ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ: ΈΝΑ ΛΟΓΙΚΟ <<ΠΑΡΑΔΟΞΟ>>

Transcript

1 ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ: ΈΝΑ ΛΟΓΙΚΟ <<ΠΑΡΑΔΟΞΟ>> ΤΑΝΤΟΥ ΣΟΦΙΑ Παιδίατρος-Επιμελήτρια Α ΕΣΥ Τμήμα Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας Ειδικό Κέντρο & Κέντρο Αναφοράς για Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες-Παιδιατρική Ανοσολογία Γ.Ν.Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία»

2 Ρόλος Ανοσοποιητικού συστήματος Αντιμετώπιση παθογόνων (λοιμώξεων) Ανοχή αυτοαντιγόνων (διάκριση <<ίδιο>> από <<μη-ίδιο>> ) Ανοσορρύθμιση ονομάζεται η κινητοποίηση των ανοσιακών μηχανισμών με σκοπό την εξουδετέρωση των παθογόνων και την επίτευξη ομοιόστασης

3 Ανοσοποιητικό σύστημα Διαταραχή / δυσλειτουργία Λοιμώξεις Αυτοάνοσες Aυτοφλεγμονώδεις Πρωτοπαθείς εκδηλώσεις Ανοσοανεπάρκειες Αλλεργία Λεμφοϋπερπλασίες Κακοήθειες

4 Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες (ΠΑΑ) ομάδα σπάνιων νοσημάτων [Primary Immunodeficiency Diseases Worldwide: More Common than Generally Thought, Bousfiha al, J Clin Immunol (2013) 33:1 7] et στα οποία πάσχει το ανοσοποιητικό σύστημα (έχουν ταυτοποιηθεί 354 διαταραχές και 344 γονίδια) οφείλονται σε γενετική, ενδογενή διαταραχή που συνεπάγεται απουσία ή δυσλειτουργία μιας ή και περισσοτέρων ανοσιακών παραμέτρων [International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity, Picard et al, J Clin Immunology, 2018; 38(1): ] in vivo πειράματα της φύσης οδηγούν στην κατανόηση της Κλινικής Ανοσολογίας

5 Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες κατατάσσονται σε 9 ομάδες (IUIS 2017) 1. Ανοσοανεπάρκειες επηρεάζουσες την κυτταρική & χυμική ανοσία (Τ- και Β-λεμφοκύτταρα) 2. Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα (Συνδυασμένες Αν/Αν με συνυπάρχοντα συνδρομικά χαρακτηριστικά) 3. Αντισωματικές ανεπάρκειες (πρωταρχικώς) 4. Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας / δυσρυθμίας 5. Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων (αριθμός ή/και λειτουργία) 6. Ελλείμματα της φυσικής/έμφυτης ανοσίας 7. Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές 8. Ανεπάρκειες συμπληρώματος 9. Φαινότυποι / Αντίγραφα ΠΑΑ [International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity, Picard et al, J Clin Immunology, 2018; 38(1): ]

6 10 ύποπτα/ανησυχητικά συμπτώματα ΠΑΙΔΙΑ (συνδυασμός 2 ή περισσοτέρων συμπτωμάτων θέτει την υποψία ΠΑΑ) (τροποποιημένο από 4 ωτίτιδες μέσα σε 1 χρόνο 2 σοβαρές ιγμορίτιδες μέσα σε 1 χρόνο 2 μήνες αντιβιοτική αγωγή χωρίς αναμενόμενο αποτέλεσμα 2 πνευμονίες μέσα σε 1 χρόνο 2 λοιμώξεις οργάνων ή σηψαιμία Ανεπαρκής πρόσληψη βάρους ή σωματική ανάπτυξη Υποτροπιάζοντα αποστήματα δέρματος, μυών, σπλάγχνων Επίμονες στοματίτιδες ή δερματικές λοιμώξεις Ανάγκη ενδοφλέβιας αγωγής για αντιμετώπιση λοιμώξεων Οικογενειακό ιστορικό ΠΑΑ

