SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Matrifen 12 mikrograma/h transdermalni flaster Matrifen 25 mikrograma/h transdermalni flaster Matrifen 50 mikrograma/h transdermalni flaster Matrifen 75 mikrograma/h transdermalni flaster Matrifen 100 mikrograma/h transdermalni flaster 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedan Matrifen 12 mikrograma/h transdermalni flaster sadržava 1,38 mg fentanila u flasteru površine 4,2 cm² i otpušta 12 mikrograma fentanila na sat. Jedan Matrifen 25 mikrograma/h transdermalni flaster sadržava 2,75 mg fentanila u flasteru površine 8,4 cm² i otpušta 25 mikrograma fentanila na sat. Jedan Matrifen 50 mikrograma/h transdermalni flaster sadržava 5,50 mg fentanila u flasteru površine 16,8 cm² i otpušta 50 mikrograma fentanila na sat. Jedan Matrifen 75 mikrograma/h transdermalni flaster sadržava 8,25 mg fentanila u flasteru površine 25,2 cm² i otpušta 75 mikrograma fentanila na sat. Jedan Matrifen 100 mikrograma/h transdermalni flaster sadržava 11,0 mg fentanila u flasteru površine 33,6 cm² i otpušta 100 mikrograma fentanila na sat. Za potpuni popis pomoćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Transdermalni flaster. Četvrtasti, prozirni flaster na odstranjivoj zaštitnoj foliji. Zaštitna folija je veća od flastera. Na flasterima su naziv i jačina proizvoda otisnuti različitim bojama: Matrifen 12 μg/h transdermalni flaster: smeđi otisak Matrifen 25 μg/h transdermalni flaster: crveni otisak Matrifen 50 μg/h transdermalni flaster: zeleni otisak Matrifen 75 μg/h transdermalni flaster: svijetloplavi otisak Matrifen 100 μg/h transdermalni flaster: sivi otisak 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Odrasli: Teška kronična bol, koja se adekvatno može kontrolirati samo opioidnim analgeticima. Djeca: Dugotrajno liječenje teške kronične boli kod djece u dobi iznad 2 godine koja primaju terapiju opioidima 4.2. Doziranje i način primjene 1

2 Fentanil transdermalni flasteri otpuštaju aktivnu tvar tijekom 72 sata. Brzina oslobađanja fentanila je 12, 25, 50, 75 i 100 mikrograma na sat, a odgovarajuća aktivna površina iznosi 4,2; 8,4; 16,8; 25,2 i 33,6 cm². Način primjene Za transdermalnu primjenu. Fentanil transdermalni flaster mora se primjenjvati na nenadraženu i neozračenu kožu, na ravnu površinu kože na trupu ili na nadlakticama. Kod mlađe se djece preporučuje flaster primijeniti na gornji dio leđa kako bi se smanjio rizik da dijete ukloni flaster. Dlake na mjestu primjene (bolje je odabrati područje bez dlaka) potrebno je odrezati škarama (ne brijati) prije sistemske primjene. Ukoliko je potrebno prethodno očistiti područje na koje se flaster primjenjuje, to treba učiniti čistom vodom. Sapuni, ulja, losioni, alkohol ili bilo koja druga sredstva koja mogu nadražiti kožu ili promijeniti njena svojstva ne smiju se koristiti. Prije upotrebe flastera koža mora biti potpuno suha. Budući da je transdermalni flaster s vanjske strane zaštićen vodonepropusnom folijom, može ga se nositi i za vrijeme kraćeg tuširanja. Transdermalni flaster se mora primijeniti odmah nakon otvaranja zatvorenog pakiranja. Nakon uklanjanja zaštitne folije, transdermalni flaster se mora čvrsto pritisnuti dlanom ruke i držati pritisnutim otprilike 30 sekundi, obrativši pažnju da čitav prijanja uz kožu, a naročito oko rubova. Ponekad ga je potrebno dodatno učvrstiti. Nakon aplikacije flastera isperite ruke sa čistom vodom. Fentanil transdermalni flaster potrebno je kontinuirano nositi tijekom 72 sata, a zatim ga zamijeniti. Novi flaster se uvijek nanosi na drugo mjesto (različito od prethodnog). Na isto mjesto flaster se može ponovno nanijeti tek nakon razdoblja od najmanje 7 dana. Transdermalni flaster se ne smije rezali ili dijeliti na bilo koji način (vidjeti dio 4.4). Upute za odlaganje vidjeti u dijelu 6.6. Dozu fentanila treba individualno prilagoditi bolesniku i te se mora redovito preispitati nakon svake primjene. ODRASLI: Izbor početne doze Doziranje fentanila temelji se na prethodnoj primjeni opioida, a uzima u obzir mogući razvoj tolerancije, istodobno uzimanje drugih lijekova, opće zdravstveno stanje bolesnika te stupanj težine poremećaja. Početna doza ne smije prelaziti 25 mikrograma/sat kada obrazac odgovora boli na na opioid nije posve poznat. Prijelaz s drugih opioida Pri prijelazu s oralnih ili parenteralnih opioida na terapiju fentanilom, početna doza mora se izračunati na sljedeći način: 1. Potrebno je odrediti količinu anlgetiku potrebnu tijekom posljednja 24 sata. 2. Preračunati tu dozu u odgovarajuću dozu oralnog morfina koristeći tablicu Pomoću tablice 2 odrediti odgovarajuću dozu fentanila. Tablica 1: Ekvianalgetička djelotvornost lijekova Sve i.m. i oralne doze navedene u tablici ekvivalentne su analgetičkom učinku 10 mg morfina primjenjenog intramuskularno. 2

