SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Prolia 60 mg otopina za injekciju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 ml otopine za injekciju sadrži 60 mg denosumaba (60 mg/ml). Denosumab je humano monoklonalno IgG2 protutijelo proizvedeno iz stanične linije sisavaca (CHO) pomoću rekombinantne DNA tehnologije. Pomoćne tvari s poznatim djelovanjem: 1 ml otopine sadrži 47 mg sorbitola (E420) (vidjeti odjeljak 4.4). Cjeloviti popis pomoćnih tvari naveden je u odjeljku FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju (injekcija). Prozirna, bezbojna do žućkasta otopina koja može sadržavati tragove prozirnih do bijelih proteinskih čestica. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi koje su pod povećanim rizikom od fraktura. Prolia značajno umanjuje rizik od fraktura kralježaka, nevertebralnih fraktura te fraktura kuka. Liječenje gubitka kosti povezano sa smanjivanjem razine hormona u muškaraca s rakom prostate koji imaju povećani rizik od fraktura (vidjeti odjeljak 5.1). U muškaraca s rakom prostate koji primaju hormonsku ablaciju, Prolia značajno umanjuje rizik od fraktura kralježnice. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Preporučena doza Prolie je 60 mg primjenjena u obliku jedne supkutane injekcije u bedro, trbuh ili na stražnju stranu nadlaktice jednom u svakih šest mjeseci. Bolesnici moraju biti dostatno opskrbljeni s kalcijem i vitaminom D (vidjeti odjeljak 4.4). 1 H A L M E D

2 Bolesnici s oštećenjem bubrega Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Bolesnici s oštećenjem jetre Učinkovitost i sigurnost primjene denosumaba nisu ispitivani u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 5.2). Stariji bolesnici (dob 65) Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika. Pedijatrijska populacija Prolia se ne preporuča za primjenu u djece (dob < 18) jer u tih bolesnika nije utvrđena neškodljivost i učinkovitost Prolie. U ispitivanjima na životinjama inhibicija RANK/RANK liganda (RANKL) je bila povezana s inhibicijom rasta kosti i nedostatkom nicanja zubi (također vidjeti odjeljak 5.3). Način primjene Injekcije bi trebao davati osoba primjereno obučena za davanje supkutanih injekcija. Upute za uporabu, rukovanje i zbrinjavanje otpada su navedene u odjeljku Kontraindikacije - Hipokalcemija (vidjeti odjeljak 4.4). - Preosjetljivost na aktivnu tvar ili bilo koju pomoćnu tvar. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Dodatak kalcija i vitamina D Primjeren unos kalcija i vitamina D je važan u svih bolesnika. Mjere opreza pri uporabi Prije započinjanja terapije, hipokalcemija se mora popraviti odgovarajućim unosom kalcija i vitamina D. Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili koji su na dijalizi imaju povećan rizik za razvijanje hipokalcemije. U bolesnika koji su predisponirani za hipokalcemiju preporuča se kliničko praćenje razina kalcija. Bolesnici koji primaju Proliu mogu razviti infekciju kože (pretežno celulitis) zbog koje mogu biti hospitalizirani (vidjeti odjeljak 4.8). Bolesnike treba savjetovati da u slučaju znakova ili simptoma celulitisa odmah zatraže medicinsku pomoć. U bolesnika koji su primali bisfosfonate, drugu skupinu antiresorptivnih tvari, zabilježena je osteonekroza čeljusti (ONJ). U većini slučajeva radilo se o bolesnicima oboljelim od raka koji su primali bisfosfonate intravenozno te bili na stomatološkim zahvatima; međutim, neki slučajevi su se dogodili u bolesnika s postmenopauzalnom osteoporozom. U kliničkim ispitivanjima s bolesnicima 2 H A L M E D