7 10 ύποπτα/ανησυχητικά συμπτώματα για ΕΝΗΛΙΚΕΣ (συνδυασμός 2 ή περισσοτέρων συμπτωμάτων θέτει την υποψία ΠΑΑ) (τροποποιημένο από >2 ωτίτιδες μέσα σε 1 χρόνο >2 σοβαρές ιγμορίτιδες μέσα σε 1 χρόνο (όχι αλλεργία) >1 πνευμονία μέσα σε 1 χρόνο Χρόνια διάρροια με απώλεια βάρους Υποτροπιάζουσες ιογενείς λοιμώξεις (κρυολόγημα, έρπης, μυρμηκίες, κονδυλώματα) Ανάγκη ενδοφλέβιας αγωγής για αντιμετώπιση λοιμώξεων Υποτροπιάζοντα αποστήματα δέρματος, μυών, σπλάγχνων Επίμονες στοματίτιδες ή δερματικές λοιμώξεις Λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια Οικογενειακό ιστορικό ΠΑΑ

8 Ανοσοποιητικό σύστημα Δυσλειτουργία Λοιμώξεις Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες Αλλεργικές εκδηλώσεις Αυτοάνοσες εκδηλώσεις Λεμφοϋπερπλασίες Κακοήθειες

9 Ανάλυση της Εθνικής καταγραφής ασθενών με Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες στη Γαλλία 2183 ασθενών (CEREDIH) 26.2% ασθενών με ΠΑΑ εμφάνισαν μία ή περισσότερες αυτοάνοσες ή αυτοφλεγμονώδεις εκδηλώσεις κατά τη διάρκεια της ζωής τους Ο κίνδυνος για αυτοάνοσες κυτταροπενίες σε ασθενείς με ΠΑΑ είναι 120 φορές υψηλότερος από το γενικό πληθυσμό 80 φορές υψηλότερος για ΦΝΕ στα παιδιά 10 φορές υψηλότερος κίνδυνος για άλλες αυτοάνοσες εκδηλώσεις [Fisher A et al, J Allergy Clin.Immunol 2017]

10 casp8,casp10, AIRE,IL2Ra : ομάδα ανοσιακής δυσρυθμίας RAG1, RAG2,CD40: ομάδα συνδυασμένων ανοσοανεπαρκειών IRF8, IFNGR2: ομάδα διαταραχών φαγοκυττάρων [Ocada et al, Nature 2014] [Grimbacher et al, J Allergy Clin.Immunol 2016] Ταυτόχρονα.. Γενετική ανάλυση (GWAS) ασθενών με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα αναγνώρισαν 377 υποψήφια γονίδια (100 non-mhc επιτόπους) 98 συσχετίστηκαν με 2πλασιο κίνδυνο Ρευματοειδούς Αρθρίτιδας 15 σχετιζόμενα με ΠΑΑ

11 Μονοπάτια σε Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες που έχουν αυτοάνοσες εκδηλώσεις ανάπτυξη των κυττάρων και ανοχή (κεντρική και περιφερική) σηματοδότηση των Τ-λεμφοκυττάρων μονοπάτι των ιντερφερονών αποδρομή της φλεγμονής [Schmidt R. Nature Reviews Rheumatology,2017]

12 Μονοπάτια σε Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες που έχουν αυτοάνοσες εκδηλώσεις ανάπτυξη των κυττάρων και ανοχή (κεντρική και περιφερική) σηματοδότηση των Τ-λεμφοκυττάρων μονοπάτι των ιντερφερονών αποδρομή της φλεγμονής

13 Συνδυασμένες ανοσοανεπάρκειες (T & B κύτταρα) gc, Jak3 Pro-NK NK hematopoetic stem cell common lymphoid progenitor Pro-T CD3d gd Thymus gd IL-7Ra CD45 ab ZAP70 TAP1,2 CD 4 HLA class II CD 8 CD3g myeloid cells Pro-B Pre-B immature B-cell B ADA/PNP RAG 1 RAG 2 Artemis Moshous, 2010