3 Naziv lijeka Ekvianalgetička doza (mg) i.m.* oralno Morfin (kod ponovljenih doza)** 60 (kod pojedinačne ili povremene primjene) Hidromorfon 1,5 7,5 Metadon Oksikodon Levorfanol 2 4 Oksimorfin 1 10 (rektalno) Diamorfin 5 60 Petidin 75 - Kodein Buprenorfin 0,4 0,8 (sublingvalno) Ketobemidon * Temelji se na ispitivanjima s jednokratnom dozom, kad se i.m. doza svakog od gore navedenih lijekova uspoređivala sa morfinom da bi se postiglo jednaka djelotvornost. Oralne doze su preporučene doze kod promjene sa parenteralne na oralnu terapiju. ** Odnos 3:1 oralne i intramuskularne doze morfina temelji se na ispitivanju provedenom kod bolesnika koji pate od kronične boli. Tablica 2: Preporučena početna doza Matrifena temeljena na dnevnoj dozi oralnog morfina Oralna 24-satna doza oralnog morfina (mg/dan) Doza Matrifen transdermalnog flastera (μg/h) < Preračun doza temelji se na kliničkim ispitivanjima. Sheme bazirane na drugim ispitivanjima su se u kliničkoj praksi pokazale korisnima i mogu se koristiti. Početnu ocjenu maksimalnog analgetičkog učinka Matrifena ne smije se raditi prije isteka 24 sata od primjene flastera. Razlog tome je postupno povećanje serumske koncentracije fentanila tijekom prvih 24 sata nakon aplikacije flastera. Prethodnu terapiju s opioidima potrebno je stoga postupno ukidati od trenutka prve aplikacije do postizanja analgetičke djelotvornosti Matrifena. Titracija doza i terapija održavanja Flaster treba mijenjati svaka 72 sata. Dozu je potrebno pojedinačno titrirati dok se ne dostigne analgetička djelotvornost. U bolesnika koji iskuse izrazito smanjenje djelovanja u razdoblju od sata nakon primjene, može biti potrebno flaster zamijeniti nakon 48 sati. Doza 3

4 od 12 mikrograma/h je primjerena za titraciju doze u nižem području doziranja. Ako je analgezija nakon isteka početnog razdoblja primjene nedostatna, doza se nakon 3 dana može povećati, dok se ne postigne željeni učinak za pojedinog bolesnika. Dodatnu prilagodbu doze obično se mora provesti povećanjem u koracima od po 12 mikrograma/h ili 25 mikrograma/h, ali u obzir moraju uzeti dodatne potrebe za analgeticima te status boli kod bolesnika. Za prilagodbu doze i za doziranje veće od 100 mikrograma/h može se primijeniti više od jednog flastera. Bolesnicima mogu povremeno biti potrebne dodatne doze analgetika kratkog djelovanja zbog probojne boli. Kada potrebne doze Matrifena prijeđu 300 mikrograma/h, treba razmisliti o dodatnim ili alternativnim metodama analgezije ili alternativnoj primjeni opioida. Simptomi ustezanja zabilježeni su pri prelasku s dugotrajne terapije morfinom na transdermalni fentanil usprkos adekvatnoj analgetičkoj djelotvornosti. Ako se pojave simptomi ustezanja preporučljivo ih je liječiti kratkodjelujućim morfinom u niskim dozama. Prekid primjene Matrifena Ukoliko je potrebno prekinuti primjenu flastera, zamjena s drugim opioidima mora biti postupna, počevši od niskih doza koje se polako povećavaju. To je potrebno jer nakon odstranjenja flastera razina fentanila postupno pada; potrebno je najmanje 17 sati da se serumska koncentracija fentanila smanji za 50% (vidjeti dio 5.2). Opće je pravilo da prekid analgezije opioidima mora biti postupan kako bi se spriječili simptomi ustezanja (mučnina, povraćanje, proljev, anksioznost i tremor mišića). Primjena kod starijih bolesnika Starije ili kahektične bolesnike treba pomno pratiti i ako je potrebno smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4). Primjena kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega Bolesnike sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega je potrebno pažljivo promatrati zbog simptoma