ΙΣΧΥΟΝ ΑΠΟ

Transcript

1 ΙΣΧΥΟΝ ΑΠΟ

2 ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΙΟΝΣΟ 2

3 1. ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Dοvobet 50 micrograms/0.5 mg/g γζλθσ 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΕΗ Έλα γξακκάξην γέιεο πεξηέρεη 50 κηθξνγξακκάξηα καλςιποτριόλθ (σο κνλνυδξηθή) θαη 0.5 mg βθταμεκαηόνθ (σο δηπξνπηνληθή). Έθδνρα: 160 κηθξνγξακκάξηα butylated hydroxytoluene/g γέιεο Για τον πλιρθ κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΣΕΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Γέιε. Μία ζρεδφλ δηαπγήο, άρξσκε έσο ειαθξψο ππφιεπθε γέιε. 4. ΚΛΙΝΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Τνπηθή ζεξαπεία ηεο ςσξίαζεο ηνπ ηξηρσηνχ ηεο θεθαιήο ςε ενιλικεσ. Τνπηθή ζεξαπεία ηεο ήπηαο έσο κέηξηαο θαηά πιάθαο θνηλήο ςσξίαζεο πνπ δελ αθνξά ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο ςε ενιλικεσ. 4.2 Δνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Δοςολογία Η Dνvobet γζλθ πξέπεη λα εθαξκφδεηαη ζηηο πξνζβεβιεκέλεο πεξηνρέο κία θνξά ηελ εκέξα. Η ζπληζηψκελε δηάξθεηα ζεξαπείαο είλαη 4 εβδνκάδεο γηα ηηο πεξηνρέο ηνπ ηξηρσηνχ ηεο θεθαιήο θαη 8 εβδνκάδεο γηα ηηο άιιεο πεξηνρέο εθηφο ηνπ ηξηρσηνχ ηεο θεθαιήο. Εάν είναι απαραίτθτο να ςυνεχιςτεί ι να επαναλθφκεί θ κεραπεία μετά από αυτι τθν περίοδο, αυτό κα πρζπει να γίνει μετά από ιατρικι αξιολόγθςθ και κάτω από τακτικι ιατρικι παρακολοφκθςθ. Όηαλ γίλεηαη ρξήζε φαρμακευτικϊν πξντφλησλ πνπ πεξηέρνπλ θαιζηπνηξηφιε, ε κέγηζηε εκεξήζηα δφζε δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 15 g. Η ζπλνιηθή επηθάλεηα ηεο ππφ ζεξαπεία πεξηνρήο κε 3

4 φαρμακευτικϊν πξντφληα πνπ πεξηέρνπλ καλςιποτριόλθ δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ην 30%. (βιζπε παξάγξαθν 4.4). Εάν χρηςιμοποιείται ςτο τριχωτό τησ κεφαλήσ Η Dοvobet γζλθ μπορεί να εφαρμοςκεί ςε όλεσ τισ προςβεβλθμζνεσ περιοχζσ του τριχωτοφ τθσ κεφαλισ. Συνικωσ μία ποςότθτα μεταξφ 1 g και 4 g ανά θμζρα είναι επαρκισ για τθ κεραπεία του τριχωτοφ τθσ κεφαλισ ( 4 g αντιςτοιχοφν ςε ζνα κουταλάκι του γλυκοφ). Ειδικι ομάδα πλθκυςμοφ Νεφρική και ηπατική βλάβη Η αςφάλεια και θ αποτελεςματικότθτα τθσ Dοvobet γζλθσ ςε αςκενείσ με ςοβαρι νεφρικι ανεπάρκεια ι ςοβαρζσ θπατικζσ διαταραχζσ δεν ζχουν αξιολογθκεί. Παιδιατρικόσ πλθκυςμόσ Η αςφάλεια και θ αποτελεςματικότθτα τθσ Dοvobet γζλθσ ςε παιδιά θλικίασ κάτω των 18 ετϊν δεν ζχει τεκμθριωκεί. Δεν υπάρχουν διακζςιμα ςτοιχεία. Τρόποσ χοριγθςθσ Το φιαλίδιο πρζπει να αλαθηλείται πξηλ απφ ηε ρξήζε και θ Dοvobet γζλθ εφαρμόηεται ςτθν πάςχουςα περιοχι. Η Dοvobet γζλθ δεν πρζπει να εφαρμόηεται απ ευκείασ ςτο πρόςωπο ι ςτα μάτια. Τα χζρια πρζπει να πλζνονται μετά τθ χριςθ. Προκειμζνου να επιτευχκεί καλφτερο αποτζλεςμα, ςυνιςτάται να μθν κάνετε ντουσ ι μπάνιο, ι να λοφςετε τα μαλλιά ςε περίπτωςθ εφαρμογισ ςτο τριχωτό τθσ κεφαλισ, αμζςωσ μετά τθν εφαρμογι τθσ Dοvobet γζλθσ. Η Dovobet γζλθ πξέπεη λα παξακείλεη ζην δέξκα θαηά ηε δηάξθεηα ηεο λχθηαο ή θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εκέξαο. 4.3 Αληελδείμεηο Υπεξεπαηζζεζία ζηηο δξαζηηθέο νπζίεο ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. Η Dovobet γζλθ αληελδείθλπηαη ζηε εξπζξνδεξκηθή, απνθνιηδσηηθή θαη θιπθηαηλψδε ςσξίαζε. Δμ αηηίαο ηεο πεξηεθηηθφηεηαο ηεο ζε θαιζηπνηξηφιε, θ Dνvobet γζλθ αληελδείθλπηαη ζε αζζελείο κε γλσζηέο δηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνχ αζβεζηίνπ. Λφγσ ηεο πεξηεθηηθφηεηαο ηεο ζε θνξηηθνζηεξνεηδέο, θ Dovobet γζλθ αληελδείθλπηαη ζηηο αθφινπζεο πεξηπηψζεηο: Ινγελείο (π.ρ. απφ έξπεηα ή απφ αλεκνβινγηά) βιάβεο ηνπ δέξκαηνο, κπθεηηαζηθέο ή βαθηεξηαθέο δεξκαηηθέο ινηκψμεηο, παξαζηηηθέο ινηκψμεηο, δεξκαηηθέο εθδειψζεηο ζπζρεηηδφκελεο κε θπκαηίσζε ή ζχθηιε, πεξηζηνκαηηθή δεξκαηίηηδα, αηξνθηθφ δέξκα, αηξνθηθέο ξαβδψζεηο, εχζξαπζηεο 4