3 koji su primali denosumab u dozi od 60 mg svakih šest mjeseci zbog postmenopauzalne osteoporoze ili zbog gubitka kosti uzrokovane hormonskom ablacijskom terapijom kod netametastazirajućeg raka prostate ili dojke nije zabilježen niti jedan slučaj ONJ. Slučajevi ONJa su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima s bolesnicima koji boluju od uznapredovalog raka na terapiji denosumabom u ispitivanoj dozi od 120 mg mjesečno. Poznati faktori rizika za ONJ uključuju dijagnozu raka s lezijama kosti, istovremene terapije drugim lijekovima (npr. kemoterapija, antiangiogenični biološki lijekovi, kortikosteroidi, radioterapija glave i vrata), slaba higijena usne šupljine, vađenje zubi ili drugi poremećaju u isto vrijeme (npr. od ranije poznata bolest zubi, anemija, koagulopatija, infekcija). Tijekom terapije Proliom treba održavati dobru higijenu usne šupljine. Ako tijekom terapije Proliom dođe do ONJa, vodite plan rješavanja temeljem kliničkog rasuđivanja i pojedinačne procjene koristi i rizika za svakog bolesnika. Upozorenja o pomoćnim tvarima Proliu ne bi trebali rabiti bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima netolerancije fruktoze. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po 60 mg te je u osnovi bez natrija. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija Nisu se provodila nikakva ispitivanja interakcija. Ne postoje klinički podaci o istovremenoj primjeni denosumaba i hormonske nadomjesne terapije (estrogen), međutim, smatra se da je potencijal farmakodinamičke interakcije malen. Temeljem podataka iz ispitivanja o prijelazu s jedne terapije na drugu (alendronat u denosumab) u postmenopauzalnih žena s osteoporozom, farmakokinetika i farmakodinamika denosumaba nije se mijenjala zbog ranije terapije alendronatom. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Ne postoje adekvatni podatci o korištenju Prolie u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3). U genetički modificiranih miševa kojima je uklanjanjem gena isključen RANKL ( knockout soj miša ), ispitivanja upućuju da bi odsustvo RANKL-a (ciljno mjestona koji se vezuje denosumab vidjeti odjeljak 5.1) moglo utjecati na razvoj limfnih čvorova u fetusa te da bi moglo dovesti do postnatalnih oštećenja nicanja zubi i koštanog rasta (vidjeti odjeljak 5.3). Ne preporuča se uporaba Prolie u trudnica. Dojenje Nije poznato izlučuje li se denosumab u ljudskom mlijeku. Ispitivanja na knockout soju miševa ukazuju da odsustvo RANKL-a tijekom trudnoće može utjecati na sazrijevanje mliječne žlijezde što može dovesti do oslabljene laktacije u postpartalnom razdoblju (vidjeti odjeljak 5.3). Odluku o suzdržavanju od dojenja ili suzdržavanju od terapije Proliom treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za novorođenče/dojenče te korist terapije Proliom za ženu. 3 H A L M E D

4 Plodnost Ne postoje podaci o učinku desnosumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala izravne ili neizravne štetne učinke u pogledu plodnosti (vidjeti odjeljak 5.3). 