Fabrication of polymeric biodegradable products has gained much attention in solving

Transcript

1 Polymerization Quarterly, 2014 Volume 4, Number 3 Pages ISSN: A Brief verview on Biodegradable Polymers in Drug Delivery Systems Arezou Mashak Iran Polymer and Petrochemical Institute, P.. Box: , Tehran, Iran Abstract. Received: 27 July 2013, Accepted: 18 September 2014 Fabrication of polymeric biodegradable products has gained much attention in solving environmental pollution, safety and health problems. Furthermore, the biodegradable polymers have been developed in medicine and drug delivery fields to avoid post-operation removal of the implants at the end of their functional life. This article introduces some conventional biodegradable natural and synthetic polymers in medical and drug delivery applications. In this respect, some factors which may affect degradation and drug delivery profiles and also, commercial devices based on these polymers are introduced and discussed. Finally, the physical and mechanical properties of biodegradable polymers are compared so to be able to choose the most suitable systems in relation to their specific applications. Key Words biodegradable polymers, drug delivery systems, natural polymers, synthetic polymers, hydrolysis process (*) To whom correspondence should be addressed. a.mashak@ippi.ac.ir

2 علمی مقاالت بسپارش فصلنامه علمي- ترويجي سال چهارم شماره 3 صفحه ISSN: مروری کوتاه بر پلیمرهای زیستتخریبپذیر در سامانههای دارورسانی آرزو مشاك تهران پژوهشگاه پلیمر و پتروشیمی ایران صندوق پستی دريافت: 1392/5/5 پذيرش: 1393/6/27. ساخت فراوردههای پلیمری زیستتخریبپذیر با هدف کاهش مشکالت زیستمحیطی ایمنی و سالمت مورد توجه بسیار قرار گرفته است. این پلیمرها در پزشکی و دارورسانی نیز به دلیل حذف آخرین مرحله جراحی برای برداشت آنها پس از عملکرد درمانی توسعه یافتهاند. در این مقاله به برخی از پلیمرهای طبیعی و سنتزی زیستتخریبپذیر رایج در زمینه پزشکی و دارورسانی اشاره شده است. عوامل موثر بر تخریب و رهایش دارو همچنین مثالهایی از سامانههای تجاری دارورسانی بر پایه این پلیمرها معرفی میشود. در نهایت خواص فیزیکی و مکانیکی پلیمرهای زیستتخریبپذیر متداول برای انتخاب صحیح آنها مرور شده است. چکیده آرزو مشاك واژگان کلیدی پلیمرهای زیست تخریبپذیر سامانههای دارورسانی پلیمرهای طبیعی پلیمرهای سنتزی فرایند آبکافت * مسئول مکاتبات پیامنگار: a.mashak@ippi.ac.ir

3 علمی مقاالت مقدمه نقش خواص از وسیعی دامنه با طبیعی و سنتزی پلیمرهای میکنند. ایفا جوامع اقتصادی رشد و بشر زندگی در گستردهای خاطر به که سالهاست نفتی منشا با پلیمرها از بزرگی گروه اقتصادی صرفه و مکانیکی شیمیایی فیزیکی- مطلوب خواص داشتن دلیل به پلیمرها این کاربرد ولی ]1 2[. میشوند استفاده منابع اتمام از نگرانی تجزیهناپذیری زیستمحیطی خطرهای سمت به توجه و شده محدود انسانها سالمت تهدید خطر و نفتی مطابق ]3 4[. است شده معطوف زیستتخریبپذیر پلیمرهای معنی به زیستتخریبپذیر واژه ASTM D d استاندارد کربن مثل سادهتر مواد به ماده یک شیمیایی ساختار تجزیه قابلیت آنزیمی فعالیت اثر در که است زیستتوده و متان آب دیاکسید هب زیستتخریبپذیر پلیمرهای میپذیرد. انجام میکروارگانیسمها و استری پیوند مثل تخریبپذیر عاملی گروههای پیوند وجود دلیل فرایندهای اثر بر مدتی از پس آنها شیمیایی ساختار در آمیدی زنجیر با پلیمرهای به است آنزیمی یا آبی آبکافت عمدتا که تخریب چرخه به نهایی فرایند طی و تبدیل آب در انحاللپذیر و کوتاهتر ]1 2[. میشوند وارد کربن دسته چهار به تولید منشا اساس بر زیستتخریبپذیر پلیمرهای 1(: )شکل میشوند طبقهبندی زیر شرح به اصلی پلیمرهای منابع عمده از کشاورزی زیستتوده محصوالت الف- میتوانند مستقیم بهطور که هستند تجدیدشونده زیستتخریبپذیر پروتئینها. و کیتوسان سلولوز نشاسته مثل شوند استخراج فعالیت از زیستتخریبپذیر پلیمرهای گروه دومین ب- زا آلکانواتها پلیهیدروکسی میآیند. بهدست میکروارگانیسمها دستهاند. این هستند زیستفناوری فرایند از حاصل پلیمرهای دیگر دسته پ- دارد. داروسازی و پزشکی در وسیعی کاربرد که پلیالکتید مانند پتروشیمیایی مونومرهای از که هستند پلیمرهایی آخر دسته ت- ]1 2[. میشوند حاصل کاپروالکتون مانند هک هستند زیستتخریبپذیری پلیمرهای اولین جمله از پلیاسترها کار به بدن اندام ترمیم و دندانپزشکی ارتوپدی جراحی زمینه در از همکاران و Yolles میالدی 1970 دهه در بار اولین شدند. گرفته و ضدبارداری هورمونهای مثل داروهایی رهایش برای پلیمرها این برای بیشتری مطالعات پس آن از ]5[. کردند استفاده ضدمخدرها شده ساخته سامانههای از داروها انواع شده کنترل رهایش بررسی تخریب فرایند که آنجا از شد. انجام زیستتخریبپذیر پلیمرهای