5 δεξκαηηθέο θιέβεο, ηρζχαζε, θνηλή αθκή, ξνδφρξνπ αθκή, ξνδφρξνπ λφζν, έιθε, πιεγέο, πεξηπξσθηηθφ θλεζκφ θαη θλεζκφ ησλ γελλεηηθψλ νξγάλσλ. 4.4 Εηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Επιδράςεισ ςτο ενδοκρινικό ςφςτθμα Η Dovobet γζλθ πεξηέρεη θνξηηθνζηεξνεηδέο ηεο νκάδαο ΙΙΙ θαη πξέπεη λα απνθεχγεηαη ε ζχγρξνλε ζεξαπεία κε άιια θνξηηθνζηεξνεηδή. Αλεπηζχκεηεο αντιδράςεισ πνπ εκθαλίδνληαη θαη ζρεηίδνληαη κε ζπζηεκαηηθή αγσγή κε θνξηηθνζηεξνεηδή, φπσο ε θαηαζηνιή ηνπ θινηνεπηλεθξηδηαθνχ άμνλα ή επίδξαζε ζηνλ κεηαβνιηθφ έιεγρν ηνπ ζαθραξψδε δηαβήηε, κπνξεί επίζεο λα παξαηεξεζνχλ θαηά ηε δηάξθεηα ηνπηθήο αγσγήο κε θνξηηθνζηεξνεηδή, ιφγσ ζπζηεκαηηθήο απνξξφθεζεο. Πξέπεη λα απνθεχγεηαη ε εθαξκνγή ππφ θιεηζηή πεξίδεζε γηαηί έηζη απμάλεηαη ε ζπζηεκαηηθή απνξξφθεζε ησλ θνξηηθνζηεξνεηδψλ. Πρζπει να αποφεφγεται θ εφαρμογι ςε μεγάλεσ επιφάνειεσ δζρματοσ με βλάβεσ ι ςτουσ βλεννογόνουσ ι ςτισ πτυχζσ του δζρματοσ, γιατί ζτςι αυξάνεται θ ςυςτθματικι απορρόφθςθ των κορτικοςτεροειδϊν (βλζπε παράγραφο 4.8). Σε κηα κειέηε ζε αζζελείο κε εθηεηακέλε ςσξίαζε ηνπ ηξηρσηνχ ηεο θεθαιήο θαη κε εθηεηακέλε ςσξίαζε ηνπ ζψκαηνο νη νπνίνη ρξεζηκνπνηνχζαλ έλα ζπλδπαζκφ κε πςειέο δφζεηο Dovobet γζλθσ (εθαξκνγή ζην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο) θαη πςειέο δφζεηο Dovobet αινηθήο (εθαξκνγή ζην ζψκα), νη 5 απφ ηνπο 32 αζζελείο παξνπζίαζαλ νξηαθή κείσζε ζηελ απάληεζε θνξηηδφιεο θαηά ηε δνθηκαζία ηεο επηλεθξηδηνθνξηηθνηξφπνπ νξκφλεο (ACTH) κεηά απφ ζεξαπεία 4 εβδνκάδσλ (βιζπε παξάγξαθν 5.1). Επιδράςεισ ςτο μεταβολιςμό του αςβεςτίου Δμ αηηίαο ηεο πεξηεθηηθφηεηαο ζε θαιζηπνηξηφιε, αλ μεπεξαζζεί ε κέγηζηε θμεριςια δφζε (15 g), κπνξεί λα εκθαληζζεί ππεξαζβεζηηαηκία. Ωζηφζν, φηαλ ε ζεξαπεία δηαθφπηεηαη, ην αζβέζηην ηνπ νξνχ γξήγνξα επαλέξρεηαη ζην θπζηνινγηθφ. Ο θίλδπλνο ππεξαζβεζηηαηκίαο είλαη ειάρηζηνο φηαλ εθαξκφδνληαη νη ππνδείμεηο νη ζρεηηθέο κε ηελ θαιζηπνηξηφιε. Πρζπει να αποφεφγεται κεραπεία ςε επιφάνεια μεγαλφτερθ από το 30% τθσ επιφάνειασ του ςϊματοσ. (βλζπε παράγραφο 4.2). Τοπικζσ ανεπικφμθτεσ αντιδράςεισ Τν δέξκα ηνπ πξνζψπνπ θαη ησλ γελλεηηθψλ νξγάλσλ είλαη πνιχ επαίζζεην ζηα θνξηηθνζηεξνεηδή. Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρζπει να χρθςιμοποιείται ςε αυτζσ τισ περιοχζσ. Όρη ζπρλέο ηνπηθέο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο (φπσο εξεζηζκφο ζηα κάηηα ή εξεζηζκφο ηνπ δέξκαηνο ηνπ πξνζψπνπ) παξαηεξήζεθαλ, φηαλ ην θάξκαθν ρνξεγήζεθε θαηά ιάζνο ζηελ πεξηνρή ηνπ πξνζψπνπ ή θαηά ιάζνο ζηα κάηηα ή επηπεθπθφηα (βιζπε παξαγξάθνπο 4.8 θαη 5.1). 5

