Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων"

Transcript

1 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων Μιχαήλ Βουλγαρέλης ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Το αίμα είναι ένα εξαιρετικά σύνθετο ρευστό, αποτελούμενο τόσο από έμμορφα στοιχεία (ερυθρά αιμοσφαίρια, λευκά αιμοσφαίρια, αιμοπετάλια), όσο και από πλάσμα. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια (ερυθροκύτταρα) είναι τα πιο κοινά έμμορφα στοιχεία, τα οποία μεταφέρουν οξυγόνο στα κύτταρα του σώματος μέσω του βασικού τους στοιχείου, της αιμοσφαιρίνης. Ενώ τα λευκά αιμοσφαίρια είναι γενικά παρόντα σε αναλογία περίπου 1/700 του αριθμού των ερυθροκυττάρων και λειτουργούν ως μεσολαβητές της ανοσολογικής απάντησης στη λοίμωξη ή σε άλλα ερεθίσματα φλεγμονής. Τα αιμοπετάλια είναι τα έμμορφα στοιχεία που συμμετέχουν στην πήξη. Το πλάσμα αποτελείται κυρίως από νερό, ηλεκτρολύτες και πρωτεΐνες του πλάσματος. Οι πρωτεΐνες του πλάσματος που παίζουν το σημαντικότερο ρόλο στην πήξη του αίματος είναι οι παράγοντες πήξης. Καθότι το αίμα κυκλοφορεί εντός του ανθρώπινου οργανισμού, οι μεταβολές στη φυσιολογία του αίματος είτε των έμμορφων στοιχείων, είτε των πρωτεϊνών του πλάσματος μπορεί να έχουν ποικίλες επιπτώσεις. ΕΜΜΟΡΦΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ Ανατομία Α. Μυελός των οστών και Αιμοποίηση Παρότι οι ώριμες μορφές των έμμορφων στοιχείων του αίματος παρουσιάζουν αρκετές διαφορές μεταξύ τους τόσο σε δομή, όσο και σε λειτουργία, το σύνολο των κυττάρων αυτών αναπτύσσεται από ένα κοινό πληθυσμό αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (stem cells), ο οποίος εντοπίζεται στο μυελό των οστών. Η εξελικτική διαδικασία ονομάζεται αιμοποίηση και αντιστοιχεί σε μια μεγάλη μεταβολική διαδικασία του οργανισμού. Περισσότερα από ένα δισεκατομμύριο κύτταρα παράγονται κάθε μέρα. Αυτό καθιστά το μυελό των οστών ένα από τα πιο ενεργά όργανα του σώματος. Στους ενήλικες, το μεγαλύτερο τμήμα του ενεργού μυελού βρίσκεται στους σπονδύλους, το στέρνο και τις πλευρές. Στα παιδιά ο μυελός των οστών είναι πιο ενεργός στα μακρά οστά. Η διαδικασία της διαφοροποίησης από το αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο στο ώριμο ερυθροκύτταρο, κοκκιοκύτταρο, λεμφοκύτταρο, μονοκύτταρο ή αιμοπετάλιο παρουσιάζεται στο Σχήμα Δεν είναι ακριβώς ξεκάθαρο ποια πρώιμα γεγονότα οδηγούν στο διαχωρισμό των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων προς ένα συγκεκριμένο μονοπάτι ανάπτυξης, αλλά πολλά διαφορετικά πεπτίδια που ονομάζονται κυτταροκίνες συμμετέχουν σαφώς (Πίνακας 12-1). Ίσως επειδή τα ώριμα λευκά αιμοσφαίρια έχουν ένα σημαντικά συντομότερο χρόνο ημιζωής στην κυκλοφορία, οι πρόδρομες μορφές των λευκών αιμοσφαιρίων συνήθως υπερέχουν σε αριθμό των πρόδρομων μορφών των ερυθροκυττάρων με αναλογία 3:1 στο μυελό των οστών (Εικόνα 12-1). Η κύρια ορμόνη που επάγει την παραγωγή ερυθροκυττάρων (ερυθροποίηση) είναι ερυθροποιητίνη. Το πεπτίδιο αυτό παράγεται από τους νεφρούς και ρυθμίζει την παραγωγή των ερυθροκυττάρων μέσω ενός συστήματος ανατροφοδότησης (Σχήμα 12-2): Όταν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης πέφτουν (αναιμία), η παροχή οξυγόνου στους νεφρούς μειώνεται και έτσι οι νεφροί παράγουν περισσότερη ερυθρο- 243

2 244 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΣΧΗΜΑ 12-1 Αιμοποίηση και κυτταροκίνες που εμπλέκονται σε αυτή. Τα κύτταρα που φαίνονται κάτω από την οριζόντια γραμμή ανευρίσκονται στο περιφερικό αίμα. Με μπλε χρώμα αναγράφονται οι κυτταροκίνες που παίζουν το σημαντικότερο ρόλο σε κάθε στάδιο της αιμοποίησης (EPO: ερυθροποιητίνη, TPO: θρομβοποιητίνη, CSF: Colony Stimulating Factor, CSF-G: Colony Stimulating Factor Granulocyte, CSF-M: Colony Stimulating Factor Macrophage, SCF: Stem Cell Factor, IL: Ιντερλευκίνη). ποιητίνη, κάνοντας το μυελό να παράγει περισσότερα ερυθρά αιμοσφαίρια. Όσον αφορά στα λευκά αιμοσφαίρια, η κατάσταση είναι περισσότερο σύνθετη. Τα πιο κοινά κύτταρα είναι τα κοκκιοκύτταρα, τα οποία ονομάζονται έτσι γιατί το κυτταρόπλασμά τους είναι γεμάτο με κοκκία. Από αυτά τα ουδετερόφιλα είναι τα πιο επικρατή και τα πιο σημαντικά κύτταρα στη διαδικασία της φλεγμονής. Η παραγωγή κοκκιοκυττάρων (μυελοποίηση) μπορεί να επηρεασθεί από πολλές κυτταροκίνες σε διαφορετικά στάδια της εξέλιξης. Το Σχήμα 12-1 δείχνει ότι η ιντερλευκίνη-3 (IL-3), o G- CSF(Granulocyte colony stimulating factor) και ο GM-CSF (Granulocyte/Monocyte colony stimulating factor) είναι οι πιο σημαντικοί. Και οι τρεις αυτές πρωτεΐνες έχουν απομονωθεί, αναλυθεί ως προς την αλληλουχία τους και έχουν αναπαραχθεί. Οι τελευταίες δύο χρησιμοποιούνται θεραπευτικά. Σε αντίθεση με τον G-CSF, ο GM-CSF διεγείρει επίσης την ΕΙΚΟΝΑ 12-1 Επίχρισμα μυελού. Παρατηρούνται κυτταροβριθείς περιοχές, με εκπροσώπηση των αιμοποιητικών σειρών, μεταξύ των οποίων παρεμβάλλονται περιοχές λιποκυττάρων (μαύρα λεπτά βέλη). Με το παχύ μαύρο βέλος σημειώνεται ένα μεγακαρυοκύτταρο.

3 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 245 ΠΙΝΑΚΑΣ Kυτταροκίνες που ρυθμίζουν την αιμοποίηση Κυτταροκίνη Κυτταρικές σειρές που διεγείρει Προέλευση κυττοκίνης IL-1 Ερυθροκύτταρα Πολλαπλοί κυτταρικοί τύποι Κοκκιοκύτταρα Μονοκύτταρα IL-3 Ερυθροκύτταρα T λεμφοκύτταρα Κοκκιοκύτταρα Μεγακαρυοκύτταρα Μονοκύτταρα IL-4 Βασεόφιλα T λεμφοκύτταρα IL-5 Ηωσινόφιλα T λεμφοκύτταρα IL-6 Ερυθροκύτταρα Ενδοθηλιακά κύτταρα Κοκκιοκύτταρα Ινοβλάστες Μεγακαρυοκύτταρα Μακροφάγα Μονοκύτταρα IL-11 Ερυθροκύτταρα Ινοβλάστες Κοκκιοκύτταρα Οστεοβλάστες Μεγακαρυοκύτταρα Ερυθροποιητίνη Ερυθροκύτταρα Νεφροί Κύτταρα Kupffer του ήπατος SCF Ερυθροκύτταρα Πολλαπλοί κυτταρικοί τύποι Κοκκιοκύτταρα Μεγακαρυοκύτταρα Μονοκύτταρα G-CSF Κοκκιοκύτταρα Ενδοθηλιακά κύτταρα Ινοβλάστες Μονοκύτταρα GM-CSF Ερυθροκύτταρα Ενδοθηλιακά κύτταρα Κοκκιοκύτταρα Ινοβλάστες Μεγακαρυοκύτταρα Μονοκύτταρα Τ λεμφοκύτταρα M-CSF Μονοκύτταρα Ενδοθηλιακά κύτταρα Ινοβλάστες Μονοκύτταρα Θρομβοποιητίνη Μεγακαρυοκύτταρα Νεφροί Ήπαρ ωρίμανση μιας διαφορετικής κυτταρικής σειράς του αίματος, της σειράς μονοκυττάρων-μακροφάγων. Αυτά τα κύτταρα είναι επίσης μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος (π.χ. φαγοκυττάρωση ξένων βακτηρίων) και μπορεί να ανευρίσκονται στο δέρμα και σε άλλους ιστούς, όχι μόνο στο αίμα. Τα αιμοπετάλια δεν είναι κύτταρα, αλλά τμήματα μεγαλύτερων πολυπύρηνων κυττάρων του μυελού που ονομάζονται μεγακαρυοκύτταρα. Τα αιμοπετάλια είναι σημαντικά στη φυσιολογική πήξη του αίματος. Η παραγωγή των αιμοπεταλίων διεγείρεται επίσης από πολλαπλές κυτταροκίνες, αλλά εξαρτάται κυρίως από τη δράση των IL-3, IL-6, IL-11 και της θρομβοποιητίνης (TPO). Αυτό το πεπτίδιο παράγεται από το ήπαρ, το νεφρό, τους σκελετικούς μυς και το στρώμα του μυελού. Ένα μοντέλο θρομβοποίησης προτείνει ότι η παραγωγή θρομβοποιητίνης συμβαίνει με ένα συνεχή ρυθμό. Ωστόσο η ποσότητα της ορμόνης αυτής που βρίσκεται ελεύθερη να αλληλοεπιδράσει με τις πρόδρομες μορφές των αι-

4 246 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΣΧΗΜΑ 12-2 Ρύθμιση παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων μέσω ερυθροποιητίνης. Η ερυθροποιητίνη παράγεται από τους νεφρούς και ρυθμίζει την παραγωγή των ερυθροκυττάρων μέσω ενός συστήματος ανατροφοδότησης. Η ελάττωση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης οδηγεί σε ελάττωση της παροχής οξυγόνου στους νεφρούς. Ως αποτέλεσμα οι νεφροί παράγουν περισσότερη ερυθροποιητίνη, κάνοντας το μυελό να παράγει περισσότερα ερυθρά αιμοσφαίρια. μοπεταλίων αυξάνεται και μειώνεται, πιθανά ως αποτέλεσμα της πρόσληψης από τους υποδοχείς θρομβοποιητίνης (c-mpl) στα ήδη υπάρχοντα αιμοπετάλια του αίματος. Έτσι ένας μικρότερος αριθμός αιμοπεταλίων (με μικρότερη μάζα υποδοχέων θρομβοποιητίνης, c-mpl) διεγείρει τη θρομβοποίηση σαν αποτέλεσμα των αυξημένων κυκλοφορούντων επιπέδων θρομβοποιητίνης. Ένα δεύτερο μοντέλο προτείνει ότι τα χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη παραγωγή θρομβοποιητίνης στα κύτταρα του στρώματος του μυελού, μέσω ποικίλων κυτταροκινών, συμπεριλαμβανομένων των PDGF (Platelet derived growth factor) και FGF (Fibroblast growth factor). Αυτά τα δύο μοντέλα δεν είναι απαραίτητα αμοιβαία αποκλειόμενα. Η φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει επίσης σε θρομβοκυττάρωση μέσω διαμεσολαβούμενης από την IL-6 αύξηση της παραγωγής θρομβοποιητίνης από το ήπαρ. Εξαιτίας της περιπλοκότητας και της μεταβολικής του δραστηριότητας, υπάρχει σημαντική ρύθμιση του μυελού μέσω αλληλεπίδρασης ποικίλων κυτταροκινών. Φυσιολογικά, μόνο τα πιο ώριμα κύτταρα κάθε κυτταρικής σειράς απελευθερώνονται στην κυκλοφορία, δείχνοντας αυτόν τον αυστηρό έλεγχο στην ανάπτυξη. Σύνθετοι μηχανισμοί αρνητικής ανατροφοδότησης πρέπει να βρίσκονται σε λειτουργία για να διατηρήσουν τις κυκλοφορούσες ποσότητες κάθε έμμορφου στοιχείου στα σταθερά επίπεδα που ανευρίσκονται. Η εξέταση της σωστής ανάπτυξης των κυττάρων του αίματος πραγματοποιείται με το μικροσκόπιο με τη χρήση επιχρίσματος λεπτής σταγόνας (Εικόνα 12-2). Καινούριος τεχνικός εξοπλισμός, ο οποίος μπορεί οπτικά να διαχωρίσει τα κύτταρα βάσει μεγέθους και ποικίλων οπτικών ανακλαστικών παραμέτρων δίνει σημαντικές πληροφορίες, ειδικά σχετικά με το αν ο αριθμός των κυττάρων είναι εκτός των φυσιολογικών ορίων. Η μικροσκοπική εξέταση του επιχρίσματος αίματος, συνήθως με τη χρήση της χρώσης Wright, παρέχει επιπρόσθετες πληροφορίες, εφόσον ανιχνευθεί παθολογία, και πρέπει να πραγματοποιείται πάντα όταν υπάρχει υποψία αιμα- ΕΙΚΟΝΑ 12-2 Επίχρισμα περιφερικού αίματος - Μαύρο παχύ βέλος: ουδετερόφιλο, κόκκινο βέλος: ηωσινόφιλο, πράσινο βέλος: λεμφοκύτταρο, μαύρα λεπτά βέλη: αιμοπετάλια, πορτοκαλί βέλος: ερυθρό αιμοσφαίριο.

5 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 247 τολογικής διαταραχής βάσει των κλινικών δεδομένων. Κοκκιοκύτταρα: Ουδετερόφιλα, Ηωσινόφιλα, Βασεόφιλα ΣΧΗΜΑ 12-3 Τύποι λευκών αιμοσφαιρίων. Τα κοκκιοκύτταρα είναι τα πιο κοινά λευκά αιμοσφαίρια: από αυτά τα ουδετερόφιλα είναι τα πιο συχνά, ακολουθούμενα από τα ηωσινόφιλα και τα βασεόφιλα (Σχήμα 12-3). Εξελικτικά, και οι τρεις τύποι είναι παρόμοιοι: Καθώς ωριμάζουν, οι πυρήνες τους γίνονται πιο συνεστραμμένοι και πολύλοβοι και αναπτύσσουν ένα κυτταρόπλασμα γεμάτο με κοκκία. Αυτά τα κοκκία περιέχουν μια ποικιλία ενζύμων, προσταγλανδινών και διαμεσολαβητών της φλεγμονής, με συγκεκριμένους παράγοντες ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο. Τα πρωιμότερα πρόδρομα κύτταρα κάθε τύπου κοκκιοκυττάρου («βλάστες») είναι διακριτά κατά τη μικροσκοπική εξέταση του μυελού των οστών και υπό την επίδραση κυτταροκινών εξελίσσονται σε μορφολογικά διακριτούς κυτταρικούς τύπους. Τα βασεόφιλα περιέχουν πολύ σκούρα μπλε ή μωβ κοκκία όταν βαφτούν είτε με Giemsa είτε με Wright χρώση (Πίνακας 12-2). Τα βασεόφιλα κοκκία είναι μεγάλα και συνήθως υπερκαλύπτουν τον πυρήνα εξαιτίας της πυκνότητάς τους. Φυσιολογικά, τα βασεόφιλα δραστηριοποιούνται σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Ωστόσο, ο αριθμός τους μπορεί να αυξηθεί σε ασθένειες, οι οποίες δε σχετίζονται με υπερευαισθησία, όπως η χρόνια μυελογενής λευχαιμία. Τα ηωσινόφιλα περιέχουν μεγάλα, χαρακτηριστικά «ηωσινόφιλα» κοκκία (βάφονται κόκκινα με Wright ή Giemsa χρώση). Οι πυρήνες των ηωσινοφίλων είναι συνήθως δίλοβοι. Φυσιολογικά τα ηωσινόφιλα λειτουργούν σα μέρος της φλεγμονώδους αντίδρασης σε παράσιτα, τα οποία είναι πολύ μεγάλα για να φαγοκυτταρωθούν από μεμονωμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Συμμετέχουν επίσης σε ορισμένες αλλεργικές αντιδράσεις. Τα ουδετερόφιλα περιέχουν κοκκία που είναι «ουδετερόφιλα» (δηλαδή ούτε ηωσινόφιλα, ούτε βασεόφιλα). Παρότι επικρατούν στο αίμα, η βασική τους δράση εντοπίζεται κυρίως στους ιστούς. Πρέπει να εγκαταλείψουν το αίμα, εισερχόμενα μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων για να προσεγγίσουν τα σημεία τραύματος ή λοίμωξης. Τα κοκκία τους περιέχουν έντονα δραστικά ένζυμα όπως η μυελοϋπεροξειδάση, η οποία μαζί με τα ελεύθερα δραστικά ιόντα οξυγόνου τα οποία παράγονται από μεμβρανικά ένζυμα, όπως η NADPH, καταστρέφουν τα βακτήρια που τα ουδετερόφιλα πέπτουν μέσω ενδοκυττάρωσης ή φαγοκυττάρωσης. Είναι η «πρώτη γραμμή άμυνας» ενάντια στα παθογόνα βακτήρια και ο χαμηλός αριθμός τους (λευκοπενία) οδηγεί απευθείας σε υψηλή επίπτωση σημαντικών βακτηριακών λοιμώξεων. Από όλα τα κύτταρα που παράγονται στο μυελό των οστών, τα ουδετερόφιλα αποτελούν το μεγαλύτερο κομμάτι. Ο χρόνος ζωής τους στο αίμα είναι μόλις 8 ώρες, αρκετά συντομότερος σε σύγκριση με οποιονδήποτε άλλο κυτταρικό τύπο. Η εξέταση του επιχρίσματος αίματος στο μικροσκόπιο σε ασθενή με ενεργό λοίμωξη μπορεί να αναδείξει όχι μόνο αυξημένο αριθμό ώριμων, πολυμορφοπύρηνων κυττάρων (ουδετεροφιλία), αλλά επίσης και αυξημένο αριθμό λιγότερο ώριμων κυττάρων. Αυτά τα λιγότερο ώριμα κύτταρα που απελευθερώνονται από μια μεγάλη δεξαμενή αποθήκευσης στο μυελό των οστών, ονομάζονται ραβδοπύρηνα και έχουν ένα χαρακτηριστικό πυρήνα σχήματος μπότας ιππασίας που δεν είναι πλήρως λοβωμένος. Το φαινόμενο της ανεύρεσης αυτών των κυττάρων στο περιφερικό αίμα ονομάζεται στροφή προς τα αριστερά της σειράς τον κοκκιοκυττάρων. Άλλα λευκά αιμοσφαίρια: Μονοκύτταρα και Λεμφοκύτταρα Το αρχέγονο μη δεσμευμένο πολυδύναμο αιμοποιητικό κύτταρο του μυελού δίνει γένεση σε δεσμευμένα προγονικά κύτταρα (μυελοβλάστη, μονοβλάστη, ερυθροβλάστη, μεγακαρυοβλάστη, λεμφοβλάστη) τα οποία ακολούθως διαφοροποιούμενα θα παράγουν τα ώριμα κύτταρα των αιμοποιητικών σειρών (κοκκιοκύτταρα, μονοκύτταρα, ερυθροκύτταρα, αιμοπετάλια, λεμφοκύτταρα). Είναι η ευρέως διαδε-

6 248 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΠΙΝΑΚΑΣ Χαρακτηριστικά των χρώσεων Giemsa και Wright, ως και των αποτελεσμάτων τους στη βαφή των κοκκιοκυττάρων Χαρακτηριστικό Χρώση Giemsa Χρώση Wright Όνομα Gustav Giemsa, Γερμανός βοτανολόγος και χημικός James Homer Wright, Αμερικανός παθολογοανατόμος Τι βάφει; Φωσφορικές ρίζες στο DNA (περιοχές DNA πλούσιες Φωσφορικές ρίζες στο DNA (περιοχές DNA σε δεσμούς αδενίνης-θυμίμης) πλούσιες σε δεσμούς αδενίνης-θυμίμης) Σημάδεμα χρωματοσωμάτων (G-banding) Σημάδεμα χρωματοσωμάτων (G-banding) Trichomonas vaginalis, trypanosoma, malaria Χημικά στοιχεία από Μπλε του μεθυλενίου (βάφει μπλε τα όξινα Μπλε του μεθυλενίου (βάφει μπλε τα όξινα τα οποία αποτελείται συστατικά του κυττάρου), συστατικά του κυττάρου) Ηωσίνη (βάφει πορτοκαλί-κόκκινα τα αλκαλικά Ηωσίνη (βάφει πορτοκαλί-κόκκινα τα αλκασυστατικά του κυττάρου), λικά συστατικά του κυττάρου) Azure B (βάφει κόκκινα και μωβ τα βασικά κυτταρικά συστατικά) Στάδια βαφής του δείγματος Μονιμοποίηση Καθαρή αιθανόλη για 30 sec (εμβάπτιση ή σταγόνες Καθαρά αιθανόλη για 30 sec Στέγνωμα του επάνω στο δείγμα) δείγματος επί γυάλινου πλακιδίου σε ρεύμα αέρος Βαφή Εμβάπτιση σε 5% φρέσκο διάλυμα Giemsa (20-30 λεπτά) 1 ml χρωστικής Wright Ξέπλυμα Με νερό της βρύσης Ξέπλυμα με νερό ή διάλυμα φωσφορικών ph 6.5, μέχρι που τα άκρα του πλακιδίου να γίνουν ασθενώς ροζ-ερυθρά Αποτελέσματα χρώσης Πυρήνας Βασεόφιλα Ερυθροϊώδης Ιώδης προς βαθύ μπλε Ουδετερόφιλα Μπλε Βαθύ μωβ Ηωσινόφιλα Μπλε Μπλε Πρωτόπλασμα Βασεόφιλα Μπλε Ασθενώς ροζ Ουδετερόφιλα Ασθενές ροζ Ασθενώς ροζ Ηωσινόφιλα Ασθενές πορτοκαλλί Μπλε Κοκκία Βασεόφιλα Έντονα ερυθροϊώδη προς μαύρα Πολύ βαθειά ιώδη Ουδετερόφιλα Ασθενή ερυθροϊώδη Βαθειά ερυθροϊώδη Ηωσινόφιλα Πορτοκαλέρυθρα Eρυθρά δομένη πολυδύναμη ικανότητα των μη δεσμευμένων αρχέγονων κυττάρων να διαφοροποιούνται σε όλες τις μορφές των κυτταρικών στοιχείων του αίματος εκείνη που καθιστά την μεταμόσχευση μυελού των οστών μια θεραπευτική επιλογή τόσο για κακοήθειες του αιμοποιητικού συστήματος, όσο και για διαταραχές και κακοήθειες του ανοσολογικού συστήματος. Τα μονοκύτταρα έχουν πολύ μακρό εύρος ζωής, πιθανά μερικούς μήνες, αλλά παραμένουν περίπου 3 μέρες στην κυκλοφορία. Κυρίως εντοπίζονται στους ιστούς και δρουν εκεί ως κύτταρα του ανοσοποιητικού που φαγοκυτταρώνουν (φαγοκυττάρωση) βακτήρια και συνεπώς μπορούν να παρουσιάζουν συστατικά αυτών των βακτηρίων στα λεμφοκύτταρα με τρόπο που ενισχύει περαιτέρω και εξειδικεύει την ανοσολογική απάντηση. Στην εκτίμηση επιχρίσματος αίματος, τα μονοκύτταρα είναι τα μεγαλύτερα κύτταρα που παρατηρεί κανείς,