با هر برای آن کنترل و شناخت است موثر دارو رهایش برسرعت میشود. دارورسانی سامانه رهایشی رفتار کنترل به منجر پلیمر و شونده تکرار واحد توزیع پلیمر زنجیر شیمیایی ترکیب و ساختار مولکولی وزن و توزیع پلیمر پیکره در یونی گروههای وجود محل انبارداری و تنشزدایی سترونسازی شرایط شکلشناسی از آنزیم برابر در آبی آبکافت سازوکار بیمار بدن در سامانه تجویز زیستتخریبپذیر پلیمرهای تخریب سرعت بر موثر عوامل جمله از همچنین ]5[. است نوین دارورسانی سامانههای در شده استفاده موارد به میتوان پلیمرها این تخریب بر موثر مهم فیزیکی خواص کرد: اشاره زیر قدرت و آزاد حجم به عامل این آب به نسبت نفوذپذیری - آبکافت سرعت رقابت کننده معین و برمیگردد پلیمر آبدوستی است. توده به نسبت سطحی 1393 پاييز 3 شماره چهارم سال علمي-ترويجي فصلنامه... در زيستتخريبپذير پليمرهاي بر كوتاه مروري ]2[. زیستتخریبپذیر پلیمرهای طبقهبندی 1- شکل 25

4 علمی مقاالت 1393 پاييز 3 شماره چهارم سال علمي-ترويجي فصلنامه... در زيستتخريبپذير پليمرهاي بر كوتاه مروري فاز فقط که دارد اهمیت آنجا از عامل این پلیمر بلورینگی - حمله یا آب دارو مانند کننده نفوذ عوامل نفوذ برای پلیمر بیشکل است. دسترس در آنزیمی پلیمر الستیکی یا شیشهای ماهیت شیشهای انتقال دمای - میدهد. نشان را پلیمر زنجیر تحرک و نفوذپذیری ]6[. حجم به سطح نسبت و اندازه مانند فیزیکی ابعاد - سامانههای در زیستتخریبپذیر پلیمرهای پزشکی زمینه در و بخیه نخهای )زخمپوشها زخم مدیریت نوین دارورسانی میخها( پیچها لوالها )مثل ارتوپدی ابزارهای چسبها( بافت مهندسی و عروقی قلبی کاربردهای دندانپزشکی کاربردهای بستهبندی برای پلیمرها این داروسازی صنعت در میروند. کار به کنترل عامل و حامل عنوان به همچنین و دارویی اشکال از محافظت میشوند. استفاده دارو رهایش کننده و پزشکی در استفاده مورد فراوردههای زیستتخریبپذیری آنها حذف برای جراحی عمل به نیاز عدم علت به دارورسانی البته میشود. محسوب مطلوب عوامل از درمانی عملکرد از پس ویژگیهای دارای باید تخریبپذیری ماهیت بر افزون پلیمرها این کششی استحکام نفوذپذیری زیستسازگاری مانند دیگری در مناسبی نامزد تا باشند نیز بدن در التهاب و سمیت ایجاد عدم ]7[. باشند دارویی و پزشکی کاربردهای سامانههای در شده استفاده زیستتخریبپذیر پلیمرهای دارورسانی پلیمرهای از استفاده زمینه در گستردهای تحقیقات که سالهاست و کردن هدفمند برای دارورسانی سامانههای در زیستتخریبپذیر پلیمری سامانه یک میشود. انجام دارو رهایش سرعت کنترل مصرف جانبی آثار حذف با میتواند دارو رهایش زیستتخریبپذیر رضایتمندی و راحتی آن تجویز دفعات تعداد کاهش و دارو پلیمرهای پایه بر دارورسانی فراوردههای بیشتر کند. فراهم را بیمار میشوند استفاده تزریقی فراوردههای شکل به زیستتخریبپذیر شونده تشکیل و ذرهای تزریقی دارورسانی سامانههای دسته دو که ]8[. هستند گستردهتری کاربرد دارای موضع در از موضع در شونده تشکیل تزریقی کاشتنی سامانههای سامانهها این در میشوند. ساخته زیستتخریبپذیر پلیمرهای میشود. انجام حالل تعویض با دارو حاوی پلیمری رسوب تولید با امتزاجپذیر حالل یک در دارو و پلیمر ابتدا که ترتیب بدین نفوذ اطراف آبی محیط به حالل تزریق از پس میشوند. حل آب میکند. رسوب آب در انحاللناپذیر پلیمر حالت این در و كرده در شونده تشکیل تزریقی کاشتنی سامانه تشکیل از نمایی 2- شکل ]9[. حالل خروج راه از موضع میشود تشکیل دارو حاوی جامد پلیمری سامانه نهایت در محل و افزودنی دارو حالل پلیمر غلظت و نوع 2(. )شکل رهایش تاکنون هستند. سامانه عملکرد بر موثر عوامل از تزریق آلفا- 1 تیموزین نالتروکسون جمله از زیادی داروهای شده کنترل این با استات لوپروالید و آسپرین ریسپریدون رشد هورمون ]9 10[. است شده بررسی روش گروه دو به را زیستتخریبپذیر پلیمرهای کلی بهطور در انتخابی پلیمر میکنند. تقسیمبندی سنتزی و طبیعی پلیمرهای و دارو با سازگار باید زیستسازگاری بر افزون سامانهها این از حاصل مواد و باشند فرمولبندی در شده استفاده اکسپیانتهای پلیمر زیادی تعداد کنون تا نباشند. زا حساسیت و سمی آنها تخریب متداولترین شدهاند. معرفی شده یاد شرایط با زیستتخریبپذیر در شوند می استفاده تجاری فراوردههای ساخت در که پلیمرها این ]8[. است شده داده نشان 1 جدول زیستتخریبپذیر طبیعی پلیمرهای کالژن حدود دارد. وجود همبند بافت در که است رشتهای پروتئینی کالژن اختالف است. شده شناسایی انسان بدن در کالژن مختلف نوع 22 پلیپپتید سه آنهاست. دهنده تشکیل پلیپپتیدهای در کالژنها این 1050 حدود از پلیپپتید هر دارند. وجود کالژن ساختار در مجزا هیدروکسی و پرولین گلیسین شامل که شده ساخته آمینواسید 26