14

15 RAG1/RAG2 (Recombination Activating gene) Ανωμαλίες ανασυνδυασμού DNA Τα προϊόντα αυτών των γονιδίων, η RAG1 και 2 πρωτεΐνες, αποτελούν βασικούς παράγοντες στη διαδικασία ανασυνδυασμού V (D) J. O ανασυνδυασμός των γονιδίων που κωδικοποιούν μεταβλητά/variable (V), ποικίλα / diverse (D), και συνδετικά (J) τμήματα με ένα μηχανισμό γνωστό ως V (D) J ανασυνδυασμό οδηγεί στην ποικιλομορφία των ανοσοσφαιρινών και των υποδοχέων Τ-κυττάρων (TCRs). Κληρονομούνται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα Τ-Β-SCID (με / ή χωρίς λεμφοπενία) Εκδηλώσεις σε βρεφική ηλικία με σοβαρές λοιμώξεις, επίμονη διάρροια, στασιμότητα ανάπτυξης

16 Αλλά και υπόμορφες μεταλλάξεις ολιγοκλωνικότητα Τ και Β κυττάρων και αυτοδραστικά κύτταρα Omenn Syndrome (Ερυθρόδερμα, ηπατοσπληνομεγαλία, Λεμφαδενοπάθεια Ηωσινοφιλία, αυξημένη IgE) Αtypical / leaky SCID -μεγαλύτερη ηλικία -κοκκιώματα -αυτοανοσία (αλωπεκία, λεύκη, ψωρίαση) - [WalterJ.E et al, J Clin Invest.2015]

17 Κορίτσι ηλικίας 14 ετών παραπέμφθηκε λόγω υπογαμμασφαιριναιμίας Ατομικό ιστορικό: Αλωπεκία από 4ετίας και Λευκοπενία Υποθυρεοειδισμός από 4ετίας Νοσηλεία για πνευμονία σε ηλικία 6 ετών Συχνές ωτίτιδες στην παιδική ηλικία Εργαστηριακός έλεγχος: WBC: (Π:54%,Λ:23%,Μ:12%) Hb:11 g/dl, Hct:34%, PLT: Άμεση,έμμεση Coombs: +++

18 Τέθηκε σε υποδόρια χορήγηση γ-σφαιρίνης (υποκατάσταση) Στην πορεία: λοιμώξεις από ψευδομονάδα και λεμφοπενία με επηρεασμένες λειτουργικές δοκιμασίες λεμφοκυττάρων Γενετικός έλεγχος : RAG1 ανεπάρκεια

19 Κεντρική Ανοχή Τ λεμφοκυττάρων Σύνδρομο Di-George Αυτοανόση πολυενδοκρινοπάθεια, καντιντίαση και εξωδερμική δυστροφία (ΑPECED)

20 Σύνδρομο Di-George o 22q11.2 deletion απλασία θύμου υποπαραθυρεοειδισμός δυσπλασία προσώπου καρδιακές ανωμαλίες Ανοσοανεπάρκεια ποικίλλει Ατελές Di-George υποπλασία θύμου % αυτοάνοσες εκδηλώσεις (υποθυρεοειδισμό, ΡΑ, λεύκη, ψωρίαση, αυτοάνοσες κυτταροπενίες)

21 Αυτοανόση πολυενδοκρινοπάθεια, καντιντίαση και εξωδερμική δυστροφία Autoimmune Polyendocrinopathy, Candindiasis and Ectodermal Dystrophy (APECED) μετάλλαξη του αυτοσωματικού υπολειπόμενου γονιδίου AIRE (Nagamine et al,1997) 70 μεταλλάξεις είναι γνωστές (21q22.3) εκφράζεται στο θύμο, τους λεμφαδένες, το πάγκρεας και το φλοιό των επινεφριδίων χρόνια βλεννογονοδερματική καντιντίαση υποπαραθυρεοειδισμός φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια Συστήνεται κάθε ασθενής (παιδικής ηλικίας ή ενήλικας) που εκδηλώνει μία από τις παραπάνω παθήσεις να διερευνάται για άλλες εκδηλώσεις και στη συνέχεια για APECED. (Perheentupa Jaakko, 2006)

