Γλυκογονίαση τύπου IΧa σε δύο αγόρια

Transcript

1 Γλυκογονίαση τύπου IΧa σε δύο αγόρια Λίλια Λυκοπούλου, Χρυσάνθη Παπαφωτίου, Μαρία Ρογαλίδου, Ινώ Καναβάκη, Μαρία Μωραΐτου, Ειρήνη Μαυρίδου, Πηνελόπη Μαντά, Ελένη Μιχελακάκη, Αίγλη Ζέλλου Αθήνα, 13 Οκτωβρίου 2018

2 Παρούσα Νόσος Νήπιο άρρεν, 3 4/12 ετών, αλβανικής καταγωγής, παραπέμπεται προς διερεύνηση προπέτειας κοιλιάς λόγω ηπατομεγαλίας στα πλαίσια πιθανού μεταβολικού νοσήματος 36 ετών 27 ετών 8 ετών 3.5 ετών

3 Ατομικό Αναμνηστικό ΙΙ τόκος, ΔΚ 38 εβδ., Β.Γ. 4200g, Φ.Τ., Ομαλή περιγεννητική περίοδος 2 νοσηλείες στην Αλβανία σε ηλικίες 10 και 11 μηνών λόγω λοιμώξεων αναπνευστικού Πλήρης ανοσοποίηση Καθυστέρηση κατάκτησης καθιστής θέσης (12 μηνών) Καθυστέρηση βάδισης (24 μηνών)

4 Αντικειμενική εξέταση Καλή γενική κατάσταση Ηπατομεγαλία + 10 εκ Ψηλαφητό χείλος σπληνός Σωματομετρικά: ΜΣ 78 εκ (<<3 η ΕΘ) ΒΣ 10 κιλά (<<3 η ΕΘ)

5

6

7 Εργαστηριακός έλεγχος εισαγωγής (1) Hb 9.8 gr/dl, Ηt 30%, MCV 88 fl, φερριτίνη 41μg/L Γλυκόζη 34 mg/dl SGOT 469 IU/L, SGPT 335 IU/L, γgt 200 IU/L, ALP 291 IU/L Ολική χολερυθρίνη 1.52 mg/dl, άμεση 0.59 mg/dl Λευκώματα 6,6 mg/dl, αλβουμίνη 4,9 mg/dl, CK 27 IU/L Ιοντόγραμμα φυσιολογικό Γενική ούρων: Kετόνες +/-

8 Εργαστηριακός έλεγχος εισαγωγής (2) Αμμωνία 32 μg/dl, Γαλακτικό οξύ 17.4 mg/dl Λιπιδόγραμμα: TC 132 mg/dl, TG 110 mg/dl, HDL 18mg/dl, LDL 92 mg/dl Screening αιμόστασης: φυσιολογικό Επί υπογλυκαιμίας (glu< 60 mg /dl) Ενδοκρινολογικός έλεγχος: Ινσουλίνη 0.41 μu/ml,

9 Μεταβολικός έλεγχος Λοιπός έλεγχος (3) Ποσοτικο αμινο γραμμα αίματος: φυσιολογικά ευρήματα CDG : φυσιολογικό Χιτοτριοζιδάση : φυσιολογική Ανοσολογικός έλεγχος: Ανοσοσφαιρίνες : κφ, ANA (-), antidsdna (-),ASMA (-), LKM (-) Οφθαλμολογική εκτίμηση/βυθοσκόπηση: φυσιολογικά ευρήματα Καρδιολογική εκτίμηση: φυσιολογικά ευρήματα

10 Υπερηχογράφημα ήπατος Σημαντικά αυξημένες διαστάσεις ήπατος (κ.ο διάμετρος ΔΛ: 13.7 εκ, ΑΛ 8.5 εκ) Ανομοιογένεια ηπατικού παρεγχύματος, βαθμός λιπώδους εκφύλισης

11 Ελαστογραφία ήπατος Μέση τιμή ελαστικότητας: φυσιολογική

12 Συνοπτικά Αγόρι 3.5 ετών Τρανσαμινασαιμία Ηπατομεγαλία με ανομοιογένεια, χωρίς ίνωση Υπογλυκαιμία Χολόσταση Κετόνες ούρων +/-