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Prolia ne djeluje ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Tablični prikaz sažetka nuspojava Neškodljivost Prolie procjenjivana je u kliničkim ispitivanjima faze II i III koja su bila kontrolirana placebom u postmenopauzalnih žena s osteoporozom (u trajanju do 5 godina) i bolesnika s rakom dojke ili prostate koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju. Sljedeća je razdioba korištena za klasifikaciju nuspojava prijavljenih u tim kliničkim ispitivanjima faze II i III: (vidjeti tablicu 1): vrlo česte ( 1/10), česte ( 1/100 do <1/10), manje česte ( 1/1 000 do <1/100), rijetke ( 1/ do <1/1 000) i vrlo rijetke (<1/10 000) temeljeno na učestalosti događaja tijekom jedne godine. Unutar svakog grupiranja po učestalosti i razredu organskog sustava, nuspojave su navedene od težih ka lakšima. Tablica 1: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima faze II i faze III koja su bila kontrolirana placebom u žena s postmenopauzalnom osteoporozom i u bolesnika s rakom dojke ili prostate koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju Organski sustav prema MedDRA klasifikaciji Kategorija učestalosti Nuspojava Infekcije i zaraze Poremećaji metabolizma i prehrane Česte Česte Manje česte Manje česte Manje česte Infekcija urinarnog sustava Infekcija gornjeg dišnog sustava Divertikulitis 1 Celulitis 1 Infekcija uha Vrlo rijetke Hipokalcijemija 1 Poremećaji živčanog sustava Česte Išijas Poremećaji vida Česte Katarakte 1 Gastrointestinalni poremećaji Česte Konstipacija Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićnokoštanog i vezivnog tkiva Česte Manje česte Česte Osip Ekcem Bol u ekstremitetima 4 H A L M E D

5 1 Vidjeti odjeljak Opis određenih neželjenih reakcija U združenoj analizi podataka iz svih placebom kontroliranih ispitivanja faze II i faze III, zabilježena je bolest slična gripi s učestalošću od 0,006 po godini ispitanika za denosumab te 0,003 po godini ispitanika za placebo. Iako je ovaj disbalans uočen kroz združenu analizu, nije ga se identificiralo u stratificiranoj analizi koja se rabila za računanje nuspojava koji su navedene u tablici 1. Ovaj disbalans nije uočen u nijednom pojedinačnom ispitivanju. Opis određenih nuspojava Hipokalcijemija Nakon davanja Prolie ženama u postmenopauzi s osteoporozom, u dva klinička ispitivanja faze III, koja su bila kontrolirana placebom, približno 0,05% (2 od 4 050) bolesnica imalo je sniženje razine kalcija u serumu (manje od 1,88 mmol/l). Sniženje razine kalcija u serumu (manje od 1,88 mmol/l) tijekom dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III nisu zabilježena u bolesnika koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju. Infekcije kože Ukupna incidencija kožnih infekcija u kliničkim ispitivanjima faze III koja su kontrolirana s placebom bila je slična u skupinama placeba i Prolie i u žena u postmenopauzi s osteoporozom (placebo [1,2%, 50 od 4 041] vs Prolia [1,5%, 59 od 4 050]) i u bolesnika s rakom dojke ili prostate koji primaju hormonsku ablacijsku terapiju (placebo [1,7%, 14 od 845] vs Prolia [1,4%, 12 od 860]). Infekcije kože zbog kojih je došlo do hospitalizacije u postmenopauzalnih žena s osteoporozom koje su primale placebo zabilježene su u 0,1% (3 od 4.041) vs 0,4% (16 od 4 050) kod žena koje su primale Proliu. U tim slučajevima pretežno se radilo o celulitisu. U ispitivanjima sa rakom dojke i rakom prostate, kožne infekcije su zabilježene kao teške nuspojave u sličnoj mjeri i za skupine koje su primale placebo (0,6%, 5 od 845) i za skupine koje su primale Proliu (0,6%, 5 od 860) Osteonekroza čeljusti U kliničkom programu u kojem je ispitivana osteoporoza (8710 bolesnika liječenih 1 godine), na lijeku Prolia rijetko je prijavljivana osteonekroza čeljusti (vidjeti odjeljak 4.4). Katarakta Disbalans nuspojave katarakte zabilježen je u