5 مقاالت علمی جدول 1- متداولترین پلیمرهای زیستتخریبپذیر مورد استفاده در فراورده های تجاری ]8[. زمان نوع سامانه عملکرد رهایشی بیماری مورد درمان دارو نام محصول پلیمر كاشتني جراحی 7 روز زخم پای دیابتي جنتامایسین CollaRx کالژن كاشتني جراحی 2 تا 3 هفته سرطان مغز کارموستین Gliadel پلیانیدرید میکروذره 3 1 و 4 ماه لوپروالید سرطان پروستات و استات اندومتریوز Lupron Depot پلیالکتید-گليكوليد كاشتني تشکیل شونده در محل 7 روز عفونتهای لثه داکسی سایکلین Atridox پلیالکتید كاشتني 1 ماه اعتیاد نالتروکسون Vivitrol پلیالکتید- گلیکولید كاشتني تشکیل پلی)الکتید- Sandostatin اوکتروتید آکرومگالی 1 ماه شونده در محل گلیکولید( -گلوکوز LAR Depot آسپارتیک اسید( و گروههای بازی ε- آمینو)لیزین( گوانیدینیوم )آرژینین( و ایمیدازول )هیستیدین( بر زنجیرهای جانبی خود هستند یک يون دوقطبي محسوب میشود. خواص فیزیکي شیمیایی ژالتین به روش استخراج آن مقدار گرمای تخريب و مقدار الکترولیت بستگی دارد. با شبکهای شدن ژالتین پلیمر نامحلول در آب حاصل میشود و به خاطر خاصیت پادژنيضعیفی که دارد میتواند به شکل تزریقی در دارورسانی به کار رود. رهایش کنترل شده داروهایی چون انسولین سیس پالتین و هورمون رشد از ژالتین مطالعه شدهاند ]12[. نمونههای تجاری آن با نام Plasma expander Vaccine bases و اسفنجهای جاذب مثل Gelfoam یا Spongel استفاده میشوند ]8[. پرولین و نیز مقداری لیزین است. کالژن در بدن با آنزیمهایی مثل کالژناز و متالوپروتئینازها تخریب میشود. از کالژن به دلیل داشتن ویژگیهای خاص در مهندسی بافت و زخمپوشها نیز استفاده میشود. فیلمهای کالژنی حاوی دارو با خاصیت انعطافپذیری مناسب ساخته شدهاند. دارو از راه پیوندهای هیدروژنی کوواالنسی یا بهطور پخش ساده در ماتریس کالژنی بارگذاری میشود ]6 11[. رهایش دارو با تغییر درصد شبکهای شدن تخلخل چگالی و درجه تخریب آنزیمی کنترل میشود. این پلیمر بیشتر برای رهایش کنترل شده آنتیبیوتیکها بهکار میرود. فراوردههایی مثل كاشتنيهای Sulmycin و Collatamp Co وارد بازار مصرف شده است ]8[. کالژن در ساخت فراوردهای با نام تجاری CollaRx برای کنترل رهایش داروی جنتامایسین استفاده می شود )جدول 1(. پلی ساکاریدها پلیساکاریدها از جمله پلیمرهای طبیعی هستند که به دلیل خواص مناسب زیستی مانند زیستسازگاری زیستتخریبپذیری و عدم سمیت مورد توجه قرار گرفتهاند. این پلیمرها از تعداد زیادی واحد ساختاری مونوساکاریدی تشکیل شدهاند که با اتصاالت گلیکوزیدی به یکدیگر متصلاند و در محیط آبی آبکافت میشوند. از مهمترین پلیساکاریدهایی که در سامانههای دارورسانی بهکار میروند میتوان به کیتوسان هیالورونان و مشتقات سلولوزی اشاره کرد. در این بخش این گروه از پلیمرهای طبیعی معرفی میشوند. ژالتین ژالتین ماده پروتئینی است که از آبکافت جزئی کالژن موجود در پوست استخوان و سایر بافتهای بدن حیواناتی مثل گاو و خوک به دست میآید. ساختار مولکولی ژالتین شامل توالی گلیسین- Y-X است. X و Y به ترتیب به پرولین و هیدروکسی پرولین مربوط است. وقتی که ژالتین با آب اشباع میشود این توالی مسئول قابلیت ژالتین در تشکیل ژل است. ژالتین به خاطر وجود آمینواسیدهایی که حامل گروه کربوکسیلیک اسید )گلوتامیک و مروري كوتاه بر پليمرهاي زيستتخريبپذير در... فصلنامه علمي-ترويجي سال چهارم شماره 3 پاييز

6 مقاالت علمی مروري كوتاه بر پليمرهاي زيستتخريبپذير در... فصلنامه علمي-ترويجي سال چهارم شماره 3 پاييز 1393 کیتوسان کیتوسان یک آمینوپلیساکارید خطی است که از کیتین موجود در اسکلت خارجی سختپوستانی چون خرچنگ و میگو مشتق میشود. این پلیمر با استیلزدایی کیتین به دست میآید و وجود گروه آمین نوع اول در ساختار آن خواص ویژهای را موجب میشود )شکل 3 (. از نظر تجاری کیتوسان با وزن مولکولی بین 3800 تا دالتون و درجه استيلزدايي 66 تا 95 درصد موجود است. خواص فیزیکی مثل انحاللپذیری آن به درجه استيلزدايي قدرت اسیدی و پروتوندار شدن گروه آمین آزاد وابسته است. با بهینهسازی ساختار بازی کیتوسان طبیعی از راه فرایندهای شیمیایی یا آنزیمی مشتقاتی با خواص جدید برای کاربردهای دارورسانی به دست میآید. برای مثال مشتق استری کیتوسان مانند گلوتانات سوکسینات و فتاالت دارای نیمرخ انحاللپذیری متفاوتی هستند. به طوری که شکل نامحلول در شرایط اسیدی و محلول در شرایط بازی آن برای دارورسانی کنترل شده در روده بهکار میرود ]13[. بهطور کلی کیتوسان به دلیل داشتن خواصی چون چسبندگی به مخاط چگالی بار زیاد صرفه اقتصادی و دسترسپذیری در دارورسانی به عنوان یک حامل دارویی مطلوب معرفی میشود ]14 15[. مقاالت مروری در ارتباط با زیستتخریبپذیری توزیع زیستی و سمیت تهیه فرمولبندی برای رهایش DNA رهایش پروتئین هیدروژلهای کیتوسانی ساختارهای نانو برای رهایش داروهای چشمی رهایش هدفمند مولکولهای دارویی کوچک و )الف( )ب( دارورسانی به کولون منتشر شده است ]16-22[. رهایش کنترل شده دارو از سامانههای کیتوسانی به شکلشناسی اندازه چگالی درجه شبکهای شدن خواص فیزیکي شیمیایی دارو و مقدار آبدوستی پلیمر قابلیت تشکیل ژل ظرفیت تورمی خواص چسبندگی به مخاط یا زیستچسبندگی و همچنین وجود اکسپیانتهای دیگر وابسته است. اثر این عوامل بر رهایش داروهایی چون: سایمیتدین فنوباربیتون پردنیزولون متوکلوپرامید انسولین تئوفیلین و پروتئین بررسی شده است ]23[. هیالورونیک اسید NCC 3 هیالورونیک یا هیالورونانیک اسید پلیساکارید آنیونی است که از واحدهای تکراری گلوکورونیک اسید و N,D -استیل گلوکوز آمین تشکیل شده است )شکل 3(. این پلیمر میتواند دارای وزنهای مولکولی بین 1000 تا 10 میلیون دالتون باشد. اگرچه هیالورونیک اسید از سال 1938 میالدی کشف شده است ولی کاربرد آن در دارورسانی نسبت به سایر پلیساکاریدها به تحقیقات بیشتری نیاز دارد. با این حال به دلیل خواص غیرالتهابی و غیرایمنیزایی زیستتخریبپذیری و زیستسازگاری آن در تهیه ماتریسهای حامل دارو استفاده شده است. مطالعات ثابت کردهاند داروهای ضدسرطان میتوانند با هیالورونیک اسید جفت شده و انحاللپذیری پایداری و رهایش کنترل شده مناسبی را نشان دهند ]24 25[. رهایش کنترل شده داروهای ضدسرطان سدیم بوتیرات C - C 2 C 2 NCC 3 C 2 C2 C 2 )ج( (C 2 ) 8 m n شکل 3- ساختار شیمیایی: )الف( کیتوسان )ب( هیالورونیکاسید و )ج( پلي])كربوكسيفنوكسيپروپان(-)سباسيك اسيد([ ]14 26[. 28

7 علمی مقاالت وسیله به میتومایسین و پاکلیتاکسل دوکسوروبیسین پالتین سیس ]26-30[. است شده مطالعه اسید هیالورونیک سلولوزی مشتقات سلولوز است. طبیعت در موجود پلیساکارید فراوانترین سلولوز گلیکوزیدی پیوند با که میشود ساخته گلوکوز مولکولهای از در ضعیف انحاللپذیری وجود با هستند. متصل هم به β-4,1 کاربرد غیره و بستهبندی کاغذ پوشش صنایع در ماده این آب جدیدی خواص به میتوان آن شیمیایی اصالح با دارد. وسیعی اتری یا استری روشهای یافت. دست دارویی کاربردهای برای محسوب سلولوز شیمیایی اصالح برای رایجی روشهای شدن جمله از اکسایش و کردن استیلدار پیوندزنی واکنشهای میشوند. ساختار در مناسب موقعیت 4 شکل هستند. اصالح روشهای هیدروکسی ]31[. میدهد نشان شیمیایی اصالح برای را سلولوز اتیل هیدروکسی متیلسلولوز پروپیل هیدروکسی سلولوز پروپیل فتاالت استات سلولوز و سلولوز متیل کربوکسی سدیم سلولوز پوشش عنوان به داروسازی در که هستند سلولوزی مشتقات کولون به دارورسانی برای ویژه به دارویی حاملهای یا قرصها فناکتین ایندومتاسین ترومتامین کتوروالک ]31[. میروند کار به از ایبورفن و ترامادول پردنیزولون و دیکلوفناک سدیم ناپروکسن کارگیری به با آنها شده کنترل رهایش که هستند داروهایی جمله ]32-38[. است شده بررسی سلولوزی مشتقات زیستتخریبپذیر سنتزی پلیمرهای نوین سامانههای در زیستتخریبپذیر سنتزی پلیمرهای کاربرد با فیزیکی خواص با سامانههایی به دستیابی بر عالوه دارورسانی و پیشبینی قابل داروی رهایش منحنی میتوان مطلوب مکانیکی در ]8[. آورد دست به تخریب سرعت کنترل راه از را تکرارپذیری و پزشکی در شده استفاده سنتزی پلیمرهای رایجترین بخش این میشود. معرفی دارورسانی استرها( پلی) α - سامانههای در را استفاده بیشترین آنها کوپلیمرهای و پلیاسترها غیرسمی و سازگاری دلیل به پلیمرها این دارند. تزریقی دارورسانی تایید آمریکا داروی و غذا سازمان طرف از تخریبی محصوالت بودن ناشی اسیدی محصوالت رهایش پلیمرها این معایب از است. شده آنهاست. ضعیف مکانیکی خواص و کم فرایندپذیری آبکافت از اسیدی محصوالت استری پیوند آبکافت با پلیمرها این تخریب از آبکافت کاتالیزور عنوان به تخریب فرایند ادامه در که میشود تولید ]8[. میکند تسریع را استری پیوند 1393 پاييز 3 شماره چهارم سال علمي-ترويجي فصلنامه... در زيستتخريبپذير پليمرهاي بر كوتاه مروري ]32[. شیمیایی اصالح راه از سلولوز مشتقات تهیه 4- شکل 29

8 مقاالت علمی مروري كوتاه بر پليمرهاي زيستتخريبپذير در... فصلنامه علمي-ترويجي سال چهارم شماره 3 پاييز 1393 جنتامایسین از پلیالکتید و هوموپلیمر آن با ساير پلیمرها به ویژه پلیالکتیک اسید پلیالکتیک اسید یا پلیالکتید )PLA( پلیاستر آلیفاتیک پلیگلیکولید مطالعه شده است. همچنین عوامل موثر بر سرعت زیستتخریبپذیری است که از مونومر 2 -هیدروکسی پروپیونیک تخریب پلیمر نيز بررسي شده است. نقش بلورینگی پلیالکتید اسید )الکتیک اسید( حاصل میشود. این مونومر خود از فرایند در رهایش دارو موضوعی است که از دهه پیش مورد توجه تخمیر یا سنتز شیمیایی به دست میآید. سه روش برای تهیه پژوهشگران است. از آنجا که با افزایش بلورینگی نفوذ آب به پلیالکتید از الکتیک اسید ارائه شده است )شکل 5(. همان طور که ماتریس پلیمری کم میشود و فرایند نفوذ دارو و تخریب آن کاهش شکل 5 مشاهده میشود پلیمر شدن تراکمی مستقیم روشی است مییابد برای افزایش سرعت رهایش دارو کاهش این عامل مفید که طی آن پلیالکتیک اسید با جرم مولکولی کم حاصل میشود. خواهد بود ]8 40[. بهطور کلی سرعت تخریب این پلیمر به نسبت معموال پلیمر حاصل را در اثر گرما تجزیه کرده و از آن یک دیمر ایزومرهای D و L وزن مولکولی پلیمر درجه بلورینگی دما و حلقوی به نام الکتید میسازند. دیمر حلقوی الکتید به دلیل داشتن وجود ناخالصی بستگی دارد ]39[. دو کربن نامتقارن )D و L( میتواند به چند شکل باشد. سپس Atridox سامانه دارورسانی تجاری برپایه پلیالکتید است که از این دیمر به وسیله فرایند پلیمر شدن حلقهگشا پلیمرهایی با برای