13 GSD III GSD VI GSD IX GSD?

14 Μοριακή διάγνωση Analysis performed: DNA sequencing-liver panel: AGL, FBP1, G6PC, GBE1, GYS2, PHKB, PHKG2, PYGL, GYG2, PFKL, SLC2A2, SLC37A4 PHKA2 Genotype c.(=);(=) c.(3614c>t);(0) Alteration DNA/Protein Region Effect Status c.[3614c>t];(0), p.[(pro1205leu)] Exon 33/ PHKA2 gene Abolish enzyme activity Hemizygous Φυλοσύνδετη Γλυκογονίαση ΙΧ

15 Ετεροζυγωτία στη μητέρα PHKA2 c.(3614c>t);(0) Alteration DNA/Protein Region Effect Status c.[3614c>t];(0), p.[(pro1205leu)] Exon 33/ PHKA2 gene Abolish enzyme activity Ετεροζυγώτης

16 Θεραπευτικές παρεμβάσεις (ΙΙΙ, VI, IX) Μικρά και συχνά γεύματα Διατροφή χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη Διατροφή σε πρωτεΐνη, 2-3g/kg ΒΣ/ημέρα Κατανάλωση σνακ προ ύπνου μαζί με πρωτεΐνη! Προσθήκη αμύλου καλαμποκιού Συμπληρώματα βιταμινών

17 5 μήνες μετά

18 U/L 900 Βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας SGOT SGPT γgt μήνες μετά 5 μήνες μετά

19 Υποχώρηση της χολόστασης mg/dl Εισαγωγή Ολ.Χολερυθρίνη Follow up Α.Χολερυθρίνη

20 Περιστατικό 2

21 Παρούσα Νόσος Νήπιο άρρεν 2 4/12 ετών παραπέμπεται από το Γ.Ν.Ιωαννίνων προς διενέργεια βιοψίας ήπατος λόγω ηπατομεγαλίας από 7μήνου 46 ετών 35 ετών 3.5 ετών 2.5 ετών

22 Ατομικό Αναμνηστικό ΙΙτοκος, ΔΚ 40 εβδ., Φ.Τ., ομαλή περιγεννητική περίοδος Ομαλή ψυχοκινητική εξέλιξη Πλήρης ανοσοποίηση

23 Ατομικό Αναμνηστικό Λοίμωξη αναπνευστικού Ουρολοίμωξη από Enterobacter aerogenes SGOT 312 U/L SGPT 178 U/L U/S NOK & ΚΟΥΓΡ κφ ΟΜΩ Νοσηλεία λόγω μικροβιακής λοίμωξης ηπατομεγαλίας SGOT 407 U/L SGPT 205 U/L 7 μην 10 μην 12 μην 12 μην 16 μην 16 μην 21 μην Ουρολοίμωξη από E.Coli SGOT 76 U/L SGPT 45 U/L Νοσηλεία λόγω λοίμωξης ανώτερου αναπνευστικού SGOT 141U/L SGPT 85 U/L Τρανσαμινασαιμία

