SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA REGLINID 0,5 mg tablete REGLINID 1 mg tablete REGLINID 2 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV REGLINID 0,5 mg tablete: jedna tableta sadržava 0,5 mg repaglinida. REGLINID 1 mg tablete: jedna tableta sadržava 1 mg repaglinida. REGLINID 2 mg tablete: jedna tableta sadržava 2 mg repaglinida. Za pomoćne tvari vidjeti 6.1 Popis pomoćnih tvari. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Tableta. REGLINID 0,5 mg tableta je bijela, okrugla, bikonveksna tableta. REGLINID 1 mg tableta je žuta, okrugla, bikonveksna tableta, s razdjelnim urezom na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake polovice. REGLINID 2 mg tableta je boje breskve, okrugla, bikonveksna tableta, s razdjelnim urezom na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake polovice. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Repaglinid je namijenjen liječenju bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (o inzulinu neovisan tip šećerne bolesti) čija se hiperglikemija više ne može primjereno regulirati dijetom, smanjenjem tjelesne mase i tjelovježbom. Repaglinid je također indiciran u kombinaciji s metforminom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji nisu dobro regulirani uz primjenu samog metformina. Liječenje je potrebno započeti kao dodatak dijeti i tjelovježbi, kako bi se smanjila razina glukoze u krvi vezana uz obroke. 4.2 Doziranje i način primjene Repaglinid se uzima preprandijalno, a titracija doze je individualna kako bi se postigla optimalna regulacija glikemije. Osim uobičajene samokontrole glukoze u krvi i/ili urinu, potrebno je da liječnik periodično provjerava razinu glukoze u krvi kako bi se utvrdila najmanja učinkovita doza u bolesnika. Razina glikoziliranog hemoglobina je također bitna u praćenju odgovora bolesnika na liječenje. Periodična kontrola je neophodna kako bi se utvrdilo nedovoljno sniženje glukoze u krvi pri primjeni preporučene najveće doze lijeka (primarno zatajenje) ili kako bi se utvrdio nedostatak odgovarajućeg sniženja glukoze u krvi nakon početnog razdoblja djelotvornosti lijeka (sekundarno zatajenje). 1 H A L M E D

2 Kratkotrajna primjena repaglinida može biti dovoljna tijekom razdoblja prolaznog gubitka regulacije glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, koji su inače dobro regulirani dijetom. Repaglinid je potrebno uzimati prije glavnih obroka (preprandijalno). Doza lijeka obično se uzima unutar 15 minuta od obroka, iako vrijeme uzimanja može varirati od neposredno prije obroka do 30 minuta prije obroka (preprandijalno 2, 3 ili 4 obroka na dan). Bolesnike koji preskoče obrok (ili dodaju još jedan obrok) potrebno je upozoriti da preskoče (ili dodaju) dozu lijeka za taj obrok. U slučaju istodobne primjene repaglinida i drugih lijekova, doziranje treba procijeniti na temelju podataka navedenih u ostalim poglavljima sažetka (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi i 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). Početna doza lijeka Doziranje određuje liječnik, ovisno o potrebama bolesnika. Preporučena početna doza je 0,5 mg. Dozu lijeka potrebno je titrirati nakon jednog do dva tjedna, na temelju razine glukoze u krvi. Ako su bolesnici prethodno uzimali drugi oralni antidijabetik, preporučena početna doza je 1 mg. Doza održavanja Preporučena najveća pojedinačna doza je 4 mg, a uzima se uz glavne obroke. Ukupna najveća dnevna doza ne smije biti veća od 16 mg. Doziranje u posebnim skupinama bolesnika Repaglinid se primarno izlučuje putem žuči pa se stoga izlučivanje ne mijenja u slučaju bubrežne bolesti. Osam posto pojedinačne