Τόμος 30 - Τεύχος 4. Vol Issue 4. Ιούλιος - Αύγουστος 2021 / July - August 2021 ΑΡΘΡΑ / ΑRTICLES BIΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ / BOOK REVIEW

Transcript

1 Τόμος 30 - Τεύχος 4 Vol Issue 4 ΑΡΘΡΑ / ΑRTICLES Η ΒΛΕΦΑΡΟΠΤΩΣΗ ΩΣ ΕΚΔΗΛΩΣΗ ΜΥΟΠΑΘΗΤΙΚΗΣ ΣΥΝΔΡΟΜΗΣ / BLEPHAROPTOSIS AS A FEATURE OF A PRIMARY MUSCLE DISORDER ΧΡΌΝΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗΣ ΑΠΟΜΥΕΛΙΝΩΤΙΚΉ ΠΟΛΥΝΕΥΡΟΠΆΘΕΙΑ (CIDP) ΣΕ ΑΓΌΡΙ 3 ΕΤΏΝ. ΠΕΡΙΓΡΑΦΉ ΠΕΡΊΠΤΩΣΗΣ ΚΑΙ ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΊΑΣ / CHRONIC ΙNFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY (CIDP) IN A 3-YEAR-OLD BOY. A CASE REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE Η ΤΗΛΕΪΑΤΡΙΚΉ ΓΙΑ ΤΗΝ ΆΝΟΙΑ ΣΤΗΝ ΠΕΡΊΟΔΟ ΤΗΣ ΠΑΝΔΗΜΊΑΣ COVID-19. ΠΛΕΟΝΕΚΤΉΜΑΤΑ ΚΑΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΊ / TELEMEDICINE FOR DEMENTIA DURING THE COVID-19 PANDEMIC. PROS AND CONS ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΝΟΗΤΙΚΉ ΈΚΠΤΩΣΗ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ ALZHEIMER. ΠΟΥ ΒΡΙΣΚΌΜΑΣΤΕ ΣΉΜΕΡΑ ΚΑΙ ΤΙ ΜΠΟΡΟΎΜΕ ΝΑ ΑΝΑΜΈΝΟΥΜΕ ΣΎΝΤΟΜΑ; / DRUG TREATMENT FOR THE COGNITIVE SYMPTOMS OF ALZHEIMER S DISEASE. WHERE ARE WE NOW AND WHAT COULD BE EXPECTED IN THE NEAR FUTURE? Η ΠΡΏΤΗ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΣΤΗ ΝΌΣΟ ALZHEIMER. Η ΑΥΓΉ ΜΙΑΣ ΝΈΑΣ ΕΠΟΧΉΣ / THE FIRST DISEASE-MODIFYING TREATMENT FOR ALZHEIMER S DISEASE. THE DAWN OF A NEW ERA BIΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ / BOOK REVIEW Η ΑΝΆΜΝΗΣΗ ΤΟΥ ΧΏΡΟΥ / THE RECOLLECTION OF SPACE Ιούλιος - Αύγουστος 2021 / July - August 2021

2 Consider how Galafold may help Keep Your Fabry Patients MOVING FORWARD Από του στόµατος χορήγηση, πολυσυστηµατική επίδραση 1-5 Ένδειξη 1 Το Galafold ενδείκνυται για τη μακροχρόνια θεραπεία ενηλίκων και εφήβων ηλικίας 16 ετών και άνω με επιβεβαιωμένη διάγνωση της νόσου Fabry (ανεπάρκεια α-γαλακτοσιδάσης Α) με μετάλλαξη επιδεκτική θεραπείας. 1. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος Galafold, 2. Hughes DA, et al. J Med Genet. 2017;54(4): Feldt-Rasmussen U, et al. Molecular Genetics and Metabolism, 4. Germain DP, et al. N Engl J Med. 2016;375(6): , 5. Riccio E, et al. European Journal of Human Genetics, Για συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξτε στη σελίδα 50 Περαιτέρω πληροφορίες διατίθενται από τη Γένεσις Φάρμα Α.Ε. GAL/SPEC-RD/ADV/ Λ. Κηφισίας 274, Χαλάνδρι, Αθήνα Τηλ.: , Fax: info@genesispharma.com

3 Διμηνιαία έκδοση της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας Αλκμάνος 10, Αθήνα Τηλ.: Fax: info@jneurology.gr ΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ENE Πρόεδρος: Γ. Τσιβγούλης Αντιπρόεδρος: Κ. Βαδικόλιας Γ. Γραμματέας: Ν. Γρηγοριάδης Ταμίας: Γ. Ρούντολφ Μέλη: Θ. Αβραμίδης Κ. Βουμβουράκης Ι. Ελλούλ Κ. Κυλιντηρέας Τ. Ντόσκας ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΕΚΔΟΣΗΣ Γ. Τσιβγούλης ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Σ. Γιαννόπουλος - Γ. Τσιβγούλης ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ε. Δαρδιώτης Γ. Δερετζή Ι. Ελλούλ Τ. Ντόσκας Γ. Ρούντολφ ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Γ. Τιγκαράκη - Μ. Συντροφιού ΤΕΧΝΙΚΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ Μ. Συντροφιού ΔΙΑΔΙΚΤΥΑΚΗ ΕΚΔΟΣΗ Γραμματεία ΕΝΕ ΙΔΙΟΚΤΗΣΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ Διεύθυνση: Αλκμάνος 10, Αθήνα ΤΚ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΕΝΤΥΠΗΣ ΕΚΔΟΣΗΣ KAI HΛΕΚΤΡΟΝΙΚΩΝ ΑΡΧΕΙΩΝ Λυχνία Α.