konjunktive, nadražaj oka, osjećaj stranog tijela u oku, pojačano suzenje, blefaritis, suho oko i svrbež oka. Najučestalije prijavljene neokularne nuspojave su glavobolja, nazofaringitis i artralgija. Manje učestale, ali ozbiljnije nuspojave uključuju endoftalmitis, sljepoću, ablaciju mrežnice, rupturu mrežnice i jatrogenu traumatsku kataraktu (vidjeti dio 4.4). Bolesnike treba obavijestiti o simptomima tih potencijalnih nuspojava i uputiti da obavijeste svog liječnika ako se pojave znakovi poput boli u oku ili povećane nelagode, pogoršanja crvenila oka, zamagljenog ili smanjenog vida, povećanog broja malih čestica u vidu ili povećane osjetljivosti na svjetlo. Nuspojave koje su se pojavile nakon primjene Lucentisa u kliničkim ispitivanjima sažete su u tablici u nastavku. Tablični popis nuspojava # Nuspojave su podijeljene prema organskim sustavima i učestalosti koja se definira kao: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i <1/10), manje često ( 1/1000 i <1/100), rijetko ( 1/ i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (nije moguće procijeniti na temelju dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Infekcije i infestacije Vrlo često Često Nazofaringitis Infekcija mokraćnog sustava* Poremećaji krvi i limfnog sustava Često Anemija Poremećaji imunološkog sustava Često Preosjetljivost 5

6 Psihijatrijski poremećaji Često Anksioznost Poremećaji živčanog sustava Vrlo često Glavobolja Poremećaji oka Vrlo često Često Manje često Vitritis, ablacija staklovine, krvarenje mrežnice, poremećaj vida, bol u oku, opaciteti u staklovini, krvarenje konjunktive, nadražaj oka, osjećaj stranog tijela u očima, pojačano suzenje, blefaritis, suho oko, hiperemija oka, svrbež oka. Degeneracija mrežnice, poremećaj mrežnice, ablacija mrežnice, ruptura mrežnice, ablacija pigmentnog epitela mrežnice, ruptura pigmentnog epitela mrežnice, smanjenje vidne oštrine, vitrealno krvarenje, poremećaj staklovine, uveitis, iritis, iridociklitis, katarakta, subkapsularna katarakta, opacifikacija stražnje kapsule, punktiformni keratitis, abrazija rožnice, upalna reakcija u prednjoj očnoj sobici, zamućen vid, krvarenje na mjestu injekcije, krvarenje oka, konjunktivitis, alergijski konjunktivitis, iscjedak iz oka, fotopsija, fotofobija, osjećaj neugode u oku, edem očnih kapaka, bol u očnim kapcima, hiperemija konjunktive. Sljepoća, endoftalmitis, hipopion, hifema, keratopatija, adhezija šarenice, nakupine u rožnici, edem rožnice, strije rožnice, bol na mjestu injekcije, nadražaj na mjestu injekcije, abnormalni osjet u oku, nadražaj očnih kapaka. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često Kašalj Poremećaji probavnog sustava Često Mučnina Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često Alergijske reakcije (osip, urtikarija, svrbež, eritem) Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često Artralgija Pretrage Vrlo često Povišeni intraokularni tlak # Nuspojave su definirane kao štetni događaji (u najmanje 0,5 postotnih točaka bolesnika) koji su se javili u većoj stopi (najmanje 2 postotne točke) u bolesnika koji su primali terapiju Lucentisom 0,5 mg nego u onih koji su primali kontrolnu terapiju (varka ili PDT verteporfinom). * uočeno samo u populaciji bolesnika s DME-om Nuspojave vezane uz skupinu kojoj lijek pripada U ispitivanjima faze III kod vlažnog AMD-a, ukupna učestalost krvarenja koja nisu bila vezana uz oko kao štetnih događaja koje je bilo moguće povezati sa sustavnom inhibicijom VEGF (čimbenik rasta vaskularnog epitela) bila je blago povećana u bolesnika liječenih ranibizumabom. Međutim, nije bilo dosljednog uzorka u različitim krvarenjima. Postoji teoretski rizik za arterijske tromboembolijske događaje nakon intravitrealne primjene VEGF inhibitora. Zapažena je niska stopa incidencije arterijskih tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima Lucentisa u bolesnika s AMD-om, DME-om i RVO-om te nije bilo većih razlika među skupinama liječenih ranibizumabom u usporedbi s kontrolnim skupinama. 4.9 Predoziranje 6