doze repaglinida izlučuje se putem bubrega te je ukupni plazmatski klirens lijeka smanjen u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega. Osjetljivost na inzulin povećana je u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega pa je oprez potreban pri titraciji doze u ovih bolesnika. Nema provedenih kliničkih studija u bolesnika starijih od 75 godina niti u bolesnika s insuficijencijom jetre (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Ne preporučuje se primjena repaglinida u bolesnika mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o njegovoj neškodljivosti i/ili učinkovitosti. U oslabljenih ili pothranjenih bolesnika, početna doza lijeka kao i doza održavanja zahtijevaju konzervativni pristup pa je neophodna oprezna titracija doze kako bi se izbjegle hipoglikemijske reakcije. 2 H A L M E D

3 Bolesnici koji primaju druge oralne antidijabetike Bolesnici mogu izravno prijeći na repaglinid s nekog drugog oralnog antidijabetika. Međutim, nema točno utvrđene povezanosti između doze repaglinida i drugih oralnih antidijabetika. Preporučena najveća početna doza u bolesnika koji su prešli na repaglinid je 1 mg, a uzima se prije glavnih obroka. Repaglinid se daje u kombinaciji s metforminom u slučajevima kada nije postignuta dobra regulacija glukoze u krvi uz primjenu samog metformina. Tada je potrebno nastaviti s dozom metformina, dok se repaglinid primjenjuje kao dodatna terapija. Početna doza repaglinida je 0,5 mg, a uzima se prije glavnih obroka; titriranje doze ovisi o razini glukoze u krvi kao i kod monoterapije. 4.3 Kontraindikacije - preosjetljivost na repaglinid ili na neki od pomoćnih sastojaka lijeka - šećerna bolest tipa 1 (o inzulinu ovisan tip šećerne bolesti), C-peptid negativan - dijabetička ketoacidoza, s ili bez kome - teško oštećenje jetrene funkcije - istodobna primjena gemfibrozila (vidi poglavlje 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Općenito Repaglinid se smije propisivati jedino kada loša regulacije glukoze u krvi i simptomi šećerne bolesti traju usprkos odgovarajućoj dijeti, tjelovježbi i smanjenju tjelesne mase. Repaglinid, kao i ostali lijekovi koji potiču izlučivanje inzulina, može izazvati hipoglikemiju. S vremenom u brojnih se bolesnika koji uzimaju oralne antidijabetike smanjuje njihov učinak na sniženje glukoze u krvi. Ovo može nastati zbog progresije težine šećerne bolesti ili zbog oslabljenog odgovora na terapiju. Pojava je poznata kao sekundarno zatajenje, za razliku od primarnog zatajenja kada je u određenih bolesnika lijek neučinkovit već pri prvoj primjeni. Prije definiranja stanja kao sekundarnog zatajenja, potrebno je procijeniti ispravnost doze lijeka te pridržavanje propisane dijete i tjelovježbe. Repaglinid se veže na određena vezna mjesta i kratkotrajno djeluje na β-stanice. U okviru dosadašnjih kliničkih studija, nije ispitivana primjena repaglinida u slučajevima sekundarnog zatajenja na druge lijekove koji potiču izlučivanje inzulina. Nisu provedena klinička ispitivanja kombinacije s drugim lijekovima koji potiču izlučivanje inzulina ili s akarbozom. Provedena su ispitivanja kombinirane terapije sa srednjedugodjelujućim inzulinom (NPH, Neutral Protamin Hagedorn insulin) ili s tiazolidindionima. Međutim, preostaje za utvrditi odnos koristi i rizika u usporedbi s ostalom kombiniranom terapijom. 3 H A L M E D

