1. NAZIV LIJEKA. LOSARTIC tablete 25 mg LOSARTIC tablete 50 mg 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Transcript

1 1. NAZIV LIJEKA LOSARTIC tablete 25 mg LOSARTIC tablete 50 mg 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka Losartic tableta 25 mg sadržava 25 mg losartan kalija. Svaka Losartic tableta 50 mg sadržava 50 mg losartan kalija. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Film tablete. Losartic tablete 25 mg su svijetlo plave, okrugle, bikonveksne film tablete, s urezom s jedne strane i utisnutim natpisom PLIVA s druge strane. Losartic tablete 50 mg su svijetlo ružičaste, okrugle, bikonveksne film tablete, s urezom s jedne strane. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Hipertenzija Losartan je indiciran za liječenje hipertenzije. Hipertenzija s hipertrofijom lijeve klijetke U bolesnika s hipertenzijom koji imaju i hipertrofiju lijeve klijetke losartan dokazano smanjuje rizik od moždanog udara. Međutim klinički podaci ne opravdavaju upotrebu losartana u toj indikaciji u pripadnika crne rase (Vidi 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi kao i 5.1. Farmakodinamske osobine). Sprječavanje oštećenja bubrega u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nefropatijom (mikroalbuminurija) Losartan je indiciran za sprječavanje progresije bolesti bubrega jer se pokazalo da smanjuje incidenciju porasta serumskog kreatinina, terminalne bubrežne bolesti (potreba za dijalizom ili transplantacijom) i smrti, a smanjuje i proteinuriju Doziranje i način uporabe Losartan se može uzimati neovisno o uzimanju hrane, prije ili poslije jela. Losartan tablete se mogu uzimati zajedno s drugim lijekovima za liječenje hipertenzije. Istovremena primjena losartana i inhibitora konvertaze angiotenzina (tzv. ACE inhibitora) nije klinički ispitana. Hipertenzija Uobičajena početna doza i doza održavanja za većinu bolesnika je 50 mg jedanput na dan. Maksimalni antihipertenzivni učinak postiže se 3 do 6 tjedana nakon početka liječenja. Nekim bolesnicima može se doza povećati na 100 mg jedanput na dan ukoliko je potreban dodatni učinak.

2 Smanjenje rizika od moždanog udara u bolesnika s hipertenzijom uz hipertrofiju lijeve klijetke Uobičajena početna doza je 50 mg jedanput dnevno. Ovisno o vrijednostima krvnog tlaka učinak se može pojačati dodavanjem male doze hidroklorotiazida ili povećanjem doze losartana na 100 mg jedanput dnevno. Sprječavanje oštećenja bubrega u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nefropatijom Uobičajena početna doza je 50 mg jedanput dnevno. Nakon mjesec dana od početka terapije pa nadalje doza se može povećati na 100 mg jedanput dnevno ako je potrebno obzirom na vrijednosti krvnog tlaka. Losartan se može uzimati istovremeno s drugim antihipertenzivima (npr. diureticima, blokatorima kalcijevih kanala, alfa- ili beta- blokatorima, i lijekovima s centralnim djelovanjem) kao i s inzulinom i s drugim najčešće korištenim hipoglikemicima (npr. derivatima sulfonilureje, glitazonima i inhibitorima glukozidaze) Losartan nije klinički ispitan u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji imaju teško oštećenje bubrega. Primjena u bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine U malom broju bolesnika koji imaju smanjeni volumen tekućine (npr. oni koji su primali velike doze diuretika), valja razmotriti primjenu početne doze losartana od 25 mg jedanput na dan (Vidi 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi). Primjena u bolesnika s oštećenjem bubrega Nije potrebno prilagođavanje početne doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ml/min). Za bolesnike sa umjereno teškim i teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina<20ml/min) kao u bolesnika na dijalizi, preporuča se niža početna doza, odnosno 25 mg jedanput dnevno. Primjena u bolesnika s oštećenjem jetre U bolesnika koji imaju ili su imali oštećenje jetre treba razmotriti primjenu niže doze (Vidi 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi). Primjena u starijih bolesnika U bolesnika dobi do 75 godina nije potrebno podešavanje doze. U starijih osoba preko 75 godina postoji tek ograničeno kliničko iskustvo primjene losartana te se preporučuje primjena niže početne doze, 25 mg jedanput dnevno Kontraindikacije Preosjetljivost na bilo koji sastojak lijeka, Trudnoća (vidi 4.6 Trudnoća i dojenje) Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi Reakcije preosjetljivosti: Angioedem (Vidi Nuspojave). Primjena losartana u bolesnika s hemodinamski značajnom opstruktivnom bolesti srčanih zalistaka ili kardiomiopatijom nije adekvatno klinički ispitana.