7 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 249 με ακανόνιστο αλλά όχι πολύλοβο πυρήνα και ανοιχτό μπλε κυτταρόπλασμα, συχνά με εμφανή κενοτόπια. Οι πρόδρομες μορφές των λεμφοκυττάρων εγκαταλείπουν νωρίς το μυελό των οστών και χρειάζονται εξωμυελική ωρίμανση για να γίνουν φυσιολογικά δρώντα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος είτε στο αίμα είτε στο λεμφικό σύστημα. Ο κομβικός τους ρόλος είναι η αναγνώριση ίδιου έναντι ξένου και η τροποποίηση κυριολεκτικά όλων των εκδοχών της ανοσολογικής απάντησης. Κατά τη μικροσκοπική εξέταση του επιχρίσματος αίματος, τα λεμφοκύτταρα είναι μικρά κύτταρα, λίγο μεγαλύτερα από το ερυθροκύτταρο, με σκούρο πυρήνα, ο οποίος καταλαμβάνει σχεδόν όλο το κύτταρο, με μόνο μια μικρή άλω ανοιχτού γαλάζιου κυτταροπλάσματος να αναγνωρίζεται συνήθως. Τα κοκκία είναι σπάνια ή απόντα. Διαταραχές των Λευκών Αιμοσφαιρίων ΠΙΝΑΚΑΣ Αίτια ουδετερόφιλης λευκοκυττάρωσης Αυξημένη δραστηριότητα μυελού Βακτηριακές λοιμώξεις Οξεία φλεγμονή Λευχαιμία και μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα Απελευθέρωση από τη «δεξαμενή» αποθήκευσης του μυελού Στρες Κορτικοστεροειδή Έκθεση σε ενδοτοξίνη Απελευθέρωση από την περιφερική «δεξαμενή» αποθήκευσης Βακτηριακές λοιμώξεις Στρες (κατεχολαμίνες) Κορτικοστεροειδή Άσκηση ΠΙΝΑΚΑΣ Αίτια ουδετεροπενίας Ελλατωμένη δραστηριότητα του μυελού Φάρμακα (αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιβιοτικά, χρυσός, ορισμένα διουρητικά, αντιθυρεοειδικοί παράγοντες, αντιισταμινικά, αντιψυχωσικά) Έκθεση σε ακτινοβολία Μεγαλοβλαστική αναιμία Κυκλική ουδετεροπενία Σύνδρομο Kostman Απλαστική αναιμία Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Διήθηση μυελού από κακοήθεια Ελαττωμένη επιβίωση των ουδετερόφιλων Σήψη Ιογενείς λοιμώξεις, λοίμωξη από ρικέτσια Ανοσολογικής αρχής καταστροφή σχετιζόμενη με φάρμακα Ανοσολογικής αρχής καταστροφή σχετιζόμενη με αυτοαντισώματα (ΣΕΛ, σύνδρομο Felty) Υπερσπληνισμός Διαταραχές στον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων συμβαίνουν συχνότερα (Πίνακας 12-4), ενώ οι διαταραχές της λειτουργίας είναι σπάνιες. Η νεοπλασματική εκτροπή στη μορφή της λευχαιμίας (κοκκιοκύτταρα και μονοκύτταρα) ή του λεμφώματος (λεμφοκύτταρα) είναι αρκετά συχνή. Οι αλλαγές στον αριθμό των ουδετερόφιλων είναι η πιο κοινή διαταραχή των λευκών αιμοσφαιρίων που ανιχνεύεται στον αυτόματο αναλυτή. Αυξημένοι αριθμοί ουδετεροφίλων (λευκοκυττάρωση) υποδηλώνουν οξεία ή χρόνια λοίμωξη ή φλεγμονή, αλλά μπορεί να είναι εκδήλωση πολλών καταστάσεων (Πίνακας 12-3). Αυτές συμπεριλαμβάνουν το στρες, καθότι τα επινεφριδιακά κορτικοστεροειδή προκαλούν απελευθέρωση των ουδετεροφίλων από την περιφερική δεξαμενή του τοιχώματος των αγγείων (βλέπε Κεφάλαιο 2). Ελαττωμένοι αριθμοί ουδετεροφίλων (ουδετεροπενία) μπορεί μπορεί να διαπιστωθούν σε πολύ σοβαρή λοίμωξη (βλέπε Κεφάλαιο 2) και καλοήθεις παθήσεις όπως η κυκλική ουδετεροπενία, αλλά μπορεί να παρατηρηθούν και σε διήθηση του μυελού των οστών από νεοπλασματικά κύτταρα ή σε παρουσία μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Πολλά φάρμακα μπορεί επίσης να καταστείλουν απευθείας τη μυελική παραγωγή και καθώς τα ουδετερόφιλα έχουν το μικρότερο χρόνο ημίσειας ζωής στο αίμα από κάθε άλλο κύτταρο που παράγεται από το μυελό, ο αριθμός τους μπορεί να ελαττωθεί γρήγορα. Ουδετεροπενία (Πίνακας 12-4) ονομάζεται η κατάσταση κατά την οποία ο αριθμός των κυκλοφορούντων ουδετερόφιλων είναι μικρότερος από 1500/μl. Ακοκκιοκυτταραιμία ονομάζεται η κατάσταση κατά την οποία υπάρχει τέλεια έλλειψη των ουδετερόφιλων και των διάφορων εφεδρικών «δεξαμενών». Παθοφυσιολογικά η ουδετεροπενία μπορεί να οφείλεται είτε σε ελάττωση της παραγωγής κοκκιοκυττάρων από το μυελό των οστών, είτε σε αυξημένη περιφερική καταστροφή, όπως αναλύεται παρακάτω: Α. Ελλάτωση της παραγωγής: Αποτελεί μια μορφή μερικής μυελικής απλασίας. Όποιο αίτιο προκαλεί μυελική απλασία μπορεί να προκαλέσει ακοκκιοκυτταραιμία αν το άτομο εκτεθεί στην τοξική επίδραση (π.χ. ιονίζουσα ακτινοβολία). Ειδικότε-

8 250 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ρα σε ό,τι αφορά τα φάρμακα ή τις τοξικές ουσίες μπορούμε να τα διαιρέσουμε σε δύο κατηγορίες: i. εκείνα που θα προκαλέσουν οπωσδήποτε ουδετεροπενία αρκεί να χορηγηθούν σε αρκετή ποσότητα και για αρκετό χρονικό διάστημα (π.χ. κυτταροστατικά). Αν οι ουσίες αυτές χορηγηθούν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, θα προκαλέσουν τελικά ολική μυελική απλασία ii. εκείνα που θα προκαλέσουν ουδετεροπενία όταν υπάρχει ειδική προδιάθεση (ιδιοσυγκρασία) του ατόμου. Δεν είναι σαφής ο μηχανισμός με τον οποίο οι ουσίες αυτές προκαλούν βλάβη του μυελού των οστών. Β. Αύξηση της καταστροφής: i. Επισυμβαίνει σε περιπτώσεις στις οποίες ενεργοποιείται ένας άνοσος μηχανισμός, μετά από λήψη διάφορων φαρμάκων (π.χ. αμινοπυρίνη, μεθυλθειουρακίλη). Στην περίπτωση αυτή πιστεύεται πως η υπεύθυνη ουσία δρα ως «απτίνη», η οποία ενώνεται με τα κοκκιοκύτταρα και δρα σαν «πλήρες» αντιγόνο, έναντι του οποίου παράγονται αντισώματα. Τα αντισώματα αυτά στην προσπάθειά τους να καταστρέψουν την απτίνη, καταστρέφουν τελικά και τα κοκκιοκύτταρα (βλέπε Κεφάλαιο 7) ii. Αυτοαντισώματα έναντι των κοκκιοκυττάρων ενοχοποιούνται για την ουδετεροπενία που παρατηρείται σε μερικές αυτοάνοσες παθήσεις του συνδετικού ιστού (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, σύνδρομο Felty, ερυθηματώδης λύκος) iii. Ουδετεροπενία μπορεί επίσης να παρατηρηθεί σε παθήσεις, οι οποίες συνοδεύονται από διόγκωση του σπλήνα. Στην περίπτωση αυτή η ουδετεροπενία αποτελεί εκδήλωση του λεγόμενου υπερσπληνισμού. Τα κλινικοεργαστηριακά επακόλουθα της ουδετεροπενίας είναι η ευπάθεια στις λοιμώξεις. Στο αίμα παρατηρείται ελάττωση ή μηδενισμός των κοκκιοκυττάρων, οπότε και αναλογικά υπερισχύουν τα λεμφοκύτταρα και τα μονοκύτταρα. Στο μυελό των οστών υπάρχει ελάττωση ή εξαφάνιση των κυττάρων της κοκκιώδους σειράς αν η ουδετεροπενία οφείλεται σε ελάττωση της παραγωγής, ενώ σε περίπτωση αυξημένης καταστροφής ο μυελός παραμένει υπερπλαστικός μέχρι εξαφάνισης των εφεδρειών του. Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μπορεί να ποικίλει σημαντικά (Πίνακας 12-5). Το ποσοστό των λεμφοκυττάρων αυξάνεται κλασικά σε ιογενείς λοιμώξεις, όπως η λοιμώδης μονοπυρήνωση. Ωστόσο η εμμένουσα αύξηση του αριθμού τους μπορεί να υποδηλώνει κακοήθειες, ιδίως χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, η οποία μπορεί να μην προκαλεί κάποιο σύμπτωμα και να διαπιστωθεί τυχαία σε εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας. ΠΙΝΑΚΑΣ Διαταραχές του αριθμού των λεμφοκυττάρων Λεμφοκυττάρωση Με επικράτηση μέσου προς μεγάλου μεγέθους, άτυπων λεμφοκύτταρων Ιογενείς λοιμώξεις (Λοιμώδης Μονοπυρήνωση, ιλαρά, ερυθρά, παρωτίτιδα, ηπατίτιδα) Ενεργός ανοσολογική απόκριση, ιδίως στα παιδιά Τοξοπλάσμωση Λέμφωμα με κυκλοφορούνται λεμφωματικά κύτταρα Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Με επικράτηση μικρών ώριμων λεμφοκυττάρων Χρόνιες λοιμώξεις (φυματίωση) Αυτοάνοσα νοσήματα (myasthenia gravis) Μεταβολικές διαταραχές (νόσος Addison) Λέμφωμα με κυκλοφορούντα λεμφωματικά κύτταρα Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Με επικράτηση άωρων λεμφοκυττάρων Οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία Λεμφοβλαστικό λέμφωμα Λεμφοπενία Ανοσοανεπάρκειες (AIDS) Θεραπεία με κορτικοειδή Τοξική επίδραση φαρμάκων Σύνδρομο Cushing Ελαττωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων (λεμφοπενία) είναι συχνή επιπλοκή θεραπείας με κορτικοστεροειδή, αλλά μπορεί να προκαλεί ανησυχία σε καταστάσεις ανοσοανεπάρκειας. Η HIV λοίμωξη επηρεάζει απευθείας τα λεμφοκύτταρα και η πιθανότητα ευκαιριακών λοιμώξεων αυξάνεται καθώς ο αριθμός των λεμφοκυττάρων πέφτει, οδηγώντας στο AIDS. Κυκλική ουδετεροπενία Η απόλυτη ουδετεροπενία, η οποία χαρακτηρίζεται από αριθμό ουδετεροφίλων μικρότερο από 1500/μL είναι ένα συχνά ανευρισκόμενο πρόβλημα στην ιατρική και μπορεί να οφείλεται σε ένα μεγάλο αριθμό οντοτήτων (Πίνακας 12-4). Η κυκλική ουδετεροπενία ωστόσο είναι σπάνια. Αποτελεί ενδιαφέρουσα οντότητα, καθότι παρέχει τη δυνατότητα μελέτης της φυσιολογικής παραγωγής και λειτουργίας των ουδετεροφίλων. Χαρακτηρίζεται από μια χρόνια πορεία κατά την οποία ο αριθμός των ουδετεροφίλων ελαττώνεται στο μηδέν ή κοντά στο μηδέν για 3-5 μέρες κάθε 3 εβδομάδες και ακολούθως επανέρχεται σε φυσιολογικά όρια. Ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι ο αριθμός των ουδετεροφίλων και ο αριθμός των μονο-

9 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 251 κυττάρων κινούνται σε αντίθετη κατεύθυνση κατά τη διάρκεια του κύκλου των 3 εβδομάδων. Αιτιολογία Κλασικά, η κυκλική ουδετεροπενία με έναρξη στην παιδική ηλικία είναι αποτέλεσμα μιας ετεροζυγωτίας για μετάλλαξη στο γονίδιο ELANE (ELAstase, Neutrophil Expressed), γνωστό παλαιότερα ως ELA2, το οποίο κωδικοποιεί για ένα ένζυμο, την ελαστάση των ουδετεροφίλων (Neutrophil Elastase, NE). Η ελαστάση των ουδετεροφίλων ανευρίσκεται στα πρωτογενή αζουρόφιλα κοκκία των ουδετεροφίλων και των μονοκυττάρων. Υπάρχουν περίπου 100 περιπτώσεις στη βιβλιογραφία, οι περισσότερες από τις οποίες έχουν χαρακτήρα συμβατό με αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα. Ωστόσο σποραδικές περιπτώσεις σε ενήλικες έχουν παρατηρηθεί επίσης και αυτές σχετίζονται με μεταλλάξεις της ουδετεροφιλικής ελαστάσης. Δε φαίνεται να υπάρχει προδιάθεση ως προς κάποια συγκεκριμένη φυλή ή φύλο. Παθογένεια Ο αριθμός των ουδετεροφίλων είναι σταθερός στα φυσιολογικά άτομα, αντανακλώντας το γεγονός ότι υπάρχει μια μεγάλη «δεξαμενή» αποθήκευσης κοκκιοκυττάρων στο μυελό των οστών. Η «δεξαμενή» ουδετερόφιλων του μυελού των οστών ξεπερνά εκείνη της κυκλοφορίας κατά 5 έως 10 φορές. Αυτή η μεγάλη δεξαμενή είναι απαραίτητη καθότι ένα αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο χρειάζεται περίπου 2 εβδομάδες για την πλήρη ανάπτυξή του στη μορφή του ουδετερόφιλου, παρότι ο μέσος όρος ζωής του ώριμου ουδετερόφιλου στο αίμα είναι λιγότερος από 12 ώρες. Στην κυκλική ουδετεροπενία, η «δεξαμενή» αποθήκευσης δεν είναι επαρκής. Η καθημερινή μέτρηση του αριθμού των ουδετεροφίλων στο αίμα αποκαλύπτει εντυπωσιακές μεταβολές στον αριθμό τους. Η μελέτη της κινητικής των ουδετεροφίλων σε ασθενείς αποκαλύπτει ότι η βλάβη εντοπίζεται σε μη φυσιολογική παραγωγή, παρά σε μη φυσιολογική διάθεση των ουδετεροφίλων. Η παραγωγή των ουδετεροφίλων πραγματοποιείται κατά διακριτά κύματα ακόμη και στα φυσιολογικά άτομα. Καθώς τα ουδετερόφιλα διαφοροποιούνται από το πρώιμο προγονικό τους κύτταρο, παράγουν ουδετεροφιλική ελαστάση, η οποία πιστεύεται ότι αναστέλλει τη διαφοροποίηση των μυελοβλαστών με ένα μηχανισμό αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα ένα φαινόμενο που προσομοιάζει με κύμα με αιχμές και πτώσεις της παραγωγής των ουδετεροφίλων. Καθώς οι αριθμοί των ουδετεροφίλων στο μυελό αυξάνονται, επιτυγχάνεται μια αιχμή όπου η ουδετεροφιλική ελαστάση προκαλεί μια ελάττωση στο ρυθμό διαφοροποίησης των ουδετερόφιλων. Έτσι καθώς ο αριθμός των ουδετερόφιλων πέφτει ξανά στα ελάχιστα, η παραγωγή της ουδετεροφιλικής ελαστάσης μειώνεται επίσης, επιτρέποντας στον αριθμό των ουδετεροφίλων να ανέβει ξανά. Στην κυκλική ουδετεροπενία, η υπόθεση είναι ότι η μεταλλαγμένη ουδετεροφιλική ελαστάση μπορεί να ασκεί υπέρμετρη ανασταλτική επίδραση, οδηγώντας σε παρατεταμένες περιόδους με ελάχιστες τιμές ουδετεροφίλων και ανεπαρκείς «δεξαμενές» αποθήκευσης για τη διατήρηση του περιφερικού αριθμού των ουδετεροφίλων. Ωστόσο, μετά την έξοδό τους από το μυελό τα ουδετερόφιλα φαίνεται να έχουν φυσιολογικό χρόνο ζωής. Το προγονικό μυελικό κύτταρο για το ουδετερόφιλο μπορεί επίσης να παράγει μονοκύτταρα. Έτσι, κατά τις περιόδους πτώσης της τιμής των ουδετερόφιλων, το μυελικό προγονικό κύτταρο μπορεί κατά προτίμηση να διαφοροποιηθεί στη μονοκυτταρική σειρά. Μπορεί λοιπόν έτσι να ερμηνευθεί το φαινόμενο που παρατηρείται στην κυκλική ουδετεροπενία με τον αριθμό των ουδετεροφίλων και τον αριθμό των μονοκυττάρων να κινούνται σε αντίθετη κατεύθυνση κατά τη διάρκεια του κύκλου των 3 εβδομάδων. Οι διακυμάνσεις είναι αξιοσημείωτα σταθερές στην περιοδικότητά τους. Σχεδόν κάθε ασθενής έχει έναν κύκλο μεταξύ 19 και 22 ημερών και η διάρκεια του κύκλου κάθε ασθενή είναι σταθερή κατά τη διάρκεια της ζωής του. Τα ουδετερόφιλα και τα μονοκύτταρα δεν είναι τα μόνα στοιχεία του μυελού που παρουσιάζουν διακύμανση. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων και των δικτυοερυθροκυττάρων μπορεί επίσης να εμφανίζει κυκλική διακύμανση στην ίδια διάρκεια του κύκλου, αλλά σε αντίθεση με τον αριθμό των ουδετεροφίλων, κλινικά σημαντική ελάττωση δεν παρατηρείται. Αυτό οφείλεται πιθανά στο γεγονός ότι η διάρκεια ζωής αυτών των στοιχείων είναι πολύ μεγαλύτερη σε σύγκριση με αυτή των ουδετεροφίλων. Καθότι πολλαπλές κυτταρικές σειρές έχει παρατηρηθεί να εμφανίζουν κυκλική διακύμανση, πιστεύεται ότι οι μεταλλάξεις της ουδετεροφιλικής ελαστάσης επιταχύνουν τη διαδικασία της απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) στα πρώιμα προγονικά κύτταρα επίσης, εκτός αν «διασωθούν» από το G-CSF. Κλινικά, η χορήγηση φαρμακευτικών δόσεων G- CSF (filgrastim) στα προσβεβλημένα άτομα έχει τρεις ενδιαφέρουσες επιδράσεις που μερικώς ξεπερνούν την κατάσταση. Πρώτον, παρότι η κυκλική διακύμανση συνεχίζεται, ο μέσος αριθμός των ουδε-

10 252 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών τεροφίλων αυξάνεται σε τέτοιο βαθμό σε κάθε κύκλο, ώστε οι ασθενείς να μην είναι ουδετεροπενικοί. Δεύτερον, η περιοδικότητα του κύκλου ελαττώνεται άμεσα από 21 σε 14 μέρες. Τρίτον, οι διακυμάνσεις άλλων κυτταρικών σειρών αλλάζουν παράλληλα: η περιοδικότητα του δικού τους κύκλου ελαττώνεται επίσης στις 14 μέρες, υποδηλώνοντας ότι το πρώιμο προγονικό κύτταρο βρίσκεται πραγματικά στο κέντρο της νόσου αυτής. Ωστόσο, το γεγονός ότι η κυκλικότητα δεν εξαφανίζεται υποδηλώνει ότι υπάρχουν και άλλες βλάβες που μένει να ανακαλυφθούν. Υποδηλώνει επίσης ότι μπορεί να υπάρχει μια κληρονομούμενη κυκλική διακύμανση όλων των προγονικών κυττάρων στα φυσιολογικά άτομα που ρυθμίζεται από πολλαπλές κυτταροκίνες στο μυελό των οστών. Παθολογία Τα παθολογικά χαρακτηριστικά της κυκλικής ουδετεροπενίας διαπιστώνονται κυρίως εργαστηριακά. Το επίχρισμα του περιφερικού αίματος φαίνεται φυσιολογικό εκτός από την ελάττωση των ουδετεροφίλων ώριμων και άωρων κατά τη διάρκεια της πτώσης των τιμών τους σε κάθε κύκλο. Μορφολογικά τα ουδετερόφιλα είναι φυσιολογικά. Ο μυελός των οστών, ωστόσο, παρουσιάζει εντυπωσιακές μεταβολές ανάλογα με την ημέρα του κύκλου κατά την οποία γίνεται η εξέταση. Κατά τη φάση πτώσης του κύκλου, παρατηρείται αυξημένος αριθμός μυελικών πρόδρομων κυττάρων, όπως προμυελοκυττάρων και μυελοκυττάρων, ενώ τα ώριμα ουδετερόφιλα είναι σπάνια. Αυτή η εικόνα προσομοιάζει με την αντίστοιχη της οξείας λευχαιμίας, ωστόσο 10 μέρες αργότερα, καθώς ο αριθμός των κυκλοφορούντων ουδετερόφιλων αυξάνεται, παρατηρείται τυπικά ένας πλήρως φυσιολογικός μυελός. Κλινικές Εκδηλώσεις Γενικά η ουδετεροπενία οποιασδήποτε αιτιολογίας θέτει τους ασθενείς σε κίνδυνο για σοβαρές βακτηριακές λοιμώξεις, συνήθως από μικροοργανισμούς του εντέρου, εξαιτίας της μεταβολής της άμυνας του οργανισμού στο γαστρεντερικό σωλήνα. Αυτό ισχύει κατά κύριο λόγο όταν η ουδετεροπενία οφείλεται στη χορήγηση χημειοθεραπευτικών παραγόντων, καθότι η χημειοθεραπεία επηρεάζει επίσης και τους φραγμούς του γαστρενετερικού σωλήνα. Τα ουδετερόφιλα με την ικανότητά τους να εγκλωβίζουν βακτήρια και να παράγουν τοξικά ένζυμα και ελεύθερες οξειδωτικές ρίζες στα σημεία της λοίμωξης, λειτουργούν φυσιολογικά ως η πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού ενάντια στα βακτήρια που αποικίζουν το έντερο. Οι ασθενείς αυτοί κινδυνεύουν επίσης από μυκητιασικές λοιμώξεις αν η ουδετεροπενία διαρκέσει αρκετές ημέρες. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι χρειάζεται περισσότερος χρόνος για τους μύκητες να αναπαραχθούν και να περάσουν στο αίμα. Χωρίς θεραπεία οι λοιμώξεις οποιουδήποτε τύπου μπορεί να αποβούν θανατηφόρες άμεσα, ιδίως αν ο αριθμός των ουδετεροφίλων είναι μικρότερος από 250/μl. Στην κυκλική ουδετεροπενία, επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις είναι αναμενόμενες και θάνατοι από λοιμώξεις με μικροοργανισμούς του γαστρεντερικού έχουν αναφερθεί. Κάθε κύκλος χαρακτηρίζεται από κακουχία και πυρετό ταυτόχρονα με το διάστημα που τα ουδετερόφιλα βρίσκονται σε πτώση. Τραχηλική λεμφαδενοπάθεια, όπως και έλκη στη στοματική κοιλότητα είναι σχεδόν πάντα παρόντα. Αυτά τα συμπτώματα διαρκούν περίπου 5 μέρες και ακολούθως υποχωρούν μέχρι τον επόμενο κύκλο. Όταν παρουσιάζονται λοιμώξεις, η εντόπισή τους είναι συνήθως προβλέψιμη. Λοιμώξεις του δέρματος, ειδικά μικρά επιφανειακά αποστήματα (δοθιήνωση) ή βακτηριακή προσβολή της δερμίδας ή της επιδερμίδας (κυτταρίτιδα), είναι οι πιο συχνές και ανταποκρίνονται στη χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής με λίγες επιπλοκές. Το επόμενο πιο συχνό σημείο λοίμωξης είναι τα ούλα και η χρόνια ουλίτιδα είναι εμφανής σε σχεδόν τους μισούς ασθενείς. Είναι επίσης το πιο αξιοσημείωτα βελτιούμενο πρόβλημα όταν οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία με filgrastim. Άλλες λοιμώξεις είναι ασυνήθεις, αλλά οποιοσδήποτε ουδετεροπενικός ασθενής βρίσκεται σε κίνδυνο λοίμωξης από μικροοργανισμούς που αποικίζουν το γαστρεντερικό σωλήνα. Σε λίγους ασθενείς στους οποίους κατέστη αναγκαία η χειρουργική επέμβαση στην κοιλιακή χώρα κατά την περίοδο της ουδετεροπενίας τους, έχουν παρατηρηθεί έλκη παρόμοια με αυτά που ανευρίσκονται στη στοματική κοιλότητα. Η καταστροφή αυτή του φυσιολογικού φραγμού του εντερικού βλεννογόνου πιθανά διευκολύνει την είσοδο των εντερικών βακτηρίων στο αίμα. Καθότι η περίοδος της μεγαλύτερης ευαισθησίας στις λοιμώξεις είναι μόνο λίγες μέρες σε κάθε κύκλο, οι περισσότεροι ασθενείς αναπτύσσονται φυσιολογικά. ΜΥΕΛΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ Ο όρος μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα περιγράφει μια ομάδα παθολογικών καταστάσεων που αρχίζουν από τα στελεχιαία κύτταρα του μυελού των οστών και χαρακτηρίζονται από κλωνική

11 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 253 ΠΙΝΑΚΑΣ Ταξινόμηση WHO, 2016 των μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων Μυελοΰπερπλαστικά νεοπλάσματα (MPN) Χρόνια μυελογενής λευχαιμία (CML), BCR-ABLA1+ Χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία (CNL) Αληθής πολυερυθραιμία (PV) Πρωτοπαθής μυελοΐνωση (PMF) PMF, προϊνωτικό/πρώιμο στάδιο PMF, εξελιγμένο ινωτικό στάδιο Ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία (ET) Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία, μη αλλιώς ταξινομούμενη (NOS) MPN, αταξινόμητο Μαστοκυττάρωση υπερπλασία ενός ή περισσότερων στοιχείων της αιμοποίησης στο μυελό των οστών και σε αρκετές περιπτώσεις στο ήπαρ και το σπλήνα. Η τρέχουσα χρησιμοποιούμενη κατάταξη τους είναι αυτή της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (WHO, 2016) και περιγράφεται στον Πίνακα Στο κεφάλαιο αυτά από το σύνολο των μυελοϋπερπλαστικών νοσημάτων θα αναλυθούν τα συχνότερα εμφανιζόμενα στους ασθενείς, δηλαδή η χρόνια μυελογενής λευχαιμία, νόσημα που χαρακτηρίζεται από την παρουσία του χρωμοσώματος «Φιλαδέλφεια» (βλέπε παρακάτω), και από τα μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα που είναι αρνητικά για το χρωμόσωμα «Φιλαδέλφεια», η αληθής πολυερυθραιμία, η ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία και η πρωτοπαθής μυελοΐνωση. Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία Πρόκειται για ένα μυελοϋπερπλαστικό νόσημα το οποίο χαρακτηρίζεται από υπέρμετρη και ανεξέλεγκτη αύξηση των κυττάρων της μυελικής σειράς με σχετική διαφοροποίηση. Κύρια ευρήματα είναι η υπερλευκοκυττάρωση και διόγκωση του σπληνός, ενώ διαγνωστικό εύρημα αποτελεί η ανεύρεση του χρωμοσώματος «Φιλαδέλφεια» (Ph), το οποίο προκύπτει από τη μετάθεση τμήματος του χρωμοσώματος 9 (ABL1 ογκογονίδιο) σε περιοχή του χρωμοσώματος 22 (BCR γονίδιο) και ο σχηματισμός ενός μικρότερου γονιδίου 22, το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη BCR-ABL1 (Σχήμα 12-4). Η πρωτεΐνη αυτή έχει δράση κινάσης τυροσίνης και θεωρείται ο αιτιοπαθογενετικός παράγοντας της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας. Αν και σχετικά σπάνιο νόσημα, αποτέλεσε επίκεντρο του ενδιαφέροντος καθότι είναι το πρώτο νόσημα, στο οποίο μια χρωμοσωμική ανωμαλία έχει σχετισθεί άμεσα με την παθογένειά του. Παθογένεια Σε >95% των περιπτώσεων ΧΜΛ χαρακτηριστικό εύρημα είναι το χρωμόσωμα «Φιλαδέλφεια» (Ph). Το χρωμόσωμα αυτό είναι ουσιαστικά ένα χρωμόσωμα 22 βραχύτερο του φυσιολογικού, το οποίο προκύπτει από την αμοιβαία μετάθεση ενός τμήματος του χρωμοσώματος 9 με ένα τμήμα του χρωμοσώματος 22 και συμβολίζεται t(9;22)(q34.q11). Το τμήμα του χρωμοσώματος 9 το οποίο μετατίθεται φέρει στην αρχή του το ογκογονίδιο ABL1, ενώ το τελικό τμήμα ΣΧΗΜΑ 12-4 Σχηματισμός χρωμοσώματος Φιλαδέλφεια μέσω διαμετάθεσης τμημάτων των χρωμοσωμάτων 9 (ABL1 ογκογονίδιο) και 22 (BCR γονίδιο). Το αποτέλεσμα είναι ο σχηματισμός ενός μικρότερου γονιδίου 22, το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη BCR-ABL1. Από τη σύνδεση αυτή ενισχύεται εκθετικά η δράση κινάσης τυροσίνης που έχει η πρωτεΐνη ABL1, με αποτέλεσμα τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