predoziranja te smanjiti dozu ukoliko je potrebno (vidjeti dio 4.4). Primjena kod bolesnika sa vrućicom Prilagodba doze može biti potrebna u bolesnika sa vrućicom (vidjeti dio 4.4). Primjena kod djece Djeca starija od 16 godina: pratiti preporučeno doziranje za odrasle. Djeca uzrasta 2-16 godina: Matrifen se smije primjenjivati isključivo samo kod djece koja podnose opioide (uzrasta 2 16 godina) i koja već uzimaju najmanje 30 mg ekvivalenta oralnog morfina na dan. Za prijelaz s oralnih ili parenteralnih opioida na Matrifen kod djece koristite tablicu 1 sa ekvianalgetičkom djelotvornosti lijekova te tablicu 3 s preporučenim početnim dozama Matrifena temeljenim na dnevnoj dozi oralnog morfina. Tablica 3: Preporučena početna doza Matrifena temeljena na dnevnoj dozi oralnog morfina 1 Peroralna 24-satna doza morfina (mg/dan) Doza Matrifen transdermalnog flastera (μg/h) za pedijatrijske bolesnike Preračuni doza temelje se na kliničkim ispitivanjima 2 Preračun na doze Matrifena veće od 25 μg/h isti je kod odraslih i kod djece 4

5 Za djecu koja primaju oralnu dozu morfina veću od 90 mg iz kliničkih ispitivanja su dostupni samo ograničeni podaci. U pedijatrijskim ispitivanjima, potrebna doza fentanil transdermalnog flastera je preračunata konzervativno: doza od 30 do 4544 mg oralnog morfina ili njegovog ekvivalenta dnevno zamijenjena je s jednim flasterom od 12 μg/h. Potrebno je istaknuti da se takav preračun kod djece odnosi samo na zamjenu s oralnog morfina (ili ekvivalenta) na fentanilski flaster. Preračun se ne smije primjeniti kod zamjene fentanila u drugi opioid jer može doći do predoziranja. Analgetski učinak prve doze Matrifen flastera neće biti optimalan prva 24 sata. Stoga, prvih 12 sati nakon prelaska na Matrifen sa prethodne terapije, bolesniku treba davati uobičajnu dozu prethodno primjenjivanog analgetika. U sljedećih 12 sati te analgetike potrebno je davati nakon procjene kliničke potrebe. S obzirom da serumska koncentracija dostiže maksimum nakon 12 do 24 sata od primjene fentanila, preporučuje se promatrati bolesnika radi nuspojava, koje uključuju i hipoventilaciju, tijekom najmanje 48 sati nakon početka terapije Matrifenom ili nakon titracije doze (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Titracija doze i terapija održavanja Ukoliko je analgetički učinak Matrifena nedostatan, moraju se primjeniti dodatne doze morfina ili nekog drugog opioida brzog djelovanja. Ovisno o potrebama za dodatnom analgezijom te statusu boli kod djeteta, može se odlučiti o povećanju doze tj. istodobnoj primjeni više flastera. Prilagodbu doze potrebno je provesti u koracima od 12 μg/h Kontraindikacije Matrifen je kontraindiciran u bolesnika s poznatom preosjetljivosti na fentanil ili bilo koju od pomoćnih tvari u flasteru. Akutna ili postoperativna bol, zbog nemogućnosti titriranja doze tijekom kratkotrajne primjene. Teška depresije disanja.teško oštećenje funkcije središnjeg živčanog sustava Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Transdermalni fentanil se ne smije primijenjivati u terapiji akutne ili postoperativne boli, zbog nemogućnosti titriranja doze tijekom kratkotrajne primjene i rizika od nastanka životno ugrožavajuće hipoventilacije. Bolesnici koji su doživjeli ozbiljne nuspojave moraju se nadgledati još 24 sata nakon uklanjanja transdermalnog flastera jer se serumska koncentracija fentanila postupno smanjuje i pada na 50% nakon 17 sati (raspon od 13 do 22 sata). I neupotrebljene i iskorištene fentanil transdermalne flastere potrebno je držati izvan pogleda i dohvata djece. Ne režite transdermalne flastere. Flaster koji je razdijeljen, razrezan ili na bilo koji način oštećen se ne smije upotrijebiti. Depresija disanja Kao i kod svih opioidnih analgetika, primjenom fentanil transdermalnih flastera bolesnici mogu razviti značajnu depresiju disanja, te ih je zbog toga potrebno pažljivo promatrati. Depresija disanja može potrajati i nakon uklanjanja flastera. Učestalost pojave depresije disanja povećava se s povećanjem doze fentanila (vidjeti dio 4.9, Predoziranje). Lijekovi koji djeluju na SŽS mogu pojačati depresiju disanja (vidjeti dio 4.5, Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). 5