24 Διερεύνηση ηπατομεγαλίας τρανσαμινασαιμίας Ιωάννινα U/S κοιλιάς (1): διαστάσεις ήπατος, ιδίως ΑΛ χωρίς εστιακές αλλοιώσεις U/S κοιλιάς (3): Ήπαρ διαστάσεις ΑΡ λοβού 9.8 εκ και ΔΕ λοβού11.8 εκ. Ηχογένεια κφ Αμινόγραμμα, βλεννοπολυσακχαρίτες ούρων, καρνιτίνες, γαλακτικό, πυροσταφυλικό, ΝH 3, α1αντιθρυψίνη, Έλεγχος για ν.pompe (-) Σερουλοπλασμίνη κφ Χαλκός ούρων 24ώρου: κφ. Ανοσολογικός έλεγχος κφ Ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών ορού κφ Screening πήξης κφ Αλδολάση, αfp κφ Άμεση Coombs (-), Υπόχρωμη, μικροκυτταρική αναιμία Ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης HbA2 κφ Θυρεοειδικός έλεγχος: κφ U/S κοιλιάς (2): Ηπατομεγαλία. ΑΡ και ΔΕ λοβού. Επιμήκης δ = 17 εκ. Ομαλή ηχογένεια Doppler ηπατικών αγγείων κφ Έλεγχος λοιμώξεων: WIDAL, WRIGHT, Monotest, Markers, Abs EBV, CMV, Mycoplasma, Toxoplasma, ECHO, Coxsackie, Εχινοκόκκου αρνητικά τεστ ιδρώτα (-) Οφθαλμολογική εκτίμηση: δακτυλίους Κ-F (-), χωρίς ραγοειδίτιδα/ ιριδοκυκλίτιδα U/S καρδιάς: κφ Screening για CDG εκκρεμεί

25 Αντικειμενική εξέταση Καλή γενική κατάσταση Σωματομετρικά: ΒΣ 12,4 κιλά (25 η -50 η ΕΘ) ΥΣ 88 εκ (25 η ΕΘ) Ψηλαφητό ήπαρ εκ Λοιπά συστήματα κφ

26 Εργαστηριακός έλεγχος εισαγωγής Hb 10 gr/dl, Ηt 30% Γλυκόζη 77 mg/dl Ουρικό οξύ 4 mg/dl SGOT 251 IU/L, SGPT 163 IU/L, γgt 19 IU/L, ALP 268 IU/L, Χ.Ο 0.5 mg/dl, άμεση 0.14 mg/dl Λευκώματα 6,9 mg/dl, αλβουμίνη 4,5 mg/dl, CK 251 U/L Ιοντόγραμμα φυσιολογικό Αμμωνία 51μg/dl, Γαλακτικό οξύ 14.2 mg/dl Οξεοβασική ισορροπία φυσιολογική Γενική ούρων: κετόνες (-)

27 Εργαστηριακός έλεγχος εισαγωγής Λιπιδόγραμμα: φυσιολογικό Screening αιμόστασης: φυσιολογικό Αμινόγραμμα αίματος: χωρίς παθολογικά ευρήματα Δραστικότητα βιοτινιδάσης φυσιολογική Ενδοκρινολογικός έλεγχος επί γλυκόζης 70mg/dl: Ινσουλίνη (ΦΤ μu/ml), ACTH 2.43 (ΦΤ 7-63 pg/ml), Κορτιζόλη 17 (ΦΤ μg/dl) Έλεγχος νηστείας: Χωρίς υπογλυκαιμία

28 Έλεγχος CDG εκκρεμεί Θετικό! 2o δείγμα Θετικό!

29 Συνοπτικά Αγόρι 2 ½ ετών Συχνές λοιμώξεις, χωρίς ουδετεροπενία Ηπατομεγαλία, χωρίς ανομοιογένεια Τρανσαμινασαιμία Χωρίς υπογλυκαιμία Θετικό ή ψευδώς θετικό CDG (?)

30 Screening για CDG με ισοηλεκτρικό εστιασμό τρανσφερίνης Καλλιέργεια ινοβλαστών Επιβεβαίωση αποτελέσματος CDG (Θετικό) Μοριακός έλεγχος για CDG: ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ Ερώτηση Κέντρου μοριακής ανάλυσης: Μπορεί να είναι Γλυκογονίαση GSD IX? Συνέχιση του ελέγχου

31 2 χρόνια αργότερα Το ίδιο αγόρι 4 4/12 ετών πλέον επανελέγχεται με αφορμή την 3 η εγκυμοσύνη της μητέρας! 48 ετών 37 ετών 5.5 ετών 4.5 ετών