4 Kombinirana terapija s metforminom povezana je s povećanim rizikom od hipoglikemije. U bolesnika koji su inače stabilizirani primjenom oralnog antidijabetika, izloženost stresogenim čimbenicima, kao što je vrućica, ozljeda, infekcija ili kirurški zahvat, može izazvati poremećaj regulacije glikemije. Tada je neophodno prekinuti primjenu repaglinida te privremeno uvesti terapiju inzulinom. Primjena repaglinida može biti povezana s povećanom incidencijom akutnog koronarnog sindroma (npr. infarkt miokarda) (vidi poglavlje 4.8 Nuspojave i 5.1 Farmakodinamička svojstva). Istodobna primjena s drugim lijekovima Repaglinid je potrebno uzimati uz oprez ili izbjegavati u bolesnika koji primaju lijekove s utjecajem na metabolizam repaglinida (vidi poglavlje 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). Ako je istodobna primjena neophodna, potreban je pojačan nadzor razine glukoze u krvi i redovna klinička kontrola. Posebne skupine bolesnika Nisu provedene kliničke studije u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Također, nema provedenih kliničkih studija u djece i adolescenata mlađih od 18 godina te u bolesnika starijih od 75 godina. Stoga se liječenje repaglinidom ne preporučuje u ovim skupinama bolesnika. U oslabljenih i pothranjenih bolesnika preporučuje se oprezna titracija doze lijeka. Pri određivanju početne doze lijeka i doze održavanja treba imati konzervativni pristup (vidi poglavlje 4.2 Doziranje i način primjene). 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Poznati su brojni lijekovi koji utječu na metabolizam repaglinida. Stoga liječnik mora uzeti u obzir moguće interakcije navedene u daljnjem tekstu. In vitro podaci upućuju da se repaglinid prvenstveno metabolizira putem CYP2C8, ali i putem CYP3A4. Klinički podaci u zdravih ispitanika podržavaju pretpostavku da je CYP2C8 ključni enzim uključen u metabolizam repaglinida, dok CYP3A4 ima manju ulogu. Međutim, relativni se doprinos CYP3A4 može povećati inhibicijom CYP2C8. Stoga se metabolizam, pa tako i klirens repaglinida, može izmijeniti lijekovima koji inhibiraju ili aktiviraju navedene enzime citokroma P-450. Poseban je oprez potreban kada se istodobno s repaglinidom koriste inhibitori oba enzima (CYP2C8 i 3A4). Na temelju podataka in vitro studija, čini se da je repaglinid supstrat za aktivni unos u jetru (organska anionska transportna bjelančevina OATP1B1). Lijekovi koji inhibiraju OATP1B1 mogu isto tako imati potencijal da povećaju koncentraciju repaglinida u plazmi, kao što je zamijećeno za ciklosporin (vidi dolje). Sljedeće tvari mogu pojačati i/ili produljiti hipoglikemijski učinak repaglinida: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, ostali antidijabetici, inhibitori monoaminooksidaze (MAO), neselektivni beta blokatori, 4 H A L M E D

5 inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), salicilati, nesteroidni antireumatici (NSAR), oktreotid, alkohol i anabolički steroidi. Istodobna primjena gemfibrozila (600 mg dva puta na dan), koji je inhibitor CYP2C8, i repaglinida (jednokratna doza od 0,25 mg) u zdravih ispitanika povećava AUC repaglinida 8,1 puta, a c max 2,4 puta. Poluvrijeme eliminacije repaglinida produljuje se s 1,3 sata na 3,7 sata, što može rezultirati mogućim pojačanim i produljenim učinkom repaglinida na sniženje razine glukoze u krvi, dok se koncentracija repaglinida u plazmi nakon sedmog sata povećava 28,6 puta zbog gemfibrozila. Istodobna primjena gemfibrozila i repaglinida je kontraindicirana (vidi poglavlje 4.3 Kontraindikacije). Istodobna primjena trimetoprima (160 mg dva puta na dan), koji je umjereni inhibitor CYP2C8, i repaglinida (jednokratna doza od 0,25 mg) povećava AUC repaglinida 1,6 puta, c max 1,4 puta i t 1/2 1,2 puta, bez statistički značajnog učinka na razinu glukoze u krvi. Ovaj nedostatak farmakodinamskog učinka uočen je pri subterapijskim dozama repaglinida. Budući da sigurnosni profil ove kombinacije nije utvrđen pri