7 Slučajevi slučajnog predoziranja prijavljeni su iz kliničkih ispitivanja kod vlažnog AMD-a i nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave povezane s ovim prijavljenim slučajevima bile su povećani intraokularni tlak, prolazna sljepoća, smanjena vidna oštrina oka, edem rožnice, bol rožnice i bol u oku. Ako dođe do predoziranja, potrebno je pratiti intraokularni tlak i liječiti ga, ako liječnik koji liječi bolesnika ocijeni da je to nužno. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: oftalmici, lijekovi za liječenje neovaskularizacije; ATK oznaka: S01LA04 Ranibizumab je fragment humaniziranog rekombinantnog monoklonskog antitijela na ljudski čimbenik rasta vaskularnog epitela A (VEGF-A). Visokim se afinitetom veže na izoforme VEGF-A (npr. na VEGF 110, VEGF 121 i VEGF 165 ), čime se sprječava vezanje VEGF-A na njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2. Vezanjem VEGF-A na njegove receptore dolazi do proliferacije endotelnih stanica i neovaskularizacije, te se povećava vaskularna propusnost, a smatra se da to sve doprinosi razvoju neovaskularnog oblika senilne makularne degeneracije ili oštećenju vida uzrokovanog bilo dijabetičkim makularnim edemom, bilo makularnim edemom kao posljedice RVO-u. Liječenje vlažnog AMD-a Kod vlažnog AMD-a, klinička sigurnost primjene i djelotvornost Lucentisa ispitivani su u tri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja kontrolirana varkom ili aktivnim lijekom u trajanju od 24 mjeseca u bolesnika s neovaskularnim AMD-om. U ta klinička ispitivanja je bilo uključeno ukupno 1323 bolesnika (879 u aktivnoj, a 444 u kontrolnoj skupini). U ispitivanju FVF2598g (MARINA), 716 bolesnika s minimalnom klasičnom ili s okultnom neovaskularizacijom žilnice (CNV eng. choroidal neovascularisation) bez klasične komponente, primali su mjesečne intravitrealne injekcije Lucentisa u dozi od 0,3 mg (n=238) ili 0,5 mg (n=240) ili varku davanja injekcije (n=238). U ispitivanju FVF2587g (ANCHOR), 423 bolesnika s predominantno klasičnim CNV lezijama primali su ili: 1) mjesečne intravitrealne injekcije 0,3 mg Lucentisa i varku PDT (n=140); 2) mjesečne intravitrealne injekcije 0,5 mg Lucentisa i varku PDT (n=140); ili 3) varku intravitrealne injekcije i aktivni PDT verteporfin (n=143). Varka ili aktivni PDT verteporfinom su primijenjeni s prvom injekcijom Lucentisa, a zatim svaka 3 mjeseca, ako je fluoresceinska angiografija pokazala da vaskularno propuštanje i dalje traje ili da se javio recidiv. Ključni pokazatelji ishoda sažeto su prikazani u Tablicama 1, 2 i na Slici 1. Tablica 1. Ishodi ispitivanja FVF2598g (MARINA) u 12. i 24. mjesecu Pokazatelj ishoda Mjesec Varka (n=238) Smanjenje vidne oštrine za <15 slova (%) a (zadržavanje vida, primarna mjera ishoda) Lucentis 0,5 mg (n=240) 12. mjesec 62% 95% 24. mjesec 53% 90% Povećanje vidne oštrine za 12. mjesec 5% 34% 15 slova (%) a 24. mjesec 4% 33% Srednja promjena vidne oštrine 12. mjesec -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) (slova) (SD) a 24. mjesec -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) a p 0,01 Tablica 2. Ishodi ispitivanja FVF2587g (ANCHOR) u 12. i 24. mjesecu 7