jednom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s rakom prostate koji su primali deprivacijsku androgensku terapiju (ADT) (4,7% denosumab, 1,2% placebo). Disbalans nije zabilježen žena u postmenopauzi s osteoporozom ili žena koje primaju terapiju inhibitorima aromataze zbog nemetastazirajućeg raka dojke. Divertikulitis Neujednačenost nuspojave divertikulitisa zabilježen je u jednom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s rakom prostate koji su primali ADT (1,2% denosumab, 0% placebo). Incidencija divertikulitisa je bila usporediva u obje terapijske skupine, i u žena u postmenopauzi s osteoporozom kao i u žena koje primaju terapiju inhibitorima aromataze zbog nemetastazirajućeg raka dojke. Ostale posebne populacije 5 H A L M E D

6 U slučaju izostanka nadopune kalcija, bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili bolesnici koji su na dijalizi, u kliničkim su ispitivanjima imali povećan rizik za razvijanje hipokalcijemije. Dostatan unos kalcija i vitamina D je važan za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili za bolesnike koji su na dijalizi (vidjeti odjeljak 4.4). 4.9 Predoziranje U kliničkim ispitivanjima nije bilo iskustava sa predoziranjem. U kliničkim ispitivanjima Prolia se primjenjivala u dozama do 180 mg svaka 4 tjedna (kumulativne doze do 1080 mg tijekom 6 mjeseci), i nisu zabilježene nikakve dodatne nuspojave. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kosti ostali lijekovi koji djeluju na koštanu strukturu i mineralizaciju, ATK oznaka: M05BX04 Mehanizam djelovanja Denosumab je humano monoklonsko antitijelo (IgG2) usmjereno na RANKL za koji se veže visokim afinitetom i specifičnosti, spriječavajući aktivaciju njegovog receptora RANK na površini prekursora osteoklasta i na osteoklastima. Spriječavanje RANKL/RANK interakcije inhibira stvaranje osteoklasta te njihovu funkciju i preživljavanje te stoga smanjuju resorpciju kosti u kortikalnoj i trabekularnoj kosti. Farmakodinamički učinci Terapija Proliom je brzo smanjila brzinu obnavljanja kosti, dosežući nanjižu vrijednosti koštanog markera resorpcije u serumu 1 C-telopeptida (CTX) (85% smanjenje) kroz tri dana, uz održanje smanjenja tijekom razdoblja doziranja. Na kraju svakog razdoblja doziranja, smanjenja CTX su djelomično oslabljena sa maksimalnog smanjenja od 87% na približno 45% (raspon 45-80%), odražavajući reverzibilnost učinaka Prolie na preoblikovanje kostiju jednom nakon što je smanjenja vrijednosti razine u serumu. Ti su učinci bili zadržani s kontinuiranom terapijom. Markeri obnavljanja kosti, su općenito, unutar devet mjeseci od zadnje primijenjene doze dosegli pre-terapijske razine vrijednosti. Pri ponovnom uvođenju terapije, smanjenja u CTX zbog denosumaba su bila slična onima kao u bolesnika koji počinju s primarnom terapijom denosumabom. Imunogenost U kliničkim ispitivanjima nisu otkrivena neutralizirajuća antitijela za Proliu. Korištenjem osjetljive metode imunoassay, <1% bolesnika koji se primali denosumab u razdoblju do 5 godina bilo je pozitivno na ne-neutralizirajuća vezna antitijela, bez dokaza o izmijenjenoj farmakokinetici, toksičnosti ili kliničkom odgovoru. Terapija osteoporoze u žena u postmenopauzi U žena u postmenopauzi ispitivana je učinkovitost i neškodljivost Prolie primjenjivane jednom svakih šest mjeseci tijekom razdoblja od tri godine (7808 žena u dobi godine, od kojih je 23,6% imalo pretežno frakture kralježnice) s početnom mineralnom gustoćom kosti (BMD) lumbalne kralježnice ili cijelog kuka u T-vrijednostima između 2,5 i 4,0 te prosječnom apsolutnom vjerojatnošću za frakturu unutar 10 godina od 18,60% (decili: 7,9-32,4%) za veću osteoporotičnu frakturu te 7,22% (decili: 1,4-14,9%) za frakturu kuka. Iz ovog ispitivanja su isključene žene s drugim bolestima ili terapijama koje 6 H A L M E D