32 2 χρόνια αργότερα

33 Εργαστηριακός έλεγχος επανεξέτασης Γλυκόζη 67 mg/dl σε επαναληπτική μέτρηση 59mg/dl SGOT 33 IU/L, SGPT 22 IU/L, γgt 8 IU/L, ALP 246 IU/L, Χ.Ο 0.25 mg/dl, άμεση 0.1 mg/dl Ουρικό οξύ 4 mg/dl Λευκώματα 7,2 mg/dl, αλβουμίνη 4,4 mg/dl TC 185 mg/dl, TG 70 mg/d Γαλακτικό οξύ 17.5 mg/dl Γενική ούρων: κετόνες (-)

34 Μοριακή Διάγνωση Από το DNA το οποίο απομονώθηκε από την καλλιέργεια ινοβλαστών, βρέθηκε παθολογική αλληλουχία στο εξόνιο 19 του γονιδίου PHKA2, με αλληλούχιση κατά Sanger Alteration DNA/Protein c.2038_2039del CT, p.[(cys681*)] Region Exon 19/PHKA2 gene Status Hemizygous Φυλοσύνδετη Γλυκογονίαση ΙΧ

35 Ετεροζυγωτία στη μητέρα Alteration DNA/Protein Region Status c.2038_2039delct, p.[(cys681*)] Exon 19/PHKA2 gene Ετεροζυγώτης 5.5 ετών 4.5 ετών

36 Θεραπευτική παρέμβαση-ελάχιστη Μικρά και συχνά γεύματα Διατροφή σε πρωτεΐνη Προσθήκη αμύλου καλαμποκιού πριν τον ύπνο

37 Επίπτωση 1:

38 Γλυκογονίαση ΙΧ Ανεπάρκεια ενζύμου : κινάση της φωσφορυλάσης Φωσφορυλάση του γλυκογόνου: Βασικό ένζυμο στην αποικοδόμηση του γλυκογόνου Προϊόντα: Γλυκογόνο n Pγλυκόζη Γ Λ Υ Κ Ο Γ Ο Ν Ο Λ Υ Σ Η

39 Γονίδια Φυλοσύνδετος τύπος Yποομάδα α Χρωμόσωμα Χ Αυτοσωματικός τύπος Χρωμόσωμα 16, 7 PHKA1 Μύες PHKA2 Ήπαρ PHKB Υποομάδα β Ήπαρ και μύες PHKG2 Υποομάδα γ Ήπαρ 15% 75% Πιο σοβαρή - Ίνωση

40 Κλινική ετερογένεια GSD IXα Περιστατικό 1 Περιστατικό 2 Ηπατομεγαλία Καθυστέρηση ρυθμού αύξησης +++ -/+ Υπογλυκαιμία + -/+ Κέτωση +/- - Υπερτρανσαμινασαιμία Υπερτριγλυκεριδαιμία - -

41 Συμπερασματικά Η GSD IX παρουσιάζει μεγάλη κλινική ετερογένεια, δεν είναι απαραίτητη η παρουσία υπογλυκαιμίας, σήμα κατατεθέν των γλυκογονιάσεων Η διάγνωση της GSD IX περιπλέκεται από την σύνθετη φύση του ενζύμου Η χρήση μοριακών τεχνικών έχει αποδειχθεί ουσιαστική για την ακριβή διάγνωση και τον τρόπο μεταβίβασης Ενώ η κλινική εκδήλωση μπορεί να είναι ήπια και η πρόγνωση καλή οι ασθενείς μπορεί να χρειαστεί να υποστούν εκτεταμένο έλεγχο για να έχουν μία διάγνωση

42 Ευχαριστώ γιa την προσοχή σας

43

44

45

46 Κλινικές εκδηλώσεις Γλυκογονίασης ΙΧ ηπατικής μορφής Συχνές Ηπατομεγαλία Καθυστέρηση ρυθμού αύξησης Πιθανές Κετωτική υπογλυκαιμία σε νηστεία Υποτονία μυϊκή αδυναμία Σπάνιες Καθυστέρηση ενήβωσης Ίνωση - Κίρρωση Μεγάλη κλινική ετερογένεια Goldstein et al., Gene Reviews, 2011