8 Pokazatelj ishoda Mjesec Verteporfin PDT (n=143) Smanjenje vidne oštrine za <15 slova (%) a (zadržavanje vida, primarna mjera ishoda) Lucentis 0,5 mg (n=140) 12. mjesec 64% 96% 24. mjesec 66% 90% Povećanje vidne oštrine za 12. mjesec 6% 40% 15 slova (%) a 24. mjesec 6% 41% Srednja promjena vidne oštrine 12. mjesec -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) (slova) (SD) a 24. mjesec -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) a p<0,01 Slika 1. Srednja promjena vidne oštrine od početnog stanja do 24. mjeseca u ispitivanju FVF2598g (MARINA) i ispitivanju FVF2587g (ANCHOR) Srednja promjena vidne oštrine ± SE (slova) Ispitivanje FVF2598g (MARINA) Mjesec +6,6-14,9 + 21,5 Srednja promjena vidne oštrine ± SE (slova) Ispitivanje FVF2587g (ANCHOR) Mjesec +10,7-9,8 +20,5 MARINA LUCENTIS 0,5 mg (n=240) Varka (n=238) ANCHOR LUCENTIS 0,5 mg (n=140) Verteporfin PDT (n=143) Rezultati iz oba ispitivanja ukazuju da trajno liječenje ranibizumabom može koristiti bolesnicima koji su izgubili 15 slova njihove najbolje korigirane vidne oštrine (BCVA) u prvoj godini liječenja. 8

9 Primjena Lucentisa tijekom razdoblja dužeg od 36 mjeseci nije ispitivana. Ispitivanje FVF3192g (PIER) bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, varkom kontrolirano kliničko ispitivanje dizajnirano radi procjene sigurnosti i djelotvornosti Lucentisa u 184 bolesnika sa svim oblicima neovaskularnog AMD-a. Bolesnici su primali Lucentis od 0,3 mg (n=60) ili 0,5 mg (n=61) intravitrealnim injekcijama ili varku davanja injekcije (n=63) jedanput mjesečno kroz 3 uzastopne doze, a zatim jednu dozu svaka 3 mjeseca. Od 14. mjeseca ispitivanja, bolesnici koji su primali varku mogli su prijeći u drugu skupinu kako bi primali ranibizumab, a od 19. mjeseca bilo je moguće češće liječenje. Bolesnici koji su u ispitivanju PIER liječeni Lucentisom primili su prosječno ukupno 10 injekcija. Primarni pokazatelj djelotvornosti bila je srednja promjena vidne oštrine u 12. mjesecu u usporedbi s početnim stanjem. Nakon početnog poboljšanja vidne oštrine (nakon doziranja jednom mjesečno), ona se, u prosjeku, smanjila u bolesnika koji su Lucentis nastavili primati jednom svaka tri mjeseca te se u 12. mjesecu vratila na početnu razinu, a taj se učinak zadržao kod većine bolesnika liječenih ranibizumabom (82%) u 24. mjesecu. Podaci dobiveni od ograničenog broja ispitanika koji su prešli na primjenu ranibizumaba nakon više od godine dana liječenja varkom ukazuju da se rani početak liječenja može povezati s boljim očuvanjem vidne oštrine. U ispitivanjima MARINA i ANCHOR, poboljšanje vidne oštrine uočeno s 0,5 mg Lucentisa u 12. mjesecu reflektiralo se i u poboljšanju koje su ocijenili sami bolesnici mjereno zbrojevima na Upitniku za ocjenu vida Nacionalnog očnog instituta (eng. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, VFQ-25). Ocijenjene su razlike između 0,5 mg Lucentisa i dvije kontrolne skupine, pri čemu su se p- vrijednosti kretale u rasponu od 0,009 do <0,0001. Djelotvornost Lucentisa u liječenju vlažnog AMD-a dodatno je potvrđeno ispitivanjima AMD-a koja su dovršena nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Podaci iz dvaju ispitivanja (MONT BLANC, BPD952A2308 i DENALI, BPD952A2309) nisu pokazala dodatni učinak kombinirane primjene verteporfina (Visudyne PDT) i Lucentisa u usporedbi s monoterapijom Lucentisom. Liječenje poremećaja vida uzrokovanog DME-om Djelotvornost i sigurnost