Jedna napunjena štrcaljka sadrži 150 mikrograma korifolitropina alfa u 0,5 ml otopine za injekciju.

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Elonva 150 mikrograma otopina za injekciju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna napunjena štrcaljka sadrži 150 mikrograma korifolitropina alfa u 0,5 ml otopine za injekciju. Korifolitropin alfa je glikoprotein proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (Chinese hamster ovary, CHO). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju (injekcija). Bistra i bezbojna vodena otopina. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Kontrolirana stimulacija jajnika u kombinaciji s antagonistom GnRH radi poticanja razvoja višestrukih folikula u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje. 4.2 Doziranje i način primjene Liječenje lijekom Elonva mora se započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju problema neplodnosti. Doziranje U žena tjelesne mase 60 kg treba primijeniti jednokratnu dozu od 100 mikrograma. U žena tjelesne mase > 60 kg treba primijeniti jednokratnu dozu od 150 mikrograma. 1. dan stimulacije: Lijek Elonva treba primijeniti kao jednokratnu potkožnu injekciju, po mogućnosti u stjenku abdominalnog zida, tijekom rane folikulske faze menstrualnog ciklusa. Preporučene doze lijeka Elonva utvrđene su isključivo u liječenju s anatgonistom GnRH (vidjeti dijelove 4.1 i 4.4) 5. ili 6. dan stimulacije: Liječenje antagonistom gonadotropin otpuštajućeg hormona treba započeti na 5. ili 6. dan stimulacije ovisno o odgovoru jajnika, tj. broju i veličini rastućih folikula i/ili razini estradiola u plazmi. Antagonist GnRH koristi se radi sprječavanja porasta hormona luteinizacije. 1

2 8. dan stimulacije: 7 dana nakon injiciranja lijeka Elonva, liječenje se može nastaviti dnevnim injekcijama (rekombinantnog) folikulostimulirajućeg hormona ((rec)fsh) sve dok se ne postigne kriterij za otpuštanje finalne dozrele oocite (3 folikula 17 mm). Dnevna doza (rekombinantnog) FSH može ovisiti o odgovoru jajnika. U bolesnica u kojih je odgovor normalan, preporuča se dnevna doza od 150 IU (rekombinantnog) FSH. Primjena rekombinantnog FSH može se izostaviti na dan kada se primjenjuje ljudski korionski gonadotropin (hcg). Općenito, adekvatni razvoj folikula u prosjeku se postiže do devetog dana liječenja (raspon od 6 do18 dana). Čim se primijete tri folikula 17 mm, isti dan ili dan nakon, primjenjuje se jednokratna injekcija od do IU hcg kako bi se potaknula posljednja faza dozrijevanja folikula. U slučaju prekomjernog odgovora jajnika, vidjeti preporuku u dijelu 4.4 kako bi se smanjio rizik za razvoj sindroma hiperstimulacije jajnika. Posebne skupine bolesnika Oštećenje bubrega: Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Budući da eliminacija korifolitropina alfa može biti narušena u bolesnica s bubrežnom insuficijencijom ne preporuča se primjena lijeka Elonva u te skupine bolesnica (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Oštećenje jetre: Iako nisu dostupni podaci bolesnika s oštećenjem jetre, ne očekuje se da bi oštećenje jetre utjecalo na eliminaciju korifolitropina alfa (vidjeti dio 5.2). Pedijatrijska skupina Primjena lijeka Elonva u pedijatrijskih bolesnika nije primjenjiva unutar odobrene indikacije. Način primjene Supkutanu injekciju lijeka Elonva može primijeniti sama bolesnica ili njezin partner ako im je liječnik dao odgovarajuće upute. Samo dobro motivirane, adekvatno podučene žene koje mogu dobiti savjet stručnjaka smiju same primjenjivati lijek Elonva. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku pomoćnu tvar. Tumori ovarija, dojke, uterusa, hipofize ili hipotalamusa. Nerazjašnjeno vaginalno krvarenje. Primarno zatajenje jajnika. Ciste na jajniku ili povećani jajnici. Sindrom hiperstimulacije jajnika u anamnezi. Prethodni ciklus kontrolirane stimulacije ovarija koji je rezultirao s više od 30 folikula 11 mm izmjerenih ultrazvučnim pregledom. Bazalni broj antralnih folikula > 20. Fibroidni tumori uterusa nespojivi s trudnoćom. Malformacije spolnih organa nespojive s trudnoćom. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Prije početka liječenja, potrebno je adekvatno procijeniti neplodnost para te isključiti moguće kontraindikacije za trudnoću. S naročitom pažnjom treba procijeniti postojanje hipotiroidizma, adrenokortikalnog deficita, hiperprolaktinemije, tumora hipofize ili hipotalamusa te uvesti odgovarajuće liječenje. 2

3 Elonva je namijenjena za jednokratnu supkutanu injekciju. Dodatne injekcije lijeka Elonva ne bi trebalo davati unutar istog ciklusa. U prvih sedam dana nakon primjene lijeka Elonva ne bi trebalo primijeniti rekombinantni FSH (vidjeti dio 4.2). U bolesnica s blagom, umjerenom ili teškom bubrežnom insuficijencijom može doći do poremećaja izlučivanja korifolitropina alfa (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Stoga se u tih žena ne preporuča primjena lijeka Elonva. Ograničeni su podaci o istodobnoj primjeni lijeka Elonva s agonistima GnRH. Rezultati malog nekontroliranog ispitivanja sugeriraju jači odgovor jajnika nego u kombinaciji s antagonistom GnRH. Stoga, istodobna primjena lijeka Elonva s agonistima GnRH se ne preporuča (vidjeti dio 4.2). Elonva nije ispitivana u žena sa sidromom policističnih jajnika. U tih žena ne preporuča se primjena lijeka Elonva. Nakon liječenja lijekom Elonva pokazalo se da je odgovor jajnika jači nego nakon svakodnevnog liječenja s rekombinantnim FSH. Stoga, žene s već poznatim rizičnim faktorima za pojačan odgovor jajnika mogu biti posebno sklone razvoju hiperstimulacijskog sindroma jajnika (OHSS) za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Elonva. Žene koje su prvi put u postupku stimulacije jajnika, za koje su tek djelomično poznati rizični faktori, preporuča se pažljivo praćenje mogućeg prejakog odgovora jajnika. Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS): Sindrom hiperstimulacije jajnika je medicinski događaj različit od nekompliciranog povećanja jajnika. Klinički simptomi i znakovi blagog do umjerenog OHSS-a su bol u trbuhu, mučnina, proljev, te blago ili umjereno povećanje jajnika i ciste na jajniku. Teški OHSS može ugroziti život. Klinički simptomi i znakovi teškog OHSS-a su velike ciste na jajniku (sklone pucanju), akutna bol u trbuhu, ascites, pleuralni izljev, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološki poremećaji i porast tjelesne mase. U rijetkim slučajevima mogu nastupiti venska ili arterijska tromboembolija povezana s OHSS-om. Znakovi i simptomi OHSS-a potaknuti su primjenom ljudskog korionskog gonadotropina (hcg) kao i trudnoćom (endogeni hcg). Rani OHSS obično se javlja unutar 10 dana od početka primjene hcg-a te može biti povezan s prekomjernim odgovorom jajnika na gonadotropnu stimulaciju. Obično se rani OHSS riješi spontano s pojavom menstruacije. Kasni OHSS javlja se više od 10 dana nakon početka primjene hcg-a, a kao rezultat (višeplodne) trudnoće. Zbog rizika razvoja OHSS-a, bolesnice bi trebalo pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hcga. Kako bi se smanjio rizik od OHSS-a, prije početka liječenja i u redovitim intervalima tijekom liječenja treba ultrazvučno provjeravati razvoj folikula i određivati koncentracije estradiola. U postupku medicinski potpomognute oplodnje sa 18 ili više folikula, od 11 mm ili više u promjeru, postoji povećan rizik od OHSS-a. Kada je prisutno ukupno više od 30 folikula preporuča se prestanak primjene hcg-a. Ovisno o odgovoru jajnika, treba poduzeti sljedeće mjere kako bi se spriječio OHSS: - zaustaviti daljnju stimulaciju gonadotropinom do maksimalno tri dana (coasting) - zaustaviti aktiviranje posljednje faze dozrijevanja oocita primjenom hcg-a sve dok se ne stabiliziraju ili ne smanje razine estradiola 3