22 η έκφραση AIRE στο θύμο συνδέεται με τη διαφοροποίηση των θυμοκυττάρων (απαιτεί τη συνεργασία μεταξύ των θυμοκυττάρων και των επιθηλιακών κυττάρων μυελού) -η απώλεια της έκφρασης οδηγεί σε διατήρηση των αυτοδραστικών Τ-κυττάρων. (Fischer, Nat Immunol 5:23-30, 2004)

23 Κεντρική Ανοχή Τ λεμφοκυττάρων: AIRE (autoimmune regulator) Μεταγραφικός παράγοντας-επιθυλιακά κύτταρα μυελού θύμου (mtecs) Μεταγραφή αυτό-αντιγόνων στα mtecs Αρνητική επιλογή T λεμφοκυττάρων Διαφοροποίηση Treg από αυτοδραστικά θυμοκύτταρα Απόπτωση των mtecs Εξάλειψη αυτοδραστικών Τ κυττάρων στο θύμο [Nature Reviews Immunology 16, (2016) AIRE expands: new roles in immune tolerance and beyond]

24 Κριτήρια Διάγνωσης (Husebye et al,2009) Διάγνωση 1) Δύο από τρεις κύριες εκδηλώσεις (χρόνια βλεννογονοκαντιντίαση /CMC, υποπαραθυρεοειδισμός / HP, ν.addison /AD) 2) Μία κλινική εκδήλωση και διαγνωσμένη πάθηση σε αδερφό 3) Ανίχνευση μετάλλαξης γονιδίου Πιθανή διάγνωση 1) Μία από τρεις κύριες εκδηλώσεις (<30 έτη) Και ένα από : χρόνια διάρροια, κερατίτιδα, περιοδικό εξάνθημα με πυρετό, σοβαρή δυσκοιλιότητα, λεύκη, αυτοάνοση ηπατίτιδα, αλωπεκία, υποπλασία αδαμαντίνης 2) Μία κλινική εκδήλωση και Abs έναντι ιντερφερονών (IL-17,IL-22) 3) Μία κλινική εκδήλωση και Abs (NALP5), AADC, tryptophan hydroxylase (TPH), ή TH NALP5: NACHT leucine-rich repeat protein 5, AADC: aromatic L-mino acid decarboxylase, TPH: tryptophan hydroxylase, TH: tyrosine hydroxylase.

25 Φυλοσύνδετης μορφής, ανοσιακή δυσρυθμία με πολυενδοκρινοπάθεια και εντεροπάθεια Immune dysregulation,polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked IPEX περιγράφηκε 1982 (Powel et al) μετάλλαξη του FOXP3 (forkhead box protein 3) (Bennett CL et al,2009) 70 μεταλλάξεις

26 From IPEX syndrome to FOXP3 mutation: a lesson on immune dysregulation Annals of the New York Academy of Sciences 25 FEB 2016 DOI: /nyas

27 Κλινικές εκδηλώσεις Έναρξη συμπτωμάτων τις πρώτες εβδομάδες ζωής Χαρακτηριστική <<τριάδα>> : 1.Αυτοάνοση εντεροπάθεια 2.Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 3.Δερματικές εκδηλώσεις Άλλες εκδηλώσεις: -θυρεοειδίτιδα -αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία και ουδετεροπενία -αυτοάνοση ηπατίτιδα -νεφρική νόσος (σωληναριοπάθεια, νεφρωσικό σύνδρομο, διάμεση νεφρίτιδα,μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα) Σπάνια: -αρθρίτιδα, σπληνομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια, σοβαρή αλλεργία -λοιμώξεις Αυτοαντισώματα (+) (εντεροκυττάρων, νησιδιακών κυττάρων παγκρέατος,θυρεοειδούς,coombs, αιμοπεταλίων, ουδετεροφίλων)