Ε. Ανδραβίδας , Χαμόμυλο Αχαρνών Τηλ.: , Fax: ΣΥΝ ΡΟΜΕΣ Μέλη της ΕΝΕ Δωρεάν Κωδικός Διεύθυνσης Εποπτείας ΜΜΕ: 7159ISSN Περιεχόμενα ΑΡΘΡΑ Η ΒΛΕΦΑΡΟΠΤΩΣΗ ΩΣ ΕΚΔΗΛΩΣΗ ΜΥΟΠΑΘΗΤΙΚΗΣ ΣΥΝΔΡΟΜΗΣ Ξηρού Σoφία, Παπαδήμας Γεώργιος-Κωνσταντίνος, Καραρίζου Ευαγγελία, Παπαδόπουλος Κωνσταντίνος 6 ΧΡΌΝΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗΣ ΑΠΟΜΥΕΛΙΝΩΤΙΚΉ ΠΟΛΥΝΕΥΡΟΠΆΘΕΙΑ (CIDP) ΣΕ ΑΓΌΡΙ 3 ΕΤΏΝ. ΠΕΡΙΓΡΑΦΉ ΠΕΡΊΠΤΩΣΗΣ ΚΑΙ ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΊΑΣ Μούσκου Στέλλα, Γεωργάλα Μαρία, Βάρτζελης Γιώργος, Κορώνα Αναστασία, Αμουντζά Γεωργία, Γαρούφη Αναστασία, Μαστρογιάννη Σωτηρία, Βούδρης Κωνσταντίνος, Κατσαρού-Πεκτασίδη Ευσταθία 14 Η ΤΗΛΕΪΑΤΡΙΚΉ ΓΙΑ ΤΗΝ ΆΝΟΙΑ ΣΤΗΝ ΠΕΡΊΟΔΟ ΤΗΣ ΠΑΝΔΗΜΊΑΣ COVID-19. ΠΛΕΟΝΕΚΤΉΜΑΤΑ ΚΑΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΊ Γεώργιος Παρασκευάς, Ελένη Σιδερή, Ιωάννα Τσαντζαλή, Αικατερίνη Θεοδώρου, Αικατερίνη Φόσκα, Αντώνης Μαυρόματος, Βασιλική Κότσαλη-Πετεινέλλη, Γεωργία Παπαγιαννοπούλου, Μαριάννα Μπρέγιαννη, Κωνσταντίνος Βουμβουράκης 24 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΝΟΗΤΙΚΉ ΈΚΠΤΩΣΗ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ ALZHEIMER. ΠΟΥ ΒΡΙΣΚΌΜΑΣΤΕ ΣΉΜΕΡΑ ΚΑΙ ΤΙ ΜΠΟΡΟΎΜΕ ΝΑ ΑΝΑΜΈΝΟΥΜΕ ΣΎΝΤΟΜΑ; Γεώργιος Παρασκευάς, Ιωάννα Τσαντζαλή, Ελένη Σιδερή, Αικατερίνη Θεοδώρου, Αντώνης Μαυρόματος, Βασιλική Κότσαλη-Πετεινέλλη, Γεωργία Παπαγιαννοπούλου, Μαριάννα Μπρέγιαννη, Κωνσταντίνος Βουμβουράκης 29 Η ΠΡΏΤΗ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΣΤΗ ΝΌΣΟ ALZHEIMER. Η ΑΥΓΉ ΜΙΑΣ ΝΈΑΣ ΕΠΟΧΉΣ Γεώργιος Π. Παρασκευάς, Παρασκευή Σακκά, Ελισσάβετ Καπάκη 36 ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ Η ΑΝΆΜΝΗΣΗ ΤΟΥ ΧΏΡΟΥ Ιωάννης Θ. Ευδοκιμίδης Βιβλιοκριτική παρουσίαση Θεόδωρου Σ. Κωνσταντινίδη 44 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΕΣ ΣΕΛΙΔΕΣ Τόμος 30, Τεύχος 4, Ιούλιος - Αύγουστος 2021

4

5 3 Official Journal of the Hellenic Neurological Society 10, Alkmanos str., Athens Tel.: Fax: info@jneurology.gr e-submission: submission@jneurology.gr HNS BOARD OF DIRECTORS President: Vice President: Gen Secretary: Treasurer: Members: EDITOR IN CHIEF G. Tsivgoulis EDITORS G. Tsivgoulis Κ. Vadikolias N. Grigoriadis J. Rudolf T. Avramidis K. Voumvourakis I. Elloul K. Kilintireas T. Doskas S. Giannopoulos - G. Tsivgoulis ASSOCIATE EDITORS E. Dardiotis G. Deretzi I. Elloul T. Doskas J. Rudolf HNS SECRETARIAT G. Tigaraki - Μ. Sintrofiou TECHNICAL MANAGEMENT M. Syntrofiou WED-EDITION HNS secretariat OWNER HELLENIC NEUROLOGICAL SOCIETY 10 Alkmanos str, Athens Greece PRINTED EDITION AND PDFs Lychnia S.A. 7 Andravidas str., Athens , Hamomilo Aharnon Τel.: , Fax: SUBSCRIPTION FEES HNS Members Free Contents