4 - primijeniti niže doze od IU hcg-a za aktiviranje posljednje faze dozrijevanja oocita npr IU hcg-a ili 250 mikrograma rekombinantnog hcg-a (što odgovara otprilike IU) - krioprezervirati sve embrije za buduće transfere - ne primijeniti hcg te prekinuti ciklus Za potporu luteinske faze treba izbjegavati primjenu hcg-a. Kako bi se smanjio rizik OHSS-a vrlo je važno pridržavati se preporučenih doza lijeka Elonva kao i režima liječenja te pažljivog praćenja odgovora jajnika. Višeplodne trudnoće i porodi zabilježeni su kod svih oblika liječenja gonadotropinima. Prije početka liječenja bolesnice i njihove partnere treba upozoriti na potencijalne rizike za majku (trudnoća i komplikacije pri porodu) i novorođenče (niska porođajna težina). Kod žena u postupku medicinski potpomognute oplodnje rizik od višeplodnih trudnoća većinom je vezan uz broj transferiranih embrija. Budući da neplodne žene u postupku potpomognute oplodnje, a osobito izvantjelesne oplodnje (IVF), često imaju nepravilnosti jajovoda, može biti povećana incidencija izvanmaterničnih trudnoća. Stoga je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o materničnoj trudnoći i isključiti moguću izvanmaterničnu trudnoću. Incidencija kongenitalnih malformacija nakon postupka potpomognute oplodnje može biti veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) kao i veći broj višeplodnih trudnoća. U žena koje su više puta uzimale lijekove radi liječenja neplodnosti zabilježene su benigne i maligne novotvorine na jajnicima i drugim spolnim organima. Još nije utvrđeno povećava li liječenje gonadotropinima osnovni rizik za razvoj tih tumora u neplodnih žena. U žena s opće poznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, poput osobne ili obiteljske anamneze, teške pretilosti (indeks tjelesne mase > 30 kg/m2) ili trombofilije, liječenje gonadotropinima može dodatno povećati rizik. U tih žena treba odvagnuti korist i rizike primjene gonadotropina. Međutim, treba znati da i sama trudnoća donosi povećan rizik od tromboze. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Elonva s drugim lijekovima. Metaboličke interakcije s drugim lijekovima se ne očekuju jer korifolitropin alfa nije supstrat enzima citokroma P Trudnoća i dojenje Trudnoća U kliničkoj primjeni gonadotropina, nakon kontrolirane hiperstimulacije jajnika nije zabilježen povećan rizik teratogenog djelovanja. Ako dođe do nehotičnog izlaganja lijeku Elonva tijekom trudnoće, klinički podaci su nedostatni da se isključi mogućnost neželjenog ishoda trudnoće. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti nekliničke sigurnosne podatke u dijelu 5.3). Elonva nije indicirana za primjenu u trudnoći. Dojenje Elonva nije indicirana za primjenu tijekom dojenja. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima 4

5 Nisu provedena klinička ispitivanja procjene sposobnosti upravljanja vozilima i rada na strojevima. Elonva može uzrokovati omaglicu. Žene treba savjetovati da ukoliko osjete omaglicu ne smiju upravljati vozilima ili raditi na strojevima. 4.8 Nuspojave Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima za vrijeme liječenja lijekom Elonva su OHSS (5,2%, vidjeti dio 4.4), bol (4,1%) i nelagoda (5,5%) u zdjelici, glavobolja (3,2%), mučnina (1,7%), umor (1,4%), problemi s dojkama (uključujući osjetljivost) (1,2%). U niže navedenoj tablici navedene su glavne nuspojave iz kliničkih ispitivanja zabilježene u žena koje su liječene lijekom Elonva. Nuspojave su razvrstane unutar organskih sustava i učestalosti pojavljivanja na česte ( 1/100, <1/10) i manje česte ( 1/1000, <1/100). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Organski sustav Učestalost Nuspojave Poremećaji živčanog često glavobolja sustava manje često omaglica Poremećaji probavnog često mučnina sustava manje često abdominalna bol, povraćanje, dijareja, konstipacija i distenzija trbuha Poremećaji reproduktivnog sustava i često OHSS, bol i nelagoda u zdjelici, problemi s dojkama dojki manje često torzija jajnika Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često umor Dodatno su zabilježene ektopične trudnoće, spontani pobačaji i višeplodne trudnoće. Za njih se smatra da su povezane s medicinski potpomognutom oplodnjom ili posljedičnom trudnoćom. 4.9 Predoziranje Više od jedne injekcije lijeka Elonva unutar jednog ciklusa ili previsoke doze lijeka Elonva i/ili rekombinantnog FSH mogu izazvati hiperstimulaciju jajnika. Za mjere sprečavanja i nadziranja OHSS vidjeti dio FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i ostali pripravci koji djeluju na spolni sustav, gonadotropini, ATK oznaka: G03G A09. Korifolitropin alfa dizajniran je kao kontinuirani stimulans folikula istog farmakodinamičkog profila kao i rekombinantni FSH, ali s izrazito produženim trajanjem u odnosu na FSH aktivnost. Obzirom na mogućnost iniciranja i podržavanja višestrukog folikularnog rasta tijekom cijelog tjedna, jednokratna supkutana injekcija lijeka Elonva u preporučenoj dozi može zamijeniti prvih sedam injekcija bilo kojeg (rekombinantnog) FSH koji se primjenjuje jednom dnevno u ciklusu kontrolirane stimulacije 5

6 jajnika. Dugotrajna FSH aktivnost postignuta je tako da se na β-lanac ljudskog FSH dodao peptid s karboksilnim krajem β-podjedinice ljudskog korionskog gonadotropina (hcg). Korifolitropin alfa ne pokazuje nikakvu vlastitu LH/hCG aktivnost. Podaci iz kliničkih ispitivanja U dva randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja, primjena jednokratne supkutane injekcije lijeka Elonva, 100 mikrograma (ispitivanje A) ili 150 mikrograma (ispitivanje B), za prvih sedam dana ciklusa kontrolirane stimulacije jajnika rezultirala je značajno većim brojem dobivenih oocita u odnosu na jednokratnu dnevnu primjenu doze od 150 IU ili 200 IU rekombinantnog FSH. Međutim, razlika se nalazila unutar unaprijed definiranih granica ekvivalencije. Primarni parametar učinkovitosti Srednja vrijednost dobivenih oocita Ispitivanje A tjelesna težina 60 kg 100 mikrograma 150 IU Elonva recfsh (N=268) (N=128) Ispitivanje B tjelesna težina > 60 kg 150 mikrograma 200 IU Elonva recfsh (N=756) (N=750) 13,3 10,6 13,7 12,5 Razlika [95% CI] 2,5 [1,2; 3,9] 1,2 [0,5; 1,9] U ispitivanju s primjenom 150 mikrograma lijeka Elonva (ispitivanje B), stopa trudnoća bila je primarni parametar učinkovitosti lijeka Elonva u direktnoj usporedbi s (rec)fsh, a postignute su slične stope trudnoća. Primarni parametar učinkovitosti Stopa trudnoća u tijeku (%) Razlika [95% CI] Ispitivanje B tjelesna težina > 60 kg 150 mikrograma 200 IU Elonva recfsh (N=756) (N=750) 38,9 38,1 0,9 [-3,9; 5,7] Osim malo veće incidencije OHSS-a (ne značajno), sigurnosni profil jednokratne injekcije lijeka Elonva usporediv je s dnevnim injekcijama rekombinantne FSH (vidjeti dio 4.8). Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu prijave rezultata ispitivanja lijeka Elonva u jednoj ili više podskupina pedijatrijskih bolesnika s hipogonadotropnim hipogonadizmom. Za informacije o upotrebi u pedijatrijskih bolesnika vidjeti dio Farmakokinetička svojstva Poluživot eliminacije korifolitropina alfa iznosi oko 69 sati (59-79 sati 1 ). Nakon primjene preporučene doze, serumska koncentracija korifolitropina alfa dovoljna je za podržavanje višestrukog folikularnog rasta tijekom cijelog tjedna. To opravdava zamjenu prvih sedam dnevnih injekcija rekombinantnog FSH s jednom supkutanom injekcijom lijeka Elonva u kontroliranoj stimulaciji jajnika radi razvoja višestrukih folikula i trudnoće u sklopu postupka medicinski potpomognute oplodnje. 1 Predviđeni raspon za 90% bolesnica. 6