28 Αγόρι ηλικίας 3 ετών με διεγνωσμένο ΣΔ 1, διαρροϊκές κενώσεις και απώλεια ΒΣ Αυτοαντισώματα: ICA (+) 1:20, έναντι εντεροκυττάρων: θετικά Φυσιολογικά Τ,Β,ΝΚ, Τregs (CD4+CD25+) Μειωμένης έντασης έκφραση του πυρηνικού παράγοντα FOXP3 επί των CD4+CD25+ Aνίχνευση Μετάλλαξης FOXP3 Σύνδρομο IPEX Nor m al Cont r ol I sot ypic Cont r ol O ur Pat ient

29 Ανεπάρκεια CD25 μετάλλαξη του γονίδιου IL-2Ra αλυσίδα (αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα) Εκφράζεται από CD4+CD25 + FOXP3 + ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) και τους επιτρέπει να είναι τα πρώτα που ανταποκρίνονται στην IL-2 χρόνιες λοιμώξεις (κυρίως CMV) ηπατο-σπληνομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια αυτοανοσία τύπου IPEX [Caudy Amy A et al, 2007] Μικρή δόση IL-2 σε ασθενείς με ΣΕΛ αύξηση των Tregs [Von Spee-Mayer.C. et al,2016]

30

31 Μονοπάτια σε Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες που έχουν αυτοάνοσες εκδηλώσεις ανάπτυξη των Τ-κυττάρων και ανοχή (κεντρική και περιφερική) σηματοδότηση των Τ-λεμφοκυττάρων μονοπάτι των ιντερφερονών αποδρομή της φλεγμονής [Schmidt R. Nature Reviews Rheumatology,2017]

32 Διαταραχή περιφερικής ανοχής λόγω μεταλλάξεων σε συν-διεγερτικά μόρια CTLA4: ανασταλτικός παράγοντας της ενεργοποίησης των Τ- λεμφοκυττάρων LRBA: συνδέεται στην ουρά του CTLA4, λυσοσωματική αποδόμηση

33 CTLA-4 ανεπάρκεια - LRBA ανεπάρκεια σπληνομεγαλία λεμφαδενοπάθεια αυτοάνοσες κυτταροπενίες διήθηση εντέρου, εγκεφάλου διάμεση πνευμονοπάθεια αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα αρθρίτιδα υπογαμμασφαριναιμία CVID [Schubert D et al,2014]

34 Ασθενής με πιθανή ΠΑΑ 2000 (ηλικία: 6ετ) Αδιευκρίνιστη Ανοσοανεπάρκεια? Ανεπάρκεια Τ κυττάρων? Ανεπάρκεια APC? CID? / CVID? Διαταραχή ανοσορρύθμισης? 2012 (18ετ) CTLA-4 ανεπάρκεια

35 Διαταραχές συνδεόμενες με μεταλλαγές των JAKs & STATs [J. J. O Shea et al, 2013]

36 STAT1 και STAT3 GOF Υποθυρεοειδισμός Αυτοάνοση ηπατίτιδα Αυτοάνοσες κυτταροπενίες Αυτοάνοσες κυτταροπενίες πολυαρθρίτιδα αυτοάνοση ηπατίτιδα Πνευμονοπάθεια Εντεροπάθεια Κοντό ανάστημα Λοιμώξη από μυκοβακτηρίδια

37 37 Κορίτσι 4 ετών με: o Παρατεινόμενο εμπύρετο o Αναιμία o Γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια ηπατοσληνομεγαλία o Εμμένουσα διάμεση πνευμονίτιδα o ασκίτη (με φυσιολογική ηπατική & νεφρική λειτουργία) o Οπτική νευρίτιδα Whole Exome Sequencing: GOF μετάλλαξη STAT3 o Αυξημένοι δείκτες οξείας φλεγμονής (CRP: 258 mg/l, ΤΚΕ: 100mmHg) Αδυναμία πρόσληψης βάρους από τον πρώτο χρόνο ζωής(βσ-υ: 3 η ΕΘ) Διάγνωση Λεϊσμανίασης 3μηνο πριν την εισαγωγή της