3 Hipotenzija i neravnoteža elektrolita i tekućine U bolesnika s smanjenim volumenom tekućine (npr. oni koji su bili liječeni velikim dozama diuretika), može doći do simptomatske hipotenzije. Ova stanja valja korigirati prije početka liječenja losartanom ili liječenje započeti manjom dozom. Poremećaj elektrolita čest je u bolesnika s oštećenjem bubrega, s ili bez dijabetesa, i na to treba paziti. U kliničkoj studiji u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su imali i nefropatiju, incidencija hiperkalemije bila je viša u skupini koja je primala losartan nego u placebo skupini (Vidi 4.8. Nuspojave) Oštećenje funkcije jetre Primjenu manje doze valja razmotriti u bolesnika koji u anamnezi imaju podatake o oštećenju funkcije jetre jer je, temeljem farmakokinetskih podataka, koncetracija losartana u plazmi značajno viša u bolesnika s cirozom jetre. Oštećenje funkcije bubrega Kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sustava, u osjetljivih pojedinaca uočene su promjene bubrežne funkcije, uključujući i zatajenje bubrega (posebno u bolesnika s teškom srčanom insuficijencijm i od ranije postojećim poremećajem funkcije bubrega). Slično kao i drugi lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sustav, i losartan može povisiti ureju i kreatinin u serumu kod bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega. Ove promjene bubrežne funkcije mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja. Potreban je oprez u primjeni losartana kod bolesnika s izraženom bolesti bubrega, kao i kod primatelja bubrežnog transplantata, zbog mogućeg razvoja anemije tijekom liječenja losartanom u tih bolesnika. Utjecaj rasne pripadnosti na učinak losartana U kliničkim ispitivanjima nije dokazano da losartan smanjuje rizik moždanog udara u pripadnika crne rase koji boluju od hipertenzije s hipertrofijom lijeve srčane klijetke (vidi 5.1. Farmakodinamske osobine) Interakcije s ostalim lijekovima ili ostali oblici interakcija U farmakokinetskim kliničkim ispitivanjima nisu primjećene klinički značajne interakcije sa sljedećim lijekovima: hidroklorotiazidom, digoksinom, varfarinom, cimetidinom, ketokonazolom i fenobarbitalom. Prijavljeno je da rifampicin i flukonazol smanjuju razine aktivnog metabolita. Kliničke posljedice tih interakcija nisu procijenjene. Kao i kod drugih lijekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegova djelovanja, istovremena primjena drugih lijekova koji zadržavaju kalij (npr. diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili zamjene za sol koje sadržavaju kalij) može dovesti do povišenja koncentracije kalija u serumu. Kao i kod drugih antihipertenziva, učinak losartana na krvni tlak mogu umanjiti nesteroidni antiinflamatorni lijekovi kao što je indometacin. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Iako nema iskustava o primjeni losartana u trudnica, ispitivanja na životinjama s losartan kalijem su pokazala fetalna i neonatalna oštećenja i smrt, za čiji mehanizam se vjeruje da je posredovan farmakološkim učincima na renin-angiotenzin-aldosteron sustav.