47 Διάγνωση Μοριακή ανάλυση Ενζυμική δραστικότητα σε ερυθροκύτταρα, λευκά στο ήπαρ Βιοψία ήπατος Όταν δεν είναι σαφής η διάγνωση Goldstein J, Austin S, Kishnani P, et al. 2011

48 Διαφοροδιάγνωση Ανεπάρκεια Κλινική εικόνα GSD III GSD VI GSD IX Ένζυμο αποδιακλάδωσης (ήπαρ και μύες) Φωσφορυλάση του γλυκογόνου και κινάση φωσφορυλάσης Ηπατομεγαλία, υπογλυκαιμία και καθυστέρηση αύξησης που υποχωρεί με την ηλικία. Υπερλιπιδαιμία, υπερτρανσαμινασαιμία. +/- μυική αδυναμία +/- μυοκαρδιοπάθεια Ηπατομεγαλία, υπογλυκαιμία, καθυστέρηση ρυθμού αύξησης GSD I Φωσφατάση 6-P-γλυκόζης Σημαντική μη κετωτική υπογλυκαιμία, καθυστέρηση αύξησης, ηπατομεγαλία. Υπερτριγλυκεριδαιμία, αυξημένο γαλακτικό και ουρικό. +/- υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, ουδετεροπενία

49 Πρόγνωση Σταδιακή βελτίωση των συμπτωμάτων και των εργαστηριακών ευρημάτων με την ηλικία Διαχρονική μελέτη 41 αγόρια Willems et al., Eur J Pediatr (1990)

50 Αντιμετώπιση Στόχοι Επίπεδα γλυκόζης mg/dl Απουσία κετονών (<0.2 mmol/l) Φυσιολογική ανάπτυξη Φυσιολογική αντοχή

51 Στόχοι Δίαιτα υψηλή σε πρωτεΐνη 2-3 gr/kg/ημέρα Ελάχιστη δυνατή ποσότητα αμύλου καλαμποκιού Απόδοση ενέργειας για τους μύες χωρίς αύξηση αποθήκευσης γλυκόζης ως γλυκογόνο

52 Αντιμετώπιση Υπογλυκαιμία: Συχνή σίτιση - πλούσια σε σύμπλοκους υδατάνθρακες και πρωτεΐνη γεύματα Cornstarch g/kg κάθε 6-24 ώρες Πρωτεΐνη 15-20% συνόλου θερμίδων Αντιμετώπιση συμπτωματικής υπογλυκαιμίας Αποφυγή Παρατεταμένης νηστείας Κατανάλωσης ζάχαρης Αθλημάτων με έντονη σωματική επαφή επί ηπατομεγαλίας Αλκοόλ, υπογλυκαιμικών φαρμάκων

53

54

55 Ετεροζυγώτες X-linked: PHKA1: Θήλεις φορείς είναι ετεροζυγώτες και μπορεί να παρουσιάσουν ήπια ηπατομεγαλία, χαμηλό ανάστημα στην παιδική ηλικία και βιοχημικές ανωμαλίες Η ταυτοποίηση των θήλεων ετεροζυγωτών προαπαιτεί την προηγούμενη διάγνωση μέλους της οικογένειας Δεν ενδείκνυται η ενζυμική ανάλυση Αδέρφια ασθενούς έχουν 50% πιθανότητα να νοσούν αν είναι αγόρια και 50% πιθανότητα να είναι φορείς (κορίτσια) Αυτοσωματικός τύπος Οι γονείς ασθενούς είναι υποχρεωτικά ετεροζυγώτες Οι ετεροζυγώτες είναι ασυμπτωματικοί Αδέρφια ασθενούς έχουν 25% πιθανότητα να νοσούν, 50% να είναι φορείς και 25% να μην είναι φορείς ούτ να νοσούν

56

57 Παρακολούθηση Διαιτολογική παρακολούθηση Συχνή παρακολούθηση γλυκόζης και κετονών αίματος προσοχή σε καταστάσεις stress U/S ήπατος κάθε μήνες. MRI/CT σε μεγαλύτερες ηλικίες για ανίχνευση επιπλοκών U/S καρδιάς κάθε 2 έτη