38 Μονοπάτια σε Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες που έχουν αυτοάνοσες εκδηλώσεις ανάπτυξη των κυττάρων και ανοχή (κεντρική και περιφερική) σηματοδότηση των Τ-λεμφοκυττάρων μονοπάτι των ιντερφερονών αποδρομή της φλεγμονής [Schmidt R. Nature Reviews Rheumatology,2017]

39 Αυτοάνοσο Λεμφοϋπερπλαστικό Σύνδρομο (ALPS) Διαταραχή της απόπτωσης και του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου των λεμφοκυττάρων παραμονή αυτοδραστικών κυττάρων αυτοανοσία-κακοήθεια -500 ασθενείς (συχνότητα: άγνωστη /υποδιάγνωση) Μεταλλάξεις - FAS-TNFRSF6 60% ασθενών - FASL-TNFSF6 -CASP10 -CASP8 -FADD -CARD11 -PRKCD % ασθενών μη ανιχνεύσιμη μετάλλαξη (Blood 2014)

40 Κλινικές εκδηλώσεις -Καλοήθης λεμφοϋπερπλασία /ασυμπτωματική (χρόνια λεμφαδενοπάθεια και/ή σπληνομεγαλία) -Αυτοάνοσες κυτταροπενίες και επιπλοκές αυτών -Αυξημένο ποσοστό κακοήθειας λεμφικού συστήματος (FAS) -Αυτοάνοσες εκδηλώσεις από άλλα όργανα-σελ like (ήπαρ, νεφροί, οφθαλμοί) -Αυξημένο ποσοστό CD4-CD8- TCRαβ+ (DN) Τ λεμφοκύτταρα [Shaili Shah et alcurr Allergy Asthma Rep ]

41 Αυτοάνοσες εκδηλώσεις σε Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες με άγνωστο μηχανισμό

42 Μετάλλαξη WAS γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη WAS Εκφράζεται σε κύτταρα του αιμοποιητικού σημαντική για τον ανασυνδυασμό του κυτταροσκελετού μέσω του πολυμερισμού της ακτίνης Επηρεάζει κυτταρολυτική ικανότητα των CD8+ T κυττάρων-νκ Κατασταλτική δράση των ntreg προσκόλληση-μετανάστευση ουδετεροφίλων ελαττωματική παραγωγή κυτταροκινών Th1 ΒCR signaling.. (Catucci Marco et al, 2012) Συνδυασμένες ανοσοανεπάρκειες με συνδρομικά χαρακτηριστικά Σύνδρομο Wiskott-Aldrich (WAS) 1: (ΗΠΑ,Καναδά) 80% μικρο-θρομβοπενία, 80% έκζεμα, ανοσοανεπάρκεια

43 [Candotti F, Clinical Manifestations and Pathophysiological Mechanisms of the Wiskott- Aldrich Syndrome. J Clin Immunol Jan;38(1):13-27] Σύνδρομο Wiskott-Aldrich (WAS) Λοιμώξεις Βακτηριακές (ΟΜΩ, αποστήματα,πνευμονία, εντεροκολίτιδα,μηνιγγίτιδα,σήψη,λοιμώξεις ουροποιητικού), Ιογενείς (VZV,EBV,HSV,CMV,HPV) Μυκητιασικές (Candida spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii) Αυτοάνοσες εκδηλώσεις εώς 70% των ασθενών Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία Αγγειίτιδα Αρθρίτιδα Ουδετεροπενία ΦΝΕ IgA νεφροπάθεια Kακοήθεια Λέμφωμα Λεμφοβλαστική λευχαιμία

44 Αντισωματικές ανεπάρκειες Κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια (CVID) Συχνότερη συμπτωματική ΠΑΑ Χαμηλές IgG, IgA και/ή IgM - μειωμένη αντισωματική απάντηση Επηρεασμός της μεταστροφής των μνημονικών Β κυττάρων Συχνότητα 1: : Γονίδια: TACI,ICOS,BAFF-R,CD19,CD81,LRBA κ ά Παθογένεια αυτοανοσίας: διαταραχή των ρυθμιστικών Τ κυττάρων επιταχυνόμενη απόπτωση των Τ κυττάρων ανώμαλη παραγωγή κυτταροκινών αυξημένη παραγωγή αυτοδραστικών Β κυττάρων