dozama većim od 0,25 mg repaglinida i 320 mg trimetoprima, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu trimetoprima i repaglinida. Ako je primjena ovakve kombinacija neophodna, potrebno je pomno pratiti razinu glukoze u krvi i provoditi kliničko praćenje (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Rifampicin, koji je snažan aktivator CYP3A4, ali i CYP2C8, istodobno djeluje kao aktivator i inhibitor metabolizma repaglinida. Sedmodnevna prethodna terapija rifampicinom (600 mg), nakon koje je uslijedila istodobna primjena repaglinida (jednokratna doza 4 mg), sedmog je dana rezultirala u 50%-tnom smanjenju AUC repaglinida (učinak kombinirane aktivacije i inhibicije). Kada se repaglinid daje 24 sata nakon zadnje doze rifampicina, uočeno je 80%-tno smanjenje AUC repaglinida (učinak same aktivacije). Istodobna primjena rifampicina i repaglinida može stoga zahtijevati prilagodbu doze repaglinida koja se treba temeljiti na pomnom praćenju razine glukoze u krvi pri uvođenju terapije rifampicinom (akutna inhibicija), pri daljnjem doziranju (mješovita inhibicija i aktivacija), pri prestanku terapije (sama aktivacija) te do približno 2 tjedna nakon prestanka terapije rifampicinom kada više nema aktivacijskog učinka rifampicina. Ne može se isključiti da ostali aktivatori enzima, kao što je fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili gospina trava, mogu imati slični učinak. Učinak ketokonazola, koji je prototip snažnog i kompetitivnog inhibitora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinida ispitivan je na zdravim ispitanicima. Istodobna primjena 200 mg ketokonazola povećava AUC i c max repaglinida 1,2 puta, a profili koncentracije glukoze u krvi promijenjeni su za manje od 8% pri istodobnoj primjeni (jednokratna doza od 4 mg repaglinida). Istodobna primjena 100 mg itrakonazola, koji je inhibitor CYP3A4, također je ispitivana u zdravih ispitanika. Uočeno je povećanje AUC 1,4 puta, ali bez značajnijeg učinka na razinu glukoze. U interakcijskoj studiji na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena 250 mg klaritromicina, koji je snažan inhibitor CYP3A4, neznatno je povećavala AUC repaglinida (1,4 puta), i c max 1,7 puta, dok je srednju vrijednost AUC inzulina u serumu povećala 1,5 puta, a najveću koncentraciju 1,6 puta. Ostaje nejasan točan mehanizam ove interakcije. 5 H A L M E D

6 U studiji koja se provela na zdravim ispitanicima, istodobna je primjena repaglinida (jednokratna doza od 0,25 mg) i ciklosporina (ponovljena doza od 100 mg) povećala AUC repaglinida 2,5 puta, a c max otprilike 1,8 puta. Budući da interakcija nije utvrđena pri dozama repaglinida većim od 0,25 mg, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ciklosporina s repaglinidom. Ako je primjena ovakve kombinacija neophodna, potrebno je pomno pratiti razinu glukoze u krvi i provoditi kliničko praćenje (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije. Istodobna primjena substrata CYP3A4 enzima, kao što je cimetidin, nifedipin, estrogen ili simvastatin, s repaglinidom, nije značajno promijenila farmakokinetičke parametre repaglinida. U zdravih ispitanika repaglinid nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetička svojstva digoksina, teofilina i varfarina u stanju dinamičke ravnoteže. Stoga nije neophodna prilagodba doze ovih lijekova pri istodobnoj primjeni s repaglinidom. Sljedeći lijekovi mogu smanjiti hipoglikemijski učinak repaglinida: oralni kontraceptivi, rifampicin, barbiturati, karbamazepin, tiazidi, kortikosteroidi, danazol, hormoni štitnjače i simpatomimetici. Kada bolesnici na terapiji repaglinidom uzimaju ili prestaju uzimati prethodno navedene lijekove, potrebno je pomno praćenje zbog promjena u glukoregulaciji. Pri primjeni repaglinida zajedno s ostalim lijekovima koji se, kao i repaglinid, većinom izlučuju putem žuči, treba uzeti u obzir mogućnost pojave interakcija. 