6 Kronična plućna bolest Fentanil može uzrokovati teže nuspojave kod pacijenata s kroničnom opstruktivnom ili nekom drugom plućnom bolesti. Kod takvih bolesnika opioidi mogu smanjiti respiraciju i povećati otpor dišnih putova. Ovisnost o lijeku i mogućnost zlouporabe Tolerancija te fizička i psihička ovisnost mogu se razviti pri ponovljenoj primjeni opioida. Jatrogena ovisnost zbog primjene opioida je rijetka. Bolesnici s ovisnošću o lijekovima/ zloupotrebi alkohola u anamnezi imaju veći rizik od pojave ovisnosti i navikavanja na opioide. Bolesnici sa povećanim rizikom zlouporabe opioida mogu se ipak uspješno liječiti opioidima s prilagođenim oslobađanjem no potrebno je praćenje znakova pogrešne primjene, zlouporabe te ovisnosti. Fentanil se može zlouporabiti na sličan način kao i ostali opioidnih agonisti. Zlouporaba ili namjerna pogrešna primjena može dovesti do predoziranja i/ili smrti. Povišeni intrakranijalni tlak Matrifen se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji mogu biti posebno osjetljivi na intrakranijalne učinke uzrokovane retencijom CO 2 kao što su bolesnici s povišenim intrakranijalnim tlakom, poremećajima svijesti ili komom. Oprez je potreban i kod bolesnika s tumorom mozga. Bolesti srca Fentanil može izazvati bradikardiju. Matrifen se bolesnicima s bradiaritmijama mora davati uz oprez. Opioidi mogu uzrokovati hipotenziju, osobito kod bolesnika s hipovolemijom. Podležeća, simptomatska hipotenzija i/ili hipovolemija mora se korigirati prije započinjanja liječenja s transdermalnim fentanilom. Oštećenje funkcije jetre Fentanil se u inaktivne metabolite metabolizira u jetri, pa oštećenje funkcije jetre može odgoditi njegovu eliminaciju. U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre koji primaju transdermalni fentanil potrebno je pažljvo pratiti znakove toksičnosti fentanila i ako je potrebno smanjiti dozu (vidjeti dio 5.2, Farmakokinetička svojstva). Oštećenje funkcije bubrega Manje od 10% fentanila izlučuje se nepromijenjeno putem bubrega, a za razliku od morfina, nema poznatih aktivnih metabolita se izlučuju putem bubrega. Ako bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega primjenjuju transdermalni fentanil, mora se pomno obratiti pažnja na znakove toksičnosti fentanila, te prema potrebi smanjiti doza (vidjeti dio 5.2, Farmakokinetička svojstva). Vrućica i utjecaj vanjske topline Farmakokinetički model upućuje da se serumska koncentracija fentanila može povisiti za jednu trećinu ako se temperatura kože povisi na 40 C. Stoga je kod bolesnika s vrućicom potrebno obratiti pažnju na nuspojave opioida, te prema potrebi prilagoditi dozu. Postoji mogućnost za temperaturno ovisna povećanja fentanila koji se otpušta iz sustava što može rezultirati predoziranjem i smrću. Kliničko farmakološko ispitivanje provedeno na zdravim odraslim ispitanicima pokazalo je da primjena topline preko fentanilskog transdermalnog flastera povećava srednje AUC vrijednosti za 120% i srednje C max vrijednosti za 61%. Sve bolesnike potrebno je upozoriti da izbjegavaju izravno izlaganje mjesta na kojem Matrifen transdermalni flaster vanjskim izvorima topline kao što su grijani jastuci, termofori, električni pokrivači, grijani vodeni kreveti, lampe za grijanje ili sunčanje, tople kupke, saune te vruće spa kupke. 6

7 Interakcije s drugim lijekovima Interakcije sa CYP3A4 inhibitorima: Istodobna primjena citokrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitora (npr. ritonavira, ketokonazola, itrakonazola, troleandomicina, klaritromicina, nelfinavira, nefazodona, verapamila, diltiazema te amiodarona) i transdermalnog fentanila može rezultirati povećanjem plazmatske koncentracije fentanila. To može pojačati ili produljiti kako terapijske učinke, tako i nuspojave, te dovesti do ozbiljne depresije disanja. U takvim slučajevima potreban je dodatni oprez i nadzor bolesnika. Istodobna primjena CYP3A4 inhibitora s transdermalnim fentanilom se ne preporučuje, osim ako se bolesnik pažljivo nadzire. Bolesnike na transdermalnom fentanilu posebno one koji su na istodobnoj terapiji s CYP3A4 inhibitorima potrebno je nadzirati radi pojave depresije disanja te ukoliko je potrebno prilagoditi dozu. Stariji bolesnici Podaci prikupljeni u ispitivanjima intravenski