رهایش کنترل شده داروی داکسی سایکلین طراحی شده است جرم مولکولی بسیار زياد به دست میآید. روش دیگر پلیمر شدن )جدول 1( ]8[. تراکمی در یک حالل آزئوتروپ است. در این روش پلیمری با وزن مولکولی بیشتر از ده هزار دالتون حاصل میشود ]39 40[. پلی)الکتید - گلیکولید( در زمینه کاربرد این پلیمر در دارورسانی رهایش داروهایی چنانچه مخلوط دیمرهای حلقوی الکتید و گلیکولید تحت پلیمر از قبیل آموکسیسیلین هورمون رشد 5- فلوئورواوراسیل و شدن حلقهگشا قرار گیرند پلی)الکتید-گلیکولید(ی حاصل C 3 C 3 n C 3 C 3 C 3 C 3 n C 3 C 3 C 3 n C 3 پليمر شدن حلقهگشا C 3 عوامل جفت كننده زنجير PLA با وزن مولكولي زياد پيشپليمر با وزن مولكولي كم واپليمر شدن چگالش الكتيك اسيد چگالش پيشپليمر با وزن مولكولي كم 3 C الكتيد شکل 5- روشهای سنتز پلیالکتید ]40[. 30

9 علمی مقاالت مخلوط در مونومرها درصد مقدار به بسته میتوان که میشود عمل شرایط و نوری فعالیت نظر از رفته کار به الکتید مونومر نوع برای ]41[. یافت دست متفاوت خواص با محصوالت انواع به کامل شناخت پلی)الکتید-گلیکولید( با دارورسانی سامانه طراحی زمان مدت در خواص این تغییرات و آن شیمیایی فیزیکی خواص موجب به و تخریب بر متعددی عوامل است. ضروری تخریب پلیمر این با شده تشکیل سامانههای از دارو رهایش سرعت بر آن به است. مهم عوامل از پلیمر اولیه مولکولی وزن میگذارند. اثر مییابد. افزایش تخریب سرعت مولکولی وزن کاهش با که طوری انتهایی گروههای داشتن دلیل به کم مولکولی وزن با پلیمرهای وزن با پلیمرهای از آبدوستتر بیشتر هیدروکسی و کربوکسیلیک هستند. زیاد مولکولی سریعتری جریان تا میشود باعث آبدوستی خاصیت افزایش این تخریب سرعت آن موجب به و شده پلیمری ماتریس وارد آب از کاتالیزور عنوان به میتوانند مزبور گروههای همچنین یابد. افزایش تخریب سرعت افزایش باعث و کرده عمل استری پیوند آبکافت در درصد تركيب و مونومرها ساختار مولکولی وزن بر عالوه شوند. پلی)الکتید- میگذارند. اثر تخریب سرعت بر كوپليمر در آنها بلورینگی و مولکولی وزن دلیل به الکتید واحد از غنی گلیکولید( را آبكافت واكنش پليالكتيد دارد. کندتری تخریب سرعت بیشتر درصد افزايش رو این از ميدهد. انجام پليگليكوليد از کندتر ميشود. تخريب فرایند شدن طوالنيتر باعث كوپليمر در پليالكتيد تا روز چند از پلی)الکتید-گلیکولید( تخریب دوره طورکلی به بلورینگی پلیمر مولکولی وزن از تابعی و است متغیر سال چند نسبت البته و آنزیمها محیط اسیدی قدرت ماتریس هندسی شکل 2 جدول ]42[. است پلیمر شیمیایی ساختار در گلیکولید و الکتید رهایش ]2[. میدهد نشان را پلیمرها این از بعضی تخریب زمان پروتئینها و پپتیدها مانند داروها از وسیعی طیف شده کنترل کنندهها بیحس و مسکنها ضدالتهابها ضدسرطانها واکسنها ]2[. زیستتخریبپذیر پلیمرهای از برخی تخریب 2 -زمان جدول تخریب زمان پلیمر ماه 6-12 پلیگلیکولید ماه 24 از بیشتر پلی L -الکتید ماه پلیDL -الکتید ماه 24 از بیشتر پلیکاپروالکتون ماه 2 )50:50( الکتید پلیگلیکولید- مطالعه پلی)الکتید-گلیکولید( با شده ساخته سامانههای بهوسیله ]43[. است شده پایه با دارو حامل سامانههای ساخت برای متفاوتی فنون مطلوب رهایش و پایداری است. شده ارائه پلی)الکتید-گلیکولید( در مثال برای است. اهمیت حائز نکات از روش هر در دارو از اجتناب دلیل به تزریقی تجویز پروتئین رهاینده سامانههای روشهای این بنابر دارد. ارجحیت گوارش دستگاه در تخریب تهیه میشود. پیشنهاد موضع در شونده تشکیل یا میکروذره تزریقی افشانه و فاز جدایی روش حالل تبخیر )روش نانوذره و میکرو ریختهگری فشاری )قالبگیری کاشتنی سامانه تهیه خشک( چنددارو رهاینده )ابزارهای میسلی سامانههای اکستروژن( حالل اسفنجزایی عامل عنوان به ابربحرانی دیاکسید کربن کارگیری به شده استفاده فنون جمله از چندمنظوره( PLGA نانوذره و میکرو ]42[. هستند پلی)الکتید- از آنها ساخت در که تجاری فراوردههای از برای LupronDepot به توان می است شده استفاده گلیکولید( کنترل برای Vivitrol دارورسانی فراورده و لوپروالیداستات رهایش ]8[. کرد اشاره نالتروکسون رهایش پلیکاپروالکتون توالی با گرمانرم زیستتخریبپذیر پلیاستر یک پلیکاپروالکتون شدن پلیمر واکنش با که است استری گروههای بین متیلن واحدهای اکتوات کاتالیزور مجاورت در ε -کاپروالکتون مونومر حلقهگشای و C بین ذوب دمای دارای پلیمر این میشود. تهیه قلع و مولکولی جرم است. 60 C- حدود در شیشهای انتقال دمای همچنین میگذارد. اثر آن آبکافت سرعت بر بلورینگی درجه پلیکاپروالکتون آنزیمی تخریب به قادر زیادی های میکروارگانیسم نفوذپذیری کند تخریبی سرعت با پلیمر این ]44 45[. هستند پتانسیل بدن در سمیت عدم و خوب گرمایی خواص دارو مناسب فقدان حال این با دارد. دارورسانی و پزشکی مصارف در خوبی محدود را آن کاربرد توسعه پلیمری پیکره در عاملی گروههای زنجیر طول در آویزان عاملی گروههای ایجاد رو این از است. کرده بهبود برای گلیکولید با کاپروالکتون ε- قطعه تشکیل یا پلیاستری بر موثر عوامل ]8 46[. است شده پیشنهاد شیمیایی فیزیکي خواص پلیکاپروالکتون با شده تهیه سامانههای از دارو شده کنترل رهایش مطالعه ماتریس شکلشناسی و پلیمر بلورینگی مولکولی وزن مانند میکروذرهای یا ماتریسی مختلف اشکال به سامانهها این است. شده سامانههای ساخت در پلیکاپروالکتون ]47 48[. شدهاند طراحی 1393 پاييز 3 شماره چهارم سال علمي-ترويجي فصلنامه... در زيستتخريبپذير پليمرهاي بر كوتاه مروري 31