4 Kod ljudi, fetalna perfuzija bubrega, koja ovisi o razvoju renin-angiotenzin-aldosteron sustava, počinje u drugom tromjesečju trudnoće, stoga se ugroženost fetusa povećava ako se losartan primjenjuje tijekom drugog ili trećeg tromjesečja trudoće. Kad se koriste u trudnoći tijekom drugog i trećeg tromjesečja, lijekovi koji djeluju izravno na sustav renin-angiotenzin-aldosteron mogu izazvati oštećenja pa čak i smrt fetusa. Losartan se ne smije koristiti u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća liječenje losartanom treba prekinuti što je prije moguće. Dojenje Nije poznato da li se losartan izlučuje u majčinom mlijeku. S obzirom na mogućnost pojave neželjenih učinaka u dojenčeta, treba donijeti odluku o prestanku dojenja ili prekinuti primjenu lijeka, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima Ne postoje podaci o utjecaju losartana na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima Nuspojave Nuspojave su uglavnom blage i prolazne naravi i ne zahtijevaju prekid liječenja. Ukupna incidencija nuspojava nakon primjene losartana slična je onoj nakon primjene placeba. Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja u esencijalnoj hipertenziji, jedina nuspojava losartana koja je prijavljivana s incidencijom 1% u usporedbi s placebom bila je omaglica. Ortostatski učinci ovisni o dozi, primijećeni su u manje od 1% bolesnika. Losartan je općenito pokazao dobru podnošljivost u kontroliranom kliničkom ispitivanju u hipertenzivnih bolesnika s hipertrofijom lijeve srčane klijetke. Najčešće nuspojave u toj skupini su bile omaglica, astenija/umor i vrtoglavica. Losartan je također pokazao dobru podnošljivost u kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su imali i nefropatiju. Najčešće nuspojave u toj skupini bolesnika su bile astenija/umor, omaglica, hipotenzija, hiperkalemija. Nekoliko bolesnika u toj studiji moralo je prekinuti uzimanje losartana uslijed pojave hiperkalemije. Nuspojave prijavljene u periodu nakon izlaska lijeka na tržište su slijedeće: Reakcije preosjetljivosti: anafilaktičke reakcije, rijetko je prijavljen angioedem uključujući oticanje grkljana i glasnica koji je doveo do opstrukcije zračnih putova, i/ili oticanje lica, usana, ždrijela, i/ili jezika kod bolesnika liječenih losartanom; neki od ovih bolesnika su prethodno imali angioedem uz druge lijekove uključujući ACE inhibitore. Vaskulitis, uključujući Henoch- Schloenleinovu purpuru, je rijetko prijavljivan. Gastrointestinalni sustav: hepatitis (rijetko prijavljen), proljev, nenormalna jetrena funkcija. Hematopoetski sustav: anemija (vidi 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi). Muskuloskeletalni sustav: mialgija, artralgija. Živčani sustav/psihijatrijske: migrena. Respiratorni sustav: kašalj. Koža: urtikarija, svrbež, osip.

5 Nalazi labaratorijskih testova Klinički značajne promjene standardnih labaratorijskih testova tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja rijetko su bile povezane s primjenom losartana. Do hiperkalemije (serumski kalij >5.5mEq/L) je došlo u 1.5% bolesnika koji su bili uključeni u klinička ispitivanja primjene losartana u hipertenziji. U kliničkoj studiji u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nefropatijom, 9.9% bolesnika liječenih losartanom razvilo je hiperkalemiju dok je u placebo skupini hiperkalemija prijavljena u 3.4% bolesnika (Vidi 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi). Vrijednosti kalija u serumu potrebno je posebno pratiti u starijih bolesnika i onih sa oštećenjem bubrega. Porast ALT-a uočen je rijetko i uglavnom se normalizira nakon prestanka uzimanja lijeka Predoziranje Značajni letalitet opažen je u miševa i štakora nakon primjene