primjenjenog fentanila pokazuju da kod starijih bolesnika može biti smanjeni klirens, a poluvrijeme lijeka produljeno, te da mogu biti osjetljiviji na lijek nego mlađi pacijenti. Kod starijih bolesnika koji primaju transdermalni fentanilpotrebno je praćenje uz primjenu opreza na znakove toksičnosti fentanila te ako je potrebno smanjiti dozu (vidjeti dio 5.2, Farmakokinetička svojstva). Upotreba kod djece Matrifen se ne smije primjenjivati kod djece koja ranije nisu primala opioide (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene). Mogućnost ozbiljne ili po život opasne hipoventilacije postoji neovisno o primjenjenoj dozi Matrifen transdermalnog flastera.nije ispitivana djelotvornost fentanil transdermalnog flastera kod djece mlađe od 2 godine. Matrifen se smije primjenjivati samo kod djece koja su ranije primala opioide, u dobi od 2 ili više godina (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene). Matrifen se ne smije primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine. Kako bi se dijete zaštitilo od slučajnog gutanja, mjesto primjene mora se pažljivo odabrati (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene) te nadzirati prijanjanje flastera. Dojenje Fentanil se izlučuje u majčino mlijeko, dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja s transdermalnim fentanilom. (vidjeti dio 4.6). Miastenija gravis Moguća je pojava neepileptičnih mioklonih reakcija. Potreban je oprez kod liječenja bolesnika s miastenijom gravis. Istodobna uporaba s miješanim agonistima/antagonistima Istodobna uporaba s buprenorfinom, nalbufinom ili pentazocinom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5) Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Istodobna primjena drugih depresora središnjeg živčanog sustava, uključujući opioide, sedative, hipnotike, opće anestetike, fenotiazine, sredstva za smirenje, relaksanse skeletne muskulature, sedativne antihistaminike i alkoholna pića, može dovesti do dodatnog depresivnog učinka; mogu se javiti hipoventilacija, hipotenzija, duboka sedacija, koma ili smrt. Zbog toga uporaba bilo kojeg od ovih lijekova istodobno s transdermalnim fentanilom zahtjeva poseban nadzor i brigu za bolesnika. Fentanil je lijek s visokim klirensom, koji se brzo i opsežno metabolizira uglavnom pomoću CYP3A4. Istodobna primjena citokrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitora (npr. ritonavira, ketokonazola, itrakonazola, troleandomicina, klaritromicina, nelfinavira, nefazodona, verapamila, diltiazema 7

8 te amiodarona) i transdermalnog fentanila može rezultirati povećanjem plazmatske koncentracije fentanila. To može pojačati ili produljiti kako terapijske učinke, tako i nuspojave, te može dovesti do teške depresije disanja. U takvim slučajevima, potrebni su posebna briga i nadzor bolesnika. Istodobna primjena CYP3A4 inhibitora s transdermalnim fentanilom se ne preporučuje, osim ako se bolesnik pomno nadzire (vidjeti dio 4.4). Inhibitori monoaminooksidaze (MAO inhibitori) Primjena transdermalnog fentanila se ne preporučuje u bolesnika koji zahtjevaju istodobnu primjenu MAO inhibitora. Prijavljene su ozbiljne i nepredvidive interakcije s MAO inhibitorima, koje uključuju potenciranje opijatnog učinka ili potenciranje serotoninergičnog učinka. Stoga se fentanil ne smije primjenjivati unutar 14 dana nakon prestanka uzimanja MAO inhibitora. Istodobna uporaba s miješanim agonistima/antagonistima Istodobna primjena s buprenorfinom, nalbufinom ili pentazocinom se ne preporučuje. Oni imaju visok afinitet za opioidne receptore sa relativno malom intrinzičkom aktivnosti, te stoga djelomično antagonistički djeluju na analgetski učinak fentanila, te mogu potaknuti simptome ustezanja kod bolesnika koji su ovisni o opioidima (vidjeti dio 4.4) Trudnoća i dojenje Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni transdermalnog fentanila kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su određenu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3, Neklinički podaci o sigurnosti primjene). Mogući rizik za ljude nije poznat, iako je primjećeno da fentanil kao i.v. anestetik prolazi kroz posteljicu tijekom rane trudnoće. Sindrom ustezanja kod novorođenčeta je zabilježen u novorođenčadi čije