ARTICLES BLEPHAROPTOSIS AS A FEATURE OF A PRIMARY MUSCLE DISORDER Xirou Sophia, Papadimas George Konstantinos, Kararizou Evangelia, Papadopoulos Konstantinos 6 CHRONIC ΙNFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY (CIDP) IN A 3-YEAR-OLD BOY. A CASE REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE Mouskou Stella, Georgala Maria, Vartzelis Georgios, Korona Anastasia, Amountza Georgia, Garoufi Anastasia, Mastroyianni Sotiria, Voudris Konstantinos, Katsarou-Pectasides Efstathia 14 TELEMEDICINE FOR DEMENTIA DURING THE COVID-19 PANDEMIC. PROS AND CONS George P. Paraskevas, Eleni Sideri, Ioanna Tsantzali, Aikaterini Theodorou, Aikaterini Foska, Antonis Mavromatos, Vasiliki Kotsali-Peteinelli, Georgia Papagiannopoulou, Marianna Bregianni, Konstantinos Voumvourakis 24 DRUG TREATMENT FOR THE COGNITIVE SYMPTOMS OF ALZHEIMER S DISEASE. WHERE ARE WE NOW AND WHAT COULD BE EXPECTED IN THE NEAR FUTURE? George P. Paraskevas, Ioanna Tsantzali, Eleni Sideri, Aikaterini Theodorou, Antonis Mavromatos, Vasiliki Kotsali-Peteinelli, Georgia Papagiannopoulou, Marianna Bregianni, Konstantinos Voumvourakis 29 THE FIRST DISEASE-MODIFYING TREATMENT FOR ALZHEIMER S DISEASE. THE DAWN OF A NEW ERA. George P. Paraskevas, Paraskevi Sakka, Elisabeth Kapaki 36 BOOK REVIEW THE RECOLLECTION OF SPACE Ioannis Th. Evdokimidis A book review By Theodoros S. Constantinidis 44 ΝEWS Volume 30:4 July - August 2021

6

7 δραστηριότητες συνέδρια βιβλία Άρθρα... ημερίδες νέα νευρολογικά «Η δημοσίευση άρθρων στη ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ δεν δηλώνει αποδοχή των απόψεων και θέσεων του συγγραφέα από την Συντακτική Επιτροπή ή την ΕΝΕ» ενημέρωση «Το περιεχόμενο των καταχωρήσεων είναι ευθύνη των εταιρειών που αναφέρονται και οφείλει να ακολουθεί τις προβλεπόμενες νόμιμες προϋποθέσεις» «H χρήση εργαλείων, κλιμάκων και λογισμικού που αναφέρεται στις εργασίες είναι ευθύνη των συγγραφέων, οι οποίοι πρέπει να έχουν εξασφαλίσει τις σχετικές άδειες και να τις κρατούν στο προσωπικό τους αρχείο»

8 6 SHORT RESEARCH ΒΡΑΧΕΙΑ ΕΡΓΑΣΙΑ - ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ Η ΒΛΕΦΑΡΟΠΤΩΣΗ ΩΣ ΕΚΔΗΛΩΣΗ ΜΥΟΠΑΘΗΤΙΚΗΣ ΣΥΝΔΡΟΜΗΣ Ξηρού Σoφία, Παπαδήμας Γεώργιος-Κωνσταντίνος, Καραρίζου Ευαγγελία, Παπαδόπουλος Κωνσταντίνος Α Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, «Αιγινήτειο Νοσοκομείο», EKΠΑ Περίληψη Εισαγωγή: Η βλεφαρόπωση μπορεί να ταξινομηθεί βάσει αιτιολογίας, σε μηχανική, νευρογενή, οφειλόμενη σε διαταραχή της νευρομυϊκής σύναψης, οφειλόμενη σε παθήσεις των μυών καθώς και οφειλόμενη σε άλλα αίτια. Πολλοί ασθενείς με βλεφαρόπτωση λόγω μυϊκής πάθησης υποβάλλονται σε μια πληθώρα εξετάσεων πριν τεθεί η υποψία μιας ενδεχόμενης μυϊκής διαταραχής. Σκοπός αυτής της μελέτης είναι η επισήμανση συχνών διαγνωστικών σφαλμάτων και δυσκολιών σε ασθενείς με μυοπάθειες που εμφανίζονται με βλεφαρόπτωση. Παρουσίαση περιστατικών: Περιγράφουμε τέσσερις περιπτώσεις ασθενών με διαφορετικές επιβεβαιωμένες μυϊκές διαταραχές με πρώτο σύμπτωμα τη βλεφαρόπτωση. Συμπέρασμα: Οι μυοπάθειες μπορεί να αποτελούν σπάνιες αλλά