6 Πξέπεη λα δνζνχλ νδεγίεο ζηνλ αζζελή ζρεηηθά κε ηε ζσζηή ρξήζε ηνπ φαρμακευτικοφ πξντφληνο γηα λα απνθχγεη ηελ εθαξκνγή θαη ηελ θαηά ιάζνο κεηαθνξά ηνπ ζην πξφζσπν, ην ζηφκα θαη ηα κάηηα. Τα ρέξηα πξέπεη λα πιέλνληαη κεηά απφ θάζε εθαξκνγή γηα λα απνθεπρζεί ε θαηά ιάζνο κεηαθνξά ζε απηέο ηηο πεξηνρέο. Συνυπάρχουςεσ λοιμϊξεισ του δζρματοσ Όηαλ νη βιάβεο ππνζηνχλ δεπηεξνγελή ινίκσμε, ζα πξέπεη λα ππνβιεζνχλ ζε αληηκηθξνβηαθή ζεξαπεία. Ωζηφζν, ε ζεξαπεία κε θνξηηθνζηεξνεηδή πξέπεη λα δηαθφπηεηαη, εάλ επηδεηλσζεί ε ινίκσμε. Διακοπι τθσ κεραπείασ Καηά ηε ζεξαπεία ηεο ςσξίαζεο κε ηνπηθά θνξηηθνζηεξνεηδή κπνξεί λα ππάξμεη θίλδπλνο γεληθεπκέλεο θιπθηαηλψδνπο ςσξίαζεο ή rebound αληηδξάζεσλ φηαλ δηαθφπηεηαη ε αγσγή. Γη απηφ ην ιφγν ε ηαηξηθή επίβιεςε ζα πξέπεη λα ζπλερίδεηαη γηα κία ρξνληθή πεξίνδν κεηά ην πέξαο ηεο αγσγήο. Μακροχρόνια κεραπεία Σε καθξνρξφληα ζεξαπεία ππάξρεη απμεκέλνο θίλδπλνο ηνπηθψλ θαη ζπζηεκαηηθψλ αλεπηζχκεησλ αντιδράςεωλ ησλ θνξηηθνζηεξνεηδψλ. Η ζεξαπεία ζα πξέπεη λα δηαθφπηεηαη ζε πεξίπησζε αλεπηζχκεησλ αντιδράςεων ζρεηηδφκελσλ κε καθξνρξφληα ρξήζε θνξηηθνζηεξνεηδψλ, (βιζπε παξάγξαθν 4.8). Μθ τεκμθριωμζνεσ χριςεισ Δεν υπάρχει εμπειρία από τθ χριςθ τθσ Dovobet γζλθσ ςτθ ςταγονοειδι ψωρίαςθ. Ταυτόχρονθ κεραπεία με υπεριϊδθ ζκκεςθ Η Dovobet αλοιφι για βλάβεσ τθσ ψωρίαςθσ του ςϊματοσ ζχει χρθςιμοποιθκεί ςε ςυνδυαςμό με Dovobet γζλθ για ψωρίαςθ του τριχωτοφ τθσ κεφαλισ, αλλά δεν υπάρχει εμπειρία ςυνδυαςμοφ Dovobet με άλλα τοπικά αντιψωριαςικά προϊόντα ςτθν ίδια περιοχι κεραπείασ, με άλλα αντιψωριαςικά φαρμακευτικά προϊόντα χορθγοφμενα ςυςτθματικά ι με τθ φωτοκεραπεία. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο κε Dovobet γζλθ ζπληζηάηαη ν ηαηξφο λα ζπκβνπιεχζεη ηνλ αζζελή ηνπ λα πεξηνξίζεη ή λα απνθχγεη ηελ ππεξβνιηθή έθζεζε είηε ζην θπζηθφ είηε ζην ηερλεηφ ειηαθφ θσο. Τνπηθά ε καλςιποτριόλθ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη κε ππεξηψδε αθηηλνβνιία κφλν εάλ ν ηαηξφο θαη ν αζζελήο θξίλνπλ φηη ηα πηζαλά νθέιε ππεξέρνπλ ησλ πηζαλψλ θηλδχλσλ. (βιζπε παξάγξαθν 5.3). Ανεπικφμθτεσ αντιδράςεισ ςτα ζκδοχα Η Dovobet γζλθ πεξηέρεη butylated hydroxytoluene (E321), ην νπνίν κπνξεί λα πξνθαιέζεη ηνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο (π.ρ. δεξκαηίηηδα εμ επαθήο), ή εξεζηζκφ ησλ νθζαικψλ θαη ησλ βιελλνγφλσλ. 6