7 Nakon jedne supkutane injekcije lijeka Elonva, maksimalna serumska koncentracija korifolitropina alfa postiže se nakon 44 sata (34-57 sati 1 ). Apsolutna bioraspoloživost je 58 % (48-70%). Ravnotežno stanje volumena raspodjele je 9,2 l (6,5-13,1l 1 ), a klirensa 0,13l/h (0,10-0,18l/h 1 ). Farmakokinetička svojstva korifolitropina su neovisna o primijenjenoj dozi unutar širokog raspona (7,5-240 mikrograma). Tjelesna težina je odlučujući faktor u izlaganju korifolitropinu alfa. U kliničkim ispitivanjima, serumske koncentracije korifolitropina alfa bile su slične u bolesnica s tjelesnom težinom 60 kg nakon primjene 100 mikrograma korifolitropina alfa i u bolesnica s tjelesnom težinom >60 kg nakon primjene 150 mikrograma korifolitropina alfa. Raspodjela, metabolizam i eliminacija korifolitropina alfa vrlo je slična ostalim gonadotropinima poput FSH, hcg i LH. Nakon apsorpcije u krv, korifolitropin alfa većinom se raspodjeljuje u jajnike i bubrege. Eliminacija korifolitropina alfa pretežno se događa u bubrezima te može biti smanjena u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Jetreni metabolizam pridonosi manjem dijelu eliminacije korifolitropina alfa. Iako nisu dostupni podaci o bolesnicama s poremećajima jetre, malo je vjerojatno da poremećaji jetre utječu na farmakokinetički profil korifolitropina alfa. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci temeljeni na konvencionalnim istraživanjima toksičnosti i neškodljivosti pojedinačne i ponovljene doze nisu otkrili posebnu opasnost za ljude. Istraživanja reprodukcijske toksičnosti u štakora i zečeva pokazala su da korifolitropin alfa ne utječe na plodnost. U štakora i zečeva primjena korifolitropina alfa prije ili odmah nakon parenja, te za vrijeme rane trudnoće pokazala je embriotoksičan učinak. Primjena prije parenja u zečeva je pokazala teratogeni učinak. Smatra se da su i embriotoksičnost i teratogenost posljedica superovulacijskog stanja u kojem životinja ne može podržati broj embrija iznad svoje fiziološke granice. Značaj ovih nalaza na upotrebu lijeka Elonva u kliničkoj praksi je ograničen. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari natrijev citrat saharoza polisorbat 20 metionin natrijev hidroksid (za prilagodbu ph) kloridna kiselina (za prilagodbu ph) voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Zbog nedostataka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. 6.3 Rok valjanosti 3 godine. 7

8 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u hladnjaku (2 C 8 C). Radi lakše upotrebe, bolesnica može čuvati lijek Elonva pri temperaturi do 25ºC, ali ne dulje od 1 mjeseca. Nemojte držati u zamrzivaču. Štrcaljku čuvati u vanjskom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Elonva je dostupna u napunjenoj luerlock štrcaljki od 1 ml (hidrolitičko staklo tipa I), zatvorenoj klipom od bromobutil elastomera i zatvaračem vrha. Štrcaljka je opremljena automatskim sigurnosnim sistemom koji sprečava ozljede iglom nakon uporabe, pakirana zajedno sa sterilnom iglom za injekciju. Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine za injekciju. Elonva je dostupna u pakiranju od 1 napunjene štrcaljke. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Ne koristiti lijek Elonva ako otopina nije bistra. Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET MERCK SHARP & DOHME d.o.o. Heinzelova 62a, Zagreb HRVATSKA 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /10-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Ožujak,