12 254 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών του χρωμοσώματος 22 επί του οποίου συνδέεται το ανωτέρω τμήμα του χρωμοσώματος 9 φέρει το γονίδιο BCR, ένα γονίδιο με ασαφή ρόλο. Από τη σύνδεση των δύο τμημάτων προκύπτει το υβριδικό γονίδιο BCR-ABL1, το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη BCR- ABL1. Από τη σύνδεση αυτή ενισχύεται εκθετικά η δράση κινάσης τυροσίνης που έχει η πρωτεΐνη ABL1, με αποτέλεσμα τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η πρωτεΐνη BCR-ABL1, με δράση κινάσης τυροσίνης, φωσφορυλιώνει άλλες ενδοκυττάριες πρωτεΐνες, οδηγώντας στη διαδοχική ενεργοποίησή τους, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση γονιδίων που προάγουν τον πολλαπλασιασμό και αναστέλλουν την απόπτωση ενδεικτικά ενεργοποιούνται τα μονοπάτια RAS, MEK1/2, STAT1-5 που προάγουν τον πολλαπλασιασμό και το μονοπάτι της φωσφατιδυλινοσιτόλης (PI3) που αναστέλλει τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Παθολογία Χαρακτηριστικό εύρημα αποτελεί η λευκοκυττάρωση στην αρχική χρόνια φάση. Στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος ανευρίσκονται κύτταρα όλων των σταδίων ωρίμανσης της μυελικής σειράς: βλάστες, προμυελοκύτταρα, μυελοκύτταρα, μεταμυελοκύτταρα, ραβδοπύρηνα και πολυμορφοπύρηνα (Εικόνα 12-3). Αύξηση του ποσοστού των βασεόφιλων σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση. Στην επιταχυνόμενη φάση παρατηρούνται περισσότερες βλάστες, ενώ στη λευχαιμική εκτροπή τα βλαστικά κύτταρα αποτελούν την πλειονότητα των κυττάρων. Κατά την αρχική φάση δε διαπιστώνεται αναιμία, η οποία ωστόσο μπορεί να εκδηλωθεί αργότερα κατά την πορεία της νόσου. Κατά τη χρόνια φάση μπορεί να συνυπάρχει συχνά και αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Από τη μελέτη του επιχρίσματος του μυελού διαπιστώνεται υπερπλασία της μυελικής σειράς. Κλινική εικόνα Μπορούμε να διακρίνουμε τρεις φάσεις του νοσήματος: Α. Χρόνια φάση: εξελίσσεται αργά σε διάστημα ετών Β. Επιταχυνόμενη φάση: η νόσος παρουσιάζει κλινική και εργαστηριακή επιδείνωση μετά από άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα της χρόνιας φάσης εξέλιξη σε διάστημα λίγων μηνών Γ. Βλαστική εκτροπή ή μεταμόρφωση: αποτελεί την κατάληξη της επιταχυνόμενης φάσης, κατά την οποία η νόσος μεταπίπτει σε οξεία λευχαιμία διάρκεια 3-9 μηνών Συνήθως η διάγνωση τίθεται λόγω ανεύρεσης εμμένουσας λευκοκυττάρωσης σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο. Βασικές κλινικές εκδηλώσεις μπορεί να είναι η κόπωση, οι ιδρώτες, ο πυρετός και η απώλεια βάρους (συνέπεια του κυτταρικού υπερκαταβολισμού). Από την κλινική εξέταση διαπιστώνεται σπληνομεγαλία, στερνικό άλγος και λιγότερο συχνά ηπατομεγαλία και λεμφαδενοπάθεια. Άλγος αριστερού υποχονδρίου, επιδεινούμενο με την αναπνοή, μπορεί να εκδηλωθεί σε περίπτωση μικρορρήξεων της κάψας του σπληνός. Κατά την επιταχυνόμενη φάση κύριο χαρακτηριστικό είναι η κακουχία, ενώ κατά τη λευχαιμική φάση εκδηλώνονται πυρετός, λεμφαδενοπάθεια, οστικά άλγη και πιθανά αιμορραγική διάθεση και αναιμία. Επί μεγάλης αύξησης του αριθμού των λευκών μπορεί να εκδηλωθεί λευκόσταση, δηλαδή απόφραξη αγγείων της μικροκυκλοφορίας με διάφορες συνέπειες ανάλογα με τα προσβεβλημένα αγγεία (π.χ. παροδική τύφλωση, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κ.ά), βλέπε παρακάτω. ΜΥΕΛΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΓΙΑ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑ «ΦΙΛΑΔΕΛΦΕΙΑ» (Ph) ΕΙΚΟΝΑ 12-3 Επίχρισμα περιφερικού αίματος από ασθενή με χρόνια μυελογενή λευχαιμία. Παρατηρούνται κύτταρα της κοκκιώδους σειράς σε όλα τα στάδια ωρίμανσης (μπλε βέλος: πολυμορφοπύρηνο ουδετερόφιλο, μαύρο βέλος: ραβδοπύρηνο, πράσινο βέλος: μυελοκύτταρο, κόκκινο βέλος: προμυελοκύτταρο). Παθογένεια Εξαιρετική πρόοδος έχει σημειωθεί τα τελευταία χρόνια στην κατανόηση της μοριακής παθογένεσης των μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων. Μεταλλάξεις σε ένα από τα ακόλουθα γονίδια, τα JAK2,

13 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 255 MPL,CALR και CSF3R, μπορούν να βρεθούν στην πλειονότητα των ασθενών με μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα και αντιπροσωπεύουν γενεσιουργές μεταλλάξεις που επάγουν το φαινότυπο των μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων. Η υπέρμετρη ενεργοποίηση του JAK/STAT μονοπατιού σηματοδότησης φαίνεται να αποτελεί τον κοινό παρονομαστή των μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων, ακόμα και σε ασθενείς που δε φέρουν κάποια από τις ανωτέρω γνωστές μεταλλάξεις. Η πρώτη μετάλλαξη που έχει περιγραφεί το 2005, η JAK2-V617F, αποδείχθηκε ότι είναι η πιο σημαντική και η πιο συχνά εμφανιζόμενη σωματική μετάλλαξη στα μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα. Η συχνότητά της ανέρχεται περίπου στο 95% στην αληθή πολυερυθραιμία και μεταξύ 50% και 60% στην ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και στην πρωτοπαθή μυελοΐνωση. Η έκφραση της μετάλλαξης JAK2-V617F σε κυτταρικές σειρές ακυρώνει την εξάρτηση των κυττάρων από αυξητικούς παράγοντες. Δεδομένα αποδεικνύουν ότι η μετάλλαξη αυτή οδηγεί σε αύξηση της δραστικότητας της JAK2 κινάσης (gain of function), η οποία ακολούθως φωσφορυλιώνει πρωτεΐνες της οικογένειας STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). Οι STAT πρωτεΐνες είναι παρούσες στο κυτταρόπλασμα σε μια ανενεργό μορφή και αποτελούν πρωταρχικούς στόχους φωσφορυλίωσης των JAK κινασών. Μετά τη φωσφορυλίωσή τους διμερίζονται και μετακινούνται στον πυρήνα, όπου συμμετέχουν στη διαδικασία της μεταγραφής γονιδίων (Σχήμα 12-5, βλέπε επίσης Κεφάλαιο 3, Σχήματα 3-17, 3-20). Πέραν του μονοπατιού JAK/STAT και άλλα σηματοδοτικά μονοπάτια ενεργοποιούμενα από την JAK2 κινάση έχουν ενοχοποιηθεί για την παθογένεια των μυελοϋπερπλαστικών συνδρόμων, μεταξύ των οποίων το PI3K/Akt/mTor και το Ras/MAPK. Μεταλλάξεις που οδηγούν στην ενεργοποίηση του υποδοχέα MPL της θρομβοποιητίνης (Tpo) έχουν ανευρεθεί σε σπάνιες περιπτώσεις οικογενούς θρομβοκυττάρωσης και στο 3-8% των ασθενών με πρωτοπαθή μυελοΐνωση ή ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου η μεταλλάξεις αυτές οδηγούν σε ανεξάρτητη από την Tpo σηματοδότηση μέσω της μεταλλαγμένης MPL πρωτεΐνης περιλαμβάνει αλλαγή στη γεωμετρία των Mpl διμερών και των συνδεδεμένων σε αυτά JAK2, με αποτέλεσμα ένα συνεχώς ενεργοποιημένο υποδόχεα MPL. Ένα μεγάλο κενό στο προφίλ των μεταλλάξεων που εμπλέκονται στην παθογένεια των μυελοϋπερπλαστικών νοσημάτων καλύφθηκε με την πρόσφατη ΣΧΗΜΑ 12-5 Ενεργοποίηση του JAK/STAT μονοπατιού στα αρνητικά για το χρωμόσωμα «Φιλαδέλφεια» μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα. Οι STAT πρωτεΐνες είναι παρούσες στο κυτταρόπλασμα σε μια ανενεργό μορφή και αποτελούν πρωταρχικούς στόχους φωσφορυλίωσης των JAK κινασών. Μετά τη φωσφορυλίωσή τους διμερίζονται και μετακινούνται στον πυρήνα, όπου συμμετέχουν στη διαδικασία της μεταγραφής γονιδίων.

14 256 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ανεύρεση σωματικών μεταλλάξεων της καλρετικουλίνης (CALR), που διαπιστώνονται στο 20% έως 35% των ασθενών με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση ή πρωτοπαθή μυελοΐνωση. Η καλρετικουλίνη είναι μια πρωτεΐνη με πολλαπλές δράσεις, η οποία δεσμεύει ιόντα Ca 2+, τα οποία αποτελούν δεύτερους «αγγελιοφόρους» στη διαδικασία μεταγωγής σήματος, και τα απενεργοποιεί, τροποποιώντας κατά αυτόν τον τρόπο τη μεταγωγή σήματος. Οι μεταλλάξεις CALR και JAK2 είναι αμοιβαία αποκλειόμενες σε ασθενείς με μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα, παρότι σπάνιες εξαιρέσεις μπορεί να διαπιστωθούν. Οι μεταλλάξεις CALR οδηγούν σε αλλαγή του πλαισίου ανάγνωσης, με αποτέλεσμα τη μεταβολή της καρβοξυτελικής αλληλουχίας αμινοξέων της πρωτεΐνης. Η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη CALR στερείται το καρβοξυτελικό ενδοπλασματικό τμήμα αναστολής σήματος (KDEL) και πολύ πιθανά έχει και προσβεβλημένη ικανότητα δέσμευσης Ca 2+ (ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης διαφορετική ικανότητα δέσμευσης Ca 2+ ). Παρότι οι μηχανισμοί μέσω των οποίων οι μεταλλάξεις CALR μεταλλάξεις προκαλούν μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα δεν έχουν πλήρως διευκρινισθεί, οδηγούν και αυτοί τελικά σε υπέρμετρη ενεργοποίηση του JAK2/STAT σηματοδοτικού μονοπατιού στα προγονικά κύτταρα της μεγακαρυοκυτταρικής και της κοκκιοκυτταρικής σειράς. Αληθής Πολυερυθραιμία (Polycythemia vera PV) Πρόκειται για μια επίκτητη κλωνική μυελοϋπερπλαστική διαταραχή, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένη παραγωγή ώριμων ερυθροκυττάρων. Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώνεται αύξηση της αιμοσφαιρίνης (κριτήρια κατά WHO Hb >16,5 g/dl για τους άνδρες και Hb>16g/dl για τις γυναίκες) ή αύξηση της ερυθροκυτταρικής μάζας (>25% από το μέση προβλεπόμενη φυσιολογική τιμή), ενώ συχνά διαπιστώνεται συνυπάρχουσα λευκοκυττάρωση ή/και θρομβοκυττάρωση. Η μελέτη του μυελού αναδεικνύει υπερκυτταρικότητα με αύξηση στον αριθμό των κυττάρων και των τριών κυτταρικών σειρών. Τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης ανιχνεύονται χαμηλά, ενώ στο 95% των περιπτώσεων διαπιστώνεται η μετάλλαξη JAK2-V617F. Κλινικά, λόγω της υπεργλοιότητας του αίματος και της συνακόλουθης ελλιπούς αιμάτωσης των ιστών, οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν κεφαλαλγία, ζάλη, ίλιγγο, εμβοές, διαταραχές της όρασης, στηθάγχη, διαλείπουσα χωλότητα. Στο 1% των ασθενών με αληθή πολυερυθραιμία παρατηρούνται αιμορραγικές διαταραχές, όπως επίσταξη, εκχυμώσεις, αιμορραγία από το γαστρεντερικό σωλήνα. Στο 1% των ασθενών μπορεί να εκδηλωθούν θρομβωτικές επιπλοκές μεταξύ των οποίων φλεβοθρόμβωση, αρτηριακές θρομβώσεις και αυξημένη επίπτωση εγκεφαλικών επεισοδίων. Από την κλινική εξέταση μπορεί να διαπιστωθούν σπληνομεγαλία (75% των ασθενών), ηπατομεγαλία (30% των ασθενών), πληθώρα, υπέρταση. Πρωτού οδηγηθούμε στη διάγνωση της αληθούς πολυερυθραιμίας θα πρέπει να έχουν πρώτα αποκλεισθεί αίτια σχετικής και δευτεροπαθούς πολυερυθραιμίας (Πίνακας 12-7). Ιδιοπαθής Θρομβοκυτταραιμία (Essential Thrombocythemia ET) Η θρομβοκυττάρωση ορίζεται ως αριθμός αιμοπεταλίων 450 x 10 9 /L. Η ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία είναι ένα μη αντιδραστικό, χρόνιο μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα, στο οποίο ο συνεχής πολλαπλα- ΠΙΝΑΚΑΣ Αίτια δευτεροπαθούς πολυερυθραιμίας Μηχανισμός Ελάττωση του όγκου πλάσματος (σχετική ερυθροκυττάρωση) Φυσιολογικά αυξημένα επίπεδα ερυθροποιητίνης Παθολογικά αυξημένα επίπεδα ερυθροποιητίνης Κλινικές Καταστάσεις Οξείες: παρατεταμένοι έμετοι ή διάρροιες, σοβαρά εγκαύματα, παρατεταμένος πυρετός, διαβητική κετοξέωση Χρόνιες: παρατεταμένη και χωρίς ένδειξη χρήση διουρητικών, σύνδρομο Gaisböck Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, κυανωτική καρδιοπάθεια, κάπνισμα, διαμονή σε υψηλό υψόμετρο, άπνοια ύπνου, παχυσαρκία, φάρμακα (ανδρογόνα, κορτικοστεροειδή) Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, μη νεοπλασματικές νεφρικές νόσοι ( κύστεις, υδρονέφρωση, στένωση νεφρικής αρτηρίας), ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, μηνιγγίωμα, αιμαγγειοβλάστωμα παρεγκεφαλίδας, άλλοι όγκοι (Wilms, ωοθηκών, καρνινοειδές, αδένωμα υπόφυσης) και μετά από μεταμόσχευση νεφρού

15 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 257 σιασμός των μεγακαρυοκυττάρων οδηγεί σε αύξηση του αριθμού των κυκλοφορούντων αιμοπεταλίων. Λευκοκυττάρωση, ερυθροκυττάρωση ή ήπια αναιμία μπορεί να συνυπάρχουν. Από το επίχρισμα του περιφερικού αίματος διαπιστώνεται αυξημένος αριθμός αιμοπεταλίων (σωροί αιμοπεταλίων, μεγάλα αιμοπετάλια), ενώ μπορεί να ανευρεθούν και αωρότερες μορφές κοκκιοκυττάρων (π.χ. μυελοκύτταρα, μεταμυελοκύτταρα). Η μελέτη του επιχρίσματος του μυελού των οστών αποκαλύπτει αυξημένη κυτταροβρίθεια, υπερπλασία των μεγακαρυοκυττάρων (γιγάντια μεγακαρυοκύτταρα, συστάδες μεγακαρυοκυττάρων, χωρίς στοιχεία δυσπλασίας) ενώ συνυπάρχουσα υπερπλασία της ερυθράς και της κοκκιώδους σειράς είναι συχνή. Από το μοριακό έλεγχο 50% των ασθενών φέρουν τη μετάλλαξη JAK2- V617F, 15-25% φέρουν μετάλλαξη CALR και 4% μετάλλαξη ΜPL. Περίπου 25-33% των ασθενών είναι ασυμπτωματικοί κατά τη διάγνωση, ενώ οι υπόλοιποι αναφέρουν συνήθως αγγειοκινητικά συμπτώματα ή συμπτώματα λόγω θρόμβωσης ή αιμορραγίας. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζονται με συμπτώματα που σχετίζονται με θρομβώσεις μικρών ή μεγάλων αγγείων: ερυθρομελαλγία (που ορίζεται ως ισχαιμία και ακολούθως υπεραιμία και φλεγμονή των άκρων, συνοδευόμενη από έντονο αίσθημα πόνου και καύσους -καυσαλγία), κεφαλαλγία, παροδικά εγκεφαλικά επεισόδια, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, ισχαιμία στεφανιαίων, απόφραξη νεφρικών αρτηριών, θρόμβωση ηπατικών και σπληνικών φλεβών, ενώ ως αποτέλεσμα αποφράξεων της αγγείωσης των πνευμόνων μπορεί να εκδηλωθεί και πνευμονική υπέρταση. Οι ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβοκυτταραιμία μπορεί επίσης να εκδηλώσουν και αιμορραγικές διαταραχές, ιδίως σε αριθμό αιμοπεταλίων > x 10 9 /L, εξαιτίας διαταραχής στην αποδόμηση και τη λειτουργία του παράγοντα von Willebrand. Από την κλινική εξέταση το 40%-50% των ασθενών παρουσιάζει σπληνομεγαλία, ενώ το 20% ηπατομεγαλία. Προτού οδηγηθούμε στη διάγνωση της ιδιοπαθούς θρομβοκυτταραιμίας θα πρέπει πρώτα να έχουν αποκλεισθεί άλλα αίτια θρομβοκυττάρωσης (Πίνακας 12-8). Μυελοΐνωση (Myelofibrosis MF) ΠΙΝΑΚΑΣ Aίτια αντιδραστικής θρομβοκυττάρωσης Αιμορραγία Τραυματισμός Μετεγχειρητικά Χρόνια σιδηροπενία Κακοήθεια Χρόνιες λοιμώξεις Νόσοι συνδετικού ιστού Μετά από σπληνεκτομή Πρόκειται για μια κλωνική διαταραχή του πολυδύναμου αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου, κατά την οποία ο παθολογικός κυτταρικός πληθυσμός απελευθερώνει κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες στο μυελό, με αποτέλεσμα την ίνωση του μυελού καιτη μεταβολή του στρώματος του μυελού, και αποικίζει εξωμυελικά όργανα, όπως ο σπλήνας και το ήπαρ. Μπορεί να εμφανισθεί είτε de novo (πρωτοπαθής μυελοϊνωση Primary MF) είτε να αποτελεί εξέλιξη από προηγούμενη ιδιοπαθή θρομβοκυτταραιμία ή αληθή πολυερυθραιμία (post- Essential Thrombocythemia/post-ET ή post-polycythemia Vera/post-PV Myelofibrosis). Η μετάλλαξη JAK2-V617F ανιχνεύεται στο 60% των ασθενών με PMF ή post-et MF και στο 95% των ασθενών με post-pv MF. Μεταλλάξεις στο γονίδιο MPL (γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα MPL της θρομβοποιητίνης) ανιχνεύονται στο 3-8% των ασθενών με PMF και post-et MF, ενώ μεταλλάξεις στο γονίδιο CALR έχουν παρατηρηθεί στους μισούς από τους ασθενείς με PMF και post-et MF που στερούνται των μεταλλάξεων JAK2 και MPL. Από το επίχρισμα του περιφερικού αίματος παρατηρείται λευκοερυθροβλαστική αντίδραση (παρουσία εμπύρηνων ερυθρών και άωρων μορφών της κοκκιώδους σειράς), δακρυοκύτταρα, ενώ είναι πιθανό να διαπιστωθούν μεγάλα αιμοπετάλια και τμήματα μεγακαρυοκυττάρων. Αναιμία διαπιστώνεται στους περισσότερους ασθενείς και μπορεί να οφείλεται σε αιμοαραίωση, μη αποδοτική ερυθροποίηση και ελάττωση του χρόνου ζωής των ερυθρών. Λευκοπενία εκδηλώνεται στο 1/4 των ασθενών, ενώ λευκοκυττάρωση στο 1/3. Η προσπάθεια για αναρρόφηση μυελού είναι ανεπιτυχής σε περίπου 50% των ασθενών και η διενέργεια οστεομυελικής βιοψίας είναι απαραίτητη για την τεκμηρίωση της διάγνωσης της μυελοΐνωσης. Από την οστεομυελική βιοψία διαπιστώνεται υπερκυτταρικότητα του μυελού με αυξημένο αριθμό μεγακαρυοκυττάρων. Χαρακτηριστική είναι η εναλλαγή τμημάτων με παρουσία αιμοποιητικού ιστού και τμημάτων με ίνωση. Η θρομβοκυττάρωση είναι περισσότερο συχνή σε σχέση με τη θρομβοπενία. Οι κλινικές εκδηλώσεις της μυελοΐνωσης είναι ετερογενείς. Περίπου 30% των ασθενών είναι αρχικά ασυμπτωματικοί. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζονται με συμπτώματα λόγω της αναιμίας ή της σπληνομεγαλίας ή με συστηματικά συμπτώματα. Με την εξέλιξη της νόσου όλοι οι

16 258 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ασθενείς εμφανίζουν συμπτωματολογία εξαιτίας της ανεπάρκειας του μυελού, της επιδεινούμενης σπληνομεγαλίας, που προκαλεί αίσθημα πρώιμου κορεσμού και κοιλιακή δυσφορία, και των συστηματικών εκδηλώσεων, όπως η απώλεια βάρους, οι νυχτερινές εφιδρώσεις και ο χαμηλός πυρετός. Μπορεί επιπλέον να εκδηλώνονται κνησμός, οστικά άλγη και θρομβώσεις. Πυλαία υπέρταση εκδηλώνεται σε περίπου 7% των ασθενών και μπορεί να οφείλεται σε αύξηση της ροής στην πυλαία κυκλοφορία, ως αποτέλεσμα της εκσεσημασμένης σπληνομεγαλίας και της ενδοηπατικής αγγειοαποφρακτικής νόσου. Πιθανή είναι και η εμφάνιση σπληνικών εμφράκτων, με εκδήλωση οξέος ή υποξέος άλγους στο αριστερό υποχόνδριο με συνοδά ναυτία, πυρετό και αντανακλαστικό άλγος στον αριστερό ώμο. Σε προχωρημένα στάδια, είναι δυνατό να παρατηρηθεί εξωμυελική αιμοποίηση σε θέσεις άλλες πέραν του σπληνός και του ήπατος. Μπορεί να αφορά οποιοδήποτε όργανο και να έχει ως αποτέλεσμα αιμορραγία πεπτικού, συμπίεση του νωτιαίου σωλήνα, επιληπτικές κρίσεις, αιμόπτυση ή και συλλογή υγρού. Άλλες πιθανές επιπλοκές μπορεί να είναι η οστεοσκλήρυνση, η υπερτροφική οστεοαρθροπάθεια και η περιοστίτιδα. Πιθανή είναι η εξέλιξη σε οξεία μυελογενή λευχαιμία. ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα αποτελούν μια ετερογενή ομάδα διαταραχών του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου με κλινικά χαρακτηριστικά τη μη αποδοτική αιμοποίηση και την αυξημένη πιθανότητα εξέλιξης σε οξεία μυελογενή λευχαιμία. Η μη αποδοτική αιμοποίηση εκφράζεται με μορφολογική δυσπλασία των αιμοποιητικών κυτταρικών σειρών στο περιφερικό αίμα και το μυελό των οστών, αιμοποιητική δυσλειτουργία και κυτταροπενίες στο περιφερικό αίμα (αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία). Παρατηρούνται με αυξημένη συχνότητα στις μεγαλύτερες ηλικίες, ενώ είναι σπάνια στα παιδιά (συχνότητα στο γενικό πληθυσμό: 4 νέες περιπτώσεις ανά άτομα, συχνότητα στην ηλικία των 80 ετών: 30 νέες περιπτώσεις ανά 1000 άτομα). Υπάρχουν διάφορες διακριτές μορφές και πολλές κατατάξεις (Πίνακας 12-9, κατάταξη WHO, 2016), ενώ η πρόγνωση εξαρτάται από την παρουσία καρυοτυπικών βλαβών. Η βασική θεραπευτική προσέγγιση είναι υποστηρικτική, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί ο ασθενής να οδηγηθεί σε αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών. Οι αναστολείς της μεθυλίωσης και της αποακετυλίωσης είναι μια άλλη δυνητικά αποδοτική θεραπευτική προσέγγιση. ΠΙΝΑΚΑΣ Ταξινόμηση μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων WHO, 2016 Μυελοδυσπλασικά Σύνδρομα (MDS) MDS με δυσπλασία μιας κυτταρικής σειράς MDS με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες (MDS-RS) MDS-RS και δυσπλασία μιας κυτταρικής σειράς MDS-RS και δυσπλασία πολλαπλών κυτταρικών σειρών MDS με δυσπλασία πολλαπλών κυτταρικών σειρών MDS με περίσσεια βλαστών MDS με μεμονωμένη del(5q) MDS, αταξινόμητο Προσωρινή οντότητα: Ανθεκτική κυτταροπενία της παιδικής ηλικίας Αιτιολογία Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα αποτελούν μια ετερογενή ομάδα κλωνικών διαταραχών του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου. Συγκεκριμένα το στελεχιαίο αιμοποιητικό κύτταρο υπόκειται σε μια βλάβη, η οποία το καθιστά δυσλειτουργικό, βραχύβιο και μορφολογικά παθολογικό, ενώ ταυτόχρονα του παρέχει εξελικτικό πλεονέκτημα απέναντι στα φυσιολογικά στελεχιαία κύτταρα, με αποτέλεσμα τελικά την αριθμητική υπεροχή των παθολογικών στελεχιαίων κυττάρων. Αιτιολογικά τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα μπορούν να χωρισθούν σε δύο κατηγορίες ως εξής: Α. Πρωτοπαθή Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα (de novo MDS). Συνήθως η βλάβη του στελεχιαίου αιμοποιητικού κυττάρου είναι πρωτοπαθής, χωρίς εμφανή αιτιολογικό μηχανισμό (de novo MDS). Για την πρωτοπαθή εμφάνιση των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων έχουν ενοχοποιηθεί, χωρίς ωστόσο σαφώς αποδεδειγμένη αιτιολογική σχέση, διάφοροι παράγοντες, όπως η ακτινοβολία, τα εντομοκτόνα και διάφοροι διαλύτες. Β. Δευτεροπαθή Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (therapy related MDS). Σε κάποιες περιπτώσεις, όμως, η βλάβη του στελεχιαίου αιμοποιητικού κυττάρου μπορεί να εμφανίζεται ως δευτεροπαθής (συχνά μετά από ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία) με χειρότερη πρόγνωση (therapy related MDS). Έχει διαπιστωθεί συσχέτιση με διάφορα κυτταροστατικά φάρμακα, όπως οι αναστολείς της τοποϊσομεράσης ΙΙ (π.χ. ετοποσίδη), οι αλκυλιούντες παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη) και άλλοι συνδυασμοί. Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα μπορεί να εμφανισθούν μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση στελεχιαίων αιμοποιητικών κυττάρων (συχνότητα εμφάνισης που υπερβαίνει το 10% μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση για θεραπεία