4.6 Trudnoća i dojenje Nisu provedena ispitivanja repaglinida u trudnica i u dojilja. Stoga se ne može procijeniti sigurnost primjene repaglinida u trudnica. Do sada repaglinid nije pokazao teratogeni učinak u studijama na životinjama. Embriotoksičnost te poremećaj razvoja ekstremiteta u fetusa i mladunčadi, uočeni su u štakora koji su bili izloženi većim dozama u posljednjoj fazi trudnoće ili tijekom razdoblja laktacije. Repaglinid je prisutan u mlijeku laboratorijskih životinja. Zbog svega navedenog, potrebno je izbjegavati primjenu repaglinida tijekom trudnoće, dok ga dojilje ne bi smjele koristiti. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Potrebno je upozoriti bolesnike na oprez kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje. Ovo je posebice važno u osoba koje imaju smanjenu ili ograničenu sposobnost prepoznavanja upozoravajućih znakova hipoglikemije, ili imaju česte epizode hipoglikemije. U takvim slučajevima potrebno je razmotriti da li je osoba sposobna za upravljanje vozilom. 4.8 Nuspojave Na temelju iskustva s repaglinidom i drugim antidijabeticima, uočene su sljedeće nuspojave, dok je njihova učestalost definirana kao: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100, 6 H A L M E D

7 <1/10), manje često ( 1/1000, <1/100), rijetko ( 1/10000, <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka). Poremećaji imunološkog sustava Vrlo rijetko: alergija. Opće reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija) ili imunološka reakcija kao vaskulitis. Poremećaji metabolizma i prehrane Često: hipoglikemija. Nepoznato: hipoglikemijska koma i nesvjestica izazvana hipoglikemijom. Kao i kod drugih antidijabetika, nakon primjene repaglinida uočene su hipoglikemijske reakcije. Ove su reakcije uglavnom blage i jednostavno se uklanjanju unosom ugljikohidrata. Ako su težeg stupnja, zahtijevaju liječničku pomoć s infuzijom glukoze. Kao i pri svim oblicima liječenja šećerne bolesti, pojava ovakvih reakcija ovisi o individualnim čimbenicima kao što su prehrambene navike, doza lijeka, tjelovježba i stres (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Interakcije s ostalim lijekovima mogu povećati rizik za hipoglikemiju (vidi poglavlje 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). Tijekom postmarketinškog praćenja, zabilježeni su slučajevi hipoglikemije u bolesnika koji su liječeni s repaglinidom u kombinaciji s metforminom ili tiazolidindionom. Poremećaji probavnog sustava Često: abdominalna bol i proljev. Vrlo rijetko: povraćanje i konstipacija. Nepoznato: mučnina. Probavne smetnje kao što je abdominalna bol, proljev, mučnina, povraćanje i konstipacija zabilježeni su tijekom kliničkih ispitivanja. Učestalost i težina ovih simptoma nije se razlikovala od onih koje su viđene pri primjeni drugih lijekova koji potiču izlučivanje inzulina. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Nepoznato: preosjetljivost. Kožne reakcije preosjetljivosti mogu se manifestirati kao eritem, svrbež, osipi i urtikarija. Ne postoji razlog za sumnju na križnu alergijsku reakciju sa sulfonilurejom, zbog razlika u njihovoj kemijskoj strukturi. Poremećaji oka Vrlo rijetko: smetnje vida. Promjene u razini glukoze u krvi mogu rezultirati u prolaznim smetnjama vida, osobito na početku terapije. Ovakvi su poremećaji zabilježeni u svega nekoliko slučajeva nakon uvođenja terapije repaglinidom. Tijekom kliničkih ispitivanja, ni jedan od tih slučajeva nije doveo do prestanka liječenja repaglinidom. Srčani poremećaji Rijetko: kardiovaskularna bolest. Šećerna bolest tipa 2 povezana je s povećanim rizikom za kardiovaskularne bolesti. U jednoj epidemiološkoj studiji, povećana incidencija akutnog koronarnog sindroma 7 H A L M E D