υπαρκτές αιτίες βλεφαρόπωσης. Η έλλειψη σαφούς επιδείνωσης με την κόπωση, η μη ανταπόκριση στη θεραπεία με αναστολείς χολινεστεράσης, η συνύπαρξη κεντρομελικής, περιφερικής αδυναμίας ή αδυναμία των οφθαλμοκινητικών μυών, ή ύπαρξη θετικού οικογενειακού ιστορικού ή ενδείξεις πολυσυστηματικής νόσου θα πρέπει να εγείρουν την υπόνοια μιας μυοπαθητικής διαταραχής. Λέξεις ευρετηρίου: βλεφαρόπτωση, αιτιολογία, μυοπάθεια BLEPHAROPTOSIS AS A FEATURE OF A PRIMARY MUSCLE DISORDER Xirou Sophia, Papadimas George Konstantinos, Kararizou Evangelia, Papadopoulos Konstantinos First Department of Neurology, Eginition Hospital, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens Abstract Background: Blepharoptosis (ptosis) is classified, based on etiology, into mechanical, neurogenic, neuromuscular, myogenic and due to diverse causes. Many patients with myogenic ptosis had undergone a battery of medical tests before a primary muscle disorder is considered. The aim of this study is to highlight frequent diagnostic errors and difficulties in patients with myopathies whose first symptom is blepharoptosis. Case Reports: We report four patients with confirmed myopathic disorders whose presenting symptom was ptosis. Conclusion: A rare but existing cause of blepharoptosis is an underlying muscle disorder. Lack of either fatigability or response to treatment to cholinesterase inhibitors, the association of proximal, distal or extraocular muscle weakness and a positive family history or evidence of a multisystemic disorder should give rise to a suspicion of myopathic disorder. Key words: blepharoptosis, neuromuscular disorders, etiology, myopathy Νευρολογία 30:4-2021, 6-13

9 Η βλεφαρόπτωση ως εκδήλωση μυοπαθητικής συνδρομής 7 Εισαγωγή Η βλεφαρόπτωση είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει την πτώση του άνω βλεφάρου, το οποίο καλύπτει ένα μέρος ή ακόμα και ολόκληρη την κόρη. Στα υγιή άτομα, το άνω βλέφαρο βρίσκεται περίπου 1,5 mm κάτω από το σημείο που ενώνεται ο κερατοειδής με τον σκληρό χιτώνα και είναι υψηλότερο ρινικά της κόρης. Το κάθετο εύρος της βλεφαρικής σχισμής μετρούμενο στο επίπεδο της κόρης, κυμαίνεται από 9 έως 12 mm, ενώ η απόσταση μεταξύ του άνω βλεφαρικού χείλους και της κερατοειδικής αντανάκλασης είναι 4 έως 5 mm [1, 2]. Το κάθετο εύρος της βλεφαρικής σχισμής και η απόσταση της κερατοειδικής αντανάκλασης από το άνω βλεφαρικό χείλος χρησιμοποιούνται κυρίως για την αντικειμενική αξιολόγηση της πτώσης. Με βάση την αιτιολογία, η βλεφαρόπτωση μπορεί να οφείλεται σε μηχανικά, νευρογενή αίτια, σε διαταραχή της νευρομυϊκής σύναψης, σε μυϊκές παθήσεις και σε διάφορα άλλα αίτια [3, 4]. Στη μονάδα μας, που ειδικεύεται στη διάγνωση και θεραπεία μυϊκών διαταραχών, συναντάμε συχνά ασθενείς με βλεφαρόπτωση που πάσχουν από μυϊκές παθήσεις. Πολλοί από αυτούς έχουν υποβληθεί σε μια πληθώρα εξετάσεων που περιλαμβάνουν απεικονιστικές μελέτες, οσφυονωτιαία παρακέντηση ή ορολογικές εξέτασεις για αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης (AchR) προκειμένου να αποκλειστούν διάφορες αιτίες