17 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 259 λεμφώματος). Χρονικά η εμφάνιση των δευτεροπαθών μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων τοποθετείται 3-5 χρόνια μετά την πρωτογενή θεραπεία. Δευτεροπαθή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα μπορεί επίσης να εμφανισθούν μετά τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Τα δευτεροπαθή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα έχουν κακή πρόγνωση και μη ανταπόκριση στη θεραπεία. Παθογένεια Μεγάλη ποικιλία χρωμοσωμικών διαταραχών χαρακτηρίζει τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Συχνότερα διαπιστώνονται ανευπλοειδίες, μη ισορροπημένες αντιμεταθέσεις, προσθήκη ή απώλεια γενετικού υλικού, ενώ συχνά μπορεί να παρατηρηθούν και πολλαπλές καρυοτυπικές ανωμαλίες. Καρυοτυπικές ανωμαλίες ανευρίσκονται στο 50% των πρωτοπαθών μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων και στο 90% των δευτεροπαθών. Δε φαίνεται να υπάρχει σχέση των καρυοτυπικών διαταραχών με τις διάφορες διακριτές μορφές των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων, με εξαίρεση την έλλειψη τμήματος του χρωμοσώματος 5q και τη μονοσωμία 7. Όσον αφορά στις μοριακές διαταραχές, υπάρχουν ενδείξεις ότι κάποιες από αυτές μπορεί να σχετίζονται με την παθογένεια των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Οι διαταραχές αυτές μπορούν αδρά να διαχωριστούν ως εξής: Α. Μοριακές διαταραχές που εντοπίζονται σε γονίδια που εμπλέκονται: i. στον πολλαπλασιασμό και την απόπτωση ii. στη μεταγωγή του σήματος από τον υποδοχέα στον πυρήνα iii. στη μεταγραφή iv. Στην αποδόμηση των πρωτεϊνών Β. Μοριακές διαταραχές που επηρεάζουν επιγενετικούς μηχανισμούς (δεν επηρεάζουν τη δομή, αλλά τη λειτουργία του DNA) και επιδρούν: i. αποσιωπώντας γονίδια πολλαπλασιασμού μέσω αδρανοποίησης σε επίπεδο υποκινητή ii. ενεργοποιώντας ή αποσιωπώντας γονίδια μέσω προβολής ή εγκλεισμού των γονιδίων εντός των περιελίξεων των ιστονών. Η παθογένεια ωστόσο των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων δεν έγκειται μόνο στις ανωτέρω αναφερόμενες χρωμοσωμικές και μοριακές διαταραχές, καθότι μεμονωμένα η καθεμία από αυτές δεν είναι δυνατό να επιφέρει την εκδήλωση της νόσου. Επομένως, υπόψη θα πρέπει να ληφθούν και οι ακόλουθοι παράγοντες (Σχήμα 12-6): ΣΧΗΜΑ 12-6 Παθογένεια μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Υπό την επίδραση ανοσολογικών μηχανισμών, περιβαλλοντικών παραγόντων, έκθεσης σε χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, καθώς και προϊούσης της ηλικίας, επάγονται αλλαγές του μικροπεριβάλλοντος του μυελού των οστών, σωματικές γονιδιακές μεταλλάξεις των στελεχιαίου αιμοποιητικού κυττάρου και επιγενετικές μεταβολές του γενετικού υλικού τους, οι οποίες οδηγούν σε κλωνική εκτροπή του στελεχιαίου αιμοποιητικού κυττάρου. Το παθολογικό πλέον στελεχιαίο αιμοποιητικό κύτταρο παρουσιάζει διαταραχή στην ικανότητα αυτοανανέωσης, πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης, με αποτέλεσμα την μη αποδοτική αιμοποίηση και την εμφάνιση ανθεκτικών κυτταροπενιών στο περιφερικό αίμα. Η επιλογή του παθολογικού κλώνου σε συνδυασμό με επιπρόσθετε γενετικές βλάβες μπορεί να οδηγήσουν στην εκτροπή του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου σε οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία.

18 260 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών Α. το κύτταρο στο οποίο επισυμβαίνει η αρχική βλάβη. Το κύτταρο αυτό μπορεί να είναι ένα στελεχιαίο μη δεσμευμένο κύτταρο, ένα προγονικό κύτταρο δεσμευμένο για εξέλιξη προς όλες τις μυελικές σειρές ή ένα κύτταρο δεσμευμένο για εξέλιξη προς μία μυελική σειρά. Η αρχική διαταραχή του κυττάρου αυτού του προσδίδει ιδιότητες έντονου πολλαπλασιασμού, δυσλειτουργικής διαφοροποίησης και αυτοανανέωσης σε επίπεδο μεγαλύτερο από αυτό των φυσιολογικών κυττάρων του μυελού. Β. το μικροπεριβάλλον του μυελού (λιποκύτταρα, οστεοβλάστες, ινοβλάστες). Επειδή η αιμοποίηση κυρίως υποστηρίζεται από στοιχεία του μικροπεριβάλλοντος του μυελού, τα κύτταρα του οποίου προέρχονται από ένα κοινό προγονικό κύτταρο το αρχέγονο μεσεγχυματικό κύτταρο (MSC), είναι λογικό να υποθέσει κανείς ότι μια αρχική ανεπάρκεια των MSCs μπορεί να συμβάλλει στην παθογένεια των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Εναλλακτικά, κάποιος θα μπορούσε να υποθέσει ότι τα MSCs του μυελού στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα μπορούν να παρουσιάζουν γενετικές ή/και λειτουργικές διαταραχές λόγω της ανώμαλης απελευθέρωσης ανασταλτικών κυτταροκινών από τα αποπτωτικά αιμοποιητικά κύτταρα και τα ενεργοποιημένα κυτταρικά στοιχεία του μικροπεριβάλλοντος του μυελού. Γ. το ανοσολογικό σύστημα, οι κυτταροκίνες και οι αυξητικοί παράγοντες: Οι ενδείξεις συμμετοχής του ανοσολογικού συστήματος στην παθογένεια των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων είναι πολλές. Χαρακτηριστικά τα όρια μεταξύ αληθούς απλαστικής αναιμίας και «υποπλαστικών» μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων είναι πολύ ασαφή, ενώ συχνότερα του αναμενόμενου διαπιστώνονται στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και πολλές άλλες κλινικές οντότητες αυτοανοσίας. Η παρουσία ενεργοποιημένων κλωνικών Τ λεμφοκυττάρων που επιδρούν στα φυσιολογικά και κλωνικά αιμοποιητικά κύτταρα του μυελού των οστών, η σχετική ανεπάρκεια αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων ή η παραγωγή ανασταλτικών κυτταροκινών έχουν αναφερθεί ότι συμβάλλουν στην παθογένεια των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Μεταξύ των ανασταλτικών κυτταροκινών οι tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1, interferon (IFN)-γ, TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), και transforming growth factor (TGF)-1 έχουν αναφερθεί ότι εμπλέκονται συνήθως στη αποπτωτική διαδικασία των αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών στους ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Παθολογία Γενικότερα τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαρακτηρίζονται σε άλλοτε άλλο βαθμό από αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Τα ερυθροκύτταρα είναι μορφολογικά φυσιολογικά, ενώ συχνά μπορεί να διαπιστώνεται ήπια μακροκυττάρωση. Ενίοτε μπορεί να παρατηρηθεί «δίμορφος» πληθυσμός ερυθροκυττάρων, ένας φυσιολογικός πληθυσμός ερυθρών και ένας παθολογικός πληθυσμός υπόχρωμων ερυθρών, οι οποίοι αντιστοιχούν στη φυσιολογική και την παθολογική ερυθροποίηση. Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων είναι συνήθως ελαττωμένος. Τα ουδετερόφιλα μπορεί να είναι ελαττωμένα σε αριθμό, ενώ ταυτόχρονα είναι πιθανό να έχουν μορφολογικά δυσπλαστικά χαρακτηριστικά (υποκοκκίωση, απουσία κοκκίων, στροφή αριστερά, «ψευδο» Pelger-Huet). Ο αριθμός των αιμοπεταλίων κυμαίνεται από φυσιολογικός έως και ιδιαίτερα χαμηλός. Δε διαπιστώνονται διαταραχές των λεμφοκυττάρων, ενώ τα μονοπύρηνα μπορεί να είναι αυξημένα και δυσπλαστικά. Η μελέτη του επιχρίσματος του μυελού στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα αποκαλύπτει αξιοσημείωτη πολυμορφία και είναι διαγνωστική. Δυσπλασία μπορεί να διαπιστώνεται σε μία, δύο ή και τις τρεις σειρές. Μορφολογικά κριτήρια δυσπλασίας είναι τα ακόλουθα: i. για την ερυθρά σειρά οι μεγαλοβλαστοειδείς ερυθροβλάστες (μεγαλύτεροι σε μέγεθος του κανονικού με αδρή πυρηνική χρωματίνη), οι ερυθροβλάστες με περισσότερους του ενός πυρήνες, η ασυγχρονία ωρίμανσης πυρήνα κυτταροπλάσματος (Εικόνα 12-4) ii. για την κοκκιώδη σειρά τα ανώμαλα μυελοκύτταρα με δύσμορφους πυρήνες, η στροφή προς τα αριστερά, η αναστολή ωρίμανσης σε επίπεδα προ του πολυμορφοπυρήνου, η διαταραχή στην κοκκίωση (Εικόνα 12-4) iii. για τη μεγακαρυοκυτταρική σειρά η παρουσία μικρομεγακαρυοκυττάρων και η δυσπλασία υπολόβωση των πυρήνων (Εικόνα 12-5). Σε ορισμένες κατηγορίες μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων, η χρώση για σίδηρο μπορεί να αποκαλύψει δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες (ερυθροβλάστες των οποίων ο πυρήνας περιβάλλεται από κοκκία σιδήρου), ενώ σε άλλες κατηγορίες διαπιστώνεται στο μυελό πληθυσμός βλαστικών κυττάρων, το ποσοστό των οποίων μπορεί να αυξάνεται με την εξέλιξη της νόσου προς οξεία λευχαιμία. Κλινική εικόνα Η κλινική εικόνα των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων κατά την εμφάνισή τους είναι συνήθως ήπια και

19 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 261 ΠΙΝΑΚΑΣ Μυελοδυσπλαστικά/Μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα (MDS/MPN) Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (CMML) Άτυπη χρόνια μυελογενής λευχαιμία (acml), BCR-ABL1- Νεανική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (JMML) MDS/MPN με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες και θρομβοκυττάρωση (MDS/MPN-RS-T) MDS/MPN, αταξινόμητο ΕΙΚΟΝΑ 12-4 Επίχρισμα μυελού ασθενούς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο. Με μαύρα βέλη σημειώνονται ερυθροβλάστες με ασυγχρονία ωρίμανσης πυρήνα κυτταροπλάσματος. Με το κόκκινο βέλος σημειώνεται μια μεγαλοβλαστοειδής ερυθροβλάστη. Με κίτρινα βέλη σημειώνονται κύτταρα της κοκκιώδους σειράς με χαρακτηριστική υποκοκκίωση. η εξέλιξή τους προοδευτική. Οι ασθενείς παρουσιάζουν συμπτώματα σχετιζόμενα με την αναιμία (εύκολη κόπωση, ταχυκαρδία, δύσπνοια κατά την προσπάθεια), με τις χαμηλές τιμές ουδετεροφίλων (συχνές λοιμώξεις) και τη θρομβοπενία και τη δυσλειτουργικότητα των αιμοπεταλίων (πετέχειες, αιματώματα, αιμορραγία βλεννογόνων, αιμορραγία ζωτικών οργάνων). Σε αρκετές περιπτώσεις η μυελοδυσπλασία μεταπίπτει προοδευτικά σε οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία (λευχαιμική εκτροπή στο 30% των περιπτώσεων). Μυελοδυσπλαστικά/Μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα (MDS/MPN) Χαρακτηρίζονται από την παρουσία δυσπλαστικών εκδηλώσεων και αύξηση των κυττάρων μιας ή περισσότερων κυτταρικών σειρών στο περιφερικό αίμα. Τα σύνδρομα αυτά εμφανίζουν μερικά κοινά κλινικά και καρυοτυπικά χαρακτηριστικά. Χαρακτηριστικά είναι οι μεταλλάξεις του ογκοκατασταλτικού γονιδίου TET-2 στο 20% των περιπτώσεων και του γονιδίου JAK2 σε μικρότερο ποσοστό. Η κατάταξη των μυελοδυσπλαστικών/μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων σύμφωνα με την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (WHO,2016) περιγράφεται στον Πίνακα ΛΕΜΦΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Με τον όρο λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα αναφερόμαστε κυρίως στα λεμφώματα και σε χρόνιες λεμφοκυτταρικές λευχαιμίες. Πρόκειται για νεοπλασίες του λεμφικού ιστού που κλινικά εμφανίζονται με διόγκωση λεμφαδένων και σπληνός, καθώς και γενικά συμπτώματα. Εμφανίζουν μεγάλη ετερογένεια και κατατάσσονται σε υποκατηγορίες με βάση το κύτταρο προέλευσης, την εντόπιση και τους υποκείμενους μοριακούς δείκτες. NON-HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Αιτιολογία - Παθογένεια ΕΙΚΟΝΑ 12-5 Επίχρισμα μυελού ασθενούς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο. Παρατηρούνται δυσπλαστικά μεγακαρυοκύτταρα (βέλη), με μικρό μέγεθος και διαταραχή στη λόβωση του πυρήνα. Τα λεμφώματα αποτελούν ένα σύνολο κλινικών οντοτήτων, που χαρακτηρίζονται από ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό και διασπορά λεμφοκυττάρων, τα οποία σταματούν να διαφοροποιούνται σε κάποιο στάδιο της εξέλιξής τους (Σχήμα 12-7), διηθούν λεμφικά όργανα, μπορεί να διηθούν το μυελό, παρεγχυματικά όργανα και το αίμα. Τα φυσιολογικά λεμφοκύτταρα πολλαπλασιάζονται μετά από αντιγονική διέγερση και μεταναστεύουν σε συγκε-

20 262 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΣΧΗΜΑ 12-7 Λεμφωματογένεση. Σχηματικά το στάδιο ωρίμανσης των λεμφοκυτταρών από τα οποία προέρχονται βασικοί τύποι λεμφωμάτων (το ωοειδές σχήμα αναπαριστά το λεμφαδένα, ενώ με διαφορετικά χρώματα απεικονίζονται τα διάφορα τμήματά του: οριακή ζώνη, ζώνη μανδύα, βλαστικό κέντρο). κριμένες θέσεις, όπως οι λεμφαδένες ή ο λεμφικός ιστός των βλεννογόνων. Με την ωρίμανσή τους τα λεμφοκύτταρα έχουν πλέον την ιδιότητα να απαντούν σε ένα συγκεκριμένο αντιγόνο. Αυτό επιτυγχάνεται με την αναδιάταξη γονιδίων που κωδικοποιούν τις ανοσοσφαιρίνες στην περίπτωση των Β λεμφοκυττάρων και τους Τ κυτταρικούς υποδοχείς στην περίπτωση των Τ λεμφοκυττάρων. Η χρόνια ανοσολογική διέγερση φαίνεται ότι μπορεί να αποτελεί ένα από τα πρώτα βήματα στη λεμφωματογένεση, γεγονός το οποίο υποστηρίζεται από την αυξημένη επίπτωση του λεμφώματος σε σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας, σε αυτοάνοσες διαταραχές και σε μεταμοσχευμένους ασθενείς υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή. Ως βασικοί προδιαθεσικοί παράγοντες μπορούν να θεωρηθούν: i. λοιμώξεις από ιούς ή βακτήρια (Πίνακας 12-11) ii. ακτινοβολία iii. φάρμακα iv. ανοσοκαταστολή. Η νεοπλασματική εκτροπή είναι αποτέλεσμα χρωμοσωμικών αναδιατάξεων οι οποίες οδηγούν σε: i. ανώμαλη ενεργοποίηση γονιδίων που προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ii. αναστολή δραστηριότητας ογκοκατασταλτικών γονιδίων iii. απενεργοποίηση γονιδίων που εμπλέκονται στη διαδικασία της απόπτωσης (Πίνακας 12-12). Τα καλά διαφοροποιημένα ή χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα διατηρούν τη μορφολογία και τα πρότυπα της γονιδιακής έκφρασης των ώριμων λεμφοκυττάρων. Συνήθως ανευρίσκονται ανοσοσφαιρίνες επιφανείας στην περίπτωση των Β λεμφωμάτων και Τ κυτταρικοί υποδοχείς στην περίπτωση των Τ λεμφωμάτων. Η μορφολογία των παθολογικών λεμφοκυττάρων καθώς και η αρχιτεκτονική του όγκου αποκαλύπτουν τη διατήρηση της λειτουργικότητας των κυττάρων. Επίσης στα χαμηλής κακοηθείας λεμφώματα ο ρυθμός αύξησης του όγκου είναι βραδύτερος, ενώ η κλινική πορεία είναι ευνοϊκότερη. Αντίθετα, τα υψηλής κακοηθείας λεμφώματα εκφράζουν ανώριμα αντιγόνα, ενώ είναι πιθανό να μην εκφράζουν δείκτες διαφοροποίησης, όπως είναι οι ανοσοσφαιρίνες ή οι Τ κυτταρικοί υποδοχείς. Ο πυρήνας των παθολογικών λεμφοκυττάρων είναι μεγαλύτερος, με λιγότερο οργανωμένη χρωματίνη και με παρουσία πυρηνίων, ενδείξεις δηλαδή αυξημένου ρυθμού πολλαπλασιασμού και σοβαρότερης διαταραχής της ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου. Η εξά-

21 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 263 ΠΙΝΑΚΑΣ Μικροβιακοί παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί για λεμφωματογένεση Μικροοργανισμός H. pylori Γαστρικό MALT λέμφωμα Campylobacter EBV HTLV-1 (Human T-leukemia/lymphoma virus, type 1) HHV8 HCV Λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα με το οποίο σχετίζεται Λεμφική υπερπλασία εντέρου Ενδημικό λέμφωμα Burkitt Λεμφώματα σχετιζόμενα με ανοσοκαταστολή Λεμφώματα σχετιζόμενα με HIV λοίμωξη T- λέμφωμα/λευχαιμία ενηλίκων Πολυκεντρική νόσος του Castleman Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα Σπληνικό λέμφωμα οριακής ζώνης λειψη της αρχιτεκτονικής του λεμφαδένα και η τάση ανάπτυξης νεοπλασματικού ιστού σε εξωλεμφαδενικές θέσεις, όπως ο γαστρεντερικός σωλήνας και το κεντρικό νευρικό σύστημα, αποτελούν επιπλέον ενδείξεις των σοβαρότερων γενετικών και κυτταρικών μεταβολών στα υψηλής σε σχέση με τα χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα. Σε ορισμένες περιπτώσεις κατά την κλινική πορεία ενός ασθενούς με χαμηλής κακοηθείας λέμφωμα είναι δυνατό να επισυμβούν περαιτέρω γενετικές μεταβολές, με αποτέλεσμα την εκτροπή σε υψηλής κακοήθειας λέμφωμα. Κατάταξη Τα μη Hodgkin λεμφώματα παρουσιάζουν μεγάλη ετερογένεια από άποψη κυτταρικής μορφολογίας, κλινικής εικόνας και εξέλιξης γεγονός το οποίο έχει οδηγήσει σε μια σειρά προσπαθειών κατάταξης που θα μπορέσει να συνδυάσει όλα τα παραπάνω χαρακτηριστικά. Η τελικά χρησιμοποιούμενη κατάταξη σήμερα είναι αυτή της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (WHO, 2016) (Πίνακας 12-13), που αν και πολύπλοκη τείνει να καλύψει πολλές παραμέτρους και κριτήρια. Οι τροποποιήσεις της κατάταξης είναι συνεχιζόμενες, γεγονός το οποίο αποσκοπεί στην ανάδειξη ομάδων λεμφωμάτων με διαφορετικές διαβαθμίσεις βαρύτητας, με βάση τις οποίες είναι εφικτό να ληφθούν καλύτερες θεραπευτικές αποφάσεις. Βασικά κριτήρια κατάταξης αποτελούν: i. η προέλευση των παθολογικών λεμφοκυττά- ΠΙΝΑΚΑΣ Χαρακτηριστικές χρωμοσωμικές αντιμεταθέσεις και μηχανισμός δράσης τους σε διάφορους τύπους λεμφωμάτων Χρωμοσωμική Γονίδια που Τύπος Λεμφώματος Αντιμετάθεση συμμετέχουν Μηχανισμός Βurkitt t(8;14)(q14;q32) [στο 80% MYC και IgH Υπερέκφραση του γονιδίου MYC των περιπτώσεων] t(8;2)(p11/2.24) MYC και Igκ t(8;22)(q24;q11) MYC και Igλ Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα t(11;14)(q24;q32) BCL1 και IgH Υπερπαραγωγή της κυκλίνης D1 Οζώδες λέμφωμα t(14;18) BCL2 και IgH Υπερπαραγωγή της κυκλίνης D2 Αναπλαστικό λέμφωμα t(2;5)(p23;q35) NPM και ALK Υπερέκφραση/ενεργοποίηση ALK Γονίδιο MYC: πυρηνικός μεταγραφικός παράγοντας, που προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και ρυθμίζει την απόπτωση IgH, Igκ, Igλ: υποκινητές σύνθεσης των αντίστοιχων αλυσίδων των ανοσοσφαιρινών, που προάγουν την έκφραση του MYC Κυκλίνη D1: δρα στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού Κυκλίνη D2: δρα αναστέλλοντας την απόπτωση NPM: νουκλεοφωσμίνη, πρωτεΐνη του πυρήνα ALK: κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος

22 264 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΠΙΝΑΚΑΣ Κατάταξη των νεοπλασμάτων του λεμφικού ιστού WHO, 2016 Λεμφώματα από ώριμα Β κύτταρα Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία/λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα Μονοκλωνική Β λεμφοκυττάρωση Β προλεμφοκυτταρική λευχαιμία Σπληνικό λέμφωμα οριακής ζώνης Τριχωτή λευχαιμία Σπληνικό Β λέμφωμα/λευχαιμία, μη κατηγοριοποιημένο Σπληνικό διάχυτο του ερυθρού πολφού Β λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα Τριχωτή λευχαιμία variant Λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα Μακροσφαιριναιμία Waldenström Μονοκλωνικη γαμμασφαιριναιμία απροσδιόριστης σημασίας (M- GUS), IgM Μονοκλωνική γαμμασφαιριναιμία απροσδιόριστης σημασίας (M- GUS), IgG/A Πλασματοκυτταρικό μυέλωμα Μονήρες πλασματοκύττωμα των οστών Εξωοστικό πλασματοκύττωμα Νόσοι εναπόθεσης μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης Εξωλεμφαδενικό λέμφωμα οριακής ζώνης του λεμφικού ιστού ιστού των βλεννογόνων (MALT λέμφωμα) Λεμφαδενικό λέμφωμα οριακής ζώνης Οζώδες λέμφωμα Λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα με IRF4 αναδιάταξη Πρωτοπαθές δερματικό λέμφωμα του βλαστικού κέντρου Λέμφωμα μανδύα Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα (DLBCL) Βλαστικού κέντρου Ενεργοποιημένου Β λεμφοκυττάρου Β λέμφωμα πλούσιο σε Τ λεμφοκύτταρα/ιστιοκύτταρα Πρωτοπαθές DLBCL του κεντρικού νευρικού συστήματος Πρωτοπαθές δερματικό DLBCL, leg type EBV+ DLBCL,NOS EBV+ βλεννογονοδερματικό έλκος DLBCL σχετιζόμενο με χρόνια φλεγμονή Λεμφωματοειδής κοκκιωμάτωση Πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου από μεγάλα Β κύτταρα Ενδαγγειακό λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα ALK+ λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα Πλασμαβλαστικό λέμφωμα Primary effusion lymphoma HHV8+ DLBCL,NOS Λέμφωμα Burkitt Burkitt-like λέμφωμα με διαταραχή του 11q Υψηλής κακοηθείας Β λέμφωμα, με αναδιάταξη του MYC και του BCL2 ή/και του BCL6 Υψηλής κακοήθειας Β λέμφωμα, NOS Αταξινόμητο Β λέμφωμα με χαρακτηριστικά ενδιάμεσα μεταξύ DLBCL και κλασικού λεμφώματος Hodgkin Λεμφώματα από ώριμα Τ και ΝΚ λεμφοκύτταρα Τ προλεμφοκυτταρική λευχαιμία Τ LGL (Large Granular Lyphocytic) λευχαιμία Χρόνια λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή των ΝΚ λεμφοκυττάρων Επιθετική NK- λεμφοκυτταρική λευχαιμία Συστηματικό EBV+ T κυτταρικό λέμφωμα της παιδικής ηλικίας Hydroa vacciniforme-like λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή Τ λευχαιμία/λέμφωμα των ενηλίκων Εξωλεμφαδενικό NK-/T- κυτταρικό λέμφωμα, ρινικού τύπου Σχετιζόμενο με εντεροπάθεια Τ κυτταρικό λέμφωμα Μονόμορφο επιθηλιοτρόπο σπλαχνικό Τ- κυτταρικό λέμφωμα Καλοήθης Τ λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή του γαστρεντερικού σωλήνα Ηπατοσπληνικό Τ λέμφωμα Δερματικό ομοιάζον με υποδερματίτιδα Τ κυτταρικό λέμφωμα Σπογγοειδής μυκητίαση Σύνδρομο Sezary Πρωτοπαθές δερματικό CD30+ Τ λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές Lymphomatoid papulosis Πρωτοπαθές δερματικό αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα Πρωτοπαθές δερματικό Τγδ λέμφωμα Πρωτοπαθές δερματικό CD8+ επιθετικό επιδερμοτροπικό κυτταροτοξικό Τ λέμφωμα Πρωτοπαθές δερματικό acral CD8+ Τ κυτταρικό λέμφωμα Πρωτοπαθές δερματικό CD4+ λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή από μικρού/μέσου μεγέθους Τ λεμφοκύτταρα Περιφερικό Τ λέμφωμα, NOS Αγγειοανοσοβλαστικό Τ λέμφωμα Οζώδες Τ λέμφωμα Λεμφαδενικό περιφερικό Τ λέμφωμα με TFH φαινότυπο Αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα, ALK+ Αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα, ALK- Σχετιζόμενο με εμφυτεύματα μαστού αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα Λέμφωμα Hodgkin Οζώδης λεμφοεπικρατητικός τύπος Κλασικό λέμφωμα Hodgkin Τύπος οζώδους σκλήρυνσης Τύπος πλούσιος σε λεμφοκύτταρα Τύπος μικτής κυτταροβρίθειας Τύπος πτωχός σε λεμφοκύτταρα Μετά από μεταμόσχευση λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές (PTLD) Πλασματοκυτταρική υπερπλασία Λοιμώδης μονοπυρήνωση Florid οζώδης υπερπλασία Πολύμορφη PTLD Mονόμορφη PTLD (Β- και Τ-/ΝΚ- κυτταρικοί τύποι) Κλασικό λέμφωμα Hodgkin