oralnih doza od 100mg/kg (3000 mg/m 2 ) u miševa i 2000mg/kg (11800 mg/m 2 ) u štakora, što su 500 odnosno za 1000 veće doze od maksimalno preporučenih dnevnih doza u ljudi. Malo je podataka o predoziranju u ljudi. Najvjerojatnije predoziranje bi se očitovalo hipotenzijom i tahikardijom, do bradikardije može doći zbog stimulacije parasimpatikusa. Ako dođe do simptomatske hipotenzije, liječenje je suportivno. Ni losartan ni njegov aktivni metabolit ne mogu se ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom. 5. FARMAKOLOŠKE OSOBINE 5.1. Farmakodinamske osobine ATC šifra: CO9CA01 Losartan je oralni, specifični antagonist receptora angiotenzina-ii (tip AT 1 ). Angiotenzin II se veže na AT 1 receptor koji se nalazi u mnogim tkivima (npr. glatkim mišićima krvnih žila, nadbubrežne žlijezde, bubrega, i u srcu) i izaziva nekoliko važnih bioloških djelovanja, uključujući vazokonstrikciju i otpuštanje aldosterona. Angiotenzin II također potiče proliferaciju glatkih mišića. Na osnovi vezanja i farmakoloških bioispitivanja, veže se selektivno na AT 1 receptor. In vitro i in vivo, i losartan i njegovi farmakološki aktivni metabolit karboksilne kiseline (E-3174) blokiraju sva fiziološki relevantna djelovanja angiotenzina II, nezavisno o izvoru ili putu sinteze. Tijekom primjene losartana, uklanjanje negativnog odgovora angiotenzina-ii na sekreciju renina dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi. Povećanje aktivnosti renina u plazmi dovodi do povišenja angiotenzina II u plazmi. Čak i uz to povišenje, antihipertenzivno djelovanje i supresija koncentracije aldosterona u plazmi se održavaju, što upućuje na djelotvornu blokadu receptora angiotenzina-ii. Losartan se selektivno veže na AT 1 receptor i ne veže se niti blokira druge receptore hormona ili ionske kanale važne za kardiovaskularnu regulaciju. Nadalje, losartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Posljedično, djelovanja koja nisu povezana s blokiranjem AT 1 receptora, kao što je potenciranje djelovanja posredovanih bradikininom, pojava edema (losartan 1.7%, placebo 1.9%) i umora (losartan 3.8%, placebo 3.9%), nije povezano s losartanom. Dokazano je da losartan blokira odgovore na angiotenzin I i angiotenzin II bez utjecaja na odgovore na bradikinin, što je nalaz koji je u skladu sa specifičnim mehanizmom djelovanja losartana. Nasuprot tome, dokazano je da ACE inhibitori blokiraju odgovore na angiotenzin I i

6 povećavaju odgovore na bradikinin bez mijenjanja odgovora na angiotenzin II, čime se osigurava farmakodinamsko razlikovanje između losartana i ACE inhibitora. Provedena je posebno dizajnirana klinička studija pojave kašlja u bolesnika liječenih losartanom u usporedbi s bolesnicima liječenim sa ACE inhibitorima. U navedenoj studiji kao i u kliničkim ispitivanjima losartana u hipertenziji, incidencija kašlja u bolesnika koji su uzimali losartan ili neki drugi lijek (hidroklorotiazid ili placebo) je slična i značajno niža nego u bolesnika liječenih nekim od ACE inhibitora. Dodatno, u ukupnoj analizi 16 dvostruko slijepih kliničkih pokusa u 4131 bolesnika, incidencija spontano prijavljenog kašlja u bolesnika liječenih losartanom (3.1%) slična je incidenciji u bolesnika liječenih placebom (2.6%) ili hidroklorotiazidom (4.1%), dok je incidencija kašlja uz primjenu ACE inhibitora bila 8.8%. U hipertenzivnih bolesnika bez dijabetesa a koji imaju proteinuriju, primjena losartan kalija značajno smanjuje proteinuriju, frakcijsko izlučivanje albumina i IgG. Losartan održava brzinu glomerularne filtracije i smanjuje frakciju filtracije. Općenito, losartan smanjenje koncentraciju urične kiseline u serumu (obično< 24μmol) što se održava i tijekom kronične primjene. Losartan