7 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Δεν ζχουν πραγματοποιθκεί μελζτεσ αλλθλεπηδράςεσλ. 4.6 Γονιμότητα, κύεζε θαη γαινπρία Δγθπκνζχλε Γελ ππάξρνπλ επαξθή ζηνηρεία απφ ηε ρξήζε ηθσ Dovobet γζλθσ ζε έγθπεο γπλαίθεο. Μειέηεο ζε δψα κε γιπθνθνξηηθνεηδή θαηέδεημαλ ηνμηθφηεηα ζηελ αλαπαξαγσγηθή ηθαλφηεηα (βιέπε παξάγξαθν 5.3), αιιά πνιιέο επηδεκηνινγηθέο κειέηεο δελ έρνπλ απνθαιχςεη ζπγγελείο αλσκαιίεο ζε βξέθε, πνπ γελλήζεθαλ απφ γπλαίθεο, νη νπνίεο, θαηά ηελ θχεζε ππνβάιινληαλ ζε ζεξαπεία κε θνξηηθνζηεξνεηδή. Ο ελδερφκελνο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν είλαη άγλσζηνο. Σπλεπψο, θαηά ηελ θχεζε, θ Dovobet γζλθ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη κφλν φηαλ ε πηζαλή σθέιεηα, δηθαηνινγεί ηνλ πηζαλφ θίλδπλν. Θθλαςμόσ Η βθταμεκαηόνθ πεξλά ζην κεηξηθφ γάια, αιιά, ζε ζεξαπεπηηθέο δφζεηο θαίλεηαη απίζαλν λα ππάξρεη θίλδπλνο γηα αλεπηζχκεηε ελέξγεηα ζην βξέθνο. Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα γηα ηελ απέθθξηζε ηεο καλςιποτριόλθσ ζην κεηξηθφ γάια. Η Dovobet γζλθ πξέπεη λα ζπληαγνγξαθείηαη κε πξνζνρή ζε γπλαίθεο πνπ ζειάδνπλ. Πξέπεη λα δνζεί νδεγία ζηελ αζζελή λα κε ρξεζηκνπνηεί ην Dovobet ζην ζηήζνο φηαλ ζειάδεη. Γονιμότθτα Μελζτεσ ςε επίμυεσ με από του ςτόματοσ δόςεισ καλςιποτριόλθσ ι διπροπιονικισ βθταμεκαηόνθσ δεν κατζδειξαν βλάβθ τθσ ανδρικισ και γυναικείασ γονιμότθτασ. 4.7 Επηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Η Dovobet γζλθ δελ έρεη επίδξαζε ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Το πρόγραμμα μελζτθσ για τθ Dovobet γζλθ ζχει ςυμπεριλάβει μζχρι ςιμερα περιςςότερουσ από 4,700 αςκενείσ από τουσ οποίουσ περιςςότεροι από τουσ 2,100 υποβλικθκαν ςε κεραπεία με Dovobet γζλθ. Περίπου 8% των αςκενϊν που υποβλικθκαν ςε κεραπεία με Dovobet γζλθ εκδιλωςαν μθ ςοβαρζσ ανεπικφμθτεσ αντιδράςεισ. Οι αντιδράςεισ αυτζσ είναι ςυνικωσ ιπιεσ και καλφπτουν διάφορεσ δερματικζσ αντιδράςεισ με πιο ςυχνι τον κνθςμό. 7

8 Με βάςθ τα δεδομζνα από κλινικζσ μελζτεσ και τθν χριςθ μετά τθν ζγκριςθ του φαρμάκου οι ακόλουκεσ ανεπικφμθτεσ αντιδράςεισ αναφζρονται για τθ Dovobet γζλθ. Οι ανεπικφμθτεσ αντιδράςεισ φαρμάκων καταχωροφνται κατά MedDRA Κατθγορία Οργανικό Σφςτθμα (SOC) και οι μεμονωμζνεσ ανεπικφμθτεσ αντιδράςεισ φαρμάκων ταξινομοφνται ξεκινϊντασ με τισ πιο ςυχνά αναφερόμενεσ. Εντόσ κάκε κατθγορίασ ςυχνότθτασ εμφάνιςθσ, οι ανεπικφμθτεσ αντιδράςεισ αναφζρονται κατά φκίνουςα ςειρά ςοβαρότθτασ. Οι ακόλουκεσ ορολογίεσ ζχουν χρθςιμοποιθκεί προκειμζνου να ταξινομθκοφν οι ςυχνότθτεσ των ανεπικφμθτων αντιδράςεων. Πολφ ςυχνζσ > 1/10 Συχνζσ > 1/100 και < 1/10 Όχι ςυχνζσ > 1/1.000 και < 1/100 Σπάνιεσ > 1/ και < 1/1.000 Πολφ ςπάνιεσ < 1/ Μθ γνωςτζσ (δεν μποροφν να εκτιμθκοφν με βάςθ τα διακζςιμα δεδομζνα) Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο Όρη ζπρλέο Δξεζηζκφο ησλ καηηψλ Δηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδόξηνπ ηζηνύ Σπρλέο Κλεζκφο Όρη ζπρλέο Δπηδείλσζε ηεο ςσξίαζεο Αίζζεκα δεξκαηηθνχ θαχζνπ Γεξκαηηθφο πφλνο ή εξεζηζκφο Θπιαθίηηο Γεξκαηίηηδα Δξχζεκα Αθκή 8