su majke kronično primjenjivale transdermalni fentalin tijekom trudnoće.transdermalni fentanil se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako je neophodan. Primjena fentanila pri porodu se ne preporučuje jer se ne smije primjenjivati u terapiji akutne ili postoperativne boli (vidjeti odjeljak 4.4, Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Obzirom da fentanil prolazi kroz posteljicu, primjena transdermalnog flastera tijekom porođaja može rezultirati depresijom disanja kod novorođenčeta. Fentanil se izlučuje u majčino mlijeko i može izazvati sedaciju i depresiju disanja kod dojenčeta. Stoga se dojenje mora prekinuti tijekom primjene transdermalnog fentanila i ne dojiti barem do 72 sata nakon uklanjanja flastera Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Fentanilski transdermalni flaster mogu smanjiti mentalne i/ili fizičke sposobnosti potrebne za obavljanje potencijalno opasnih zadataka kao što su upravljanje vozilima ili rad na strojevima Nuspojave Sigurnost transdermalnog fentanila je procijenjena na 1854 ispitanika koji su sudjelovali u 11 kliničkih ispitivanja (dvostruko-slijepo [kontrolirano placebom ili djelatnom tvari] i/ili otvoreno ispitivanje [bez kontrole ili aktivne kontrole]) u kojima je fentanil primijenjen za liječenje kronične maligne ili nemaligne boli. Ispitanici su uzeli najmanje 1 dozu transdermalnog fentanila iz čega su dobiveni sigurnosni podaci. Na temelju udruženih sigurnosnih podataka iz tih kliničkih ispitivanja najčešće prijavljene nuspojave (učestalost izražena u %) su bile: mučnina (35,7%), povraćanje (23,2%), zatvor (23,1%), somnolencija (15,0%), omaglica (13,1%) i glavobolja (11,8%). U sljedećoj tablici navedene su nuspojave prijavljene uz primjenu transdermalnog fentanila u kliničkim ispitivanjima, uključujući i gore navedene, te iz iskustava stečenih nakon stavljanja lijeka u promet. 8

9 Nuspojave su razvrstane po sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo česte ( 1/10); česte ( 1/100 do <1/10); manje česte ( 1/1000 do <1/100); rijetke ( 1/10000 do <1/1000); vrlo rijetke (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih kliničkih podataka). imunološkog sustava metabolizma i prehrane Psihijatrijski poremećaji oka uha i labirinta Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja probavnog sustava Vrlo često živčanog sustava somnolencija, omaglica, glavobolja Često Manje često Rijetko Nepoznato Preosjetljivost Anoreksija Nesanica, depresija, anksioznost, stanje konfuzije, halucinacije Tremor, parestezija Vrtoglavica Palpitacije, tahikardija Hipertenzija Agitacija dezorijentiranost, euforično raspoloženje Hipoestezija, konvulzije (uključujući kloničke i grand mal konvulzije), amnezija Bradikardija, cijanoza Hipotenzija, Dispneja Depresija disanja, respiratorni distres Mučnina, povraćanje, konstipacija Proljev, suha usta, bolovi u abdomenu, bolovi u gornjem abdomenu, dispepsija Hiperhidroza, pruritus, osip i eritem Ileus kože i potkožnog tkiva Ekcem, alergijski dermatitis, poremećaj kože, dermatitis, kontaktni dermatitis Mišićni spa- Trzanje miši- Mioza Apneja, hipoventilacija Subileus Anafilaktički šok, anafilaktička reakcija, anafilaktoidna reakcija Bradipneja 9

10 mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva bubrega i mokraćnog sustava reproduktivnog sustava i dojki Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene zmi Retencija mokraće Umor, periferni edem, astenija, opće loše stanje, osjećaj hladnoće ća Erektilna disfunkcija, seksualna disfunkcija Reakcije na mjestu primjene, bolest nalik gripi, osjećaj promijene temperature tijela, preosjetljivost na mjestu primjene, sindrom ustezanja Dermatitis na mjestu primjene, ekcem na mjestu primjene Kao i kod drugih opioidnih analgetika, tijekom ponovljene primjene fentanila mogu se razviti tolerancija, te fizička i psihološka ovisnost (vidjeti dio 4.4, Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Simptomi sustezanja opioida (npr. mučnina, proljev, povraćanje, anksioznost i drhtanje) se mogu javiti u nekih bolesnika nakon prelaska s prethodne terapije opioidnim analgeticima na fentanil transdermalni flaster ili ako se terapija naglo prekine.