βλεφαρόπτωσης. Ορισμένοι έλαβαν ακόμη και θεραπείες με αναστολείς χολινεστεράσης ή ακόμα και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, πριν μια πρωτοπαθής μυϊκή διαταραχή συμπεριληφθεί στη διαφορική διάγνωση, με τη λογική ότι οι παρακλινικές εξετάσεις είναι χαμηλής ευαισθησίας και εξειδίκευσης για την οφθαλμική μυασθένεια gravis [5]. Δεδομένου ότι ιατροί δεν είναι εξοικειωμένοι με το γεγονός ότι η βλεφαρόπτωση μπορεί να είναι μέρος του φαινοτυπικού φάσματος μιας πρωτοπαθούς μυϊκής διαταραχής, παρουσιάζουμε τέσσερις περιπτώσεις με διαφορετικές γενετικά επιβεβαιωμένες μυοπάθειες που μπορούν να συσχετιστούν με βλεφαρόπτωση. Υλικά και μέθοδοι Παρουσιάζουμε αναδρομικά τέσσερις ασθενείς με διάγνωση πρωτοπαθούς μυϊκής διαταραχής, στους οποίους η αρχική κλινική εκδήλωση ήταν βλεφαρόπτωση. Όλοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε κλινική εξέταση και ηλεκτροφυσιολογική αξιολόγηση, με ηλεκτρονευρογράφημα (ΗΝΓ) και ηλεκτρομυογράφημα (ΗΜΓ). Διεξήχθη επίσης εργαστηριακός έλεγχος που περιελάμβανε γενική αίματος, βιοχημικό έλεγχο και έλεγχο θυρεοειδικής λειτουργίας. Βιοψία μυός ελήφθη από τους ασθενείς 1, 2 και 4. Μελετήθηκαν τομές κρυοστάτη πάχους 6 μm και διεξήχθηκαν ιστολογικές, ιστοχημικές και ανοσοϊστοχημικές μελέτες με τεχνικές που έχουν προηγουμένως δημοσιευθεί [2]. Γενετική μελέτη διενεργήθηκε μετά από έγγραφη συναίνεση των ασθενών είτε σε μυϊκό ιστό (ασθενής 1) είτε σε DΝΑ περιφερικού αίματος (ασθενείς 2, 3 και 4). Ασθενής 1 Πρόκειται για γυναίκα 39 ετών, η οποία από έτους παρουσίαζε αμφοτερόπλευρη ασύμμετρη βλεφαροπτώση και μόνιμη διπλωπία κατά την αριστερή και άνω βλεμματική θέση, με επιδείνωση κατά την κόπωση. Το οικογενειακό της ιστορικό ήταν ελεύθερο νευρολογικής νόσου. Οι απεικονιστικές εξετάσεις, MRI εγκεφάλου και MRA ενδοκράνιων αγγείων, ήταν φυσιολογικές και ο τίτλος αντισώματων έναντι AchR ήταν αρνητικός. Η ασθενής ανέφερε ότι η λήψη αναστολέα χολινεστεράσης, δε βελτίωσε τη συμπτωματολογία της. Η νευρολογική της εξέταση ανέδειξε ασύμμετρη βλεφαρόπτωση σημαντικότερη δεξιά, επιδεινούμενη κατά τη δοκιμασία καμάτου των βλεφάρων (Εικόνα 1α, 1β), καθώς και περιορισμό της οφθαλμοκινητικότητας σε όλες τις βλεμματικές θέσεις. Ο εργαστηριακός έλεγχος ήταν φυσιολογικός εκτός από αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος (38,5 pg/ml, Φ.Τ. <19,8 pg/ml). Ο ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος, (ΗΜΓ και δοκιμασία κατά Desmedt), ανέδειξε μόνο χαμηλού ύψους δυναμικά στους εξετασθέντες μύες. Η ασθενής υπεβλήθη σε ανοιχτή βιοψία αριστερού δικεφάλου Εικόνα 1α, 1β. Η νευρολογική εξέταση ανέδειξε ασύμμετρη βλεφαρόπτωση σημαντικότερη δεξιά, επιδεινούμενη κατά τη δοκιμασία καμάτου των βλεφάρων Νευρολογία 30:4-2021, 6-13