primjene Lucentisa procjenjivana je u okviru dvaju 12-mjesečnih randomiziranih, kontroliranih dvostruko slijepih ispitivanja u kojima je kao kontrola korištena bilo varka, bilo aktivna tvar, u bolesnika s poremećajem vida nastalim zbog dijabetičkog makularnog edema. Ukupno je u ova ispitivanja bilo uključeno 496 bolesnika (336 primalo je aktivnu tvar, a 160 je bilo kontrola). Većina ispitanika bolovala je od šećerne bolesti tipa II, a 28 bolesnika liječenih ranibizumabom bolovalo od šećerne bolesti tipa I. U ispitivanju faze II D2201 (RESOLVE), 151 bolesnik liječen je ranibizumabom (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) ili varkom (n=49), jednom mjesečno u obliku intravitrealnih injekcija, sve dok nisu bili zadovoljeni unaprijed definirani kriteriji za prekid terapije. Nakon prve injekcije, početnu dozu ranibizumaba (0,3 mg ili 0,5 mg) u svakom je trenutku bilo moguće udvostručiti tijekom ispitivanja. U slučaju potrebe u obje je terapijske skupine od trećega mjeseca liječenja bilo dozvoljeno provesti lasersku fotokoagulaciju. Ispitivanje je imalo dva dijela: eksploracijski dio (u okviru kojega su nakon 6 mjeseci liječenja analizirani rezultati u prva 42 bolesnika) i konfirmacijski dio (u okviru kojega su nakon 12 mjeseci liječenja analizirani rezultati u ostalih 109 bolesnika). Ključni pokazatelji ishoda iz potvrdnog dijela ispitivanja (2/3 bolesnika) sažeto su prikazani u Tablici 3. 9

10 Tablica 3 Ishodi u 12. mjesecu u ispitivanju D2201 (RESOLVE) (ukupna populacija ispitivanja) Pokazatelj ishoda Ranibizumab ukupno (n=102) Varka (n=49) Srednja prosječna promjena u BCVA od 1. mjeseca do 12. mjeseca u usporedbi s +7,8 (7,72) -0,1 (9,77) početnom vrijednošću a (slova) (SD) (primarna mjera ishoda) Srednja promjena u BCVA u 12. mjesecu a (slova) (SD) +10,3 (9,14) -1,4 (14,16) Povećanje BVCA za 10 slova (%) u 12. mjesecu a 60,8 18,4 Povećanje BVCA za 15 slova (%) u 12. mjesecu 32,4 10,2 p-vrijednost 0,0043 a p<0,0001 U okviru ispitivanja III. faze D2301 (RESTORE), 345 bolesnika s poremećajem vida nastalim uslijed makularnoga edema, nasumice je razvrstano u skupinu koju će se liječiti intravitrealnom injekcijom ranibizumaba od 0,5 mg kao monoterapijom i varku primjene laserske fotokoagulacije (n=116), skupinu u kojoj će se istodobno primjenjivati ranibizumab od 0,5 mg i uistinu provoditi laserska fotokoagulacija (n=118), ili skupinu kojoj će se primijeniti varka injekcije i uistinu podvrći laserskoj fotokoagulaciji (n=111). Liječenje ranibizumabom započeto je mjesečnim intravitrealnim injekcijama i nastavljeno sve dok se nije utvrdilo da je oštrina vida bolesnika postojana na tri susljedna mjesečna pregleda. U času kada se uočilo smanjenje BCVA-e nastalo zbog napredovanja DME-a, liječenje je započeto iznova. Laserska fotokoagulacija provođena je na samom početku ispitivanja istoga dana, no barem 30 minuta prije injiciranja ranibizumaba, a ponavljalo ju se po potrebi, sukladno ETDRS kriterijima. Ključni pokazatelji ishoda sažeto su prikazani u Tablici 4 i na Slici 2. Tablica 4 Ishodi u 12. mjesecu u ispitivanju D2301 (RESTORE) Pokazatelj ishoda u usporedbi s početnom vrijednošću Ranibizumab 0,5 mg n=115 Ranibizumab 0,5 mg + Laser n=118 Laser n=110 6,1 (6,4) 5,9 (7,9) 0,8 (8,6) Srednja prosječna promjena u BCVA od 1. mjeseca do 12. mjeseca a ( SD) Povećanje za 10 slova ili BCVA 84 a (%) 37,4 43,2 15,5 Povećanje za 15 slova ili BCVA 84 (%) 22,6 22,9 8,2 p-vrijednost 0,0032 0,0021 a p<0,