nema djelovanje na autonomne reflekse i nema nikakvo produženo djelovanje na noradrenalin u plazmi. Losartan kalij primijenjen u dozama do 150 mg jedanput dnevno ne uzrokuje značajne promjene triglicerida natašte, ukupnog kolesterola i HDL kolesterola kod bolesnika s hipertenzijom. Iste doze losartana nisu imale djelovanje na razine glukoze natašte. Kliničke studije hipertenzije U kliničkim ispitivanjima, primjena losartana u dozi od 50 mg jedanput dnevno kod bolesnika s blagom do umjerenom esencijalnom hipertenzijom dovela je do statistički značajnog smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka; antihipertenzivno djelovanje losartana praćeno je u kliničkim ispitivanjima tijekom razdoblja do jedne godine. Mjerenje krvnog tlaka 24 sati nakon doziranja u odnosu na vrijeme maksimalnog djelovanja (5-6 sati nakon doziranja) pokazalo je relativno ravnomjerno smanjenje krvnog tlaka tijekom 24 sata. Antihipertenzivno djelovanje losartana pratilo je prirodne dnevne ritmove. Smanjenje krvnog tlaka na kraju intervala doziranja iznosilo je otprilike 70-80% djelovanja uočenog 5-6 sati nakon uzimanja doze. Prekid primjene losartana kod hipertenzivnih bolesnika nije imao za posljedicu nagli skok krvnog tlaka. Usprkos značajnom smanjenju krvnog tlaka, primjena losartana nije imala klinički značajno djelovanje na brzinu otkucaja srca. Antihipertenzivni učinak losartana u dozi od 50 mg odgovara učinku enalaprila u dozi od 20 mg primjenjenog jednom dnevno. Antihipertenzivni učinak losartana u dozi mg jednom dnevno usporediv je s primjenom atenolola u dozi mg jednom dnevno. Učinak primjene losartana mg jednom dnevno odgovora učinku felodipina s produženim otpuštanjem u dozi 5-10 mg u starijih bolesnika s hipertenzijom ( 65 godina) nakon 12 tjedana terapije. Iako losartan pokazuje antihipertenzivni učinak u pripadnika svih rasa, kao i s drugim lijekovima koji djeluju na sustav renin-angiotenzin-aldosteron, crnci pokazuju slabiji prosječni odgovor na monoterapiju losartanom u odnosu na pripadnike drugih rasa. Ako se losartan daje zajedno s diureticima tiazidnog tipa, učinak na smanjenje krvnog tlaka se sumira. Klinička studija LIFE Klinička studija LIFE (skraćenica od engleskog naziva 'The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension'), randomizirana, trostruko slijepa uz aktivnu kontrolu, provedena je u 9193 bolesnika s hipertenzijom, raspon godina 55-80, s EKG dokumentiranom hipertrofijom

7 lijeve srčane klijetke. Bolesnici su randomizirano primali losartan 50 mg ili atenolol 50 mg jednom dnevno. Ako očekivano smanjenje krvnog tlaka (<140/90) nije postignuto, prvo je dodan hidroklorotiazid (12.5 mg), a zatim ako je bilo potrebno doza losartana ili atenolola je povećana na 100 mg jednom dnevno. Ostali antihipertenzivi, osim ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II i beta-blokatora, dodavani su po potrebi da bi se postiglo odgovarajuće smanjenje krvnog tlaka. Prosječna duljina praćenja učinka terapije bila je 4.8 godina. Primarni parametri farmakodinamskog učinka bili su morbiditet i mortalitet od kardiovaskularnih bolesti mjereni kao smanjenje kombinirane incidencije smrti, moždanog udara i srčanog infarkta. Krvni tlak bio je značajno snižen i to podjednako u obje skupine. Liječenje s losartanom rezultiralo je 13% smanjenjem ukupnog rizika u usporedbi s atenololom. To se najviše odnosilo na smanjenje incidencije moždanog udara. Liječenje s losartanom smanjilo je rizik za moždani udar za 25% u odnosu na atenolol. Incidencije smrti od kardiovaskularnih bolesti i srčanog infarkta nisu se značajno razlikovale između dviju grupa. Utjecaj rasne pripadnosti: U kliničku studiju bilo je uključeno 533 bolesnika crnaca. U toj grupi