45 Λοιμώξεις (ΑΝΣ) Κοκκιώματα Αυτοάνοσες εκδηλώσεις Clinical picture and treatment of 2212 patients with common variable immunodeficiency Gathmann et al, 2014 Autoimmunity in CVID. 473 patients with CVID, 134 (28.6%) had autoimmunity. The many faces of common variable immunodeficiency. Charlotte Cunningham-Rundles,Hematology 2012

46 Συμπερασματικά.. η διαταραχή της ανοσορύθμισης στις Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπαρκειες προκαλεί και αυτοάνοσες εκδηλώσεις η γενετική ανάλυση τόσο των Αυτοάνοσων Νοσημάτων όσο και των Πρωτοπαθών Ανοσοανεπαρκειών θα διευρύνει τη γνώση των παθογενετικών μηχανισμών στοχευμένη θεραπεία πρόληψη επιπλοκών πρόληψη ανεπιθύμητων ενεργειών των θεραπειών βελτίωση της ποιότητας ζωής ασθενών αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης

47 Πιθανότερη διάγνωση Όταν ακούτε καλπασμό... να σκέφτεστε ότι είναι Άλογα και όχι Ζέβρες Οι ασθενείς με Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες είναι οι «Ζέβρες» που ο ιατρικός κόσμος πρέπει να υποψιάζεται.

48

49 Μηχανισμοί Αυτοανοσίας σε ΠΑΑ Ανοχή Κεντρική Περιφερική Τ λεμφοκύτταρα Β λεμφοκύτταρα Τ λεμφοκύτταρα Β λεμφοκύτταρα Tolerance and Autoimmunity in Primary Immunodeficiency Disea a Comprehensive Review Sudhir Gupta-Ankmalika Gupta Louis Clinc Rev Allerg Immunol (2013)

50 1.CD4+CD8+TCR+ χωρίς σύνδεση με αυτό-πεπτίδιο-mhc Κεντρική Ανοχή Τ λεμφοκυττάρων: Θάνατος από αμέλεια 2. CD4+CD8+TCR+ με ήπια σύνδεση Θετική επιλογή εξέλιξη προς CD4+ ή CD8+ 3. CD4+CD8+TCR+ με ισχυρή σύνδεση Αρνητική επιλογή a) Κλωνική διαγραφή / clonal deletion b) Κλωνική εκτροπή / Clonal diversion c) Επεξεργασία υποδοχέα / Receptor editing

51 mtec εκφράζουν Tissue-specific self-antigen (TSA) και AIRE

52 Κεντρική Ανοχή Τ λεμφοκυττάρων: AIRE (autoimmune regulator) Μεταγραφικός παράγοντας-επιθυλιακά κύτταρα μυελού θύμου (mtecs) Μεταγραφή αυτό-αντιγόνων στα mtecs Αρνητική επιλογή T λεμφοκυττάρων Διαφοροποίηση Treg από αυτοδραστικά θυμοκύτταρα Απόπτωση των mtecs Εξάλειψη αυτοδραστικών Τ κυττάρων στο θύμο Nature Reviews Immunology 16, (2016) AIRE expands: new roles in immune tolerance and beyond

53 Β λεμφοκυττάρων 1.Εξάλειψη αυτoδραστικών κυττάρων μέσω επεξεργασίας του υποδοχέα 2.Ανώριμα Β κύτταρα με υψηλή συγγένεια με αυτο-αντιγόνα απόπτωση

54 Περιφερική Ανοχή Τ λεμφοκυττάρων: Ανέργια(ενεργοποίηση T λεμφοκυττάρων απαιτεί συνδιεγερτικά σήματα CD28-B7) Διαγραφή (χρονίως διεγειρόμενα από αυτό-αντιγόνα απόπτωση ) Τreg (CD4+CD25+FoxP3+) : κατασταλτική δράση

55 Β λεμφοκυττάρων: Ανέργια Κλωνική εξάλειψη ώριμων Β-κυττάρων Βreg?