23 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 265 ρων ii. η μορφολογία-στάδιο ωρίμανσης των παθολογικών λεμφοκυττάρων και η αρχιτεκτονική της διήθησης του λεμφαδένα iii. η εντόπιση iv. οι καρυοτυπικές και μοριακές βλάβες v. ο ανοσοφαινότυπος. Παθολογία Απαραίτητη για τη διάγνωση του λεμφώματος είναι η βιοψία λεμφαδένα ή άλλου ιστού προσβεβλημένου από τον παθολογικό λεμφοκυτταρικό πληθυσμό (λεμφικού ή μη λεμφικού σε περίπτωση εξωλεμφαδενικής εντόπισης του λεμφώματος). Από τη βιοψία λεμφαδένα αξιολογούνται: i. η διήθηση από μονόμορφο πληθυσμό λεμφοκυττάρων, τα οποία βρίσκονται συνήθως σε ένα συγκεκριμένο στάδιο ωρίμανσης π.χ. εξαιρετικά άωρα σε Burkitt ή ανοσοβλαστικά λεμφώματα, άωρα αδιαφοροποίητα σε λεμφώματα από μεγάλα Β κύτταρα, καλά διαφοροποιημένα σε λεμφώματα από μικρά λεμφοκύτταρα ή πλασματοκυτταρικά λεμφώματα ii. το πρότυπο διήθησης π.χ. σχηματισμός οζιδίων ή διάχυτη διήθηση iii. διατήρηση ή κατάργηση της αρχιτεκτονικής του λεμφαδένα iv. επιβεβαίωση μονοκλωνικότητας λεμφοκυττάρων με χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων v. Ανίχνευση ειδικών αντιγόνων, ενζύμων ή πρωτεϊνών με κυτταροχημικές χρώσεις vi. Μοριακή ανάλυση. Κατά τη διάγνωση σκόπιμο είναι να διενεργείται βιοψία μυελού, η οποία μπορεί να αναδείξει ή να αποκλείσει διήθηση από τον παθολογικό λεμφοκυτταρικό πληθυσμό. Από τα εργαστηριακά ευρήματα μπορεί να διαπιστώνεται αναιμία λόγω διήθησης του μυελού ή εξαιτίας αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας. Λευκοπενία και θρομβοπενία είναι πιθανό να παρατηρηθούν σε περίπτωση διήθησης του μυελού, σπληνικού εγκλωβισμού (παγίδευση αιμοπεταλίων στο σπλήνα λόγω σπληνομεγαλίας) ή αυτοάνοσης καταστροφής. Λιγότερο συχνά διαπιστώνεται παραπρωτεϊναιμία λόγω ανάπτυξης παθολογικών κλώνων πλασματοκυττάρων. Από το επίχρισμα του περιφερικού αίματος μπορεί να διαπιστωθούν μορφολογικά παθολογικά λεμφοκύτταρα, ορισμένες φορές χαρακτηριστικά του τύπου του λεμφώματος. Κλινική Εικόνα Η κλινική εικόνα είναι εξαιρετικά ετερογενής. Κατά κανόνα είναι ήπια σε λεμφώματα από μικρά ώριμα λεμφοκύτταρα και πιο επιθετική σε λεμφώματα από μεγάλα κύτταρα. Παραδόξως υπάρχει μια τάση οι ασθενείς με χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα να βρίσκονται σε πιο προχωρημένο στάδιο κατά τη διάγνωση, σε σχέση με εκείνους με υψηλής κακοήθειας λέμφωμα. Παρατηρείται προοδευτική διόγκωση λεμφαδένων, με πιθανή συνύπαρξη σπληνομεγαλίας και γενικών συμπτωμάτων (Β συμπτώματα: πυρετός, απώλεια βάρους, εφίδρωση συνήθως οφείλονται στην επίδραση κυτταροκινών που παράγονται από τα κύτταρα του λεμφώματος, όπως η IL-1 και ο TNFα, ή αποτελούν την απάντηση των φυσιολογικών ανοσοποιητικών κυττάρων). Η κλινική εικόνα μπορεί να επιπλακεί από πιεστικά φαινόμενα ζωτικών οργάνων από τις λεμφαδενικές διογκώσεις, διήθηση υπεζωκότα και περικαρδίου, πλευριτική/περικαρδιακή/ ασκιτική συλλογή, επώδυνη διήθηση των αμυγδαλών και του δακτυλίου Waldeyer, διόγκωση/διήθηση όρχεων, οστική καταστροφή, διήθηση ενδοκρινών αδένων, διήθηση πνευμόνων, ήπατος, μυελού των οστών. ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Το λέμφωμα Hodgkin αποτελεί μια ξεχωριστή κατηγορία λεμφώματος που χαρακτηρίζεται από την παρουσία των κυττάρων Reed-Sternberg. Εμφανίζεται συχνότερα στους νέους (15-30 ετών) με διόγκωση μιας λεμφαδενικής ομάδας, η οποία προοδευτικά επεκτείνεται κατά συνέχεια ιστού στο σύνολο των λεμφαδένων του οργανισμού, στο σπλήνα, το μυελό των οστών και άλλα όργανα. Αιτιολογία-Παθογένεια Ειδικό παθογενετικό αίτιο δεν έχει διαπιστωθεί. Ωστόσο οι μισοί από τους ασθενείς εμφανίζουν αντισώματα έναντι του ιού Epstein-Barr, χωρίς να αποδεικνύεται αιτιοπαθογενετική συσχέτιση. Ρόλο μπορεί να παίζουν η γενετική αστάθεια και κάποιοι περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως επαγγέλματα που περιλαμβάνουν ενασχόληση με ξύλα, προηγηθείσα θεραπεία με φαινυντοΐνη, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία, λοίμωξη από EBV, Mycobacterium tuberculosis, HHV-6, HIV. Ο κίνδυνος αυξάνεται ήπια σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκαταστολή, σε ασθενείς με διαταραχές που σχετίζονται με ανοσοανεπάρκεια (αταξία-τηλαγγειεκτασία, σύνδρομο Klinefelter, σύνδρομο Chediak-Higashi, σύνδρομο Wiskott-Aldrich) και σε ασθενείς με συγκεκριμένες ανοσολογικές διαταραχές (ρευματοειδής αρθρίτιδα, ΣΕΛ, σύνδρομο Sjögren). Από τη βιοψία των προσβεβλημένων λεμφαδένων διαπιστώνεται διήθηση από το κύτταρο Reed-Sternberg, ένα μεγάλο κύτταρο, με ευμεγέθη πυρήνα που φέρει μεγάλα γαλάζια πυρήνια, ενώ πολλές φορές μπορεί να είναι και διπύρηνο. Σε κάποιες περιπτώσεις το κύτταρο αυτό δεν είναι τόσο τυπικό (μικρότερο μέγεθος, ένας πυρήνας) και χαρακτηρίζεται ως κύτταρο Hodgkin. Πρόσφατες κυτταρογενετικές μελέτες, μελέτες του γενώματος

24 266 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών του EBV που μπορεί να είναι παρόν στα κύτταρα Reed-Sternberg και ανάλυση των αναδιατάξεων των γονιδίων των ανοσοσφαιρινών αποδεικνύουν ότι τα κύτταρα αυτά αποτελούν κλωνικό πληθυσμό. Το εύρημα των αναδιατάξεων των γονιδίων των ανοσοσφαιρινών στα Reed-Sternberg/Hodgkin κύτταρα στις περισσότερες περιπτώσεις λεμφώματος Hodgkin αναδεικνύει το B κύτταρο ως πρόδρομο των Reed-Sternberng/Hodgkin κυττάρων στις περισσότερες αν όχι σε όλες τις περιπτώσεις λεμφώματος Hodgkin. Ιδιαίτερα ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι παρά τη Β κυτταρική τους προέλευση τα κύτταρα Reed-Sternberg/Hodgkin έχουν χάσει το ειδικό για τα Β κύτταρα πρόγραμμα γονιδιακής έκφρασης. Σε μοριακό επίπεδο έχει αναδειχθεί ένας αριθμός χαρακτηριστικών μοριακών βλαβών. Αυτές περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων, όπως ο NF-Κb (nuclear factor kappa B), η AP-1 (activator protein 1), μέλη του STAT σηματοδοτικού μονοπατιού, και την απορρύθμιση της NOTCH1 σηματοδότησης. Κατάταξη Με βάση την κατάταξη της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (WHO) το λέμφωμα Hodgkin μπορεί να διακριθεί σε δύο βασικές κατηγορίες: Α. Οζώδες με λεμφοκυτταρική επικράτηση Λέμφωμα Hodgkin Ο τύπος αυτός αναφέρεται χωριστά γιατί παρουσιάζει μεγάλη συνάφεια με το λεμφοκυτταρικό λέμφωμα, χαρακτηρίζεται από σπάνια κύτταρα Reed-Sternberg, πολλά πολύμορφα λεμφοκύτταρα και διαφορετική κλινική εικόνα Β. Κλασικό λέμφωμα Hodgkin - μπορεί περαιτέρω να διαχωρισθεί στους ακόλουθους τύπους: I. Τύπος Οζώδους σκλήρυνσης II. Τύπος με λεμφοκυτταρική επικράτηση III. Τύπος με λεμφοκυτταρική πενία IV. Τύπος μικτής κυτταροβρίθειας Παθολογία Για να τεθεί η διάγνωση του λεμφώματος Hodgkin, όπως ισχύει και τα υπόλοιπα λεμφώματα, απαραίτητη είναι η διενέργεια βιοψίας λεμφαδένα. Κατά κανόνα επιλέγεται ο λεμφαδένας που έχει εμφανισθεί πρώτος, εφόσον αυτός είναι προσπελάσιμος. Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση των χαρακτηριστικών κυττάρων Reed-Sternberg, τα οποία εντοπίζονται διάσπαρτα ανάμεσα στο λοιπό λεμφοκυτταρικό πληθυσμό, δίνοντας συχνά την εντύπωση ότι περιβάλλονται από λευκή άλω (lacunae), μαζί με ηωσινόφιλα και άλλα κύτταρα. Διαπιστώνεται συχνά διαταραχή της αρχιτεκτονικής του λεμφαδένα με άλλοτε άλλου βαθμού ίνωση. Υπάρχουν περιπτώσεις όπου δεν εντοπίζονται τα κλασικά κύτταρα Reed-Sternberg, αλλά παρατηρούνται κύτταρα Hodgkin, δηλαδή μικρότερα παρόμοια κύτταρα. Η επιβεβαίωση της διάγνωσης γίνεται ανοσοϊστοχημικά (θετικότητα για CD15 και CD30 των παθολογικών κυττάρων). Κατά κανόνα τα λεμφοκύτταρα που περιβάλλουν τα Reed-Sternberg είναι Τ λεμφοκύτταρα. Το οζώδες με λεμφοκυτταρική επικράτηση λέμφωμα Hodgkin παρουσιάζει διαφορετικά ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά (αρνητικότητα για CD15 και CD30, θετικότητα για CD20 και άλλους Β κυτταρικούς δείκτες - Το CD15 είναι ένας υδατάνθρακας που λειτουργεί ως μόριο προσκόλλησης και συνήθως συνδέεται σε γλυκοπρωτεΐνες, γλυκολιπίδια ή πρωτεογλυκάνες, ευοδώνει δε τη φαγοκυττάρωση και τη χημειοταξία. Ονομάζεται και Lewis X. Το CD30 ονομάζεται και TNFRSF8 και είναι μεμβρανική πρωτεΐνη που ανήκει στην υπεροικογένεια των υποδοχέων του TNF. Εκφράζεται φυσιολογικά σε ενεργοποιημένα και όχι σε ηρεμούντα Τ και Β κύτταρα. Το CD20 είναι μια γλυκοζυλιωμένη φωσφοπρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των B-κυττάρων και δεν έχει φυσιολογικό συνδέτη). Για την ολοκλήρωση της σταδιοποίησης απαραίτητη κρίνεται και η βιοψία του μυελού, η οποία μπορεί να αναδείξει ή να αποκλείσει τη διήθηση του μυελού από το λέμφωμα. Από τον εργαστηριακό έλεγχο μπορεί να ανευρεθεί αναιμία, στα πλαίσια χρόνιας νόσου ή διήθησης του μυελού, ουδετερόφιλη λευκοκυττάρωση, ηωσινοφιλία και ενίοτε σημαντική λεμφοπενία. Λευκοπενία και θρομβοπενία μπορεί να διαπιστωθούν σε περίπτωση διήθησης του μυελού ή εγκλωβισμού στο σπλήνα, σε περίπτωση συνυπάρχουσας προσβολής του σπλήνα από τη νόσο. Ενδείξεις έκπτωσης του συνολικού ανοσολογικού μηχανισμού δεν είναι σπάνιο να ανευρεθούν. Κλινική Εικόνα Κύριο χαρακτηριστικό του λεμφώματος Hodgkin είναι η λεμφαδενική διόγκωση, η οποία συνήθως παρουσιάζεται στον τράχηλο και στους υπερκλείδιους βόθρους. Σε περίπτωση προσβολής των λεμφαδένων του μεσοθωρακίου, είναι πιθανή η διήθηση του πνευμονικού παρεγχύματος, η παρουσία πλευριτικής συλλογής ή και η εκδήλωση συνδρόμου άνω κοίλης φλέβας. Αρκετά συχνά διαπιστώνεται σπληνομεγαλία, λόγω διήθησης του σπληνός από τη νόσο. Λιγότερο συχνή είναι η βουβωνική ή μασχαλιαία λεμφαδενοπάθεια, ενώ η χρήση απεικονιστικών τεχνικών αποκαλύπτει συχνά ενδοκοιλιακή λεμφαδενο-

25 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 267 πάθεια. Κάποιες φορές πρόδρομο σύμπτωμα μπορεί να είναι ο κνησμός (παθογνωμονική είναι η επιδείνωσή του μετά τη λήψη αλκοόλ), ενώ κατά την πορεία της νόσου είναι πιθανό να εκδηλωθούν πυρετός, εφίδρωση και απώλεια βάρους. Σε περίπτωση ογκώδους νόσου μπορεί να εκδηλωθούν πιεστικά φαινόμενα σε παρακείμενα όργανα και ιστούς. Σε περίπτωση διήθησης του ήπατος είναι πιθανή η εκδήλωση συμπτωματολογίας, επί σπληνομεγαλίας μπορεί να παρατηρηθούν εκδηλώσεις υπερσπληνισμού, επί διήθησης του μυελού των οστών παρατηρούνται εκδηλώσεις αναιμίας ή/και θρομβοπενίας, επί προσβολής των οστών μπορεί να εκδηλωθούν οστικά άλγη ή κατάγματα, ενώ επί διήθησης του δέρματος μπορεί να διαπιστωθούν εξανθήματα. Όσον αφορά στο οζώδες με λεμφοκυτταρική επικράτηση λέμφωμα Hodgkin η κλινική εικόνα διαφοροποιείται. Συνήθως χαρακτηρίζεται από μικρού βαθμού περιφερική λεμφαδενοπάθεια, συχνά χωρίς εκδήλωση άλλων συμπτωμάτων. Ασυνήθης είναι η προσβολή των μεσοθωρακικών και των ενδοκοιλιακών λεμφαδένων. Η εξέλιξη είναι βραδεία, ενώ μπορεί στην πορεία της η νόσος να μεταπέσει σε μη Hodgkin λέμφωμα. ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΔΥΣΚΡΑΣΙΕΣ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ Τα πλασματοκύτταρα του μυελού των οστών είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση των ανοσοσφαιρινών, μια διαδικασία η οποία ελέγχεται με εξαιρετική ακρίβεια από λεπτούς μηχανισμούς (Βλέπε Μέρος I). Η σύνθεση αυτή είναι πολυκλωνική, δηλαδή κάθε κλώνος πλασματοκυττάρων συνθέτει ένα είδος ανοσοσφαιρίνης που αντιστοιχεί δυνητικά σε ένα από τα άπειρα αντιγόνα του περιβάλλοντος. Υπάρχουν περιπτώσεις όμως που οι λεπτοί μηχανισμοί ρύθμισης και ελέγχου της παραγωγής των ανοσοσφαιρινών διαταράσσονται με αποτέλεσμα ένας κλώνος πλασματοκυττάρων να πολλαπλασιάζεται αναίτια και ανεξέλεγκτα, με συνέπεια την αύξηση της αντίστοιχης ανοσοσφαιρίνης στον ορό. Το φάσμα των διαταραχών που προκύπτει αντιστοιχεί στην παθολογική οντότητα των πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών. Η πιο χαρακτηριστική και κλινικά σημαντική μορφή των πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών είναι το πολλαπλούν μυέλωμα. Α. Ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός ενός κλώνου πλασματοκυττάρων, συχνά σε συνδυασμό με διαταραχή της λειτουργίας τους. Το γεγονός αυτό οφείλεται σε υπέρμετρη και ανώμαλη ενεργοποίηση γονιδίων πολλαπλασιασμού, η οποία είναι αποτέλεσμα: i. χρωμοσωμικών αντιμεταθέσεων που οδηγούν σε ένωση γονιδίων πολλαπλασιασμού με έναν ισχυρό υποκινητή, όπως αυτός της σύνθεσης αλυσίδων ανοσοσφαιρινών ii. μεταλλάξεων που οδηγούν σε υπερλειτουργία γονιδίων πολλαπλασιασμού iii. απώλεια τμημάτων χρωμοσωμάτων, εντός των οποίων περιέχονται ογκοκατασταλτικά γονίδια Β. Μικροπεριβάλλον. Τα κύτταρα του μικροπεριβάλλοντος εκκρίνουν κυτταροκίνες και άλλους παράγοντες που ευνοούν το σχηματισμό «φωλεών» των νεοπλασματικών κυττάρων. Οι κυτταροκίνες προάγουν επίσης την απαραίτητη για τον πολλαπλασιασμό νεοαγγειογένεση. Παθολογία Για τη διάγνωση του πολλαπλού μυελώματος απαραίτητη είναι ανεύρεση διήθησης του μυελού από πλασματοκύτταρα σε ποσοστό >10% (Εικόνα 12-6). Η μορφολογία των πλασματοκυττάρων μπορεί να είναι φυσιολογική, συνήθως όμως αναδεικνύονται πλασματοκύτταρα ανισομεγέθη, ποικιλόσχημα, με περισσότερους του ενός πυρήνες. Το κυτταρόπλασμα είναι βασεόφιλο και ενίοτε περιέχει διάφορους σχηματισμούς, οι οποίοι δημιουργούνται από την υπερεκκρινόμενη ανοσοσφαιρίνη. Διαπιστώνεται αναιμία, ορθόχρωμη και ορθοκυτταρική, στα πλαίσια της διήθησης του μυελού από τον παθολογικό πλασματοκυτταρικό κλώνο. Από τη μελέτη του επιχρί- ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ Αιτιολογία-Παθογένεια Η παθογένεια του ΠΜ στηρίζεται σε δύο συνιστώσες: ΕΙΚΟΝΑ 12-6 Επίχρισμα μυελού από ασθενή με πολλαπλό μυέλωμα. Με βέλη υποδεικνύονται τα πλασματοκύτταρα.

26 268 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών σματος του περιφερικού αίματος παρατηρείται σχηματισμός rouleaux ερυθροκυττάρων (προσομοιάζουν με στήλες νομισμάτων) λόγω της συγκόλλησης στα πλαίσια της υπεργαμμασφαιριναιμίας, γεγονός το οποίο οδηγεί και σε αύξηση της TKE. Λιγότερο συχνά μπορεί να διαπιστώνεται θρομβοπενία. Από την ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών ορού προκύπτει οξυκόρυφο έπαρμα (Μ-έπαρμα) στην περιοχή των γ σφαιρινών, το οποίο αντιστοιχεί στην υπερπαραγόμενη μονοκλωνική παραπρωτεΐνη (Σχήμα 12-8). Η ανοσοκαθήλωση αποκαλύπτει τον τύπο της μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης, ενώ ο ποσοτικός προσδιορισμός των ανοσοσφαιρινών του ορού μπορεί να αναδείξει ελάττωση των λοιπών φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών (ανοσοπάρεση). Επί συνυπάρχουσας νεφρικής βλάβης παρατηρείται αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης, ενώ επί παρουσίας οστεολύσεων μπορεί να διαπιστωθεί αύξηση του ασβεστίου του ορού. Από το βιοχημικό έλεγχο των ούρων διαπιστώνεται συχνά λευκωματουρία, ενώ η μελέτη των ούρων με ανοσοκαθήλωση μπορεί να αναδείξει την παρουσία ελεύθερων κ ή λ αλυσίδων. Κλινική Εικόνα Οι κλινικές εκδηλώσεις του πολλαπλού μυελώματος είναι αποτέλεσμα των ακόλουθων παραμέτρων: Α. Ανεξέλεγκτη αύξηση των πλασματοκυττάρων στο μυελό των οστών, η οποία κατά κανόνα ξεκινά από μια περιοχή και ακολούθως επεκτείνεται σε όλο το μυελό με συνέπεια: i. διαταραχή της φυσιολογικής αιμοποίησης, η οποία οδηγεί συνήθως σε συμπτωματολογία ΣΧΗΜΑ 12-8 Ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών ορού σε πολλαπλό μυέλωμα. Αναγνωρίζεται οξυκόρυφο έπαρμα στην περιοχή των γ-σφαιρινών (Μ- έπαρμα). ΕΙΚΟΝΑ 12-7 Ακτινογραφία κρανίου ασθενή με πολλαπλό μυέλωμα. Με βέλη σημειώνονται οι οστεολυτικές βλάβες. αναιμίας και σπανιότερα ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, ii. οστική διάβρωση με αποτέλεσμα οστεολύσεις (Εικόνα 12-7), οστεοπόρωση, αυτόματα κατάγματα που συνήθως αφορούν του σπονδυλική στήλη και επιπλέκονται με έντονο άλγος και νευρολογικές επιπλοκές Β. Υπέρμετρη παραγωγή μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης, η οποία επιφέρει i. αύξηση του ιξώδους του αίματος με αποτέλεσμα διαταραχές της μικροκυκλοφορίας στον εγκέφαλο (σύγχυση, έκπτωση νοητικών λειτουργιών, κώμα) και του οφθαλμούς (θάμβος όρασης, διαταραχές όρασης). ii. διαταραχή της λειτουργία των αιμοπεταλίων και των παραγόντων πήξης με αποτέλεσμα εμφάνιση αιμορραγικών εκδηλώσεων iii. μείωση της παραγωγής των φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών (υπογαμμασφαιριναιμία) με αποτέλεσμα την εμφάνιση συχνών λοιμώξεων iv. κατακράτηση ύδατος εντός του πλάσματος με αποτέλεσμα την επιβάρυνση της καρδιακής λειτουργίας του ασθενούς Κατά κανόνα η ποσότητα της μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης που παράγεται από τον παθολογικό πλασματοκυτταρικό κλώνο είναι ανάλογη με τον αριθμό των πλασματοκυττάρων (δηλαδή όσο μεγαλύτερη η διήθηση του μυελού από τα παθολογικά πλασματοκύτταρα, τόσο μεγαλύτερη η ποσότητα της παραγόμενης μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης). Ωστόσο, υπάρχουν περιπτώσεις που η παραγωγή είναι μειωμένη ή μηδενική («μη εκκριτικό» πολλαπλούν μυέλωμα).