(vidjeti dio 4.2, Doziranje i način primjene). Zabilježeni su rijetki slučajevi neonatalnog sindroma ustezanja kod novorođenčadi majki koje su u trudnoći dugorotrajno primjenjivale transdermalni fentanil (vidjeti dio 4.6, Trudnoća i dojenje). Pedijatrijski ispitanici: Profil nuspojava kod djece i adolescenata liječenih fentanil transdermalnim flasterom je sličan onom primjećenom u odraslih. Nije identificiran dodatni rizik u pedijatrijskoj populaciji osim onog očekivanog kod primjene opioida za ublažavanje boli povezane s ozbiljnom bolesti te nema posebnog pedijatrijskog rizika povezanog s upotrebom fentanil transdermalnog flastera kod djece od 2 godine, ukoliko se upotrebaljava prema uputama. Vrlo česte nuspojave zabilježene kod djece u kliničkim ispitivanjima su vrućica, povraćanje i mučnina Predoziranje Simptomi Znakovi predoziranja fentanilom je produljenje njegovogfarmakološkog djelovanja, od kojih je naj ozbiljniji učinak depresija disanja. Liječenje Za liječenje depresije disanja potrebna je trenutačna primjena protumjera, uključujući uklanjanje flastera, te fizičku ili verbalnu stimulaciju pacijenta. Ove mjere mogu biti praćene davanjem specifičnih opioidnih antagonista kao što je nalokson. 10

11 Depresija disanja nastala predoziranjem može trajati dulje od djelovanja opioidnog antagonista. Zbog moguće renarkotizacije nakon uklanjanja flastera potrebno je pažljivo odrediti razmake između pojedinih iv. doza antagonista; može biti potrebna opetovana primjena ili kontinuirana infuzija naloksona. Prestanak narkotičkog učinka može dovesti do akutne boli i otpuštanja katekolamina. Ako to zahtijeva klinička situacija, potrebno je uspostaviti i održavati prohodnost dišnih puteva, po mogućnosti pomoću orofafingealnog ili endotrahelanog tubusa, te davati kisik i provoditi asistiranu ili kontroliranu ventilaciju. Treba održavati primjerenu tjelesnu temperaturu i unos tekućine. Ako se pojavi teška ili trajna hipotenzija, mora se razmotriti na hipovolemiju te ju kontrolirati sa odgovarajućim parenteralnim unosom tekućine. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: opijatni analgetici (opioidi), derivati fenilpiperidina ATK klasifikacija: N02AB03 Matrifen je transdermalni flaster koji osigurava kontinuirano otpuštanje fentanila. Fentanil je opioidni analgetik s afinitetom uglavnom za µreceptore. Njegovi primarni farmakološki učincisu ublažavanje boli i sedacija. Kod bolesnika koji prethodno nisu liječeni opioidima ublažavanje bola postiže se pri koncentraciji fentanila između 0.3 i 1.5 ng/ml. U toj skupini bolesnika učestalost nuspojava raste pri serumskim koncentracijama iznad 2 ng/ml. S povišenjem tolerancije rastu i najniža učinkovita koncentracija i koncentracija kod koje se javljaju neželjeni učinci. Razvoj tolerancije znatno se razlikuje među pojedinim ispitanicima. Sigurnost transdermalnog fentanila je procijenjena u tri otvorena klinička ispitivanja na 293 pedijatrijska bolesnika s kroničnom boli, starosti 2 do 18 godina od čega je 66 djece bilo uzrasta 2 do 6 godina. U ovim studijama dnevna oralna doza morfina od mg je zamijenjena s jednim transdermalnim flasterom od 12 μg/h. Početne doze od 25 μg/h i više primjenjene su kod 181 bolesnika koji su prethodno bili na dnevnoj opioidnoj terapiji od najmanje 45 mg oralnog morfina Farmakokinetička svojstva Fentanil transdermalni flaster omogućuje sistemsko otpuštanje tijekom 72 sata od primjene. Apsorpcija: Nakon prve primjene flastera serumska koncentracija fentanila postupno raste i ustaljuje se negdje između 12 i 24 sati, te ostaje razmjerno konstantna tijekom preostalog razdoblja do 72 sata. Do sljedeće 72-satne primjene uspostavlja se serumska koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže, koja se održava i daljnjim primjenema flastera iste veličine. Apsorpcija fentanila može se ponešto razlikovati na različitim mjestima primjene. U studijama sa zdravim dobrovoljcima primjećena je nešto niža apsorpcija fentanila (oko 25%) kada je flaster primjenjen na prsa, nego kada je primjenjen na leđa ili nadlakticu. Raspodjela: Vezanje fentanila za proteine plazme je 84%. Biotransformacija: Fentanil pokazuje linearnu kinetiku i metabolizira se primarno u jetri pomoću CYP3A4. Glavni metabolit norfentanil nije aktivan. Izlučivanje: Nakon uklanjanja flastera serumska koncentracija fentanila postupno se smanjuje, padajući oko 50% u sata kod odraslih i sati kod djece. Zbog kontinuirane apsorpcije fentanila kroz kožu smanjenje razine lijeka u serumu je sporije nego nakon IV 11