liječenje s losartanom rezultiralo je 67% povećanjem rizika za primarni parametar farmakodinamskog učinka u odnosu na atenolol i 118% povećanjem rizika za moždani udar u usporedbi s atenololom. Klinička studija RENAAL Klinička studija RENAAL (skraćenica od engleskog naziva 'The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan'), multicentrična, randomizirana, placebo kontrolirana, dvostruko slijepa, provedena je u 1513 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nefropatijom (751 liječen s losartanom), s ili bez hipertenzije. Odabrani su bolesnici s proteinurijom koja je definirana omjerom albumina i kreatinina u urinu >25mg/mmol ili izlučivanjem >500 mg proteina u 24-satnom urinu i koncentracijom serumskog kreatinina od μmol/l (donja granica od 133 μmol/ l za bolesnike teže od 60 kg). Bolesnici su randomizirano dobivali losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno, postupno povećavajući dozu do postizanja zadovoljavajućeg učinka na krvni tlak, ili su dobivali placebo uz primjenu konvencionalne antihipertenzivne terapije ali bez ACE inhibitora i antagonista angiotenzina II. Ispitivači su mogli povećati dozu ispitivanog lijeka do 100 mg jednom dnevno prema potrebi nakon mjesec dana terapije; 72% bolesnika uzimalo je dozu od 100 mg jednom dnevno većinu vremena. Bolesnici su u prosjeku praćeni 3.4 godine. Rezultati liječenja s losartanom u usporedbi s placebom pokazuju 16.1% smanjenje ukupnog rizika za: porast serumskog kreatinina (udvostručenje), pojavu terminalne bubrežne bolesti (potreba za dijalizom ili transplantacijom) i smrti što su bili primarni parametri farmakodinamskog učinka. Navedena korist od losartana ne može se objasniti samo kao posljedica regulacije krvnog tlaka. Što se tiče sekundarnih parametara, rezultati su pokazali smanjenje proteinurije za 34.3% u grupi bolesnika koji su liječeni losartanom tijekom prosječno 3.4 godine. Liječenje s losartanom je usporilo slabljenje bubrežne funkcije tijekom kronične faze studije za 13.9%. Iako studija nije bila dizajnirana u tom smislu, nije bilo razlike između grupe koja je dobivala losartan i one koja je dobivala placebo u ukupnom morbiditetu i mortalitetu od kardiovaskularnih bolesti.

8 5.2. Farmakokinetske osobine Apsorpcija Nakon oralne primjene, losartan se dobro apsorbira i podložan je metabolizmu prvog prolaza, stvarajući aktivni metabolit karboksilne kiseline i druge inaktivne metabolite. Sistemska bioraspoloživost losartan tableta je otprilike 33%. Srednje vršne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se postižu tijekom 1 sata odnosno 3-4 sata. Nije bilo klinički značajnog učinka na koncentraciju losartana u plazmi kad je lijek primjenjivan uz standardan obrok. Distribucija Losartan i njegov aktivni metabolit se vežu >99% na proteine u plazmi, prvenstveno albumin. Volumen distribucije losartana je 34 litara. Ispitivanja na štakorima upućuju na to da losartan slabo prelazi krvno-moždanu barijeru, ako je uopće prelazi. Biotransformacija Oko 14% intravenski ili oralno primijenjene doze losartana se pretvara u njegov aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primjene losartan kalija označenog s 14 C, radioaktivnost koja cirkulira u plazmi se prvenstveno pripisuje losartanu i njegovom aktivnom metabolitu. Pored aktivnog metabolita, stvaraju se neaktivni metaboliti, uključujući dva važnija metabolita koja se stvaraju hidroksilacijom na butilnoj strani lanca i manji metabolit, glukuronid N-2 tetrazola. Eliminacija Klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita iz plazme je oko 600 ml/min odnosno 50 ml/min. Bubrežni klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 ml/min odnosno 26 ml/min. Kad se losartan primjenjuje oralno, oko 4% doze se izlučuje nepromijenjeno u urinu, a oko 6% doze se izlučuje u urinu kao aktivni metabolit. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna kod oralnih doza losartan kalija do 200 mg. Nakon oralne primjene, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi se smanjuju polieksponencijalno s konačnim poluvremenom od oko 2 sata odnosno 6-9 sati. Tijekom doziranja od 100 mg jedanput dnevno, niti losartan niti njegov aktivni metabolit se značajno ne nakupljaju u plazmi. I bilijarno i urinarno izlučivanje doprinose eliminaciji losartana i njegovih metabolita. Nakon oralne doze losartana označenog s 14 C kod čovjeka, oko 35% radioaktivnosti se pronalazi u urinu, a 58% u stolici. Karakteristike u posebnih skupina bolesnika Nakon oralne primjene kod bolesnika s blagom do umjerenom alkoholnom cirozom jetre, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su bile 5 puta odnosno 1,7 puta veće od koncentracija pronađenih kod mladih zdravih muških dobrovoljaca. Koncentracije losartana u plazmi nisu promijenjene kod bolesnika s klirensom kreatinina iznad 10 ml/min. U usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom, AUC za losartan je otprilike 2 veći u bolesnika na hemodijalizi. Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nisu promijenjene u bolesnika s oštećenjem bubrega ili bolesnika na hemodijalizi. Niti losartan niti aktivni metabolit ne mogu se ukloniti hemodijalizom.

9 5.3. Pretklinički podaci o neškodljivosti Losartan kalij primjenjivan u maksimalnim dozama nije se pokazao karcinogen u štakora i miševa. Nema dokaza o izravnoj genotoksičnosti u ispitivanjima provedenim s losartan kalijem i njegovim primarnim farmakološki aktivnim metabolitom (E-3174). Primjena losartan kalija nije imala učinka na plodnost i reproduktivnu sposobnost u ispitivanjima s mužjacima i ženkama štakora kojima su davane oralne doze losartan kalija do otprilike 150 odnosno 300 mg/kg/dnevno. Dokazano je da losartan kalij izaziva nuspojave na fetusima i novorođenim štakorima. Te nuspojave uključuju smanjenu tjelesnu težinu, smrtnost i/ili bubrežnu toksičnost. Pored toga, pokazalo se da su značajne razine losartana i njegovog aktivnog metabolita prisutne u mlijeku štakora. Na osnovi farmakokinetskih procjena, ti nalazi se pripisuju izloženosti lijeku u kasnom graviditetu i tijekom dojenja. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra: mikrokristalna celuloza, kalcij hidrogen fosfat dihidrat silicij dioksid, koloidni kroskarmeloza natrij talk magnezij stearat Film za Losartan 25 mg tablete: hipromeloza, laktoza monohidrat, titan dioksid (E171), glicerol triacetat, indigo karmin lak (E132) Film za Losartan 50 mg tablete: hipromeloza, laktoza monohidrat, titan dioksid (E171), glicerol triacetat, željezo oksid crveni (E172) 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenjivo Rok valjanosti 24 mjeseca.

10 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati pri temperaturi do 25 C. Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od vlage Vrsta i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika) Losartic tablete 25 mg - PVC/PE/PVDC//Al blister; 2 blistera po 14 tableta. Losartic tablete 50 mg - PVC/PE/PVDC//Al blister; 2 blistera po 14 tableta Upute za uporabu/rukovanje Ne postoje posebne upute o uporabi/rukovanju Ime i adresa proizvođača, odnosno podnositelja zahtjeva PLIVA HRVATSKA d.o.o. Ulica grada Vukovara 49, Zagreb, Hrvatska 6.8. Način i mjesto izdavanja Na recept (samo u ljekarnama i zdravstvenim ustanovama) Broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj LOSARTIC tablete 25 mg: UP/I /04-01/124 od 27. rujna LOSARTIC tablete 50 mg: UP/I /04-01/125 od 27. rujna Kolovoz, 2004.