7 mogu utjecati na kosti. Žene su dnevno primale dodatak kalcija (barem mg) i vitamina D (barem 400 IU). Učinci na frakture kralješnice Prolia je značajno smanjila rizik od novih fraktura kralješnice tijekom prve, druge i treće godine (p < ) (vidjeti tablicu 2). Tablica 2: Učinak Prolie na rizik od novih fraktura kralješnice Udio žena sa frakturama (%) Placebo Prolia Apsolutno smanjenje (%) rizika Relativno smanjenje (%) rizika n = n = (95% CI) (95% CI) 0-1 godina 2,2 0,9 1,4 (0,8; 1,9) 61 (42, 74)** 0-2 godina 5,0 1,4 3,5 (2,7; 4,3) 71 (61,79)** 0-3 godina 7,2 2,3 4,8 (3,9; 5,8) 68 (59, 74)* *p < , **p < eksplorativna analiza Učinak na frakture kuka Prolia je pokazala 40% relativno smanjenje (0,5% smanjenje apsolutnog rizika) rizika frakture kuka tijekom tri godine (p < 0,05). Tijekom tri godine incidencija frakture kuka bila je 1,2% u skupini koja je primala placebo u usporedbi s 0,7% u skupini koja je primala Proliu. U post-hoc analizi u žena > 75 godina zabilježeno je 62% smanjenje relativnog rizika s Proliom (1,4% smanjenje apsolutnog rizika, p < 0,01). Učinak na sve kliničke frakture Prolia je značajno smanjila frakture za sve tipove/skupina fraktura (vidjeti tablicu 3). Tablica 3: Učinak Prolie na rizik kliničkih fraktura kroz tri godine Udio žena sa frakturom (%) + Placebo Prolia n = n = Apsolutno smanjenje rizika (%) (95% CI) Relativno smanjenje rizika (%) (95% CI) 6,4 5,2 1,2 (0,1; 2,2) 20 (3, 34)* 8,0 5,3 2,7 (1,6; 3,9) 35 (22, 45)*** Bilo koja klinička fraktura 1 10,2 7,2 2,9 (1,6; 4,2) 30 (19, 41)*** Klinička fraktura kralježnice 2,6 0,8 1,8 (1,2; 2,4) 69 (53, 80)*** Nevertebralna fraktura 2 8,0 6,5 1,5 (0,3; 2,7) 20 (5, 33)** Značajna nevertebralna fraktura 3 Značajna osteoporotička fraktura 4 7 H A L M E D

8 *p 0,05; **p = 0,0106 (sekundarna završna točka uključena u prilagodbu za multiciplitet), ***p 0, Učestalost događaja temeljem Kaplan-Meier procjena tijekom tri godine. (1) Uključuje kliničke frakture kralješnice i nevertebralne frakture. (2) Isključuje frakture kralješnice, lubanje, lica, mandibule, metakarpusa te falangi prstiju ruku i nogu. (3) Uključuje zdjelicu, distalni femur, proksimalnu tibiju, rebra, proksimalni humerus, podlakticu i kuk. (4) Uključuje kliničke frakture kralješnice, kuka, podlaktice, i humerusa, prema definiciji SZO. Prolia je smanjila rizik od nevertebralnih fraktura u žena s inicijalnim BMD vrata femura -2,5; (35% smanjenje relativnog rizika: 4,1% smanjenje apsolutnog rizika; p < 0,001; eksplorativna analiza). Smanjenje incidencije novih fraktura kralješnice i kuka te nevertebralnih fraktura uzimanjem Prolie tijekom tri godine je bilo konzistentno, neovisno o inicijalnim desetogodišnjem riziku za frakturu. Učinak na mineralnu gustoću kostiju Na svim mjerenim mjestima, Prolia je u usporedbi sa placebom značajno povisila BMD tijekom jedne, dvije i tri godine. Prolia je tijekom tri godine povisila BMD za 9,2% u lumbalnoj kralješnici, 6,0% za cijeli kuk, 4,8% na vratu femura, 7,9% na trohanteru kuka, 3,5% u distalnoj trećini radiusa i 4,1% za cijelo tijelo (za sve p < 0,0001). U kliničkim ispitivanjima kojima se ispitivao učinak prestanka uzimanja Prolie BMD se vratio na