10 علمی مقاالت 1393 پاييز 3 شماره چهارم سال علمي-ترويجي فصلنامه... در زيستتخريبپذير پليمرهاي بر كوتاه مروري استفاده Capronor ضدبارداری وسیله مانند طوالنیاثر دارورسانی داروی صفر مرتبه رهایش قابلیت کپسولی وسیله این است. شده ]8[. دارد را لوونورژسترل پلیانیدریدها دارند آبگريز واحدهاي خود پليمري زنجير طول در پلیانیدریدها متصلاند. يكديگر به شونده آبکافت عاملي گروههاي وسيله به كه به نسبت خارجي اليههاي فقط ميگيرد قرار بدن در پليمر وقتي اليههاي در آبکافت فرایند حالت اين در ميشوند. نفوذپذير آب زا ميروند. بين از تخريب با و ميافتد اتفاق سريعتر بيرونيتر آب نفوذ از سريعتر پليمرها اين سطح در آبکافت سرعت رو این اتفاق فرسايش حالت اين در که است پليمر ماتريس درون به فرسايشي تخريب چون خصلتهايي دليل به پليانيدريدها میافتد. عنوان به بدن در سميت ايجاد عدم و دارو صفر مرتبه رهايش قابليت مطرحاند. دارورساني سامانههاي در مناسب پليمري انتخاب اين ثابت سرعت با آن رهايش و بدني سياالت از دارو محافظت شرايط به حساس داروهاي سایر و پروتئينها رهايش براي را پليمر ]49[. است داده قرار توجه مورد محيط تخریب غیرسمی دیاسیدی مونومرهای به بدن در پلیانیدریدها همکاران و النگر گیرند. قرار متابولیسم تحت میتوانند و میشوند استفاده دارورسانی های سامانه در پلیمر این از میالدی 1980 دهه در )شکل اسید([ )سباسیک پروپان(- فنوکسی پلی])کربوکسی کردند. برای )Carmustine( کارموستین داروی شده کنترل رهایش برای 3( است. شده استفاده 1( )جدول Gliadel تجاری نام با مغز سرطان درمان اروسيك دیمر و اسید سباسیک از 1:1 نسبت با کوپلیمری همچنین جنتامایسین داروی حاوی Septacin پلیانیدریدی كاشتني در اسيد ]8[. میرود بهکار )osteomyelitis( استخوان عفونت درمان برای دارورسانی سامانههای از دارو رهایش سازوکار زیستتخریبپذیر اسمز نفوذ سازوکارهای شامل سامانهها این از دارو رهایش توده فرسایش شامل پلیمر تخریب است. پلیمر فرسایش و تخریب به دارو نفوذ برای کانالهایی تشکیل به توده فرسایش است. سطح یا و پیشبینی غیرقابل نیمرخ نتیجه در میشود منجر سامانه از بیرون بنابراین میشود. حاصل دارو رهایش انفجاری اثر مثل نامطلوب پلیمرهای با بهکارگیری قابلیت باریک درمانی پنجره با داروهای سامانه سطح فرسایش با عوض در ندارند. را توده فرسایش دارای اگر دهد. نشان را صفر مرتبه رهایش سینتیک میتواند دارورسانی )الف( )ب( برخی ویژه کششی استحکام )ب( و چگالی )الف( 6 -مقایسه: شکل ]5[. زیستتخریبپذیر پلیمرهای از و کرده نفوذ بیرون به سطح به نزدیک داروی ابتدا بیفتد اتفاق رهایش پلیمرهای ]8[. مییابد ادامه ثابت سرعت با تقریبا رهایش سپس محصوالت و میشوند تخریب آنزیمها توسط معموال طبیعی سنتزی پلیمرهای عوض در هستند. قندها یا آمینواسیدها تخریب خود مونومرهای به هیدرولیتیکی تخریب با زیستتخریبپذیر ]8[. شوند می تجزیه گونهای به زیستتخریبپذیر پلیمر پایه با دارورسانی سامانه یک با فراوردهای به دستیابی بر افزون نهایت در که میشود طراحی بدن در تجویز محل بافت با متناسب مکانیکی فیزیکی خواص رو این از آید. بهدست دارو رهایش و تخریب مطلوب نیمرخ 32

11 مقاالت علمی )الف( )ب( شکل 7- مقایسه: )الف( دمای انتقال شیشهای و )ب( دمای ذوب برخی از پلیمرهای زیستتخریبپذیر ]5[. با توجه به اهمیت خواص پلیمرها در انتخاب صحیح آنها برای طراحی و ساخت یک سامانه دارورسانی برخی خواص فیزیکی مکانیکی و گرمایی این پلیمرها مقایسه میشوند )شکلهای 6 و 7(. چگالی دستهای از پلیمرهای زیستتخریبپذیر در شکل 6 -الف نشان داده شده است. در این گروه از پلیمرها پلیگلیکولیک اسید با بیشترین و پلیکاپروالکتون با کمترین مقدار چگالی مشخص شده است. در شکل 6 -ب استحکام کششی ویژه این پلیمرها نشان داده شده است. از بین پلیمرهای معرفی شده پلی L -الکتید بیشترین استحکام کششی و پلیکاپروالکتون کمترین مقدار را دارند ]5[. مقادیر بر اساس استانداردهایی چون ASTM D792 ASTM D882 و ASTM D638 گزارش شدهاند. شکل 7 خواص گرمایی این پلیمرهای زیستتخریبپذیر را با هم مقایسه میکند. پلیکاپروالکتون کمترین دمای انتقال شیشهای و ذوب را نشان میدهد در حالی که L-PLA دارای پایداری گرمایی بیشتری است ]5[. نتیجهگیری توسعه پلیمرهای زیستتخریبپذیر منجر به تولید محصوالت کارآمدتر در آینده خواهد شد. این امر با شناخت قابلیتها و محدودیتهای این پلیمرها در کاربردهای مختلف بهویژه سامانههای دارورسانی میسر است. از آنجا که عملکرد یک سامانه دارورسانی پلیمری به عواملی چون خواص فیزیکي شیمیایی و مکانیکی پلیمر وابسته است با تغییر و کنترل این عوامل میتوان به