10 8 Ξηρού Σoφία και συν. Εικόνα 1γ. Bιοψία αριστερού δικεφάλου βραχιονίου μυός με ερυθρορακώδεις (ragged-red) και αρνητικές για κυτοχρωμοξειδάση μυϊκές ίνες (x 20) Εικόνα 1δ. Bιοψία μυός ανέδειξε μυοπαθητικού τύπου αλλοιώσεις με σχισμοειδή κενοτόπια (x 40) Εικόνα 1ε. Η νευρολογική εξέταση ανέδειξε ασύμμετρη βλεφαρόπτωση Εικόνα 1στ. Η νευρολογική εξέταση αποκάλυψε αμφοτερόπλευρη βλεφαροπτώση και εξωτροπία δεξιού οφθαλμού βραχιονίου μυός που ανέδειξε πολλές ερυθρορακώδεις (ragged-red) και αρνητικές για κυτοχρωμοξειδάση μυϊκές ίνες (Εικόνα 1γ). Ο γενετικός έλεγχος στο μυϊκό ιστό ανέδειξε μονήρες μεγάλο έλλειμμα στο mtdna επιβεβαιώνοντας τη διάγνωση της μιτοχονδριακής μυοπάθειας. Ασθενής 2 Πρόκειται για έναν 52χρονο άνδρα, του οποίου η βιοψία μυός εστάλη στη μονάδα μας για αξιολόγηση. Σύμφωνα με το ιατρικό ιστορικό, ο ασθενής παρουσίαζε μια εξελισσόμενη, χωρίς διακυμάνση, βλεφαρόπτωση το τελευταίο έτος χωρίς να αναφέρει άλλα συμπτώματα. Το οικογενειακό του ιστορικό ήταν ελεύθερο νευρομυϊκών παθήσεων. H MRI εγκεφάλου ήταν φυσιολογική και ο εργαστηριακός έλεγχος ανέδειξε αυξημένα επίπεδα κρεατινικής κινάσης (CPK, 1000 U/l, Φ.Τ. <200 U/l). Το ΗΜΓ ανέδειξε μυοπαθητικά διαγράμματα και η βιοψία διενεργήθη για να αποκλείστει μια υποκείμενη μυϊκή πάθηση. Η βιοψία μυός ανέδειξε μυοπαθητικού τύπου αλλοιώσεις με σχισμοειδή κενοτόπια (Εικόνα 1δ) και ο ασθενής παραπεμφθηκε στη μονάδα μας για περαιτέρω αξιολόγηση. Η κλινική εξέταση ανέδειξε ασύμμετρη βλεφαρόπτωση (Εικόνα 1ε) και ήπια κεντρομελική αδυναμία (4/5 κατά MRC) των άνω και κάτω άκρων. Αναψηλαφώντας το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό του ασθενούς, έγινε φανερό ότι ο ίδιος παρουσίαζε ήπια δυσκαταποσία τα τελευταία 5 χρόνια και ότι η μητέρα του και η μητρική γιαγιά παρουσίαζαν επίσης ήπια δυσκαταποσία σε προχωρημένη ηλικία. Βάσει της συσχέτισης της βλεφαρόπτωσης με ήπια δυσκαταποσία, της παρουσίας σχισμοειδών κενοτοπιών στη βιοψία μυός και το θετικό επικρατητικό οικογενειακό ιστορικό, διεξήχθη έρευνα για επέκταση GCG στο εξόνιο 1 του γονιδίου PABPN1. Ο ασθενής έφερε ένα αλληλόμορφο με 11 επαναλήψεις και επιβεβαιώθηκε η διάγνωση της οφθαλμοφαρυγγικής μυϊκής δυστροφίας. Ασθενής 3 Ένας 46χρονος άνδρας παρουσίασε από 10ετίας διαταραχή βάδισης. Η νευρολογική εξέταση αποκάλυψε αμφοτερόπλευρη βλεφαροπτώση, εξωτροπία δεξιού οφθαλμού (Εικόνα 1στ) και ήπια αδυναμία της κάμψης της κεφαλής και της ραχιαίας κάμψης του άκρου ποδός, (4/5 κατά MRC). Ο ίδιος ανέφερε ότι η βλεφαρόπτωση προϋπήρχε τουλάχιστον από τη νεαρή ενήλικη ζωή του. Επίσης, κατά την κλινική Νευρολογία 30:4-2021, 6-13

11 Η βλεφαρόπτωση ως εκδήλωση μυοπαθητικής συνδρομής 9 εξέταση ήταν εμφανής μετωπιαία αλωπεκία, ατροφία κροταφιτών μυών και επικρουστική μυοτονία. Ο ασθενής ανέφερε ότι η αδελφή του και ο πατέρας του παρουσίαζαν παρόμοια διαταραχή βάδισης. Το ΗΜΓ ανέδειξε μυοπαθητικά δυναμικά και μυοτονικές εκφορτίσεις, αφθονότερες στους περιφερικούς μυς. Η επακόλουθη γενετική εξέταση αποκάλυψε μια επέκταση των 150 επαναλήψεων τρινουκλεοτιδίων CTG στην μη κωδικοποιούσα περιοχή του γονιδίου DMPK, επιβεβαιώνοντας τη διάγνωση μυοτονικής δυστροφίας τύπου 1 (DM1). Ασθενής 4 Πρόκειται για άνδρα 42 ετών, ο οποίος προσήλθε λόγω σταθερής γενικευμένης αδυναμίας από την πρώιμη παιδική ηλικία, με αναφερόμενη δυσκολία στο τρεξιμο, στην ανάβαση κλίμακας και στην έγερση από βαθύ κάθισμα. Το οικογενειακό ιστορικό ήταν ελεύθερο νευρομυϊκής νόσου. Από το