9 Ξεξφ δέξκα Δμάλζεκα Φιπθηαηλψδεο εμάλζεκα Οι ακόλουκεσ ανεπικφμθτεσ αντιδράςεισ κεωρείται ότι ςχετίηονται με τισ φαρμακολογικζσ κατθγορίεσ τθσ καλςιποτριόλθσ και βθταμεκαηόνθσ αντίςτοιχα: Καλςιποτριόλθ Οι ανεπικφμθτεσ αντιδράςεισ περιλαμβάνουν αντιδράςεισ ςτο ςθμείο εφαρμογισ, κνθςμό, δερματικό ερεκιςμό, αίςκθμα καφςου και νυγμοφ, ξθρό δζρμα, ερφκθμα, εξάνκθμα, δερματίτιδα, ζκηεμα, επιδείνωςθ τθσ ψωρίαςθσ, φωτοευαιςκθςία και αντιδράςεισ υπερευαιςκθςίασ ςυμπεριλαμβανομζνων πολφ ςπάνιων περιπτϊςεων αγγειοοιδιματοσ και οιδιματοσ του προςϊπου. Μετά από τοπικι χριςθ πολφ ςπάνια μπορεί να εμφανιςκεί ςυςτθματικι επίδραςθ, που προκαλεί υπεραςβεςτιαιμία ι υπεραςβεςτουρία (βλζπε παράγραφο 4.4). Βθταμεκαηόνθ (ωσ διπροπιονικι) Μετά από τοπικι χριςθ μπορεί να εμφανιςκοφν τοπικζσ αντιδράςεισ, ειδικά κατά τθ διάρκεια παρατεταμζνθσ εφαρμογισ, όπωσ δερματικι ατροφία, τελαγγειεκταςία, ραβδϊςεισ, κυλακίτισ, υπερτρίχωςθ, περιςτοματικι δερματίτιδα, αλλεργικι δερματίτιδα εξ επαφισ, αποχρωματιςμόσ και κολλοειδι κζγχρια. Κατά τθ κεραπεία τθσ ψωρίαςθσ μπορεί να υπάρξει κίνδυνοσ γενικευμζνθσ φλυκταινϊδουσ ψωρίαςθσ. Σε ενιλικεσ είναι ςπάνιεσ οι ςυςτθματικζσ αντιδράςεισ που οφείλονται ςε τοπικι χριςθ κορτικοςτεροειδϊν, ωςτόςο, μπορεί να είναι ςοβαρζσ. Μπορεί να εμφανιςκοφν καταςτολι του φλοιοφ των επινεφριδίων, καταρράκτθσ, λοιμϊξεισ, επίδραςθ ςτον μεταβολικό ζλεγχο του ςακχαρϊδθ διαβιτθ και αφξθςθ τθσ ενδοφκάλμιασ πίεςθσ, ιδιαίτερα μετά από μακροχρόνια κεραπεία. Οι ςυςτθματικζσ αντιδράςεισ μπορεί να εμφανιςκοφν πιο ςυχνά, όταν το προϊόν εφαρμοςκεί με κλειςτι περίδεςθ (πλαςτικό, δερματικζσ πτυχζσ), όταν εφαρμόηεται ςε μεγάλεσ επιφάνειεσ και κατά τθ διάρκεια μακροχρόνιασ κεραπείασ (βλζπε παράγραφο 4.4). 4.9 Τπεξδνζνινγία Φξήζε άλσ ηεο ζπληζηψκελεο δφζεο κπνξεί λα πξνθαιέζεη αχμεζε ηνπ αζβεζηίνπ ηνπ νξνχ, ε νπνία θαλνληθά ππνρσξεί γξήγνξα, φηαλ δηαθνπεί ε ζεξαπεία. Υπεξβνιηθά καθξνρξφληα ρξήζε ηνπηθψλ θνξηηθνζηεξνεηδψλ κπνξεί λα θαηαζηείιεη ηηο ιεηηνπξγίεο ηνπ άμνλα ππφθπζεο - επηλεθξηδίσλ κε απνηέιεζκα δεπηεξνπαζή αλεπάξθεηα επηλεθξηδίσλ, ε νπνία ζπλήζσο είλαη αλαζηξέςηκε. Σε ηέηνηεο πεξηπηψζεηο ελδείθλπηαη ε ζπκπησκαηηθή ζεξαπεία. Σε πεξηπηψζεηο ρξφληαο ηνμηθφηεηαο, ε ζεξαπεία κε θνξηηθνζηεξνεηδή πξέπεη λα δηαθνπεί βαζκηαία. 9

10 Έρεη αλαθεξζεί φηη εμ αηηίαο ηεο θαθήο ρξήζεο έλαο αζζελήο κε εθηεηακέλε εξπζξνδεξκηθή ςσξίαζε ζε ζεξαπεία κε 240 g Dovobet αινηθή εβδνκαδηαίσο (που αντιςτοιχεί ςε μια θμεριςια δόςθ των περίπου 34 g) γηα 5 κήλεο (μζγιςτθ ςυνιςτϊμενθ δόςθ 15 g θμερθςίωσ) αλέπηπμε ζχλδξνκν Cushing θαη θιπθηαηλψδε ςσξίαζε θαηφπηλ απφηνκεο δηαθνπήο ηεο ζεξαπείαο. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕ ΙΔΙΟΣΗΣΕ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Αντιψωριαςικά. Άιια αληηςσξηαζηθά γηα ηνπηθή ρξήζε, Καλςιποτριόλθ, ζπλδπαζκνί. Κσδηθφο ATC: D05AX52 Η καλςιποτριόλθ είλαη έλα αλάινγν ηεο Βηηακίλεο D. Σχκθσλα κε in vitro δεδνκέλα, ε καλςιποτριόλθ επάγεη ηε δηαθνξνπνίεζε θαη θαηαζηέιιεη ηελ ππεξθεξαηηλνπνίεζε ησλ επηδεξκηθψλ θπηηάξσλ. Απηφ απνηειεί ηελ πξνηεηλφκελε βάζε γηα ηηο ελέξγεηεο ηεο ζηελ ςσξίαζε. Όπσο άιια ηνπηθά θνξηηθνζηεξνεηδή, ε διπροπιονικι βθταμεκαηόνθ έρεη αληηθιεγκνλψδεηο, αληηθλεζκψδεηο, αγγεηνζπζηαιηηθέο θαη αλνζνθαηαζηαιηηθέο ηδηφηεηεο, ρσξίο, φκσο, λα ζεξαπεχεη ηελ ππνθείκελε θαηάζηαζε. Με ηελ θιεηζηή πεξίδεζε, ε επίδξαζε κπνξεί λα εληζρπζεί εμαηηίαο ηεο απμεκέλεο δηείζδπζεο ζηελ θεξάηηλε ζηηβάδα. Γηα ηνλ ιφγν απηφ, ζα απμεζεί ε επίπησζε αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ. Γεληθά, ν κεραληζκφο ηεο αληηθιεγκνλψδνπο δξαζηηθφηεηαο ησλ ηνπηθψλ ζηεξνεηδψλ είλαη αζαθήο. Η ανταπόκριςθ των επινεφριδίων ςτθν ACTH προςδιορίςκθκε με τθν μζτρθςθ των επιπζδων κορτιηόλθσ ηνπ νξνχ ςε αςκενείσ με εκτεταμζνθ ψωρίαςθ τόςο του τριχωτοφ τθσ κεφαλισ όςο και του ςϊματοσ, οι οποίοι χρθςιμοποιοφςαν ζωσ 106 g ανά εβδομάδα ςυνδυαςμφ Dovobet γζλθ και Dovobet αινηθή. Οριακι μείωςθ τθσ ανταπόκριςθσ τθσ κορτιηόλθσ παξαηεξήζεθε 30 λεπτά μετά από τθν πρόκλθςθ τθσ ACTH ςε 5 από τουσ 32 αςκενείσ (15.6%) μετά από κεραπεία 4 εβδομάδων και ςε 2 από 11 αςκενείσ (18.2%) οι οποίοι ςυνζχιςαν τθν κεραπεία ζωσ θαη 8 εβδομάδεσ. Σε όλεσ τισ περιπτϊςεισ, τα επίπεδα κορτιηόλθσ ςτον ορό ιταν φυςιολογικά 60 λεπτά μετά από τθν πρόκλθςθ τθσ ACTH. Στουσ αςκενείσ αυτοφσ δεν ππήξμε ζνδειξθ μεταβολισ του μεταβολιςμοφ αςβεςτίου. Όςον αφορά τθν καταςτολι του άξονα υποκαλάμου-υπόφυςθσ (HPA), θ παροφςα μελζτθ δείχνει κάποιεσ ενδείξεισ ότι οι πολφ υψθλζσ δόςεισ τθσ Dovobet γζλθσ και αλοιφισ μπορεί να ζχουν μία αςκενι επίδραςθ ςτον άξονα αυτό (HPA). Η αποτελεςματικότθτα από τθν εφάπαξ χριςθ θμερθςίωσ τθσ Dovobet γζλθσ διερευνικθκε ςε δφο τυχαιοποιθμζνεσ, διπλζσ-τυφλζσ, διάρκειασ 8 εβδομάδων κλινικζσ μελζτεσ, ςτισ οποίεσ ειςιχκθςαν ςυνολικά περιςςότεροι από 2,900 αςκενείσ με ψωρίαςθ του τριχωτοφ τθσ κεφαλισ τουλάχιςτον ιπιασ βαρφτθτασ, ςφμφωνα με τθ Συνολικι Αξιολόγθςθ του Ερευνθτι γηα ηε βαξχηεηα ηεο λφζνπ (Investigator s Global Assessment- IGA). Τα φάρμακα ςφγκριςθσ ιταν θ δηπξνπηνληθή βθταμεκαηόνθ ςε φορζα γζλθσ, θ καλςιποτριόλθ ςε φορζα γζλθσ και (ςε μια από τισ μελζτεσ ) μόνο ο φορζασ γζλθσ, και όλα χρθςιμοποιικθκαν μια φορά θμερθςίωσ. Σφμφωνα με τα αποτελζςματα για το κφριο κριτιριο ανταπόκριςθσ (απουςία νόςου ι πολφ ιπια νόςοσ ςφμφωνα με τθν IGA τθν εβδομάδα 8) θ Dovobet γζλθ ιταν ςτατιςτικψο ςθμαντικά πιο αποτελεςματικό ςε ςφγκριςθ με τα φάρμακα ςφγκριςθσ. Τα αποτελζςματα για τθν ταχφτθτα ζναρξθσ δράςθσ, με βάςθ παρόμοια δεδομζνα τθν 10