12 primjene. Oko 75% fentanila izlučuje se mokraćom, uglavnom u obliku metabolita, a manje od 10% izlučuje se nepromjenjeno. Oko 9% izlučuje se stolicom u obliku metabolita. Farmakokinetika kod posebnih skupina bolesnika Oštećenje funkcije jetre ili bubrega može uzrokovati povećanje serumske koncentracije. Stariji, kahektični ili općenito oslabljeni bolesnici mogu imati sniženi klirens fentanila, što može dovesti do produljenog poluvremena eliminacije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Djeca Prilagođeno tjelesnoj težini, klirens (L/hr/Kg) je 82% viši kod djece u dobi od 2 do 5 godina te 25% viši kod djece u dobi od 6 do 10 godina, u usporedbi sa djecom od 11 do 16 godina koji vjerojatno imaju klirens kao odrasli. Ovi nalazi uzimali su se u obzir kod određivanja preporučenog doziranja za pedijatrijske bolesnike. 5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene Standardna pretklinička ispitivanja farmakološke sigurnosti, genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza nisu pokazale posebnu opasnost za ljude. Istraživanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti i povećanje mortaliteta u štakora. Teratogeno djelovanje, međutim, nije opaženo. Testovi mutagenosti na bakterijama i štakorima pokazali su negativne rezultate. Kao i drugi opioidi, i fentanil je pokazao mutagene učinke in vitro u stanicama sisavaca. U terapijskim uvjetima mutageno djelovanje nije vjerojatno jer se učinci ispoljavaju samo u visokim koncentracijama. Dugotrajne studije kancerogenosti nisu provedene. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Dipropilenglikol Hidroksipropilceluloza Dimetikon Silikonski adheziv (otporan na amine) Otpuštajuća membrana, etilenvinilacetat (EVA) Polietilentereftalat (PET, pokrovna folija) Odstranjivi zaštitni film, poliesterski sloj prevučen fluoropolimerom Tinta za označavanje 6.2.Inkompatibilnosti Na području kože na koje će se staviti Matrifen transdermalni flaster, ne smiju se nanositi kreme, ulja, losion ili puder, jer mogu omesti prijanjanje Matrifena. 6.3.Rok valjanosti 3 godine 6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka Nema posebnih uvjeta Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Svaki flaster je pakiran u termo-zaštitnu vrećicu načinjenu od papira, aluminija i poliakrilonitrila (PAN). Pakiranje s 5 flastera. 12

13 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Primjena: vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene. Nisu dostupni farmakokinetički podaci o sigurnosti primjene Matrifena za druga mjesta primjene. Čak i nakon upotrebe, u transdermalnom flasteru ostaje velika količina fentanila. Zbog sigurnosti i zbog zaštite okoliša, iskorišteni flaster treba presaviti tako da adhezivna površina nalegne jedna na drugu i zbrinuti u skladu s propisima koji važe za zbrinjavanje opasnog otpada. Svaki neiskorišteni lijek treba vratiti u ljekarnu. Nakon stavljanja te nakon skidanja flastera, ruke je potrebno oprati vodom. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.,. Črnomerec 29 Zagreb 8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet Matrifen 12 mikrograma/h transdermalni flaster: UP/I /08-01/6 Matrifen 25 mikrograma/h transdermalni flaster: UP/I /08-01/7 Matrifen 50 mikrograma/h transdermalni flaster: UP/I /08-01/8 Matrifen 75 mikrograma/h transdermalni flaster: UP/I /08-01/9 Matrifen 100 mikrograma/h transdermalni flaster: UP/I /08-01/10 9. Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/datum obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Matrifen 12 mikrograma/h transdermalni flaster: UP/I /08-01/6 od 9.lipnja Matrifen 25 mikrograma/h transdermalni flaster: UP/I /08-01/7 od 9.lipnja Matrifen 50 mikrograma/h transdermalni flaster: UP/I /08-01/8 od 9.lipnja Matrifen 75 mikrograma/h transdermalni flaster: UP/I /08-01/9 od 9.lipnja Matrifen 100 mikrograma/h transdermalni flaster: UP/I /08-01/10 od 9.lipnja Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka Lipanj