نیمرخ مناسب تخریب و به موجب آن رهایش مطلوب دارو دست یافت. برای مثال در مواردی که رهایش سریع دارو و تخریب پلیمر پس از تخلیه کامل دارو مدنظر باشد پلیمر زیستتخریبپذیری با بلورینگی و وزن مولکولی کم همراه با گروههای آبدوست به کار میرود و همچنین طراحی سامانه متخلخل با ابعاد کوچکتر مناسب خواهد بود. مراجع مروري كوتاه بر پليمرهاي زيستتخريبپذير در... فصلنامه علمي-ترويجي سال چهارم شماره 3 پاييز Averous L., Biodegradable Polymers (Biopolymers), available in 22 June Ramesh Babu N.G., Anitha N., and ema Kalai Rani R., Recent Trends in Biodegradable Products from Biopolymers, Adv. Biotech., 9, 30-34, Gautam S.P., Bio-degradable Plastics- Impact on Environment, 150_PlasticsWaste.pdf, available in 22 June f86-467d-99be-117cfaf1bc7a, available in 15 June Yolles S., Eldridge J.E., Leafe T.D., Woodland J.., Blake D.R., and Meyer F.J., Long-acting Delivery Systems for Nar- 33

12 مقاالت علمی cotic Antagonists, Adv. Exp. Med. Biol., 47, , Joshi J.R. and Patel R.P., Role of Biodegradable Polymers in Drug Delivery, Int. J. Curr. Pharm. Res., 4, 74-81, Makadia.K. and Siegel S.J., Polylactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier, Polymers, 3, , Siepmann J., Siegel R.A., and Rathbone M.J., Fundamentals and Applications of Controlled Release Drug Delivery, Springer, USA, , Thakur R.R.S., McMillan.L., and Jones D.S., Solvent Induced Phase Inversion-based in Situ Forming Controlled Release Drug Delivery Implants, J. Control. Rel., 176, 8 23, atefi A. and Amsden B., Biodegradable Injectable in Situ Forming Drug Delivery Systems, J. Control. Rel., 80, 1 3, 9-28, Mandal A., Collagen-Medical-Uses, available in 22 Aug, fokansi K.C., Fricker G., and Coester C., Matrix-loaded Biodegradable Gelatin Nanoparticles as New Approach to Improve Drug Loading and Delivery, Eur. J. Pharm. Biopharm., 76, 1-9, Bansal V., Sharma P.K., Sharma N., Pal.P., and Malviya R., Applications of Chitosan and Chitosan Derivatives in Drug Delivery, Adv. Biolog. Res., 5, 28-37, Sinha V.R., Singla A.K., Wadhawan S., Kaushik R., Kumria R., Bansal K., and Dhawan S., Chitosan Microspheres as a Potential Carrier for Drugs, Int. J. Pharm., 274, 1 33, Lorenzo-Lamosa M.L., Remunan-Lopez C., Vila-Jato J.L., and Alonso M.J., Design of Microencapsulated Chitosan Microspheres for Colonic Drug Delivery, J. Control. Rel., 52, , Kean T. and Thanou M., Biodegradation, Biodistribution and Toxicity of Chitosan, Adv. Drug Deliver. Rev., 62, 3-11, Mao S., Sun W., and Kissel T., Chitosan-based Formulations for Delivery of DNA and sirna, Adv. Drug Deliver. Rev., 62, 12-27, Amidi M., Mastrobattista E., Jiskoot W., and ennink W.E., Chitosan-based Delivery Systems for Protein Therapeutics and Antigens, Adv. Drug Deliver. Rev., 62, 59-82, Bhattarai N., Gunn J., and Zhang M., Chitosan-based ydrogels for Controlled, Localized Drug Delivery, Adv. Drug Deliver. Rev., 62, 83-99, De la Fuente M., Ravina M., Paolicelli P., Sanchez, A., Seijo B., and Alonso M.J., Chitosan-based Nanostructures: A Delivery Platform for cular Therapeutics, Adv. Drug Deliver. Rev., 62, , Park J.., Saravanakumar G., Kim K., and Kwon I.C., Targeted Delivery of Low Molecular Drugs Using Chitosan and Its Derivatives, Adv. Drug Deliver. Rev., 62, 28-41, arding S.E., Trends in Mucoadhesive Analysis, Trends Food Sci. Technol., 17, , abibi Y. and Lucia L.A., Polysaccharide Building Blocks: A Sustainable Approach to the Development of Renewable Biomaterials, John Wiley & Sons, AP - Technology & Engineering, USA, , Jin Y.J., Ubonvan T., and Kim D.D., yaluronic Acid in Drug Delivery Systems, J. Pharm. Invest., 40, 33-43, Reddy K., Mohan G.K., Satla S., and Gaikwad S., Natural Polysaccharides: Versatile Excipients for Controlled Drug Delivery Systems, Asian J. Pharm. Sci., 6, , Coradini D., Pellizzaro C., Miglierini G., Daidone M., and Perbellini A., yaluronic Acid as Drug Delivery for Sodium Butyrate: Improvement of the Anti-Proliferative Activity on a Breast-Cancer Cell Line, Int. J. Cancer., 81, , Xie Y., Aillon K.L., Cai S., Christian J.M., Davies N.M., Berkland C.J., and Forrest M.L., Pulmonary Delivery of Cis-Platin yaluronan Conjugates via Endotracheal Instillation for the Treatment of Lung Cancer, Int. J. Pharm., 392, , an.s., Lee