približne razine prije terapije i ostao iznad placeba tijekom 18 mjeseci od zadnje doze. Ti podaci ukazuju da je za održavanje učinka lijeka potrebna stalna terapija Proliom. Ponovno uvođenje Prolie je rezultiralo u porastu BMD koji je bio sličan onima kada je Prolia uvedena po prvi puta. Histologija kosti Histologija kosti je ispitivana u 62 žene u postmenopauzi s osteoporozom ili smanjenom koštanom masom koje su nakon ranije terapije alendronatom prešle na terapiju Proliom u razdoblju od jedne do tri godine. Rezultati biopsije kostiju iz oba ispitivanja pokazali su normalnu arhitekturu i kvalitetu kosti bez znakova defekata mineralizacije, vlaknaste kosti ili fibroze koštane srži. Terapija gubitka kosti povezanog s deprivacijom androgena Učinkovitost i sigurnost primjene Prolie primjenjivane jednom svakih šest mjeseci tijekom tri godine ispitivana je u muškaraca s histološki potvrđenim nemetastazirajućim rakom prostate koji su primali ADT (1468 muškaraca u dobi godina) koji su imali povećan rizik od fraktura (definirano kao > 70 godina, ili mlađi od < 70 godina s vrijednostima BMD-T lumbalne kralješnice, cijelog kuka ili vrata femura < -1,0 ili osteoporotična fraktura u anamnezi). Svi muškarci dnevno su primali dodatni kalcij (barem mg) i vitamin D (barem 400 IU). Na svim kliničkim mjestima mjerenja, Prolia je spram terapije placebom značajno povisila BMD tijekom tri godine: 7,9% na lumbalnoj kralješnici, 5,7% na cijelom kuku, 4,9% na vratu femura, 6,9% na trohanteru kuka, 6,9% distalne trećina radiusa i 4,7% cijelog tijela (za sve p < 0,0001). U prospektivno planirano eksploratornoj analizi jedan mjesec nakon inicijalne doze zabilježen je značajan porast BMDa na lumbalnoj kralješnici, cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka. Prolia je značajno smanjila relativan rizik novih fraktura kralješnice tijekom jedne godine: 85% (1,6% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom jedne godine, 69% (2,2% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom dvije godine i 62% (2,4% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom tri godine (za sve p < 0,01). 8 H A L M E D

9 Terapija gubitka kosti povezana s adjuvantnom terapijom inhibitora aromataze Učinkovitost i sigurnost primjene Prolie primjenjivane jednom svakih šest mjeseci tijekom dvije godine ispitivana je u žena s nemetastazirajućim rakom dojke (252 žene u dobi godine) s inicijalnim BMD-T vrijednostima između -1,0 do -2,5 na lumbalnoj kralješnici, cijelom kuku ili vratu femura. Sve žene su dnevno primale dodatni kalcij (barem mg) i vitamin D (barem 400 IU). Primarna mjera učinkovitosti bila je promjena BMD lumbalne kralješnice u postotcima, učinkovitost spram fraktura nije procjenjivana. Na svim mjerenim mjestima, Prolia je spram terapije placebom značajno povisila BMD tijekom dvije godine: 7,6% na lumbalnoj kralješnici, 4,7% na cijelom kuku, 3,6% na vratu femura, 5,9% na trohanteru kuka, 6,1% distalne trećine radiusa i 4,2% cijelog tijela (za sve p < 0,0001). Europska agencija za lijekove je odstupila od obveze predavanja rezultata ispitivanja s Proliom za sve podskupine dječjih bolesnika u terapiji menopauzalnih i perimenopauzalnih poremećaja te u terapiji gubitka kosti povezanog s terapijom smanjivanja spolnih hormona. Za informacije o uporabi u djece vidjeti odjeljak Farmakokinetička svojstva Nakon supkutane primjene doze od 1,0 mg/kg, što približno odgovara odobrenoj dozi od 60 mg, izloženost temeljem područja ispod krivulje (AUC) bilo je 78%, u usporedbi s intravenskom primjenom iste razine doze. Za supkutanu dozu od 60 mg, maksimalna koncentracija denosumaba u serumu (C max ) od 6 μg/ml (raspon 1-17 μg/ml) zabilježena je tijekom 10 dana (raspon 2-28 dana). Nakon vrijednosti C max, razine u serumu su se smanjivale s poluživotom od 26 dana (raspon 6-52 dana) tijekom razdoblja od tri mjeseca (raspon 1,5-4,5 mjeseci). Šest mjeseci nakon doze pedeset i tri posto (53%) bolesnika nije imalo mjerljive količine denosumaba. U ispitivanjima raspona doza, denosumab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku ovisnu o dozi, s nižim klirensom pri većim dozama ili koncentracijama, ali s povećanjima izloženosti koji su proporcionalni dozama pri dozama 60 mg i većim. Nakon višestrukog supkutanog doziranja od 60 mg jednom svakih šest mjeseci, tijekom vremena nije zabilježena akumulacija ili promjena farmakokinetike denosumaba. Stvaranje vezivnih antitijela za denosumab nije utjecalo na farmakokinetiku denosumaba i bilo je slično u muškaraca i žena. Izgleda da dob (28-87 godina), rasa i stanje bolesti (niska koštana masa ili osteoporoza, rak prostate ili dojke) ne utječu značajno na farmakoinetiku denosumaba. Zabilježen je trend između više tjelesne mase i niže izloženosti temeljem područja ispod krivulje (AUC) i C max. Međutim, taj trend se ne smatra klinički važnim obzirom da su učinci temeljeni na markerima koštane pregradnje i povećanja BMDa bili konzistentni unutar širokog raspona tjelesnih težina. Denosumab ja sastavljen isključivo od aminokiselina i ugljikohidrata kao prirodni imunoglobulin te nije vjerojatno da će biti eliminiran putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Očekuje se da njegov metabolizam ili eliminacija slijede putove klirensa imunoglobulina, rezultirajući razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline. Posebne populacije U ispitivanju u 55 bolesnika koji su imali različite stupnjeve bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi, stupanj oštećenja bubrega nije utjecao na farmakokinetiku denosumaba. Nisu provođena pojedinačna ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem jetre. Općenito, monoklonalna antitijela se ne eliminiraju putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Ne očekuje se da oštećenje jetre utječe na farmakokinetiku denosumaba. 9 H A L M E D

10 Farmakokinetički profil u pedijatrijskoj populaciji nije ispitivan. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Ispitivanja toksičnosti za jednu i ponavljane doze denosumaba u Macaca fascicularis majmuna, koje su imale 100 do 150 puta veću sistemsku izloženost od preporučene doze za ljude, nisu utjecale na kardiovaskularnu fiziologiju, mušku ili žensku reprodukciju, ili proizvele toksičnost za određeni ciljni organ. Nisu se procjenjivale standardne pretrage za ispitivanje genotoksičnog potencijala denosumaba jer te pretrage nisu relevantne za ovu molekulu. Međutim, zbog svojih svojstava nije vjerojatno da denosumab ima ikakvog genotoksičnog potencijala. Kancerogeni potencijal denosumaba nije ispitivan u dugoročnim ispitivanjima u životinja. U ispitivanjima razvojne toksičnosti u Macaca fascicularis majmunima denosumab pri 100 puta većoj izloženosti od one u ljudi nije pokazao oštećenja ženske plodnosti ili štetno djelovanje na fetus. U pretkliničkim ispitivanjima na knockout soju miševa kojima nedostaje RANK ili RANKL, u fetusa su zabilježene smetnje u formiranju limfnih čvorova. U knockout soja miševa