27 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 269 ΠΙΝΑΚΑΣ Κριτήρια διάγνωσης πολλαπλού μυελώματος Παρουσία Μ-στοιχείου στον ορό ή στα ούρα Διήθηση του μυελού από πλασματοκύτταρα >10% Συναφείς βλάβες οργάνων ή Υπερασβεστιαιμία CRAB κριτήρια: hypercalcemia Renal impairment Anemia Bone Disease Όταν τα πλασματοκύτταρα στο μυελό είναι >10%, το ποσό της παραπρωτεΐνης στον ορό είναι >30g/L, αλλά δεν υπάρχουν βλάβες οργάνων (CRAB κριτήρια), το πολλaπλούν μυέλωμα ορίζεται ως έρπον (smoldering myeloma) Γ. Διαταραχή της ισόρροπης σύνθεσης αλυσίδων ανοσοσφαιρίνης. Η σύνθεση των βαριών (H) και των ελαφρών (L) αλυσίδων των ανοσοσφαιρινών παρουσιάζει ανισορροπία, με αποτέλεσμα σε πολλές περιπτώσεις να «περισσεύουν» οι L- αλυσίδες (κ ή λ). Οι L-αλυσίδες διέρχονται εύκολα τα σπειράματα των νεφρών και είτε επαναρροφώνται στα ουροφόρα σωληνάρια είτε απεκκρίνονται στα ούρα (Bence-Jones πρωτεΐνη). Σε πολλές περιπτώσεις όμως οι L-αλυσίδες συνδέονται με πρωτεΐνες των κυττάρων του νεφρού και καθιζάνουν μέσα στα ουροφόρα σωληνάρια ή στο σπείραμα, οδηγώντας σε προοδευτική νεφρική βλάβη. Η νεφρική βλάβη μπορεί να επιδεινώνεται λόγω των συχνών ουρολοιμώξεων στα πλαίσια της ανοσοανεπάρκειας και της ασβεστιουρίας. Τα κριτήρια για τη διάγνωση του πολλαπλού μυελώματος συνοψίζονται στον Πίνακα ΑΛΛΕΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΔΥΣΚΡΑΣΙΕΣ Το πολλαπλούν μυέλωμα αποτελεί την τυπική εικόνα μιας πλήρως εξελιγμένης πλασματοκυτταρικής δυσκρασίας. Η διεργασία η οποία καταλήγει στην εκδήλωση του πολλαπλού μυελώματος είναι κλιμακωτή, με αποτέλεσμα να προϋπάρχουν οντότητες, οι οποίες σταδιακά μπορεί να εξελιχθούν σε πολλαπλούν μυέλωμα. Σε πολλές περιπτώσεις πολλαπλού μυελώματος αναγνωρίζονται μοριακές βλάβες χαρακτηριστικές του μυελώματος, οι οποίες προϋπάρχουν της εκδήλωσής του. Το γεγονός αυτό οδηγεί στην υπόθεση ότι η εξέλιξη των προμυελωματικών καταστάσεων σε πολλαπλούν μυέλωμα είναι αποτέλεσμα επιπροστιθέμενων μοριακών-κυτταρικών βλαβών που οδηγούν τελικά στη νεοπλασματική εκτροπή. Έτσι, γενετικές βλάβες οδηγούν στη μονοκλωνική αύξηση μιας ανοσοσφαιρίνης, η οποία αρχικά αποτελεί μια σχετικά καλοήθη κατάσταση, στη συνέχεια εκτρέπεται σε ασυμπτωματικό ή ολιγοσυμπτωματικό πολλαπλούν μυέλωμα και τελικά εκδηλώνεται ως συμπτωματικό πολλαπλούν μυέλωμα ή πλασματοκυτταρική λευχαιμία. Οι προμυελωματικές αυτές καταστάσεις αναφέρονται ως μονοκλωνική γαμμασφαιρινοπάθεια άγνωστης σημασίας (MGUS) και ως έρπον πολλαπλούν μυέλωμα (smoldering myeloma). Οι διάφοροι τύποι των πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών και τα βασικά χαρακτηριστικά τους αναγράφονται στον Πίνακα ΟΞΕΙΕΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ Ορισμός: Ως οξεία λευχαιμία ορίζεται η παρουσία στο αίμα ή στο μυελό των οστών βλαστικών κυττάρων σε ποσοστό >20%. Η διάγνωση μπορεί να τεθεί και με λιγότερες από 20% βλάστες σε περίπτωση που υπάρχουν συγκεκριμένες κυτταρογενετικές ή μοριακές γενετικές ανωμαλίες που έχουν σαφή συσχέτιση με λευχαιμία. Ο ρυθμός πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των λευκοκυττάρων ελέγχεται από πολλούς αλληλοεπιδρώντες μηχανισμούς και υπόκειται σε πολλαπλά επίπεδα ρύθμισης, ώστε να είναι η εφικτή η διατήρηση φυσιολογικών παραμέτρων ή να επιτυγχάνεται η ανάλογη ανταπόκριση στις ανάγκες του οργανισμού, εφόσον οι συνθήκες το επιβάλλουν. Ωστόσο, στην περίπτωση των οξειών λευχαιμιών, οι μηχανισμοί αυτοί αποτυγχάνουν να λειτουργήσουν επαρκώς, οπότε ένας κλώνος κυττάρων με βλάβη εκτρέπεται προς αναίτιο και ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό, αναστολή της διαφοροποίησης και αναστολή της απόπτωσης. Τα παθολογικά αυτά κύτταρα καταλαμβάνουν το μυελό και διασπείρονται στο περιφερικό αίμα, ενώ ενίοτε διηθούν όργανα και ιστούς. Οι λευχαιμίες αποτελούν το 4-5% των κακοήθων νοσημάτων του ανθρώπου. Ανάλογα με το κύτταρο προέλευσης, οι οξείες λευχαιμίες μπορούν να διακριθούν σε μυελοβλαστικές ή λεμφοβλαστικές, έχουν γρήγορη εξέλιξη και βαριά κλινική εικόνα. Η κυτταρική σειρά προέλευσης καθορίζεται με βάση τη μικροσκοπική εξέταση (μορφολογία), την ανοσοφαινοτυπική μελέτη (κυτταρομετρία ροής), τον κυτταρογενετικό και μοριακό έλεγχο. Παρατηρείται ηλικιακή κατανομή: η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία είναι συχνότερη στην παιδική ηλικία, ενώ η οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία είναι συχνότερη στου ενήλικες. Αιτιοπαθογενετικά οι οξείες λευχαιμίες είναι το αποτέλεσμα υπέρμετρης ενεργοποίησης γονιδίων

28 270 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΠΙΝΑΚΑΣ Οι πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες και τα βασικά τους χαρακτηριστικά Πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες Τύπος Χαρακτηριστικά Μονοκλωνική γαμμασφαιρινοπάθεια αδιευκρίνιστης Πλασματοκύτταρα μυελού <10% σημασίας (Monoclonal Gammopathy of Unknown/ Ανιχνεύσιμη μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη ορού <1,5 g/dl Undetermined Significance) - MGUS Χωρίς αναιμία, οστεολύσεις ή επηρεασμένη νεφρική λειτουργία Κάθε χρόνο 1% των MGUS εξελίσσεται σε ΠΜ Έρπον Μυέλωμα (Smoldering Myeloma) Πλασματοκυτταρική Λευχαιμία Μη εκκριτικό πολλαπλούν μυέλωμα Μονήρες Μυέλωμα Οστεοσκληρυντικό μυέλωμα (POEMS) Εξωμυελικό μυέλωμα Κλινική εικόνα και βαρύτητα μεταξύ MGUS και ΠΜ Πλασματοκύτταρα μυελού >10% Μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη >3g/dL Χωρίς CRAB κριτήρια Παρουσία παθολογικών πλασματοκυττάρων στο αίμα με παράλληλη διήθηση οργάνων Τα παθολογικά πλασματοκύτταρα δεν μπορούν να συνθέσουν αλυσίδες ανοσοσφαιρίνης ή τις συνθέτουν και δεν μπορούν να τις απεκκρίνουν Δεν ανιχνεύεται μονοκλωνική παραπρωτεΐνη στον ορό Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση σημαντικής διήθησης του μυελού από πλασματοκύτταρα Παρουσία τοπικής πλασματοκυτταρικής βλάβης Χαρακτηρίζεται από βαριά περιφερική νευροπάθεια Διαφορική διάγνωση από νευροπάθεια λόγω βλαβών της σπονδυλικής στήλης με πίεση νευρικού ιστού Μονοκλωνική γαμμασφαιρινοπάθεια (συνήθως IgA-λ) Συνυπάρχουν οστεοσκληρυντικές βλάβες, ηπατομεγαλία, πολυνευροπάθεια, υπερτρίχωση, μελανοδερμία και διάφορες ενδοκρινείς διαταραχές Εντόπιση πλασματοκυτταρικής διήθησης σε άλλους ιστούς και όργανα, όπως το ανώτερο αναπνευστικό, οι πνεύμονες, το πεπτικό σύστημα, οι ενδοκρινείς αδένες που επάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ή γονιδίων που αναστέλλουν την απόπτωση. Η ενεργοποίηση αυτή οφείλεται σε: Α. χρωμοσωμικές μεταθέσεις που έχουν ως αποτέλεσμα τη δημιουργία υβριδικών γονιδίων με ανώμαλη/υπέρμετρη έκφραση που οδηγούν στην εμφάνιση του λευχαιμικού κλώνου Β. μεταλλάξεων σε γονίδια που ελέγχουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των αιμοποιητικών κυττάρων ΟΞΕΙΑ ΜΥΕΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Η ΟΜΛ με βάση τα χαρακτηριστικά των βλαστικών κυττάρων μπορεί να ταξινομηθεί σε διάφορους τύπους. Η μορφολογική ταξινόμηση βασίζεται στο επίπεδο διαφοροποίησης των βλαστών και περιλαμβάνει τους τύπους που αναφέρονται στον Πίνακα Η ταξινόμηση της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (WHO 2016) συμπεριλαμβάνει για την ταξινόμη- ΠΙΝΑΚΑΣ Μορφολογική ταξινόμηση οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας (FAB ταξινόμηση) Μ0 Μ1 Μ2 Μ3 Μ4 Μ5 Μ6 Μ7 Μ8 Μυελοβλαστική λευχαιμία από αδιαφοροποίητα κύτταρα Μυελοβλαστική λευχαιμία με ελάχιστα διαφοροποιημένα βλαστικά κύτταρα Μυελοβλαστική λευχαιμία με βλαστικά κύτταρα με αρχόμενη ωρίμανση Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία Οξεία μυελομονοκυτταρική λευχαιμία Οξεία μυελοκυτταρική λευχαιμία με ηωσινοφιλία (Μ4eo) Οξεία μονοβλαστική (Μ5α) Οξεία μονοκυτταρική λευχαιμία (Μ5β) Ερυθρολευχαιμία Μεγακαρυοκυτταρική λευχαιμία Οξεία βασεοφιλική λευχαιμία

29 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 271 ΠΙΝΑΚΑΣ Κατάταξη οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας κατά WHO, 2016 Οξεία μυελογενής λευχαιμία με επαναλαμβανόμενες γενετικές βλάβες ΟΜΛ με t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNXT1 ΟΜΛ με inv(16)(p13.1q22) ή t(16;16)(p13.1;q22);cbfb- MYH11 ΟΜΛ με PML-RARA ΟΜΛ με t(9;11)(p21.3;q23.3);mllt3-kmt2a ΟΜΛ με t(6;9)(p23;q34.1);dek-nup214 ΟΜΛ με inv(3)(q21.3q26.2) ή t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA, MECOM ΟΜΛ (μεγακαρυοβλαστική) με t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15- MLK1 Προσωρινή οντότητα: ΟΜΛ με BCR-ABL1 ΟΜΛ με μετάλλαξη NPM1 ΟΜΛ με διαλληλικές μεταλλάξεις του CEBPA Προσωρινή οντότητα: ΟΜΛ Με μετάλλαξη RUNX1 ΟΜΛ με σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία μεταβολές Σχετιζόμενα με θεραπεία μυελογενή νεοπλάσματα ΟΜΛ, μη αλλιώς προσδιοριζόμενη (NOS) ΟΜΛ με ελάχιστη διαφοροποίηση ΟΜΛ χωρίς ωρίμανση ΟΜΛ με ωρίμανση Οξεία μυελομονοκυτταρική λευχαιμία Οξεία μονοβλαστική/μονοκυτταρική λευχαιμία Αμιγής ερυθρολευχαιμία Οξεία μεγακαρυοβλάστική λευχαιμία Οξεία βασεοφιλική λευχαιμία Οξεία πανμυέλωση με μυελοΐνωση Μυελοειδές σάρκωμα Μυελική υπερπλασία σχετιζόμενη με σύνδρομο Down ση καρυοτυπικές και μοριακές βλάβες, οι οποίες μπορεί να καθορίζουν και την πρόγνωση του νοσήματος (Πίνακας 12-17). Αιτιολογία-Παθογένεια Η ΟΜΛ αποτελεί εκδήλωση ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού των αρχέγονων κυττάρων της μυελικής σειράς, με ταυτόχρονη αναστολή της ωρίμανσης/ διαφοροποίησής τους σε επίπεδο αωρότερων μορφών. Το αρχικό γεγονός που οδηγεί στο ανωτέρω φαινόμενο είναι είτε μεταλλάξεις ρυθμιστικών γονιδίων, είτε αναδιατάξεις σε επίπεδο χρωμοσωμάτων που οδηγούν σε σχηματισμό υβριδικών γονιδίων, με αποτέλεσμα την ελαττωματική λειτουργία γονιδίων που ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση του μυελικού κυττάρου. Δημιουργείται έτσι ένας κλώνος βλαστικών/λευχαιμικών κυττάρων, ο οποίος πολλαπλασιάζεται ανεξέλεγκτα με αποτέλεσμα την πλήρη διήθηση του μυελού από αυτά και την αναστολή της ανάπτυξης των φυσιολογικών αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού. Τα λευχαιμικά κύτταρα μπορεί να είναι εντελώς αδιαφοροποίητα ή να εμφανίζουν κάποια έναρξη διαφοροποίησης ανάλογα με τον τύπο της ΟΜΛ. Ως προς τη μοριακή βλάβη, η άποψη που επικρατεί είναι ότι ο κλωνικός πληθυσμός των λευχαιμικών κυττάρων προέρχεται από έναν προγονικό πληθυσμό, ο οποίος προοδευτικά συσσωρεύει «προδιαθεσικές» μεταλλάξεις, μέχρις ότου ένα «τελικό γεγονός» (hit) επιφέρει τη νεοπλασματική εκτροπή. Συγκεκριμένοι αιτιοπαθογενετικοί παράγοντες δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Ωστόσο, έχουν ενοχοποιηθεί ιοί, ακτινοβολία, χημικές ουσίες, φάρμακα (ιδίως τα κυτταροστατικά), προϋπάρχουσες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, όπως το σύνδρομο Down και η αναιμία Fanconi. Μοριακές και κυτταρογενετικές βλάβες Οι κυτταρογενετικές ανωμαλίες αποτελούν πλέον κριτήριο ταξινόμησης της οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας. Ορισμένες από τις περισσότερο συχνές αφορούν τα ακόλουθα γονίδια: CBFα και CBFβ (Core Binding Factor). Η πρωτεΐνη CBF είναι ένας ετεροδιμερής μεταγραφικός παράγοντας με σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση διάφορων γονιδίων (π.χ. γονίδιο IL-3, γονίδιο GM-CSF). PML και RARa. Χαρακτηριστική κυτταρογενετική βλάβη της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας είναι η t(15;17), όπου το γονίδιο PML (γονίδιο οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας) μεταδίδεται από το χρωμόσωμα 15 στο χρωμόσωμα 17 και συντίκεται με το γονίδιο RARa, με αποτέλεσμα την παραγωγή της υβριδικής πρωτεΐνης PML-RARa. Η πρωτεΐνη PML-RARa λειτουργεί ως αναστολέας της μεταγραφής, ενώ η κανονική της μορφή RARa έχει την αντίθετη δράση 9 (ενεργοποίηση). Υπό φυσιολογικές συνθήκες η πρωτεΐνη PML σχηματίζει ομοδιμερή με τον εαυτό της, ενώ η πρωτεΐνη RARa σχηματίζει ετεροδιμερή με τον υποδοχέα του ρετινοϊκού οξέος (πρωτεΐνη PXP). Η υβριδική πρωτεΐνη PML-RARa προσελκύει και σχηματίζει σύμπλεγμα με το Nuclear Co-Repressor Complex (NCoR) και την αποακετυλάση των ιστονών (HD), με αποτέλεσμα την αναστολή της μεταγραφής συγκεκριμένων γονιδίων στόχων και την αναστολή της διαφοροποίησης των κυττάρων της κοκκιώδους σειράς (Σχήμα 12-9). NPM (νουκλεοφωσφμίνη). Βασική κυτταρική πρωτεΐνη που εμπλέκεται σε αρκετά κυτταρικά μονο-

30 272 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΣΧΗΜΑ 12-9 Μηχανισμός δράσης PML-RARa στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Η υβριδική πρωτεΐνη PML-RARa σχηματίζει σύμπλεγμα με το NCoR (Nuclear Co-Repressor Complex) και την αποακετυλάση των ιστονών (HD), οδηγώντας στην αποκετυλίωση των ιστονών (μπλε σφαίρες), με επακόλουθο την αναστολή μεταγραφής γονιδίων και την αναστολή διαφοροποίησης των κυττάρων της κοκκιώδους σειράς. πάτια, μεταξύ των οποίων η μεταφορά του mrna, η διαμόρφωση της χρωματίνης, η απόπτωση και η γενωμική σταθερότητα. H NPM φυσιολογικά είναι πρωτεΐνη του πυρήνα και η τροποποίησή της είτε μέσω χρωμοσωμικών διαμεταθέσεων είτε μέσω μεταλλάξεων οδηγεί στη μετακίνησή της στο κυτταρόπλασμα. Η μετατοπισμένη στο κυτταρόπλασμα NPM δεν μπορεί να ασκήσει τη φυσιολογική της δράση ως συμπαράγοντας σύνδεσης και ως πρωτεΐνη μεταφοράς οδηγώντας έτσι στην υπόθεση ότι οι μεταλλάξεις της NPM μπορεί να αποτελούν ένα πρώιμο γεγονός στη λευχαιμογένεση. FLT-3 (FMS-like tyrosine kinase 3). Οι μεταλλάξεις του γονιδίου FLT-3 έχουν ως αποτέλεσμα τη συνεχή ενεργοποίηση της κινάσης με αποτέλεσμα τον υπέρμετρο πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των βλαστικών κυττάρων. CEBPA (CCAAT/enhancer binding protein α). Μεταγραφικός παράγοντας που έχει ρόλο στη ρύθμιση της ωρίμανσης των κοκκιοκυττάρων ρυθμίζει θετικά γονίδια σημαντικά για τη ρύθμιση της εγκατάστασης των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων και της κοκκιοκυτταρικής διαφοροποίησης, ενώ ρυθμίζει αρνητικά γονίδια που κωδικοποιούν σηματοδοτικά πεπτίδια και μεταγραφικούς παράγοντες που εμπλέκονται στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των αιμοποιητικών κυττάρων. Η έκφρασή του CEBPA διατηρείται επιλεκτικά κατά την κοκκιοκυτταρική διαφοροποίηση και ρυθμίζεται αρνητικά κατά τη μονοκυτταρική διαφοροποίηση. TET2. Ογκογονίδιο που παίζει ρόλο στην επιγενετική τροποποίηση του γενετικού υλικού, μέσω απομεθυλίωσης. WT1 (Wilms Tumor Protein 1). Το γονίδιο WT1 κωδικοποιεί ένα μεταγραφικό παράγοντα, ο οποίος μπορεί να καταστέλλει τη μεταγραφή σχετιζόμενων με την αιμοποίηση πρωτεϊνών, μεταξύ των οποίων οι M-GCSF, TGFβ και RARα. IDH1 και IDH2 (Isocitrate Dehydrogenase 1 και 2). Οι μεταλλάξεις των γονιδίων των IDH αποτρέπουν την οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση του ισοκιτρικού σε α-κετογλουταρικό οξύ, διευκολύνοντας την αναγωγή του α-κετογλουταρικού σε d-2-υδροξυγλουταρικό οξύ, το οποίο αποτελεί έναν ογκομεταβολίτη. Παθολογία Συνήθως διαπιστώνεται ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική αναιμία, θρομβοπενία και λευκοκυττάρωση, με βασικό χαρακτηριστικό την παρουσία βλαστικών κυττάρων. Τα βλαστικά κύτταρα έχουν χαρακτηριστικά μεγάλο μέγεθος, με αυξημένη αναλογία πυρήνακυτταροπλάσματος, άωρο πυρήνα με λεπτή κατανομή χρωματίνης που ενίοτε μπορεί να εμφανίζει και πυρήνια, ελάχιστα ή καθόλου κοκκία, ενώ ενίοτε μπορεί να εμφανίζουν ραβδία Auer (Εικόνα 12-8). Οι βλάστες της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας παρουσιάζουν συνήθως πολλαπλά αδρά κοκκία που επικαλύπτουν τον πυρήνα ή πολυάριθμα ραβδία Auer. Ειδικές χρώσεις που επιτρέπουν την κυτταροχημική αναγνώριση ενζύμων ή άλλων ουσιών που χαρακτηρίζουν τις διάφορες μορφές ΟΜΛ μπορεί να υποβοηθήσουν τη μορφολοφική ταξινόμηση. Ενδεικτικά, η χρώση υπεροξειδάσης, η οποία αναδεικνύει τα κοκκία της μυελοΰπεροξειδάσης που χαρακτηρί-

31 Κεφάλαιο 12 Παθήσεις των Λευκών Αιμοσφαιρίων 273 ζουν τις μυελοβλάστες, αποτελεί ένα χρήσιμο εργαλείο στη διαφορική διάγνωση μεταξύ μυελοβλαστικής και λεμφοβλαστικής λευχαιμίας. Διαταραχές των δοκιμασιών της πήξης μπορεί να χαρακτηρίζουν την οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Η μελέτη του μυελού αναδεικνύει υπερκυτταρικότητα και παρουσία μονόμορφου πληθυσμού βλαστικών κυττάρων, μεταξύ των οποίων μπορεί να διακρίνονται ολιγάριθμα φυσιολογικά αιμοποιητικά κύτταρα. Σε περίπτωση εξέλισης προς ΟΜΛ προϋπάρχοντος μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου ή μυελοΐνωσης, η κυτταροβρίθεια του μυελού είναι σαφώς ελαττωμένη. Κλινική εικόνα ΕΙΚΟΝΑ 12-8 Επίχρισμα περιφερικού αίματος ασθενή με οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία. Με μαύρα βέλη σημειώνονται βλαστικά κύτταρα της μυελικής σειράς, με μεγάλο μέγεθος, άωρο πυρήνα και λίγο κυτταρόπλασμα. Με κόκκινο βέλος σημειώνεται ένα προμονοκύτταρο. Με πράσινο βέλος σημειώνεται ένα ουδετερόφιλο πολυμορφοπύρηνο. Ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός των μυελοβλαστών οδηγεί στην πλήρη κατάληψη του μυελού από αυτούς, με αποτέλεσμα αρχικά την απώθηση και τελικά την εξαφάνιση των φυσιολογικών μυελικών κυττάρων, οδηγώντας έτσι στην εμφάνιση αναιμίας, ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας. Η νόσος εξελίσσεται ταχέως, εντός εβδομάδων. Οι ασθενείς συνήθως παρουσιάζουν πυρετό, ευρήματα λοίμωξης, συμπτώματα αναιμίας και αιμορραγικές εκδηλώσεις. Οι αιμορραγικές εκδηλώσεις μπορεί είναι εκσεσημασμένες στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (Μ3), λόγω συνυπάρχουσας διάχυτης ενδαγγειακής πήξης. Μπορεί να συνυπάρχουν οστικά άλγη, λόγω διάτασης των μυελοχώρων και διήθησης του περιοστέου. Σε ορισμένες περιπτώσεις, συχνότερα στη μονοκυτταρική και στη μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, παρατηρείται διήθηση και υπερτροφία των ούλων, διήθηση του δέρματος και προσβολή του ΚΝΣ. Μπορεί επίσης να διαπιστωθεί επώδυνη διόγκωση του ήπατος και στου σπληνός (Σχήμα 12-10). Σε περίπτωση εκσεσημασμένης λευκοκυττάρωσης (>50.000/μl) είναι πιθανό να εκδηλωθούν επιπλοκές του φαινομένου της λευκόστασης (λόγω απόφραξης της αγγειακής κυκλοφορίας σε επίπεδο μικρών αγγείων από τα λευχαιμικά κύτταρα), όπως σύγχυση, ΣΧΗΜΑ Κλινική εικόνα οξείας λευχαιμίας.

32 274 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών διαταραχές της όρασης, δύσπνοια, νεφρική βλάβη, αιμορραγική διάθεση. Οι ασθενείς μπορεί να καταλήξουν λόγω σοβαρών αιμορραγικών επιπλοκών που αφορούν ζωτικά όργανα (ΚΝΣ, πνεύμονες), λοιμώξεων λόγω της βαριάς ουδετεροπενίας και καρδιαγγειακών επιπλοκών λόγω της αναιμίας (Σχήμα 12-11). ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Αποτελεί το 80% των λευχαιμιών της παιδικής ηλικίας, ενώ είναι λιγότερο συχνή στους νέους και ξαναγίνεται συχνή στους ενήλικες μετά την ηλικία των 60 ετών. Όπως και στην οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία, η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία υποδιαιρείται σε διάφορους τύπους με βάση τα μορφολογικά χαρακτηριστικά, την προέλευση, το βαθμό διαφοροποίησης, τον ανοσοφαινότυπο, τις καρυοτυπικές ανωμαλίες και τις μοριακές μεταβολές. Τα 2/3 των ενηλίκων ασθενών πάσχουν από Β-ΟΛΛ, ενώ το υπόλοιπο 1/3 από Τ-ΟΛΛ. Με βάση τα μορφολογικά χαρακτηριστικά τους οι λεμφοβλάστες μπορούν να διακριθούν σε τρείς τύπους: L1, κύτταρα σχετικά άωρα L2, κύτταρα περισσότερο διαφοροποιημένα L3, μεγάλα κύτταρα με βασεόφιλο κυτταρόπλασμα και κενοτόπια, κύτταρα Burkitt Η καθιερωμένη σήμερα κατάταξη είναι αυτή της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (WHO, 2016), στην οποία λαμβάνονται υπόψη οι καρυοτυπικές και μοριακές διαταραχές (Πίνακας 12-18). Αιτιολογία-Παθογένεια Αν και λιγότερο συχνά σε σχέση με τις οξείες μυελοβλαστικές λευχαιμίες, οι ΟΛΛ των ενηλίκων χαρακτηρίζονται και αυτές από χρωμοσωμικές και μοριακές διαταραχές, οι οποίες αποτελούν το βασικό αιτιοπαθογενετικό μηχανισμό τους. Πρόκειται για: Αντιμεταθέσεις τμημάτων χρωμοσωμάτων που οδηγούν σε δημιουργία υβριδικών γονιδίων, τα οποία παρουσιάζουν αυξημένη μεταγραφική ικανότητα παράδειγμα t(9;22) με σχηματισμό χρωμοσώματος «Φιλαδέλφεια» στη Β-ΟΛΛ Βλάβες γονιδίων που οδηγούν σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό και καλύτερη επιβίωση του παθολογικού κλώνου των λευχαιμικών κυττάρων παραδείγματα: i. υπερέκφραση του ABL γονιδίου ΣΧΗΜΑ Λευκόσταση. Η λευκόσταση προκαλεί ελάττωση της ροής των μικρών αγγείων λόγω υπεργλοιότητας, με αποτέλεσμα την ελάττωσης της ιστικής αιμάτωσης και δημιουργία εμφράκτων της μικροκυκλοφορίας, η οποία κλινικά μπορεί να εκδηλωθεί με συμπτωματολογία από το κεντρικό νευρικό σύστημα (εγκεφαλικά έμφρακτα με εμφάνιση εστιακής νευρολογικής σημειολογίας) ή/και από το αναπνευστικό σύστημα (πνευμονικά έμφρακτα). Στο φαινόμενο της δημιουργίας εμφράκτων της μικροκυκλοφορίας μπορεί να συμβάλει και η τοπική υπερπηκτικότητα, η οποία επάγεται από τις απελευθερούμενες κυτταροκίνες. Ταυτόχρονα η απελευθέρωση κυτταροκινών από τα λευχαιμικά κύτταρα προκαλεί αγγειακή διαρροή, με επακόλουθες εκδηλώσεις εγκεφαλικού ή/και πνευμονικού οιδήματος.