11 εβδομάδα 2, επίζεο ζδειξαν ότι θ Dovobet γζλθ είναι ςτατιςτικψο ζεκαληηθά αποτελεςματικότερο ςε ςφγκριςθ με τα φάρμακα ςφγκριςθσ. % αςκενϊν κε απνπζία λφζνπ ι με πολφ ιπια νόςο Dovobet γζλθ (n=1,108) Βθταμεκαηόνθ διπροπιονικι (n=1,118) Καλςιποτριόλθ (n=558) Φορζασ γζλθσ (n=136) εβδομάδα % 42.8% % % 1 εβδομάδα % 62.5% % % 1 1 Στατιςτικψο ςθμαντικά λιγότερο αποτελεςματικό ςε ςφγκριςθ με τθ Dovobet γζλθ (P<0.001) Η απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ρξήζεο ηθσ Dovobet γζλθσ κηα θνξά εκεξεζίσο ζε πεξηνρέο ηνπ ζψκαηνο εθηφο ηνπ ηξηρσηνχ ηεο θεθαιήο δηεξεπλήζεθε ζε κία ηπραηνπνηεκέλε, δηπιά ηπθιή, δηάξθεηαο 8 εβδνκάδσλ θιηληθή κειέηε ε νπνία πεξηειάκβαλε 296 αζζελείο κε θνηλή ςσξίαζε ήπηαο ή κέηξηαο βαξχηεηαο ζχκθσλα κε ηελ IGA. Τα θάξκαθα ζχγθξηζεο ήηαλ ε δηπξνπηνληθή βεηακεζαδφλε ζε θνξέα γέιεο, ε θαιζηπνηξηφιε ζε θνξέα γέιεο θαη κφλν ν θνξέαο γέιεο, φια ρξεζηκνπνηήζεθαλ κηα θνξά εκεξεζίσο. Τα θχξηα θξηηήξηα αληαπφθξηζεο ήηαλ ειεγρφκελε λφζνο ζχκθσλα κε ηελ IGA ηελ εβδνκάδα 4 θαη ηελ εβδνκάδα 8. Ωο έιεγρνο ηεο λφζνπ θαζνξίζζεθε ε «θάζαξζε» ή «ήπηα πάζεζε» γηα αζζελείο κε κέηξηα λφζν ζηελ έλαξμε ή «θάζαξζε» γηα ηνπο αζζελείο κε ήπηα λφζν ζηελ έλαξμε. Γεπηεξεχνληα θξηηήξηα αληαπφθξηζεο ήηαλ ε πνζνζηηαία κεηαβνιή ζην δείθηε ζνβαξφηεηαο θαη έθηαζεο ηεο ςσξίαζεο (PASI) απφ ηελ έλαξμε έσο ηελ εβδνκάδα 4 θαη ηελ εβδνκάδα 8. % αζζελψλ κε ειεγρφκελε λφζν Dovobet γζλθ (n=126) Βεηακεζαδφλε δηπξνπηνληθή (n=68) Καιζηπνηξηφιε (n=67) Φνξέαο γέιεο (n=35) εβδνκάδα % 10.3% 1 4.5% 1 2.9% 1 εβδνκάδα % 19.1% % 1 0.0% 1 1 Σηαηηζηηθψο ζεκαληηθά ιηγφηεξν απνηειεζκαηηθφ ζε ζχγθξηζε κε ηθ Dovobet γζλθ (P<0.05) Μέζε πνζνζηηαία κείσζε ζε PASI (SD) Dovobet γζλθ (n=126) Βεηακεζαδφλε δηπξνπηνληθή (n=68) Καιζηπνηξηφιε (n=67) Φνξέαο γέιεο (n=35) εβδνκάδα (32.7) 40.8 (33.3) (23.6) (31.8) 1 εβδνκάδα (32.4) 51.8 (35.0) 40.8 (31.9) (29.5) 1 1 Σηαηηζηηθψο ζεκαληηθά ιηγφηεξν απνηειεζκαηηθφ ζε ζχγθξηζε κε ηθ Dovobet γζλθ (P<0.05) 11