11 Slika 2 Srednja promjena vidne oštrine od početne vrijednosti tijekom vremena u ispitivanju D2301 (RESTORE) Srednja promjena VA od početne +/- SE (slova) ,8/+ 6,4 + 0,9 + 6,2/+ 5,4* Mjesec Terapijska skupina Ranibizumab 0,5 mg (N = 115) Ranibizumab 0,5 mg + Laser (N = 118) Laser (N = 110) SE= eng. standard error of mean (standardna pogreška prosjeka) * Razlika u metodi najmanjih kvadrata, p 0,0001/0,0004 na temelju dvosmjernog stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszel testa Učinak je bio dosljedan u većini podskupina. Međutim, čini se da ispitanici s prilično dobrim početnim BCVA (> 73 slova) pritom oboljelih od makularnoga edema obilježenog centralnom debljinom mrežnice <300 m nisu imali koristi od liječenja ranibizumabom u usporedbi s laserskom fotokoagulacijom. Poboljšanje oštrine vida uočeno nakon 12 mjeseci s Lucentisom od 0,5 mg, bilo je popraćeno navodima bolesnika o poboljšanju većine s vidom povezanih funkcija koje se ocjenjuje prema rezultatima bodovanja odgovora na upite postavljene u upitniku o stanju vidne funkcije (VFQ-25) koji je sastavio Nacionalni očni institut (u eng. izvorniku National Eye Institute). U varijablama bodovanima na drugim pod-ljestvicama ovoga upitnika, razlika u rezultatima liječenja nije bilo. P-vrijednosti pridružene razlikama u ukupnom rezultatu bodovanja po VFQ-25, zabilježenima između skupina ispitanika liječenih Lucentisom u dozi od 0,5 mg i kontrolne skupine, iznosile su 0,0137 (kada je riječ o skupini ispitanika u kojoj je provođena monoterapija ranibizumabom), odnosno 0,0041 (kada je riječ o ispitanicima istodobno liječenim ranibizumabom i podvrgnutim laserskoj fotokoagulaciji). U oba ispitivanja, poboljšanje vida bilo je popraćeno stalnim smanjenjem makularnoga edema na koje su ukazivali rezultati mjerenja centralne debljine mrežnice (CRT; od eng. central retinal thickness). Liječenje vidnoga poremećaja uzrokovanog makularnim edemom posljedičnim RVO-u Klinička sigurnost i djelotvornost Lucentisa u bolesnika čiji je poremećaj vida nastao zbog makularnoga edema posljedičnoga RVO-u, procjenjivana je u okviru randomiziranih dvostruko-slijepih kontroliranih ispitivanja BRAVO i CRUISE u koje su u prvom slučaju bili uključeni ispitanici s BRVO-om (n=397), a u drugom s CRVO-om (n=392). U okviru oba ispitivanja, ispitanici su primali bilo intravitrealne injekcije ranibizumaba od 0,3 mg ili 0,5 mg, bilo varku davanja injekcije. Nakon 6 mjeseci, bolesnici prvotno uvršteni u skupinu tretiranu varkom injekcija prešli su na liječenje ranibizumabom od 0,5 mg. U ispitivanju BRAVO, u svim je terapijskim skupinama u slučaju izostanka terapijskoga učinka od 3. mjeseca liječenja nadalje bilo dozvoljeno provesti lasersku fotokoagulaciju. 11

12 Ključni pokazatelji ishoda iz ispitivanja BRAVO i CRUISE sažeto su prikazani u Tablicama 5 i 6 te na Slikama 3 i 4. Tablica 5 Ishodi zabilježeni nakon 6 i 12 mjeseci (BRAVO) Srednja promjena oštrine vida, nakon 6 mjeseci a (broj slova) (SD) (primarna mjera ishoda) Srednja promjena BCVA-e, nakon 12 mjeseci (broj slova) (SD) Bolesnik nakon 6 mjeseci jasno vidi 15 slova negoli ranije a (%) Bolesnik nakon 12 mjeseci jasno vidi 15 slova negoli ranije a (%) Udio (%) bolesnika u kojih liječenje nije dalo rezultata te su u razdoblju od 12 mjeseci podvrgnuti laserskoj fotokoagulaciji a p<0,0001 Varka/Lucentis 0,5 mg (n=132) Lucentis 0,5 mg (n=131) 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 28,8 61,1 43,9 60,3 61,4 34,4 Slika 3 Srednja promjena ishodne BCVA-e, zabilježena kroz razdoblje do 6., odnosno 12. mjeseca (BRAVO) Prosječna promjena VA od početne +- SE (slova) Terapijska skupina kontrolirano varkom + 18,3 +7,3 varkom kontrolirana skupina koja je prešla na ranibizumab Mjesec Varka/Ranibizumab 0,5 mg (n=132) Ranibizumab 0,5 mg (n=131) + 18,3 + 12,1 SE= standardna pogreška prosjeka 12