8 zabilježena je u skupini ispitanika na repaglinidu. Međutim, uzročno-posljedična povezanost ostaje upitna (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi i 5.1 Farmakodinamička svojstva). Poremećaji jetre i žuči Vrlo rijetko: poremećaji funkcije jetre. U vrlo je rijetkim slučajevima zabilježena teška disfunkcija jetre. Međutim, nije utvrđena uzročno-posljedična povezanost s repaglinidom. Vrlo rijetko: porast jetrenih enzima. Izolirani slučajevi porasta jetrenih enzima zabilježeni su tijekom liječenja repaglinidom. Većina je slučajeva blagog i prolaznog karaktera, a tek je nekoliko bolesnika prekinulo liječenje zbog porasta jetrenih enzima. 4.9 Predoziranje Repaglinid se primjenjivao s tjednim porastom doze od 4-20 mg četiri puta na dan u razdoblju od 6 tjedana. Sigurnost lijeka nije bila upitna. Budući da je u provedenoj studiji hipoglikemija izbjegnuta povećanim unosom kalorija, ovakvo bi predoziranje moglo rezultirati u pretjeranom učinku repaglinida na sniženje razine šećera u krvi uz razvoj hipoglikemijskih simptoma (npr. omaglica, znojenje, tremor, glavobolja). Ako se ovi simptomi pojave, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere kako bi se korigirao pad razine glukoze u krvi (primjena oralnih ugljikohidrata). Teži slučajevi hipoglikemije s pojavom epileptičkih napada, gubitkom svijesti ili komom potrebno je liječiti intravenskom primjenom glukoze. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: derivat karbamoil-metil benzojeve kiseline. ATK oznaka: A10BX02 Repaglinid je noviji kratkodjelujući oralni lijek koji potiče sekreciju inzulina. Repaglinid promptno smanjuje razinu glukoze u krvi stimulirajući otpuštanje inzulina iz gušterače, a ovaj učinak ovisi o funkcionalnosti β-stanica u otočićima gušterače. Repaglinid zatvara o ATP-u ovisne kalijeve kanale u membrani β-stanica vezivanjem za ciljnu bjelančevinu koja je različita od bjelančevine na koju se vežu drugi lijekovi koji potiču izlučivanje inzulina. Na taj način depolarizira β-stanice i izaziva otvaranje kalcijevih kanala. Posljedica toga je porast unosa kalcija što potiče sekreciju inzulina iz β-stanica. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, inzulinotropni odgovor na obrok pojavio se unutar 30 minuta nakon oralne doze repaglinida. Ovo je rezultiralo sniženjem razine glukoze u krvi tijekom razdoblja obroka. Porast razine inzulina izmjeren je samo u vrijeme obroka. Razina repaglinida u plazmi naglo pada te je u plazmi bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 izmjerena niska koncentracija lijeka četiri sata nakon njegove primjene. 8 H A L M E D

9 U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, sniženje razine glukoze u krvi ovisno o dozi lijeka potvrđeno je pri dozama repaglinida od 0,5 do 4 mg. Rezultati kliničkih studija pokazuju da se optimalno doziranje repaglinida postiže ako se primjenjuje prije glavnih obroka (preprandijalno doziranje). Doza se obično uzima unutar 15 minuta prije obroka, iako vrijeme uzimanja može varirati od neposredno prije obroka do najviše 30 minuta prije obroka. Jedna epidemiološka studija upućuje na povećani rizik od akutnog koronarnog sindroma u bolesnika liječenih repaglinidom u usporedbi s bolesnicima liječenih sulfonilurejom (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi i 4.8 Nuspojave). 