12 Σε μια άλλθ τυχαιοποιθμζνθ, τυφλι για τον ερευνθτι κλινικι μελζτθ, όπου ειςιχκθςαν 312 αςκενείσ με ψωρίαςθ του τριχωτοφ τθσ κεφαλισ με νόςο τουλάχιςτον μζτριασ βαρφτθτασ ςφμφωνα με τθν IGA, διερευνικθκε θ χριςθ τθσ Dovobet γζλθσ μια φορά θμερθςίωσ ςε ςφγκριςθ με Dovonex Γεξκαηηθφ δηάιπκα δφο φορζσ θμερθςίωσ για διάςτθμα ζωσ 8 εβδομάδεσ. Σφμφωνα με τα αποτελζςματα για το κφριο κριτιριο ανταπόκριςθσ (απουςία νόςου ι πολφ ιπια νόςοσ ςφμφωνα με τθν IGA τθν εβδομάδα 8) τθσ Dovobet γζλθσ ιταν ςτατιςτικψο ςθμαντικά πιο αποτελεςματικό από το Dovonex Γεξκαηηθφ δηάιπκα. % αςκενϊν με απουςία νόςου ι με πολφ ιπια νόςο Dovobet γζλθ (n=207) Dovonex Γεξκαηηθφ δηάιπκα (n=105) Εβδομάδα % 31.4% 1 1 Στατιςτικψο ςθμαντικά λιγότερο αποτελεςματικό από τθ Dovobet γζλθ (P<0.001) Σε μια τυχαιοποιθμζνθ, διπλι-τυφλι, μακροχρόνια κλινικι μελζτθ, που περιλάμβανε 873 αςκενείσ με ψωρίαςθ του τριχωτοφ τθσ κεφαλισ τουλάχιςτον μζτριασ βαρφτθτασ (ςφμφωνα με τθν IGA), διερευνικθκε θ χριςθ τθσ Dovobet γζλθσ ςε ςφγκριςθ με τθν καλςιποτριόλθ ςτον φορζα τθσ γζλθσ. Και οι δφο κεραπείεσ εφαρμόςκθκαν μια φορά τθν θμζρα, κε δηαιείπνπζα ρξήζε φπνηε απαηηείην, για διάςτθμα ζωσ θαη 52 εβδομάδεσ. Μια επηηξνπή αλεμάξηεησλ δεξκαηνιφγσλ, νη νπνίνη δελ ήηαλ γλψζηεο ησλ κεραπεηψλ, ηαπηνπνίεζε ηηο ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ που ενδεχομζνωσ ςχετίηονταν με τθν μακροχρόνια χριςθ κορτικοςτεροειδϊν ςτο τριχωτό τθσ κεφαλισ. Δεν υπιρχε διαφορά ςτα ποςοςτά των αςκενϊν, που εκδιλωςαν αυτνχ ηνπ είδνπο τισ ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ μεταξφ των ομάδων κεραπείασ (2.6% ςτθν ομάδα τθσ Dovobet γζλθσ και 3.0% ςτθν ομάδα τθσ καλςιποτριόλθσ, P=0.73). Δεν αναφζρκθκαν περιπτϊςεισ ατροφίασ του δζρματοσ. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο Ιδηόηεηεο Η ςυςτθματικι ζκκεςθ ςτθν καλςιποτριόλθ και ςτθν δηπξνπηνληθή βθταμεκαηόνθ από τοπικά εφαρμοηόμενθ Dovobet γζλθ είναι παρόμοια με τθ Dovobet αλοιφι ςε επίκπεο και χοιρίδια. Κιηληθέο κειέηεο κε ξαδηνζεκαζκέλε αινηθή δείρλνπλ φηη ε ζπζηεκαηηθή απνξξφθεζε ηεο καλςιποτριόλθσ θαη ηεο βθταμεκαηόνθσ απφ ηε Dovobet αινηθή είλαη κηθξφηεξε απφ 1% ηεο δφζεο (2.5 g) φηαλ εθαξκνζζεί ζε πγηέο δέξκα (625 cm 2 ) επί 12 ψξεο. Η εθαξκνγή ζε πιάθεο ςσξίαζεο θαη θάησ απφ θιεηζηή πεξίδεζε κπνξεί λα απμήζεη ηελ απνξξφθεζε ησλ ηνπηθψλ θνξηηθνζηεξνεηδψλ. Η απορρόφθςθ από δζρμα με βλάβεσ είναι περίπου 24%. Μεηά απφ ζπζηεκαηηθή έθζεζε, θαη ηα δχν δξαζηηθά ζπζηαηηθά καλςιποτριόλθ θαη διπροπιονικι βθταμεκαηόνθ κεηαβνιίδνληαη ηαρχηαηα θαη εθηεηακέλα. Η ςφνδεςθ με πρωτεΐνεσ είναι περίπου 64%. Η θμιπερίοδοσ ηωισ πλάςματοσ μετά από ενδοφλζβια χοριγθςθ είναι 5-6 ϊρεσ. Εξ αιτίασ τθσ αποκικευςθσ ςτο δζρμα, θ αποβολι μετά από δερματικι εφαρμογι είναι διαδικαςία θμερϊν. Η 12