13 Tablica 6 Ishodi zabilježeni nakon 6 i 12 mjeseci (CRUISE) Srednja promjena oštrine vida, nakon 6 mjeseci a (broj slova) (SD) (primarna mjera ishoda) Srednja promjena BCVA-e, nakon 12 mjeseci (broj slova) (SD) Bolesnik nakon 6 mjeseci jasno vidi 15 slova negoli ranije a (%) Bolesnik nakon 12 mjeseci jasno vidi 15 slova negoli ranije a (%) a p<0,0001 Varka/Lucentis 0,5 mg (n=130) Lucentis 0,5 mg (n=130) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) 16,9 47,7 33,1 50,8 Slika 4 Srednja promjena ishodne BCVA-e, zabilježena do 6., odnosno 12. mjeseca (CRUISE) kontrolirano varkom + 14,9 varkom kontrolirana skupina koja je prešla na ranibizumab Prosječna promjena VA od početne +- SE (slova) ,8 + 13,9 + 7, Mjesec Terapijska skupina Varka/Ranibizumab 0,5 mg (n=130) Ranibizumab 0,5 mg (n=130) SE= standardna pogreška prosjeka U oba ispitivanja, poboljšanje vida bilo je popraćeno stalnim i značajnim smanjenjem makularnoga edema mjerenjem centralne debljine mrežnice. U bolesnika s BRVO-om (ispitivanje BRAVO i ispitivanje HORIZON kao njegov produžetak): Nakon 2 godine, ispitanici u kojih se nakon prvih 6 mjeseci tretiranja varkom prešlo na terapiju ranibizumabom, postigli su poboljšanje oštrine vida (~15 slova) u usporedbi s ispitanicima koji su liječeni ranibizumabom od samoga početka ispitivanja (~16 slova). No, broj bolesnika koji su u ispitivanju sudjelovali za njegova cjelokupnoga 2-godišnjega trajanja bio je ograničen, a, uz to, dinamika kontrolnih pregleda predviđena u ispitivanju HORIZON bila je tek kvartalna. Stoga trenutno nema dostatnih dokaza za donošenje preporuka o tome kada bolesnicima s BRVO-om započeti davati ranibizumab. 13

14 U bolesnika s CRVO-om (ispitivanje CRUISE i ispitivanje HORIZON kao njegov produžetak): Nakon 2 godine, ispitanici u kojih se nakon prvih 6 mjeseci tretiranja varkom prešlo na terapiju ranibizumabom, nisu postigli poboljšanje oštrine vida (~6 slova) usporedivo s ispitanicima koji su liječeni ranibizumabom od samoga početka ispitivanja, (~12 slova). Poboljšanje oštrine vida uočeno nakon 6 i 12 mjeseci liječenja ranibizumabom, bilo je popraćeno navodima bolesnika o poboljšanju vida na blizinu i daljinu, ocijenjenih prema rezultatima bodovanja na pod-ljestvicama sadržanim u upitniku o stanju vidne funkcije (VFQ-25) koji je sastavio Nacionalni očni institut. Razlika između Lucentisa od 0,5 mg i kontrolne skupine ocijenjena je nakon 6 mjeseci liječenja, a p-vrijednosti su iznosile 0,02 do 0,0002. Pedijatrijska populacija Sigurnost primjene i djelotvornost ranibizumaba u pedijatrijskoj populaciji još nije proučavana. Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Lucentisa u svim podskupinama pedijatrijske populacije kod neovaskularnog AMD-a, poremećaja vida uzrokovanog dijabetičkim makularnim edemom te poremećaja vida uzrokovanog makularnim edemom nastalim kao posljedica okluzije retinalne vene (za informacije o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2). 