Νόρα Βύνιου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Αιματολογίας ΜΥΕΛΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Νόρα Βύνιου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Αιματολογίας ΜΥΕΛΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Νόρα Βύνιου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Αιματολογίας ΜΥΕΛΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα (MΥΝ) Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία (ΧΜΛ), BCR-ABL1 + Χρόνια Ουδετεροφιλική Λευχαιμία (ΧΟΛ)

Διαβάστε περισσότερα

ΚΟΛΕΤΣΑ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΙΑ Λέκτορας Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής, ΑΠΘ

ΚΟΛΕΤΣΑ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΙΑ Λέκτορας Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής, ΑΠΘ ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΚΟΛΕΤΣΑ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΙΑ Λέκτορας Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής, ΑΠΘ ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Αντικατάσταση ΜΟ από κλωνικούς απογόνους εξαλλαγμένου πολυδύναμου

Διαβάστε περισσότερα

Σύνοψη της προσέγγισης ασθενούς με πανκυτταροπενία. Ιατρικό Τμήμα Πανεπιστημίου Πατρών Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία Αργύρης Συμεωνίδης

Σύνοψη της προσέγγισης ασθενούς με πανκυτταροπενία. Ιατρικό Τμήμα Πανεπιστημίου Πατρών Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία Αργύρης Συμεωνίδης Σύνοψη της προσέγγισης ασθενούς με πανκυτταροπενία Ιατρικό Τμήμα Πανεπιστημίου Πατρών Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία Αργύρης Συμεωνίδης Αρχική κλινική προσέγγιση Συμπτωματικός ή μη συμπτωματικός

Διαβάστε περισσότερα

Φλεγμονή. Α. Χατζηγεωργίου Επίκουρος Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ

Φλεγμονή. Α. Χατζηγεωργίου Επίκουρος Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Φλεγμονή Α. Χατζηγεωργίου Επίκουρος Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Μη ειδική ανοσολογική άμυνα ΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ Φυσικοί: δέρμα, βλεννογόνοι, βλέννα, βήχας Χημικοί: λυσοζύμη, αντιμικροβιακά

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΙΆΔΝΗ ΟΜΆΔΑ ΥΠΟΣΤΉΡΙΞΗΣ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΧΛΛ. Εισαγωγή στην αιματολογία

ΑΡΙΆΔΝΗ ΟΜΆΔΑ ΥΠΟΣΤΉΡΙΞΗΣ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΧΛΛ. Εισαγωγή στην αιματολογία ΑΡΙΆΔΝΗ ΟΜΆΔΑ ΥΠΟΣΤΉΡΙΞΗΣ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΧΛΛ Εισαγωγή στην αιματολογία Αιματολογία Κλινική και εργαστηριακή Διαγνωστική και θεραπευτική Αυτόνομη και συνεργατική Αίμα-Λειτουργίες Μεταφορά οξυγόνου Απομάκρυνση

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Ν. ΜΑΓΝΗΣΙΑΣ ( Ε.Κ.Φ.Ε ) ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Ν. ΜΑΓΝΗΣΙΑΣ ( Ε.Κ.Φ.Ε ) ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΦΥΣΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Ν. ΜΑΓΝΗΣΙΑΣ ( Ε.Κ.Φ.Ε ) ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Θέμα: ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ ΜΟΝΙΜΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ ΑΙΜΑΤΟΣ (άσκηση 4 του εργαστηριακού οδηγού) Μέσος χρόνος πειράματος:

Διαβάστε περισσότερα

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Οξεία μυελογενής λευχαιμία Οξεία μυελογενής λευχαιμία Γενικά στοιχεία Ταξινόμηση και τύποι Ενδείξεις και συμπτώματα Αίτια πρόκλησης Διάγνωση Παρουσίαση και επαναστόχευση από Βικιπαίδεια Οξεία μυελογενής λευχαιμία : Ζήσου Ιωάννης

Διαβάστε περισσότερα

13. Ηωσινόφιλο κύτταρο στα επιχρίσματα περιφερικού αίματος και μυελού των οστών

13. Ηωσινόφιλο κύτταρο στα επιχρίσματα περιφερικού αίματος και μυελού των οστών 13. Ηωσινόφιλο κύτταρο στα επιχρίσματα περιφερικού αίματος και μυελού των οστών Γ.Χρ. Μελέτης 1, Α. Σαραντόπουλος 1, Σ. Μασουρίδη 1, Ε. Βαριάμη 1, Ε. Τέρπος 2 Τα ηωσινόφιλα παράγονται όπως όλα τα κύτταρα

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία ΙΙ Αιματολογία Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Αλέξανδρος Α. Δρόσος Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης

Διαβάστε περισσότερα

Γενική αίµατος. Καταµέτρηση των έµµορφων στοιχείων του αίµατος

Γενική αίµατος. Καταµέτρηση των έµµορφων στοιχείων του αίµατος Γενική αίµατος Αθανασία Μουζάκη, Καθηγήτρια Εργαστηριακής Αιµατολογίας-Αιµοδοσίας, Εργαστήριο Αιµατολογίας, Αιµατολογικό Τµήµα, Παθολογική Κλινική, Τµήµα Ιατρικής, Παν/ο Πατρών Γενική αίµατος Καταµέτρηση

Διαβάστε περισσότερα

8 η Παρουσίαση Εισαγωγή στο Αίμα

8 η Παρουσίαση Εισαγωγή στο Αίμα ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ 8 η Παρουσίαση Εισαγωγή στο Αίμα ΠΗΓΕΣ :ADAM,AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, www.blood.co.uk Συστατικά του κυκλοφορικού

Διαβάστε περισσότερα

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ KAI ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ KAI ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΑΚΑ ΗΜΙΑ ΑΙΜΟ ΟΣΙΑΣ ΕΒ ΟΜΑ Α ΑΙΜΟ ΟΣΙΑΣ ΓΙΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΕΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΟΛΟΓΟΥΣ ΑΘΗΝΑ, 31/5 4/6/2010 ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, 20/9 24/9/2010 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ KAI ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ Ηλίας Σπ. Κυριάκου

Διαβάστε περισσότερα

Μορφολογία κυττάρων αίματος-ομάδες αίματος Παναγούλιας Ιωάννης, MSc,PhD

Μορφολογία κυττάρων αίματος-ομάδες αίματος Παναγούλιας Ιωάννης, MSc,PhD Άσκηση «Μορφολογία κυττάρων αίματος-ομάδες αίματος» Eρωτήσεις Αυτοαξιολόγησης 1. Το σύμπλοκο πρωτεΐνης-σιδήρου που παρουσιάζει μεγάλη συγγένεια με το Ο 2 και το CO 2 ονομάζεται: A) Αιματίνη B) Αιμοσιδερίνη

Διαβάστε περισσότερα

Αίμα - Μυελική Αιμοποίηση. Ε. Παρασκευά Αναπλ. Καθηγήτρια Κυτταρικής Φυσιολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Παν. Θεσσαλίας

Αίμα - Μυελική Αιμοποίηση. Ε. Παρασκευά Αναπλ. Καθηγήτρια Κυτταρικής Φυσιολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Παν. Θεσσαλίας Αίμα - Μυελική Αιμοποίηση Ε. Παρασκευά Αναπλ. Καθηγήτρια Κυτταρικής Φυσιολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Παν. Θεσσαλίας 4.10.2016 1 Η ανταλλαγή ύλης μεταξύ του εσωτερικού και του εξωτερικού περιβάλλοντος του σώματος

Διαβάστε περισσότερα

9. Ενδογενείς ηωσινοφιλίες Νοσήματα με ηωσινοφιλία που ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα

9. Ενδογενείς ηωσινοφιλίες Νοσήματα με ηωσινοφιλία που ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα 9. Ενδογενείς ηωσινοφιλίες Νοσήματα με ηωσινοφιλία που ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα Γ.Χρ. Μελέτης 1, Α. Σαραντόπουλος 1, Σ. Μασουρίδη 1, Ε. Βαριάμη 1, Ε. Τέρπος 2 ΚΥΡΙΑ ΣΗΜΕΙΑ Ενδογενείς ηωσινοφιλίες

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ. 5o ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ ΛΕΜΦΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Διδάσκοντες: Αγγελική Χέβα Παθολογοανατόμος, ΠΓΝΘ «Γ. Παπανικολάου» Επιστημονικός

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΘΟΧΡΩΜΕΣΟΡΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ. ΑΗΔΟΝΟΠΟΥΛΟΣ ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ Διευθυντής Αιματολογικού Εργαστηρίου Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»

ΟΡΘΟΧΡΩΜΕΣΟΡΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ. ΑΗΔΟΝΟΠΟΥΛΟΣ ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ Διευθυντής Αιματολογικού Εργαστηρίου Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός» ΟΡΘΟΧΡΩΜΕΣΟΡΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ ΑΗΔΟΝΟΠΟΥΛΟΣ ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ Διευθυντής Αιματολογικού Εργαστηρίου Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός» ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΝΑΙΜΙΩΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΩΣ «ΔΙΑΒAΖΕΤΑΙ» Η ΓΕΝΙΚH AIΜΑΤΟΣ. Φυσιολογικές τιμές αιματολογικών παραμέτρων

ΠΩΣ «ΔΙΑΒAΖΕΤΑΙ» Η ΓΕΝΙΚH AIΜΑΤΟΣ. Φυσιολογικές τιμές αιματολογικών παραμέτρων ΠΩΣ «ΔΙΑΒAΖΕΤΑΙ» Η ΓΕΝΙΚH AIΜΑΤΟΣ Μ. Οικονόμου Εισαγωγή Η «γενική αίματος» αποτελεί τη συνηθέστερα χρησιμοποιούμενη εξέταση στην παιδιατρική κλινική πράξη. Ο προσδιορισμός των αιματολογικών παραμέτρων

Διαβάστε περισσότερα

ΑΣΘΕΝΗΣ ΜΕ ΠΑΓΚΥΤΤΑΡΟΠΕΝΙΑ ΚΑΙ ΠΥΡΕΤΟ. Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2014

ΑΣΘΕΝΗΣ ΜΕ ΠΑΓΚΥΤΤΑΡΟΠΕΝΙΑ ΚΑΙ ΠΥΡΕΤΟ. Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2014 ΑΣΘΕΝΗΣ ΜΕ ΠΑΓΚΥΤΤΑΡΟΠΕΝΙΑ ΚΑΙ ΠΥΡΕΤΟ Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2014 Ιστορικά ασθενών με σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας 1 ο ιστορικό: Ανδρας 65 ετών με ήπιο σακχαρώδη διαβήτη από 5-ετίας παρουσιάζει

Διαβάστε περισσότερα

Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα. Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία 2015

Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα. Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία 2015 Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία 2015 Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα Χρόνιες παθήσεις που οφείλονται στον κλωνικό πολλαπλασιασμό ενός άωρου πολυδύναμου αιμοποιητικού

Διαβάστε περισσότερα

3. Με ποιο άλλο σύστημα είναι συνδεδεμένο το κυκλοφορικό σύστημα;

3. Με ποιο άλλο σύστημα είναι συνδεδεμένο το κυκλοφορικό σύστημα; ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΤΟ 3 ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ «ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ» ΕΙΣΑΓΩΓΗ Α. ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ ΜΕΣΑ ΣΤΗΝ ΤΑΞΗ 1. Ποιος είναι ο ρόλος του κυκλοφορικού συστήματος;...... 2. Το κυκλοφορικό σύστημα αποτελείται από: i 3.

Διαβάστε περισσότερα

Διαγνωστική προσπέλαση και διαφορική διάγνωση ασθενών με σπληνομεγαλία

Διαγνωστική προσπέλαση και διαφορική διάγνωση ασθενών με σπληνομεγαλία Διαγνωστική προσπέλαση και διαφορική διάγνωση ασθενών με σπληνομεγαλία Αξιολόγηση βαρύτητας σπληνομεγαλίας και υφής του σπληνός Σπλήνας ψηλαφητικά επώδυνος ή ανώδυνος Σπληνικό χείλος οξύ ή αποστρογγυλομένο

Διαβάστε περισσότερα

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Η πρώτη γραπτή αναφορά στο φαινόμενο της ανοσίας μπορεί να αναζητηθεί στον Θουκυδίδη, τον μεγάλο ιστορικό του Πελοποννησιακού Πολέμου Ανάπτυξη και επιβίωση o

Διαβάστε περισσότερα

-Αναστολή της οργανικής σύνδεσης του ιωδίου που προσλαμβάνεται από το θυρεοειδή αδένα -Ανοσοκατασταλτική δράση με αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής

-Αναστολή της οργανικής σύνδεσης του ιωδίου που προσλαμβάνεται από το θυρεοειδή αδένα -Ανοσοκατασταλτική δράση με αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής Άννα Ναξάκη Επιμελήτρια Α Γ Παθολογική Κλινική ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΘΕΙΟΥΡΙΑΣ(ΠΡΟΠΥΛΟ ΚΑΙ ΜΕΘΥΛΟΘΕΙΟΥΡΑΚΙΛΗ) ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΙΜΙΔΑΖΟΛΗΣ(ΚΑΡΒΙΜΑΖΟΛΗ ΚΑΙ ΘΕΙΑΜΑΖΟΛΗ) -Αναστολή της οργανικής σύνδεσης του ιωδίου που προσλαμβάνεται

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΠΑΛ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΠΑΛ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΠΑΛ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΠΑΝΕΛΛΑ ΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ (ΟΜΑ Α Α ) ΚΑΙ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΕΙ ΙΚΟΤΗΤΑΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ (ΟΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΣΚΗΣΕΙΣ

ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΣΚΗΣΕΙΣ 1α. Μορφολογική εξέταση και ταυτοποίηση κυττάρων αίματος 1β. Απομόνωση Λεμφοκυττάρων μονοπύρηνων κυττάρων - από περιφερικό αίμα 2. Βασικές

Διαβάστε περισσότερα

Χρόνια φλεγμονή. Βαλεντίνη Τζιούφα-Ασημακοπούλου. Νοέμβριος 2018

Χρόνια φλεγμονή. Βαλεντίνη Τζιούφα-Ασημακοπούλου. Νοέμβριος 2018 Χρόνια φλεγμονή Βαλεντίνη Τζιούφα-Ασημακοπούλου Νοέμβριος 2018 Οξεία φλεγμονή Ταχεία εισβολή και λύση Εξιδρωματικά στοιχεία Πολυμορφοπύρηνα Χρόνια φλεγμονή Ύπουλη εισβολήπαρατεταμένη πορείαβραδεία λύση

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΣΠΛΗΝΟΜΕΓΑΛΙΑ. Λ. Β. Αθανασίου

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΣΠΛΗΝΟΜΕΓΑΛΙΑ. Λ. Β. Αθανασίου ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΣΠΛΗΝΟΜΕΓΑΛΙΑ Λ. Β. Αθανασίου ΣΠΛΗΝΑΣ - Τοπογραφία ΣΠΛΗΝΑΣ - Τοπογραφία Σύνδεση με στόμαχο (γαστροσπληνικός σύνδεσμος) Θέση - Πλήρωση στομάχου Κενός στόμαχος Ενδοθωρακική μοίρα κοιλιακής

Διαβάστε περισσότερα

Διάγνωση Λευχαιµίας Το λευχαιµικό κύτταρο. Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας

Διάγνωση Λευχαιµίας Το λευχαιµικό κύτταρο. Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας Διάγνωση Λευχαιµίας Το λευχαιµικό κύτταρο Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας Εισαγωγή Η κατανόηση των αιµατολογικών παθήσεων συµπεριλαµβανοµένων των οξειών λευχαιµιών προϋποθέτει την γνώση του µηχανισµού

Διαβάστε περισσότερα

Μήπως έχω Σκληρόδερµα;

Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Για να πληροφορηθώ µýëïò ôçò Σπάνιος ναι... Μόνος όχι Η Πανελλήνια Ένωση Σπανίων Παθήσεων (Π.Ε.Σ.ΠΑ) είναι ο μόνος φορέας, μη κερδοσκοπικό σωματείο, συλλόγων ασθενών σπανίων παθήσεων

Διαβάστε περισσότερα

ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ. Λ.Β. Αθανασίου

ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ. Λ.Β. Αθανασίου ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ Λ.Β. Αθανασίου ΟΡΙΣΜΟΙ Λευχαιμίες Κακοήθη νεοπλάσματα των πρόδρομων αιμοκυττάρων του μυελού των oστών. Ατελής διαφοροποίηση οδηγεί σε πολλαπλασιασμό μη ώριμων (και μη λειτουργικών) κυττάρων.

Διαβάστε περισσότερα

τα κύτταρα του αίματος στην καθημερινή ιατρική Κ. Κωνσταντόπουλος 2017

τα κύτταρα του αίματος στην καθημερινή ιατρική Κ. Κωνσταντόπουλος 2017 τα κύτταρα του αίματος στην καθημερινή ιατρική Κ. Κωνσταντόπουλος 2017 όλα τα κύτταρα του περιφερικού αίματος (ερυθρά-λευκά-αιμοπετάλια) προέρχονται από έναν κοινό πρόγονο, το αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο

Διαβάστε περισσότερα

Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία Φεβρουάριος-Μάρτιος 2015

Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία Φεβρουάριος-Μάρτιος 2015 ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ-ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΣΗ Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία Φεβρουάριος-Μάρτιος 2015 Ορισμός της Αιμοποίησης Αιμοποίηση καλείται το σύνολο των διεργασιών που επιτελούνται κατά την συνεχή

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ. Λειτουργία των νεφρών. Συμπτώματα της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ. Λειτουργία των νεφρών. Συμπτώματα της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι η προοδευτική, μη αναστρέψιμη μείωση της νεφρικής λειτουργίας, η οποία προκαλείται από βλάβη του νεφρού ποικίλης αιτιολογίας. Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια

Διαβάστε περισσότερα

Φυσιολογικές λειτουργίες κυττάρων αίματος Κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση αιματολογικών παθήσεων. Μαθήματα Παθοφυσιολογίας

Φυσιολογικές λειτουργίες κυττάρων αίματος Κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση αιματολογικών παθήσεων. Μαθήματα Παθοφυσιολογίας Φυσιολογικές λειτουργίες κυττάρων αίματος Κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση αιματολογικών παθήσεων Μαθήματα Παθοφυσιολογίας Φυσιολογική λειτουργία κυττάρων αίματος Ερυθρά αιμοσφαίρια, κύτταρα χωρίς πυρήνα

Διαβάστε περισσότερα

ΠΩΣ ΕΠΙΔΡΑ Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

ΠΩΣ ΕΠΙΔΡΑ Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΠΩΣ ΕΠΙΔΡΑ Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Η άσκηση, επιφέρει ευεργετικά αποτελέσματα στα διάφορα συστήματα του οργανισμού. Τα αποτελέσματα αυτά ενδέχεται να είναι παροδικά ή μόνιμα ανάλογα

Διαβάστε περισσότερα

Γενική αίµατος. Καταµέτρηση των έµµορφων στοιχείων του αίµατος

Γενική αίµατος. Καταµέτρηση των έµµορφων στοιχείων του αίµατος Γενική αίµατος Αθανασία Μουζάκη, Καθηγήτρια Εργαστηριακής Αιµατολογίας-Αιµοδοσίας, Εργαστήριο Αιµατολογίας, Αιµατολογικό Τµήµα, Παθολογική Κλινική, Τµήµα Ιατρικής, Παν/ο Πατρών Γενική αίµατος Καταµέτρηση

Διαβάστε περισσότερα

Αιµοποίηση-Ερυθροποίηση. Έλενα Σολωμού Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας-Αιματολογίας

Αιµοποίηση-Ερυθροποίηση. Έλενα Σολωμού Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας-Αιματολογίας Αιµοποίηση-Ερυθροποίηση Έλενα Σολωμού Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας-Αιματολογίας Ορισµός της Αιµοποίησης Αιµοποίηση καλείται το σύνολο των διεργασιών που επιτελούνται κατά την συνεχή αναπαραγωγή των κυττάρων

Διαβάστε περισσότερα

Διαγνωστική προσέγγιση ασθενούς με ποσοτικές διαταραχές αιμοπεταλίων- Θρομβοκυττάρωση

Διαγνωστική προσέγγιση ασθενούς με ποσοτικές διαταραχές αιμοπεταλίων- Θρομβοκυττάρωση Διαγνωστική προσέγγιση ασθενούς με ποσοτικές διαταραχές αιμοπεταλίων- Θρομβοκυττάρωση Διαγνωστική προσέγγιση ασθενούς με θρομβοκυττάρωση Εισαγωγή Αριθμός ΑΜΠ 450x10 9 /L γενικά αποδεκτός ως θρομβοκυττάρωση

Διαβάστε περισσότερα

ΤΕΛΟΣ 1ΗΣ ΑΠΟ 5 ΣΕΛΙΔΕΣ

ΤΕΛΟΣ 1ΗΣ ΑΠΟ 5 ΣΕΛΙΔΕΣ ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙΔΑΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β ) ΣΑΒΒΑΤΟ 26 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2013 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙΔΩΝ: ΠΕΝΤΕ (5) Θέμα Α Μονάδες 25 Α1.

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ 1 ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΦΥΛΛΑΔΙΟ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ. Έκδοση του IΔPYMAΤΟΣ EΛΛHNIKHΣ AIMATOΛOΓIKHΣ ETAIPEIAΣ

ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ 1 ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΦΥΛΛΑΔΙΟ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ. Έκδοση του IΔPYMAΤΟΣ EΛΛHNIKHΣ AIMATOΛOΓIKHΣ ETAIPEIAΣ ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ 1 ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΦΥΛΛΑΔΙΟ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Έκδοση του IΔPYMAΤΟΣ EΛΛHNIKHΣ AIMATOΛOΓIKHΣ ETAIPEIAΣ Οκτώβριος 2016 ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ 1 Πρόλογος Το Ίδρυμα της Ελληνικής Αιματολογικής

Διαβάστε περισσότερα

ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ)

ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) {Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR)} η ταχύτητα με την οποία καθιζάνουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια μέσα στον εξεταστικό σωλήνα του μεγαλύτερου

Διαβάστε περισσότερα

Φυσιολογική Αιμοποίηση. Μαθήματα Παθοφυσιολογίας

Φυσιολογική Αιμοποίηση. Μαθήματα Παθοφυσιολογίας Φυσιολογική Αιμοποίηση Μαθήματα Παθοφυσιολογίας Εισαγωγή Μελέτη αίματος, αιμοποιητικών και λεμφικών οργάνων 1. αιματολογικές διαταραχές σε πληθώρα καταστάσεων και όχι μόνο σε αμιγή αιματολογικά νοσήματα

Διαβάστε περισσότερα

Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2014 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης

Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2014 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2014 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης Λεμφοϋπερπλασία με παραγωγή IgM ανοσοσφαιρίνης Ταξινόμηση στα λεμφώματα οριακής ζώνης Υβριδικά χαρακτηριστικά μεταξύ λεμφώματος μυελώματος

Διαβάστε περισσότερα

Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ

Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ www.printo.it/pediatric-rheumatology/gr/intro Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ Έκδοση από 2016 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ Ο ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ 1.1 Τι είναι; Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ) είναι ένα γενετικά

Διαβάστε περισσότερα

H χρήση του JAΚAVI στην Μυελοΐνωση. ρ. ΝίκηA.Βυρίδη MD, PhD Ειδικός Αιµατολόγος Κλινική Βυρίδη

H χρήση του JAΚAVI στην Μυελοΐνωση. ρ. ΝίκηA.Βυρίδη MD, PhD Ειδικός Αιµατολόγος Κλινική Βυρίδη H χρήση του JAΚAVI στην Μυελοΐνωση ρ. ΝίκηA.Βυρίδη MD, PhD Ειδικός Αιµατολόγος Κλινική Βυρίδη Μυελοΐνωση -Ορισµός Είναι µια σοβαρή, προοδευτική και θανατηφόρος αιµατολογική κακοήθεια σταδιακή ίνωση + αλόγιστη

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΙΩΑΝΝΑ ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΚΠΑ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΕ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ STRESS ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΜΕΓΑΛΟΥ ΥΨΟΜΕΤΡΟΥ Η ατμοσφαιρική

Διαβάστε περισσότερα

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ Με βάση τη θέση στο ανθρώπινο σώμα Με βάση την ιδιότητα για γενικευμένη ή εξειδικευμένη δράση Εξωτερικοί εσωτερικοί μη ειδικοί μηχανισμοί ειδικοί

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ. Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ. Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Παθήσεις των νεφρών: 5. α. Σπειραματοπάθεια ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ Μορφολογικές (ιστολογικές

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΤΡΟΠΟΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΕΙΔΟΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ Οικογενή υπερχοληστερολαιμία Αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα Σχετίζεται με αυξημένο

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΓΑΝΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΟΡΓΑΝΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΟΡΓΑΝΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΟΡΓΑΝΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ Διακρίνονται σε: - Πρωτογενή και - Δευτερογενή Πρωτογενή είναι τα όργανα στα οποία γίνεται η ωρίμανση των κυττάρων του ανοσοποιητικού: - Θύμος

Διαβάστε περισσότερα

Αλλογενής Μεταµόσχευση Αρχέγονων Αιµοποιητικών Κυττάρων:βασικές αρχές, ενδείξεις και διαδικασία. Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας

Αλλογενής Μεταµόσχευση Αρχέγονων Αιµοποιητικών Κυττάρων:βασικές αρχές, ενδείξεις και διαδικασία. Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας Αλλογενής Μεταµόσχευση Αρχέγονων Αιµοποιητικών Κυττάρων:βασικές αρχές, ενδείξεις και διαδικασία Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας Βασικές αρχές Η µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων αποτελεί σηµαντική

Διαβάστε περισσότερα

ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ

ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ Εισαγωγή Η πρόληψη των επεισοδίων οξείας απόρριψης και η μακροχρόνια διατήρηση του νεφρικού μοσχεύματος αποτελούν

Διαβάστε περισσότερα

Με ποια συμπτώματα μπορεί να εκδηλώνεται η κοιλιοκάκη;

Με ποια συμπτώματα μπορεί να εκδηλώνεται η κοιλιοκάκη; ΚΟΙΛΙΟΚΑΚΗ Σαββίδου Αβρόρα Η κοιλιοκάκη είναι η δυσανεξία (κάτι που ο οργανισμός δεν ανέχεται) στη γλουτένη, πρωτεΐνη που υπάρχει στο σιτάρι, το κριθάρι, τη βρώμη και τη σίκαλη. Η αντίδραση του οργανισμού

Διαβάστε περισσότερα

Επιστημονικά Δεδομένα για τη βιοχημική δράση της αντιοξειδωτικής Βιταμίνης C.