13 βθταμεκαηόνθ μεταβολίηεται ιδιαίτερα ςτο ιπαρ, αλλά επίςθσ ςτουσ νεφροφσ ςε γλυκουρονιδικοφσ και κειικοφσ εςτζρεσ. Η θχξηα νδφο απέθθξηζεο ηεο καλςιποτριόλθσ είλαη κέζσ ησλ πεξηηησκάησλ (επίκπεο θαη ρνηξίδηα) θαη ηεο διπροπιονικισ βθταμεκαηόνθσ είλαη κέζσ ησλ νχξσλ (επίκπεο θαη πνληίθηα). Σηνπο επίκπεο, κειέηεο θαηαλνκήο ηζηψλ κε ξαδηνζεκαζκέλε καλςιποτριόλθ θαη διπροπιονικισ βθταμεκαηόνθσ, αληηζηνίρσο, έδεημαλ φηη ηα λεθξά θαη ην ήπαξ είραλ ην πςειφηεξν επίπεδν ξαδηελέξγεηαο. Τα επίπεδα ηεο θαιζηπνηξηφιεο θαη ηεο δηπξνπηνληθήο βεηακεζαδφλεο ήηαλ θάησ ηνπ ειάρηζηνπ νξίνπ πνζνηηθήο κέηξεζεο ζε όλα τα δείγματα αίματοσ από τουσ 34 αςκενείσ, που υποβλικθκαν ςε κεραπεία για 4 ζωσ 8 εβδομάδεσ θαη με τθ Dovobet γζλθ και με τθ Dovobet αλοιφι για εκτεταμζνθ ψωρίαςθ ςτο ςϊμα και ςτο τριχωτό τθσ κεφαλισ. Έλαο κεηαβνιίηεο ηεο θαιζηπνηξηφιεο θαη έλαο ηεο δηπξνπηνληθήο βεηακεζαδφλεο ήηαλ δπλαηφλ λα κεηξεζνχλ ζε οριςμζνουσ από τουσ αςκενείσ. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Μειέηεο κε θνξηηθνζηεξνεηδή ζε πεηξακαηφδσα έδεημαλ ηνμηθφηεηα θαηά ηελ αλαπαξαγσγή (ππεξστνζρηζηία, ζθειεηηθέο δπζπιαζίεο). Σε κειέηεο ηνμηθφηεηαο θαηά ηελ αλαπαξαγσγή κε καθξνρξφληα απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε θνξηηθνζηεξνεηδψλ ζε επίκπεο, αληρλεχζεθαλ παξαηεηακέλε θχεζε θαη παξαηεηακέλνο θαη δχζθνινο ηνθεηφο. Δπηπιένλ παξαηεξήζεθαλ κείσζε ζηελ επηβίσζε ησλ λενγλψλ, ζην βάξνο ζψκαηνο θαη ζηελ αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο. Γελ ππήξμε δηαηαξαρή ηεο γνληκφηεηαο. Η ζπζρέηηζε γηα ηνπο αλζξψπνπο είλαη άγλσζηε. Μία κειέηε θαξθηλνγέλεζεο ηνπ δέξκαηνο κε θαιζηπνηξηφιε ζε πνληίθηα δελ έδεημε ηδηαίηεξν θίλδπλν γηα ηνλ άλζξσπν. Μελζτεσ φωτοκαρκινογζνεςθσ ςε ποντίκια αναφζρουν ότι θ καλςιποτριόλθ μπορεί να ενιςχφςει τθν επίδραςθ τθσ υπεριϊδουσ ακτινοβολίασ να επάγει όγκουσ ςτο δζρμα. Γελ έρνπλ δηεμαρζεί κειέηεο θαξθηλνγέλεζεο ή θσηνθαξθηλνγέλεζεο κε διπροπιονικι βθταμεκαηόνθ. Σε κειέηεο ηνπηθήο αλνρήο ζε θνπλέιηα, θ Dovobet γζλθ πξνθάιεζε ήπην έσο κέηξην δεξκαηηθφ εξεζηζκφ θαη έλαλ παξνδηθφ ειαθξχ εξεζηζκφ ηνπ νθζαικνχ. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Paraffin, liquid Polyoxypropylene-15 stearyl ether Castor oil, hydrogenated Butylhydroxytoluene (E321) 13

14 All-rac-α-tocopherol 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Διιείςεη κειεηψλ ζρεηηθά κε ηε ζπκβαηφηεηα, ην παξφλ θαξκαθεπηηθφ πξντφλ δελ πξέπεη λα αλακεηγλχεηαη κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα. 6.3 Δηάξθεηα δσήο 2 ρξφληα. Μεηά ην πξψην άλνηγκα: 3 κήλεο. 6.4 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Μελ ςχρεηε. Φπιάζζεηε ην θηαιίδην ζην εμσηεξηθφ θνπηί γηα λα πξνζηαηεχεηαη απφ ην θσο. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Φηαιίδηα πνιπαηζπιελίνπ πςειήο ππθλφηεηαο κε ζηφκην πνιπαηζπιελίνπ ρακειήο ππθλφηεηαο θαη βηδσηφ πψκα πνιπαηζπιελίνπ πςειήο ππθλφηεηαο. Τα θηαιίδηα είλαη ηνπνζεηεκέλα κέζα ζε θνπηηά. Μεγέζε ζπζθεπαζίαο: 15, 30, 60 θαη 2 x 60 g. Μπνξεί λα κελ θπθινθνξνχλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. 6.6 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο θαη άιινο ρεηξηζκόο Κάζε φαρμακευτικό πξντφλ πνπ δελ έρεη ρξεζηκνπνηεζεί ή ππφιεηκκα πξέπεη λα απνξξηθζεί ζχκθσλα κε ηηο θαηά ηφπνπο ηζρχνπζεο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΗ ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup, Denmark 14

15 8. ΑΡΙΘΜΟ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ 44422/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΧΣΗ ΕΓΚΡΙΗ/ ΑΝΑΝΕΧΗ ΣΗ ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ / ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΧΡΗΗ ΣΟΤ ΚΕΙΜΕΝΟΤ

16 16