5.2 Farmakokinetička svojstva Repaglinid se brzo apsorbira iz probavnog sustava, što dovodi do brzog porasta njegove koncentracije u plazmi. Najveća je razina lijeka u plazmi izmjerena unutar jednog sata nakon primjene. Nakon postizanja najveće koncentracije, razina lijeka u plazmi brzo pada te se repaglinid izlučuje unutar 4-6 sata. Poluvrijeme izlučivanja iz plazme je otprilike jedan sat. Za farmakokinetiku repaglinida karakteristično je sljedeće: srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti iznosi 63% (koeficijent varijacije 11%), malen volumen raspodjele od 30 L (što je u skladu s raspodjelom lijeka u unutarstaničnu tekućinu) i brzo izlučivanje lijeka iz krvi. U kliničkim ispitivanjima utvrđena je visoka interindividualna varijabilnost (60%) u koncentraciji repaglinida u plazmi. Intraindividualna varijabilnost je mala do umjerena (35%) pa s obzirom da se doza repaglinida titrira u odnosu na klinički odgovor, na njegovu učinkovitost ne utječe interindividualna varijabilnost. Izloženost repaglinidu je povećana u bolesnika s insuficijencijom jetre te u starijih osoba sa šećernom bolešću tipa 2. AUC vrijednost nakon 2 mg jednokratne doze repaglinida (4 mg u bolesnika s insuficijencijom jetre) iznosila je 31,4 ng/ml x sati (±28,3) u zdravih ispitanika, 304,9 ng/ml x sati (±228,0) u bolesnika s insuficijencijom jetre te 117,9 ng/ml x sati (±83,8) u starijih osoba sa šećernom bolešću tipa 2. Nakon 5-dnevnog liječenja repaglinidom (2 mg x 3/dan) u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina: ml/min) rezultati su pokazali značajni dvostruki porast izloženosti (AUC) i poluvremena života (t 1/2 ) u usporedbi s ispitanicima uredne bubrežne funkcije. Repaglinid se u ljudi veže u visokom postotku za bjelančevine plazme (više od 98%). Nema klinički značajne razlike u farmakokinetici repaglinida ako se davao 0, 15 ili 30 minuta prije obroka, ili natašte. 9 H A L M E D

10 Repaglinid se gotovo u cijelosti metabolizira, a niti jedan od metabolita nema klinički značajan hipoglikemijski učinak. Repaglinid i njegovi metaboliti izlučuju se prvenstveno putem žuči. Malen udio (manje od 8%) primijenjene doze prisutan je u urinu, prvenstveno u obliku metabolita. Manje od 1% nepromijenjenog lijeka izlučuje se fecesom. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Uobičajene farmakološke studije sigurnosti primjene, studije toksičnosti ponovljenih doza te studije utvrđivanja genotoksičnog i kancerogenog potencijala, nisu ukazale na poseban rizik za ljude. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari meglumin glicerol povidon poloksamer kukuruzni škrob celuloza, mikrokristalična kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni kalijev polakrilin magnezijev stearat boja željezov oksid, žuti (E172) (1 mg tablete) boja željezov oksid, crveni (E172) (2 mg tablete) 6.2 Inkompatibilnosti Nisu poznate. 6.3 Rok valjanosti 48 mjeseci 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Nema posebnih mjera za čuvanje lijeka. 6.5 Vrsta i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika) 90 (9x10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru. 90 (6x15) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka materijala - / - 10 H A L M E D

11 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Belupo, lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica Koprivnica, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET REGLINID 0,5 mg tablete: UP/I /10-01/359 REGLINID 1 mg tablete: UP/I /10-01/360 REGLINID 2 mg tablete UP/I /10-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet: DATUM IZRADE/REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Srpanj H A L M E D