kojima nedostaje RANK ili RANKL primijećena je također i odsutnost laktacije zbog inhibicije sazrijevanja mliječne žlijezde (lobulo-alveolarni žljezdani razvoj tijekom trudnoće). U pretkliničkim ispitivanjima kvalitete kosti u majmuna pri dugoročnoj terapiji denosumabom, smanjenje pregradnje kosti povezano je s poboljšanjem koštane čvrstoće i normalnom histologijom kosti. U majmuna s ovariektomijom koji su tretirani denosumabom zabilježeno je prolazno smanjenje razina kalcija i prolazno povišenje razina paratiroidnog hormona. U muških miševa koji su genetski modificirani tako za ekspresiju hurankl (knock-in miševi), podvrgnutih transkortikalnim frakturama, denosumab je u usporedbi s kontrolom odgodio uklanjanje hrskavice i preoblikovanje frakturnog kalusa, ali nije bilo neželjenih učinaka na biomehaničku snagu. U knockout miševa (vidjeti odjeljak 4.6) kojima nedostaje RANK ili RANKL primijećena je smanjena tjelesna težina, smanjen rast kosti i nedostatak nicanja zuba. U neonatalnih štakora je inhibicija RANKL (ciljno mijesto denosumab terapije) s visokim dozama spoja osteoprotegerina vezanog za Fc (OPG-Fc) povezana s inhibicijom koštanog rasta i nicanja zubi. Nije ispitivana reverzibilnost učinaka OPG-Fc. Adolescentni primata kojima je doziran denosumab u 27 i 150 puta (10 i 50 mg/kg doza) kliničke doze, su imali abnormalne ploče rasta. Stoga, terapija denosumabom može poremetiti koštani rast u djece s otvorenim pločama rasta te može inhibirati nicanje zubi. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Acetatna kiselina, ledena* Natrijev hidroksid (za prilagodbu ph)* Sorbitol (E420) Voda za injekcije * Acetatni pufer se stvara miješanjem acetatne kiseline i natrijevog hidroksida 10 H A L M E D

11 6.2 Inkompatibilnosti Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim lijekovima. 6.3 Rok valjanosti 36 mjeseci. Prolia se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 C) do 30 dana u originalnom pakovanju. Jednom kada se izvadi iz hladnjaka, Prolia se mora iskoristiti u roku od tih 30 dana. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u hladnjaku (2 C 8 C). Ne smrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetla. Ne tresite pretjerano. 6.5 Vrsta i i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Jedan mililitar otopine u staklenoj bočici (staklo tipa I) s gumenim čepom obloženim fluoropolimerom, aluminijskim prstenom i zaštitnom kapicom (flip-off cap), u kutiji. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka i otpadnih materijala koji potječu od lijeka Otopinu Prolie treba provjeriti prije primjene. Otopina može sadržavati tragove bezbojnih ili bijelih proteinskih čestica. Nemojte koristiti otopinu ako je zamućena ili obezbojena. Ne tresite pretjerano. Kako bi izbjegli nelagodu pri mjestu uboda, prije injiciranja dozvolite da bočica postigne sobnu temperaturu (do 25 C) te injicirajte polagano. Injicirajte cijeli sadržaj bočice. Bacite bilo koju količinu lijeka koja zaostane unutar bočice. Za primjenu denosumaba preporučuje se koristiti iglu veličine 27 gauge. Lijek treba odjednom navući u štrcaljku iz bočice. Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET GlaxoSmithKline d.o.o. Prilaz baruna Filipovića Zagreb 11 H A L M E D

12 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /10-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJENJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet: DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA / 12 H A L M E D