5.2 Farmakokinetička svojstva Nakon mjesečnih intravitrealnih primjena Lucentisa u bolesnika s neovaskularnim AMD-om, koncentracije ranibizumaba u serumu bile su općenito niske, a maksimalne razine (C max ) bile su općenito ispod koncentracije ranibizumaba nužne za inhibiciju 50% biološke aktivnosti VEGF-a (11-27 ng/ml, procijenjeno testom stanične proliferacije in vitro). C max bila je razmjerna dozi u rasponu doza od 0,05 do 1,0 mg po oku. Koncentracije u serumu kod ograničenog broja bolesnika s DME-om ukazuju na to da se ne može isključiti malo viša sustavna izloženost u usporedbi s onima zabilježenim u bolesnika s neovaskularnim AMD-om. Serumske koncentracije ranibizumaba u RVO bolesnika bile su slične ili neznatno više u usporedbi na one zabilježene u bolesnika s neovaskularnim AMD-om. Na temelju analize populacijske farmakokinetike i nestajanja ranibizumaba iz seruma bolesnika s neovaskularnim AMD-om liječenih dozom od 0,5 mg, srednja vrijednost poluvremena eliminacije ranibizumaba iz staklovine iznosi oko 9 dana. Procjenjuje se da pri mjesečnoj intravitrealnoj primjeni Lucentisa u dozi od 0,5 mg po oku, C max ranibizumaba u serumu otprilike 1 dan nakon doziranja općenito iznosi od 0,79 do 2,90 ng/ml, a C min se općenito procjenjuje na 0,07 do 0,49 ng/ml. Procjenjuje se da su koncentracije ranibizumaba u serumu oko puta niže od koncentracije ranibizumaba u staklovini. Bolesnici s oštećenjem bubrega: nisu provedena formalna ispitivanja farmakokinetike Lucentisa u bolesnika s oštećenjem bubrega. U analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s neovaskularnim AMD-om, 68% (136 od 200) bolesnika imalo je oštećenje bubrega (46,5% blago [50-80 ml/min], 20% umjereno [30-50 ml/min], a 1,5% teško [<30 ml/min]). U bolesnika s RVO-om, 48,2% (253 od 525) bolesnika imalo je oštećenje bubrega (36,4% blago, 9,5% umjereno a 2,3% teško). Sistemski je klirens bio malo snižen, no to nije bilo klinički značajno. Oštećenje jetre: nisu provedena formalna ispitivanja farmakokinetike Lucentisa u bolesnika s oštećenjem jetre. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Obostrana intravitrealna primjena ranibizumaba cinomolgus majmunima u dozama od 0,25 mg po oku do 2,0 mg po oku jednom svaka dva tjedna do 26 tjedana, rezultirala je okularnim učincima ovisnim o dozi. Od intraokularnih učinaka, uočeni su porasti o dozi ovisnih upalnih reakcija u prednjoj očnoj sobici i porast broja stanica, s vršnim učinkom 2 dana nakon injekcije. Jačina upalnog odgovora općenito se smanjila sa sljedećim injekcijama ili tijekom oporavka. U stražnjem segmentu uočeni su infiltracija 14

15 vitrealnih stanica i opaciteti, također s tendencijom ovisnosti o dozi, i općenito su se zadržavali sve do kraja razdoblja liječenja. U ispitivanju koje je trajalo 26 tjedana, težina vitrealne upale povećavala se s brojem injekcija. Međutim, uočena je reverzibilnost nakon oporavka. Priroda i trenutak pojave upale u stražnjem segmentu upućuju na imunološki posredovan odgovor antitijelima, no to ne mora biti klinički značajno. U nekih je životinja nakon razmjerno dugog razdoblja jake upale uočena pojava katarakte, što upućuje na zaključak da se promjene na leći javljaju kao sekundarna pojava nakon teške upale. Nakon primjene doze intravitrealnim injekcijama uočen je prolazan porast intraokularnog tlaka, neovisno o dozi. Mikroskopske promjene na oku bile su povezane s upalom i nisu ukazivale na degenerativne procese. U optičkom disku nekih očiju uočene su granulomatozne upalne promjene. Tijekom razdoblja oporavka te su se promjene u stražnjem segmentu smanjile ili su potpuno nestale u nekim slučajevima. Nakon intravitrealne primjene nisu uočeni znakovi sistemske toksičnosti. U podskupini životinja koje su primale lijek nađena su serumska i vitrealna antitijela na ranibizumab. Ne postoje podaci o karcinogenosti niti mutagenosti. U gravidnih ženki