J., Kim.R., Chae S.Y., Kim M., Saravanakumar G., Yoon.Y., You D.G., Ko., Kim K., Kwon I.C., Park J.C., and Park J.., Robust PEGylated yaluronic Acid Nanoparticles as the Carrier of Doxorubicin: Mineralization and its Effect on Tumor Targetability in Vivo, J. Control. Rel., 168, , Auzenne E., Ghosh S., Khodadadian M., Rivera B., Farquhar D., Price R., Ravoori M., Kundra V., Freedman R., and Klostergaard J., yaluronic Acid-Paclitaxel: Antitumor Efficacy Against CD44 (+) uman varian Carcinoma Xenografts, Neoplasia, 9, 479, Peer D. and Margalit R., Loading Mitomycin C Inside Long Circulating yaluronan Targeted Nano-Liposomes Increases Its Antitumor Activity in Three Mice Tumor Models, Int. J. Cancer., 108, , مروري كوتاه بر پليمرهاي زيستتخريبپذير در... فصلنامه علمي-ترويجي سال چهارم شماره 3 پاييز

13 مقاالت علمی مروري كوتاه بر پليمرهاي زيستتخريبپذير در... فصلنامه علمي-ترويجي سال چهارم شماره 3 پاييز Kamel S., Ali N., Jahangir K., Shah S.M., and El-Gendy A.A., Pharmaceutical Significance of Cellulose: A Review, Polym. Let., 2, , Rokhade A.P., Agnihotri S.A., Patil S.A., Mallikarjuna N.N., Kulkarni P.V., and Aminabhavi T.M., Semi-interpenetrating Polymer Network Microspheres of Gelatin and Sodium Carboxymethyl Cellulose for Controlled Release of Ketorolac Tromethamine, Carbohydr. Polym., 65, , Kim K.S. and Park S.J., Influence of Glyceryl Palmitostearate on Release Behaviors of ydroxypropyl Cellulose Microcapsules Containing Indomethacin by W/ Emulsion, Macromolecul. Res., 19, , zeki T., Yuasa., and kada., Controlled Release of Drug via Methylcellulose-Carboxyvinyl Polymer Interpolymer Complex Solid Dispersion, AAPS Pharm. Sci. Tech., 6, , Amaral M.., Sousa Lobo J.M., and Ferreira D.C., Effect of ydroxypropylmethyl Cellulose and ydrogenated Castor il on Naproxen Release from Sustained- Release Tablets, APS Pharm. Sci. Tech., 2, 1 8, Rahmouni M., Lenaerts V., Massuelle D., Doelker E., Johnson M., and Leroux J.C., Characterization of Binary Mixtures Consisting of Cross-Linked igh Amylase Starch and ydroxypropylmethyl Cellulose Used in the Preparation of Controlled Release Tablets, Pharm. Develop. Tech., 8, , Morales M.E., Ruiz M.A., Lopez G., and Gallardo V., Development of ral Suspensions of Microparticles of Ethylcellulose with Tramadol, Drug. Dev. Ind. Pharm., 36, , Vueba M.L., Batista de Carvalho L.A.E., Veiga F., Sousa J.J., and Pina M.E., Influence of Cellulose Ether Mixtures on Ibuprofen Release: MC25, PC and PMC K100M, Pharm. Dev. Tech., 11, , Garlotta D., A Literature Review of Poly(lactic Acid), J. Polym. Environ., 9, 63-84, Jamshidian M., Arab Tehrany E., Imran M., Jacquot M., and Desobry S., Polylactic Acid: Production, Applications, Nanocomposites, and Release Studies, Compr. Rev. Food Sci. F. (CRFSFS), 9, , Wise D.L., Trantolo D.L., Altobelli D.E., and Yaszemski M.J., Encyclopedic andbook of Biomaterials and Bioengineering: Part A: Materials, Marcel Dekker, USA, Makadia.K. and Siegel S.J., Polylactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier, Polymers, 3, , Danhier F., Ansorena E., Silva J.M., Coco R., Breton A.L., and Preat V., PLGA-based Nanoparticles: An verview of Biomedical Applications, J. Control. Rel., 161, , Widdecke., tten A., and Apelt S., Bio-Plastics, en/information--knowledge-a-marketknow-how/bioplastic-types/polycaprolactones, available in 10 June Alp B., Cesur S., and Balkose D., Crystallization Control of Polycaprolactone (PCL) with Inorganic and rganic Additives, available in 16 July Chaiyut B.N., Iamma K., Kongcharoen K., and Cheunsakulpong K., Preparation and Properties of Biopolymer from L- Lactide (LL) and ε-caprolactone (CL) S, Int. J. Chem. Biol. Eng., 6, , Gardyne S.J., Mucalo M.R., and Rathbone M.J., The Application of Co-melt-extruded Poly(ε-caprolactone) as a Controlled Release Drug Delivery Device When Combined with Novel Bioactive Drug Candidates: Membrane Permeation and anson Dissolution Studies, Results Pharm. Sci., 1, 80 87, Jeong J.C., Lee J., and Cho K., Effects of Crystalline Microstructure on Drug Release Behavior of Poly(e-caprolactone) Microspheres, J. Control. Rel., 92, , Malmsten M., Surfactants and Polymers in Drug Delivery, Marcel Dekker, USA, Chapter 10,