Επιστημονικά Δεδομένα για τη βιοχημική δράση της αντιοξειδωτικής Βιταμίνης C. Βιταμίνη C - Ενισχύει το ανοσοποιητικό με 20 διαφορετικούς τρόπους - ΚΑΛΑΜΠΑΚΑ CITY KALAMP Επιστημονικά Δεδομένα για τη βιοχημική δράση της αντιοξειδωτικής Βιταμίνης C. Η βιταμίνη C, γνωστή και ως ασκορβικό

Διαβάστε περισσότερα

Το γόνατο ως στόχος ρευματικών νοσημάτων

Το γόνατο ως στόχος ρευματικών νοσημάτων Το γόνατο ως στόχος ρευματικών νοσημάτων Χ. Μ. ΜουτσόπουΛος Αντεπιστέλλον μέλος της Ακαδημίας Αθηνών, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών α ρευματικά νοσήματα είναι ασθένειες που προσβάλλουν

Διαβάστε περισσότερα

4. ΛΕΜΦΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. περιλαμβάνονται ο σπλήνας και ο θύμος αδένας (εικ.4.1). Το λεμφικό σύστημα είναι πολύ σημαντικό γιατί:

4. ΛΕΜΦΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. περιλαμβάνονται ο σπλήνας και ο θύμος αδένας (εικ.4.1). Το λεμφικό σύστημα είναι πολύ σημαντικό γιατί: ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 4. ΛΕΜΦΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το λεμφικό σύστημα αποτελείται από τα λεμφαγγεία, τη λέμφο και τους λεμφαδένες. Οι λεμφαδένες είναι δομές που αποτελούνται από εξειδικευμένη μορφή συνδετικού ιστού, το λεμφικό

Διαβάστε περισσότερα

ΛΕΜΦΩΜΑ ΗΟDGKIN. Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία 2015

ΛΕΜΦΩΜΑ ΗΟDGKIN. Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία 2015 ΛΕΜΦΩΜΑ ΗΟDGKIN Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία 2015 ΛΕΜΦΩΜΑ ΗΟDGKIN Επιδημιολογία - Αιτιοπαθογένεια Δικόρυφη καμπύλη εμφάνισης κορυφές: 15-40 έτη, >60 έτη : = Μικρή υπεροχή (1.5-2.0/1)

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΩΡΙΑ 3 η ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ. ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ή ΚΥΤΤΟΚΙΝΕΣ Dr ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ

ΘΕΩΡΙΑ 3 η ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ. ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ή ΚΥΤΤΟΚΙΝΕΣ Dr ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΘΕΩΡΙΑ 3 η ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ή ΚΥΤΤΟΚΙΝΕΣ Dr ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ Είδαμε ότι οι ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΗ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ είναι 1. Ανατομικοί φραγμοί - Δέρμα - Βλεννώδεις

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ 1 ο ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ 1 ο ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ 1 ο ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΘΕΜΑ 1 ο Α. Ερωτήσεις πολλαπλής επιλογής 1. γ 2. α 3. β 4. δ 5. δ Β. Ερωτήσεις σωστού - λάθους 1. Σωστό 2. Λάθος 3. Λάθος 4. Λάθος 5. Σωστό ΘΕΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ. Εργαστήριο Γενετικής, ΓΠΑ

ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ. Εργαστήριο Γενετικής, ΓΠΑ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ Στάδια μικροβιακής λοίμωξης δημιουργία αποικίας σε εξωτερική επιφάνεια διείσδυση στον οργανισμό τοπική μόλυνση συστηματική (γενικευμένη) μόλυνση H σημασία

Διαβάστε περισσότερα

Ο φυσιολογικός μυελός των οστών. Κατερίνα Ψαρρά Τμήμα Ανοσολογίας - Ιστοσυμβατότητας Γ.Ν.Α. "Ο Ευαγγελισμός"

Ο φυσιολογικός μυελός των οστών. Κατερίνα Ψαρρά Τμήμα Ανοσολογίας - Ιστοσυμβατότητας Γ.Ν.Α. Ο Ευαγγελισμός Ο φυσιολογικός μυελός των οστών Κατερίνα Ψαρρά Τμήμα Ανοσολογίας - Ιστοσυμβατότητας Γ.Ν.Α. "Ο Ευαγγελισμός" μυελός των οστών πολύπλοκος όλες οι κυτταρικές σειρές από αρχέγονο αδιαφοροποίητο κύτταρο μέχρι

Διαβάστε περισσότερα

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων Φ.Ν. Σκοπούλη Καθηγήτρια τον Χαροκόπειου Πανεπιστημίου Αθηνών συστηματικός ερυθηματώδης λύκος θεωρείται η κορωνίδα των αυτοάνοσων

Διαβάστε περισσότερα

Είδη κυτταρικών βλαβών ή εκφυλίσεων

Είδη κυτταρικών βλαβών ή εκφυλίσεων Είδη κυτταρικών βλαβών ή εκφυλίσεων Αναστρέψιμες κυτταρικές βλάβες κυρίως στο κυτταρόπλασμα Α. Θολερή εξοίδηση Β. Υδρωπική εκφύλιση Γ. Λιπώδης εκφύλιση Θολερή εξοίδηση ή κυτταρική εξοίδηση Η πρώτη μορφολογική

Διαβάστε περισσότερα

όλοι αναπνευστική οδός στομάχι στόμα

όλοι αναπνευστική οδός στομάχι στόμα κεράτινη στιβάδα περιέχει σμήγμα λιπαρά οξέα Μηχανισμοί που παρεμποδίζουν την είσοδο Δέρμα περιέχει ιδρώτας φυσιολογική μικροχλωρίδα λυσοζύμη γαλακτικό οξύ μικροοργανισμών Βλεννογόνοι όλοι αναπνευστική

Διαβάστε περισσότερα

Βιολογία γενικής παιδείας τάξη Γ

Βιολογία γενικής παιδείας τάξη Γ Βιολογία γενικής παιδείας τάξη Γ Παραδόσεις του μαθήματος Επιμέλεια: Γιάννης Αργύρης Βιολόγος M.Sc. Καθηγητής 3 ου Γεν. Λυκ. Ηλιούπολης Κεφάλαιο 1ο Άνθρωπος και υγεία 2. Μηχανισμοί Άμυνας του Ανθρώπινου

Διαβάστε περισσότερα

Ασθενής άρρεν 67 ετών προσήλθε λόγω ρινορραγίας από 4ημέρου, ενός επεισοδίου μέλαινας κένωσης προ 8ώρου, με συνοδό αδυναμία και καταβολή.

Ασθενής άρρεν 67 ετών προσήλθε λόγω ρινορραγίας από 4ημέρου, ενός επεισοδίου μέλαινας κένωσης προ 8ώρου, με συνοδό αδυναμία και καταβολή. Ασθενής άρρεν 67 ετών προσήλθε λόγω ρινορραγίας από 4ημέρου, ενός επεισοδίου μέλαινας κένωσης προ 8ώρου, με συνοδό αδυναμία και καταβολή. ΑΤΟΜΙΚΟ ΑΝΑΜΝΗΣΤΙΚΟ Μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα από έτους(λόγω

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ Μεταβολισμός της κορτιζόλης Η κορτιζόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Στην συνέχεια οι μεταβολίτες συζευγνύνται με γλυκουρονιδικές και θειικές ομάδες, γίνονται υδατοδιαλυτά, εισέρχονται

Διαβάστε περισσότερα

Γνωριμία με τα αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα

Γνωριμία με τα αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα Γνωριμία με τα αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα Αντώνης Φανουριάκης Μονάδα Ρευματολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας Δ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» Αθήνα, 01/02/2016

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ Ι ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ AΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ

ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ Ι ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ AΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ Ι 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ AΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ Παθησεις ερυθρων αιμοσφαιρίων 2 ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ 5.000.000/mm3 αιματος Συγκεντρωση αιμοσφαιρίνης 14-16g/dl

Διαβάστε περισσότερα

Μικροοργανισμοί. Οι μικροοργανισμοί διακρίνονται σε: Μύκητες Πρωτόζωα Βακτήρια Ιούς

Μικροοργανισμοί. Οι μικροοργανισμοί διακρίνονται σε: Μύκητες Πρωτόζωα Βακτήρια Ιούς Μικροοργανισμοί Οι μικροοργανισμοί διακρίνονται σε: Μύκητες Πρωτόζωα Βακτήρια Ιούς Παθογόνοι μικροοργανισμοί Παθογόνοι μικροοργανισμοί ονομάζονται οι μικροοργανισμοί που χρησιμοποιούν τον άνθρωπο ως ξενιστή

Διαβάστε περισσότερα

ΔOMH KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΑΝΔΡΙΤΣΟΠΟΥΛΟΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ - ΗΠΑΤΟΛΟΓΟΣ

ΔOMH KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΑΝΔΡΙΤΣΟΠΟΥΛΟΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ - ΗΠΑΤΟΛΟΓΟΣ ΔOMH KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΑΝΔΡΙΤΣΟΠΟΥΛΟΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ - ΗΠΑΤΟΛΟΓΟΣ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ Το αίμα αποτελεί το 7% του βάρους του ανθρώπινου σώματος και, ο μέσος ενήλικας έχει συνολικό

Διαβάστε περισσότερα

ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΣΗ

ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΣΗ ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΣΗ Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία Φεβρουάριος-Μάρτιος 2017 Ορισμός της Αιμοποίησης Αιμοποίηση καλείται το σύνολο των διεργασιών που επιτελούνται κατά την συνεχή

Διαβάστε περισσότερα

Αιμορραγική διάθεση ή αιμορραγική εκδήλωση; Δεν είναι πάντα το ίδιο...

Αιμορραγική διάθεση ή αιμορραγική εκδήλωση; Δεν είναι πάντα το ίδιο... Αιμορραγική διάθεση ή αιμορραγική εκδήλωση; Δεν είναι πάντα το ίδιο... Μαρίνα Οικονόμου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδιατρικής Αιματολογίας Α Π/Δ Κλινική ΑΠΘ ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Η ομιλήτρια δεν

Διαβάστε περισσότερα

Συστήματα επικοινωνίας Ανθρωπίνου σώματος. ενδοκρινολογικό νευρικό σύστημα

Συστήματα επικοινωνίας Ανθρωπίνου σώματος. ενδοκρινολογικό νευρικό σύστημα Κύτταρο Το κύτταρο αποτελείται από μέρη τα οποία έχουν συγκεκριμένη δομή και επιτελούν μία συγκεκριμένη λειτουργία στην όλη οργάνωση του κυττάρου. Δομή κυτταροπλασματικής μεμβράνης Συστήματα επικοινωνίας

Διαβάστε περισσότερα

ΣΤΗΛΗ Α Αντιβιοτικό Αντισώματα ιντερφερόνες Τ- Τ- (αντιγόνα) κυτταροτοξικά βοηθητικά Τοξίνες Vibrio cholera

ΣΤΗΛΗ Α Αντιβιοτικό Αντισώματα ιντερφερόνες Τ- Τ- (αντιγόνα) κυτταροτοξικά βοηθητικά Τοξίνες Vibrio cholera Α1. 1. β Βιολογία ΘΕΜΑ Α γενιικής παιιδείίας 2. γ 3. γ 4. γ 5. δ Α2. ΣΤΗΛΗ Α Αντιβιοτικό Αντισώματα ιντερφερόνες Τ- Τ- (αντιγόνα) κυτταροτοξικά βοηθητικά Τοξίνες Vibrio cholera Ηπατίτιδα C + Candida albicans

Διαβάστε περισσότερα

να ταράξουν την λειτουργία των ιστών και των οργάνων του; α. τη θέση τους στο ανθρώπινο σώμα β. την γενικευμένη ή εξειδικευμένη δράση

να ταράξουν την λειτουργία των ιστών και των οργάνων του; α. τη θέση τους στο ανθρώπινο σώμα β. την γενικευμένη ή εξειδικευμένη δράση Ερωτήσεις κατανόησης της θεωρίας του 1 ο κεφαλαίου (συνέχεια) 1. Από τι εξαρτάται η επιβίωση του ανθρώπου και ποιοι εξωτερικοί παράγοντες θα μπορούσαν να ταράξουν την λειτουργία των ιστών και των οργάνων

Διαβάστε περισσότερα

ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ

ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ Απαντήσεις του κριτηρίου αξιολόγησης στη βιολογία γενικής παιδείας 1 ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΘΕΜΑ 1 ο Να γράψετε τον αριθμό καθεμίας από τις ημιτελείς προτάσεις 1 έως και 5, και δίπλα σε αυτόν το γράμμα που αντιστοιχεί

Διαβάστε περισσότερα

ITP Ιδιοπαθής/ αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα

ITP Ιδιοπαθής/ αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα ITP Ιδιοπαθής/ αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα Αθανασία Μουζάκη, Καθηγήτρια Εργαστηριακής Αιματολογίας-Αιμοδοσίας, Αιματολογικό Τμήμα, Παθολογική Κλινική, Τμήμα Ιατρικής, Παν/ο Πατρών Τα είδη της ITP είναι:

Διαβάστε περισσότερα

Μάθημα Βιολογίας: Βλαστοκύτταρα και η χρήση τους στη θεραπεία ασθενειών. Ζωή Σελά

Μάθημα Βιολογίας: Βλαστοκύτταρα και η χρήση τους στη θεραπεία ασθενειών. Ζωή Σελά Μάθημα Βιολογίας: Βλαστοκύτταρα και η χρήση τους στη θεραπεία ασθενειών Ζωή Σελά Τα βλαστοκύτταρα είναι ένα νέο θεραπευτικό εργαλείο στην Ιατρική διαφορετικό από τα φάρμακα που μέχρι σήμερα είχαμε συνηθίσει.

Διαβάστε περισσότερα

YΠΟΔΕΙΓΜΑ Ι. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΥΠΕΥΘΥΝΟΥ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥ ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ ΘΕΜΑΤΙΚΟΣ ΠΥΛΩΝΑΣ Πανταζή Αλίνα ΠΕ04 ΙΙ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΩΝ ΜΑΘΗΤΩΝ/-ΤΡΙΩΝ

YΠΟΔΕΙΓΜΑ Ι. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΥΠΕΥΘΥΝΟΥ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥ ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ ΘΕΜΑΤΙΚΟΣ ΠΥΛΩΝΑΣ Πανταζή Αλίνα ΠΕ04 ΙΙ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΩΝ ΜΑΘΗΤΩΝ/-ΤΡΙΩΝ YΠΟΔΕΙΓΜΑ Ι ΣΧΕΔΙΟ ΥΠΟΒΟΛΗΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ του Εκπαιδευτικού ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΥΠΕΥΘΥΝΟΥ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥ ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ ΘΕΜΑΤΙΚΟΣ ΠΥΛΩΝΑΣ Πανταζή Αλίνα ΠΕ04 ΙΙ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΩΝ ΜΑΘΗΤΩΝ/-ΤΡΙΩΝ

Διαβάστε περισσότερα

ΣΚΟΥΡΑ ΜΑΓΔΑΛΗΝΗ Επιμελήτρια Α «Κωνσταντοπούλειο ΓΝΝΙωνίας»

ΣΚΟΥΡΑ ΜΑΓΔΑΛΗΝΗ Επιμελήτρια Α «Κωνσταντοπούλειο ΓΝΝΙωνίας» ΣΚΟΥΡΑ ΜΑΓΔΑΛΗΝΗ Επιμελήτρια Α «Κωνσταντοπούλειο ΓΝΝΙωνίας» ΧΡΟΝΙΕΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ Βραδεία κλινική εξέλιξη Ωριμότερα κύτταρα ΜΥΕΛΟΓΕΝΕΙΣ ΛΕΜΦΟΓΕΝΕΙΣ WHO 2008 Μυελοϋπερπλαστικές κακοήθειες ΧMΛ Αληθής πολυκυτταραιμία

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ / Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 15/11/2015

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ / Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 15/11/2015 ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ / Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 15/11/2015 ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε την φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: Α1. Η φαγοκυττάρωση

Διαβάστε περισσότερα

ΓΥΜΝΑΣΙΟ ΚΕΡΑΤΕΑΣ ΕΤΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

ΓΥΜΝΑΣΙΟ ΚΕΡΑΤΕΑΣ ΕΤΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΓΥΜΝΑΣΙΟ ΚΕΡΑΤΕΑΣ ΕΤΟΣ 2012-2013 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Τι είναι ο καρκίνος ; Ο Καρκίνος είναι ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα υγείας που παρατηρούνται σήμερα στις αναπτυγμένες χώρες. Οι στατιστικές

Διαβάστε περισσότερα

ΙΦΝΕ (ΕΚ, ν.crohn, απροσδιόριστη) Συνήθεις λοιμώδεις, παρατεταμένες συστηματικές, αφροδισιακές-παρασιτικές, ιογενείς λοιμώξεις Φάρμακα και τοξίνες

ΙΦΝΕ (ΕΚ, ν.crohn, απροσδιόριστη) Συνήθεις λοιμώδεις, παρατεταμένες συστηματικές, αφροδισιακές-παρασιτικές, ιογενείς λοιμώξεις Φάρμακα και τοξίνες ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Π.Ε ΙΦΝΕ (ΕΚ, ν.crohn, απροσδιόριστη) Συνήθεις λοιμώδεις, παρατεταμένες συστηματικές, αφροδισιακές-παρασιτικές, ιογενείς λοιμώξεις Φάρμακα και τοξίνες (ΜΣΑΦ κ.ά) Ισχαιμική Μετακτινική

Διαβάστε περισσότερα

ΕΞΕΛΙΞΗ ΛΕΥΚΗΣ ΣΕΙΡΑΣ

ΕΞΕΛΙΞΗ ΛΕΥΚΗΣ ΣΕΙΡΑΣ ΕΞΕΛΙΞΗ ΛΕΥΚΗΣ ΣΕΙΡΑΣ ΚΟΚΚΙΩΔΗΣ ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΣΕΙΡΑ Επιμέλεια Παρουσίαση: Θεοδωρίδης Δημήτριος Επιμελητής β ΚΟΚΚΙΩΔΗΣ ΣΕΙΡΑ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗ ΚΟΚΚΙΑ -> στάδιο προμυελοκυττάρου * ΙΩΔΕΡΥΘΡΑ * Per-ox (+) ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗ

Διαβάστε περισσότερα

Πηνελόπη Χ. Παρασκευοπούλου

Πηνελόπη Χ. Παρασκευοπούλου Πηνελόπη Χ. Παρασκευοπούλου ΧMΛ Αληθής πολυκυτταραιμία Ιδιοπαθής Θρομβοκυτταραιμία Πρωτοπαθής μυελοΐνωση Χρόνια ουδετεροφιλική Λευχαιμία ( CNL) Χρόνια ηωσινοφιλική Λευχαιμία / Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο

Διαβάστε περισσότερα

ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ

ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ 1 ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ Κυριακή Σταματέλου Ειδικός Νεφρολόγος, MBA Τι είναι η νεφρολιθίαση; Η νεφρολιθίαση λέγεται κοινά «πέτρες στα νεφρά» και είναι γνωστή στην ανθρωπότητα από τα αρχαία χρόνια.

Διαβάστε περισσότερα

2 Ο ΜΑΘΗΜΑ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ

2 Ο ΜΑΘΗΜΑ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ 2 Ο ΜΑΘΗΜΑ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΗ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ 1. Ανατομικοί φραγμοί - Δέρμα - Βλεννώδεις μεμβράνες 2. Φυσιολογικοί φραγμοί

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ

ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ Οι όζοι του θυρεοειδούς είναι συχνοί και αποτελούν το συχνότερο ενδοκρινολογικό πρόβλημα σε πολλές χώρες. Οι πιθανότητες ότι κάποιος θα ανακαλύψει έναν τουλάχιστον όζο θυρεοειδούς είναι 1 στις 10 ενώ σε

Διαβάστε περισσότερα

1η ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ

1η ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ 1η ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ Το αίµα αποτελείται από υγρό που περιέχει τα λευκοκύτταρα, τα ερυθροκύτταρα και τα αιµοπετάλια. Το υγρό είναι υδατικό διάλυµα

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΟΞΥΣΜΙΚΗ ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ (PNH) Αχιλλέας Θ. Καραμούτσιος Μονάδα Μοριακής Βιολογίας, Αιματολογικό Εργαστήριο ΠΓΝ Ιωαννίνων

ΠΑΡΟΞΥΣΜΙΚΗ ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ (PNH) Αχιλλέας Θ. Καραμούτσιος Μονάδα Μοριακής Βιολογίας, Αιματολογικό Εργαστήριο ΠΓΝ Ιωαννίνων ΠΑΡΟΞΥΣΜΙΚΗ ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ (PNH) Αχιλλέας Θ. Καραμούτσιος Μονάδα Μοριακής Βιολογίας, Αιματολογικό Εργαστήριο ΠΓΝ Ιωαννίνων Ιωάννινα, Σεπτέμβριος 2013 PNH Σπάνια διαταραχή του αρχέγονου αιμοποιητικού

Διαβάστε περισσότερα

είναι τα αυτοάνοσα νοσήματα

είναι τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι τα αυτοάνοσα νοσήματα Χ.Μ. Μουτσόπουλος Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών ο ανοσολογικό (αμυντικό) σύστημα έχει σκοπό την προστασία του οργανισμού από ξένους εισβολείς, όπως είναι τα

Διαβάστε περισσότερα

Γνωρίζετε για το αίμα σας

Γνωρίζετε για το αίμα σας Σκοπός του φυλλαδίου δεν είναι να αντικαταστήσει τις συμβουλές του γιατρού σας, ο οποίος σας εξέτασε και διέγνωσε την πάθησή σας. Μη διστάσετε να ρωτήσετε το γιατρό ή νοσηλευτή σας για ο,τιδήποτε που τυγχάνει

Διαβάστε περισσότερα

Γυμνάσιο Κερατέας ΚΑΡΚΙΝΟΣ & ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ. Αναστασία Σουλαχάκη Κωνσταντίνα Πρίφτη

Γυμνάσιο Κερατέας ΚΑΡΚΙΝΟΣ & ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ. Αναστασία Σουλαχάκη Κωνσταντίνα Πρίφτη Γυμνάσιο Κερατέας ΚΑΡΚΙΝΟΣ & ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Αναστασία Σουλαχάκη Κωνσταντίνα Πρίφτη 2013 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ : Ορολογία και λίγα λόγια για τον καρκίνο Χαρακτηριστικά του καρκίνου Μεταλλάξεις Μεταλλάξεις και καρκίνος

Διαβάστε περισσότερα

Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ

Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ www.printo.it/pediatric-rheumatology/gr/intro Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ Έκδοση από 2016 2. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 2.1 Πως μπαίνει η διάγνωση; Γενικά ακολουθείται η παρακάτω προσέγγιση: Κλινική υποψία:

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΥΘΡΟ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΟ. προερυθροβλάστης βασεόφιλος ερυθροβλάστης πολυχρωματόφιλος. νορμοβλάστης. δικτυοερυθροκύτταρο. ερυθροκύτταρο

ΕΡΥΘΡΟ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΟ. προερυθροβλάστης βασεόφιλος ερυθροβλάστης πολυχρωματόφιλος. νορμοβλάστης. δικτυοερυθροκύτταρο. ερυθροκύτταρο ΕΡΥΘΡΟ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΟ προερυθροβλάστης βασεόφιλος ερυθροβλάστης πολυχρωματόφιλος νορμοβλάστης δικτυοερυθροκύτταρο ερυθροκύτταρο 1 ΕΡΥΘΡΟ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΟ Αμφίκοιλος δίσκος ΣΥΣΤΑΣΗ Περιέχει αιμοσφαιρίνη, πρωτεΐνη

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΕΑΕΚ ΑΝΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΣΠΟΥΔΩΝ ΤΟΥ Τ.Ε.Φ.Α.Α.ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ - ΑΥΤΕΠΙΣΤΑΣΙΑ

ΕΠΕΑΕΚ ΑΝΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΣΠΟΥΔΩΝ ΤΟΥ Τ.Ε.Φ.Α.Α.ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ - ΑΥΤΕΠΙΣΤΑΣΙΑ ΕΠΕΑΕΚ ΑΝΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΣΠΟΥΔΩΝ ΤΟΥ Τ.Ε.Φ.Α.Α.ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ - ΑΥΤΕΠΙΣΤΑΣΙΑ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ & ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΥ ΚΕ 0918 «Βιοχημική Αξιολόγηση Αθλητών»

Διαβάστε περισσότερα

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΣΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ ΑΜΥΝΑΣ

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΣΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ ΑΜΥΝΑΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΣΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ ΑΜΥΝΑΣ Ερωτήσεις πολλαπλής επιλογής: επιλέξτε το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή συνέχεια της πρότασης. 1. Δυσμενές χημικό περιβάλλον στην επιδερμίδα προκαλείται από:

Διαβάστε περισσότερα

Πεπτικός σωλήνας Κύρια λειτουργία του είναι η εξασφάλιση του διαρκούς ανεφοδιασμού του οργανισμού με νερό, ηλεκτρολύτες και θρεπτικά συστατικά.

Πεπτικός σωλήνας Κύρια λειτουργία του είναι η εξασφάλιση του διαρκούς ανεφοδιασμού του οργανισμού με νερό, ηλεκτρολύτες και θρεπτικά συστατικά. Πεπτικός σωλήνας Κύρια λειτουργία του είναι η εξασφάλιση του διαρκούς ανεφοδιασμού του οργανισμού με νερό, ηλεκτρολύτες και θρεπτικά συστατικά. Στον πεπτικό σωλήνα πραγματοποιείται ο τεμαχισμός της τροφής

Διαβάστε περισσότερα