majmuna, intravitrealna primjena ranibizumaba koja je rezultirala maksimalnom sustavnom izloženošću 0,9-7 puta većom od one u najgorem slučaju kliničke izloženosti nije izazvala razvojnu toksičnost niti teratogenost, te nije imala utjecaja na težinu ili strukturu posteljice, iako bi se, na temelju njegovog farmakološkog učinka, ranibizumab trebao smatrati potencijalno teratogenim i embriotoksičnim/fetotoksičnim. Odsutnost ranibizumabom-posredovanih učinaka na embriofetalni razvoj vjerojatno je povezana uglavnom s nemogućnošću da Fab fragment prođe kroz posteljicu. Ipak, opisan je slučaj s visokim razinama ranibizumaba u serumu majke i prisutnošću ranibizumaba u serumu fetusa, što navodi na zaključak da je anti-ranibizumab protutijelo djelovalo kao proteinski nosač (koji sadrži Fc regiju) za ranibizumab, čime se smanjuje njegov klirens iz seruma majke a omogućuje njegov prijenos kroz posteljicu. Budući da su istraživanja embrio-fetalnog razvoja provedena u zdravih gravidnih ženki, a bolesti (poput šećerne bolesti) mogu modificirati propusnost posteljice za Fab fragment, rezultate ispitivanja treba tumačiti s oprezom. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari α,α-trehaloza dihidrat Histidinklorid hidrat Histidin Polisorbat 20 Voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti U odsutnosti ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. 6.3 Rok valjanosti 3 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u hladnjaku (2 C - 8 C). Ne smrzavati. Bočicu čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti. 15

16 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 0,23 ml otopine u staklenoj bočici (staklo tip I) s gumenim čepom (klorbutilna guma), jedna igla s filterom, jedna igla za injekciju i jedna plastična (polipropilen) štrcaljka. Pakovanje sadržava jednu bočicu. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Bočice su namijenjene samo za jednokratnu primjenu. Kako bi pripremili Lucentis za intravitrealnu primjenu, molimo da se pridržavate sljedećih uputa: 1. Prije izvlačenja sadržaja bočice potrebno je dezinficirati vanjsku površinu gumenog čepa na bočici. 2. Na štrcaljku od 1 ml (priložena) stavite iglu s filterom promjera pora 5 µm (priložena) korištenjem aseptičke tehnike. Tupu iglu s filterom gurajte kroz sredinu čepa sve dok igla ne dotakne dno bočice. 3. Iz bočice izvucite svu tekućinu, držeći ju u uspravnu položaju, lagano nagnutu kako bi se olakšalo potpuno izvlačenje. 4. Prilikom pražnjenja bočice osigurajte da se klip štrcaljke povuče dovoljno unazad kako bi se potpuno ispraznila igla s filterom. 5. Tupu iglu s filterom ostavite u bočici, a štrcaljku odvojite od tupe igle s filterom. Igla s filterom se ne smije koristiti za primjenu intravitrealne injekcije te se nakon izvlačenja sadržaja iz bočice treba baciti. 6. Iglu za injekciju (priložena) treba aseptički i čvrsto spojiti na štrcaljku. 7. Pažljivo skinite zatvarač s igle za injekciju, a da pritom ne odvojite iglu za injekciju od štrcaljke. Napomena: Čvrsto stisnite žuti dio igle za injekciju prilikom skidanja zatvarača. 8. Pažljivo istisnite zrak iz štrcaljke i prilagodite dozu do oznake 0,05 ml na štrcaljki. Štrcaljka je pripremljena za injektiranje. Napomena: Iglu za injekciju nemojte brisati. Klip štrcaljke nemojte potezati unazad. Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Novartis Hrvatska d.o.o. Zaharova Zagreb 16

17 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP-I/530-09/07-01/70 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTVA LIJEKA Srpanj,