ατομικό αναμνηστικό αναφέρεται υποτονία κατά τη γέννηση και καθυστέρηση των κινητικών οροσήμων, με επίτευξη της βάδισης σε ηλικία 30 μηνών. Στον ασθενή είχε διενεργηθεί βιοψία μυός στην ηλικία των 23 ετών, στην οποία ανεδείχθη ατροφία μυϊκών ινών τύπου 1 και κεντρικοί κείμενοι πυρήνες στο 80% των μυϊκών ινών, ευρήματα συμβατά με τη διάγνωση της κεντροπυρηνικής μυοπάθειας. Κατά την κλινική εξέταση παρουσίαζε αμφοτερόπλευρη, συμμετρική, βλεφαρόπτωση και περιορισμό της οφθαλμοκινητικότητας. Επίσης είχε μακρύ, στενό πρόσωπο και θολωτή υπερώα. Όσον αφορά στη μυϊκή ισχύ, παρουσίαζε ήπια κεντρομελική αδυναμία άνω και κάτω άκρων, που αφορούσε στους δελτοειδείς και θωρακικούς μυς στα άνω άκρα (4 κατά MRC) και στον λαγονοψοΐτη στα κάτω άκρα (3/5 κατά MRC). Η κλινική εξέταση και τα ευρήματα της βιοψίας μυός ήταν συμβατά με την κεντροπυρηνική συγγενή μυοπάθεια. Οι επακόλουθες γενετικές εξετάσεις για γονίδια που σχετίζονται με κεντροπυρηνικές μυοπάθειες αποκάλυψαν δύο μεταλλάξεις του γονιδίου RYR1 σε ετεροζυγωτία c.1250t > C (p.leu417pro) εντός του εξονίου 13 και c g > A εντός του ιντρονίου 1. Συζήτηση Οι πρωτοπαθείς παθήσεις των μυών είναι σπάνιες αλλά αναγνωρίσιμες αιτίες βλεφαρόπτωσης και σύμφωνα με την εμπειρία μας, οι ασθενείς φτάνουν στη σωστή διάγνωση μετά από πολλά έτη προσπάθειας και περιπλάνησης. Παρ' όλα αυτά, τις περισσότερες φορές, θα μπορούσε να είχε τεθεί εξ αρχής η υποψία μιας μυϊκής διαταραχής εάν είχαν ληφθεί κατάλληλα υπόψιν τα στοιχεία από το οικογενειακό και ατομικό ιστορικό, τον κλινικό και τον εργαστηριακό έλεγχο. Η πρώτη περίπτωση αφορά σε μια γυναίκα με βλεφαρόπτωση λόγω μιτοχονδριακής μυοπάθειας οφειλόμενη σε μονήρες μεγάλο έλλειμμα του mtdna. Η βλεφαρόπτωση, που οφείλεται σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, είναι συνήθως αργά εξελισσόμενη και εμφανίζεται στο πλαίσιο της χρόνιας προοδευτικής εξωτερικής οφθαλμοπληγίας (chronic progressive external opthalmoplegia, CPEO). Μπορεί επίσης να συνυπάρχουν συστηματικά χαρακτηριστικά μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας (CPEO plus) [7]. Όταν συνοδεύεται από μη κυμαινόμενη οφθαλμοπάρεση, η μιτοχονδριακή μυοπάθεια συνήθως συμπεριλαμβάνεται στο πλαίσιο της διαφορικής διάγνωσης, αλλά πολλες φορές η βλεφαρόπτωση μπορεί να προηγείται κατά μήνες ή έτη της διαταραχής της οφθαλμοκινητικότητας οπότε η διαφορική διάγνωση μπορεί να είναι δύσκολη,ιδιαίτερα όσον αφορά στη μυασθένεια gravis [8]. Παραδοσιακά, η CPEO διακρίνεται κλινικά από την οφθαλμική μυασθένεια από την απουσία διπλωπίας και την έλλειψη επιδείνωσης κατά την κόπωση. Παρ όλα αυτά, σε διάφορες σειρές ασθενών με CΡΕΟ έχουν αναφερθεί υψηλά ποσοστά διπλωπίας, που κυμαίνονται από 28% έως 62,5% [7, 9, 10,11], ενώ μερικές φορές, όπως στην ασθενή 1, υπάρχει επιδείνωση της βλεφαρόπτωσης με την κόπωση και/ή οι ασθενείς αναφέρουν μια αίσθηση γενικευμένης εξάντλησης [12]. Η διαφοροποίηση της CPEO από την οφθαλμική μυασθένεια περιπλέκεται περαιτέρω από το παθολογικό jitter που συχνά συναντάται στο ηλεκτρομυογράφημα μονήρους μυϊκής ίνας (SF-EMG) σε αυτούς τους ασθενείς [13]. Στην περίπτωση που έχουν χορηγηθεί αναστολείς χολινεστεράσης, η μη ανταπόκριση, θα πρέπει να εγείρει την κλινική υποψία εναλλακτικής διάγνωσης. Τα επίπεδα του γαλακτικού αίματος αν και είναι ένας μη ευαίσθητος δείκτης, όταν είναι αυξημένα, μπορεί να υποδεικνύουν μια μιτοχονδριακή διαταραχή. Όταν υπάρχει κλινική υποψία μιτοχονδριακής διαταραχής, θα πρέπει να διενεργείται βιοψία μυός προς αναζήτηση των χαρακτηριστικών ερυθρορακωδών και αρνητικών για κυτοχρωμοξειδάση μυϊκών ινών [14]. Θα πρέπει να σημειωθεί σε αυτό το σημείο ότι στην περίπτωση CΡΕΟ, η βιοψία μυός παρουσιάζει μία σχετικά χαμηλή ευαισθησία για την αποκάλυψη μιτοχονδριακών ανωμαλιών [15] και εάν η κλινική υποψία είναι ισχυρή, θα πρέπει να διενεργείται γενετικός έλεγχος στον μυ [16]. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων η υποκείμενη γενετική αιτία είναι ένα σποραδικό μεγάλο έλλειμμα στο mtdna που κυμαίνεται σε μέγεθος από 1,1 μεχρι 10 kb, ένα de nονο γεγονός που συμβαίνει είτε στo ωοκύτταρο ή κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης, με χαμηλή πιθανότητα μεταβίβασης [17, 18, 19, 20]. Σε μερικούς ασθενείς με οικογενή CΡΕΟ αναδεικνύονται πολλαπλά ελλείμματα του mtdna λόγω μεταλλάξεων στο γονίδια που εμπλέκονται στην διατήρηση του mtdna, που κληρονομούνται είτε με αυτοσωματικό επικρατητικό ή υπολειπόμενο χαρακτήρα (Πίνακας 1). Σε αυτές τις περιπτώσεις η CPEO σε αυτές τις διαταραχές μπορεί να είναι η μόνη εκδήλωση ή να αποτελεί μέρος μιας πολυσυστηματικής διαταραχής [21, 22]. Τέλος, η βλεφαρόπτωση μπορεί να συμβεί στο πλαίσιο κλη- Νευρολογία 30:4-2021, 6-13

12 10 Ξηρού Σoφία και συν. Πίνακας 1. Μεταλάξεις σε πυρηνικά γονίδια που συσχετίζονται με CPEO Τύπος κληρονομικότητας Αυτοσωματικό επικρατές Αυτοσωματικό υπολειπόμενο POLG (PEOA1) TYMP SLC25A4 (PEOA2) POLG1 Twinkle (PEOA3) DGUOK POLG2 (PEOA4) TK2 RRM2B (PEOA5) MGME1 DNA2 (PEOA6) RNASEH OPA1 c20orf72 ρονομικών μεταλλάξεων του mtdna μητρικής προέλευσης, που τυπικά επηρεάζουν τα μιτοχονδριακά γονίδια trna [8]. Η δεύτερη περίπτωση αφορά σε έναν άντρα που πάσχει από οφθαλμοφαρυγγική μυϊκή δυστροφία (OPMD), μια διαταραχή που κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό επικρατητικό τρόπο και χαρακτηρίζεται από αργή προοδευτική βλεφαρόπτωση, δυσφαγία και μυϊκή αδυναμία. Η βλεφαρόπτωση στην OPMD είναι αμφοτερόπλευρη, αλλά μπορεί να είναι ασύμμετρη τουλάχιστον στα αρχικά στάδια της νόσου, έχει μέση ηλικία εκδήλωσης τα 48 έτη και συνήθως προηγείται της εμφάνισης της δυσφαγίας [23, 24]. Η υποκείμενη γενετική διαταραχή στην OPMD είναι μια επέκταση της GCG ακολουθίας στο γονίδιο PABPN1 [25] προκαλώντας επιμήκυνση της αμινοτελικής πολύ-αλανινικής περιοχής [26]. Η βλεφαρόπτωση που σχετίζεται με δυσφαγία και η μεταβίβαση κατά τον αυτοσωματικό επικρατητικό τρόπο είναι ενδεικτικά της ασθένειας. Μερικές φορές όμως, η δυσκολία αναγνώρισης του τρόπου κληρονομικότητας και η απουσία δυσφαγίας οδηγεί στην καθυστέρηση της διάγνωσης, και όπως στην περίπτωση που περιγράφουμε, διενεργείται βιοψία μυός η οποία ανέδειξε δυστροφικές αλλοιώσεις με παρουσία σχισμοειδών κενοτοπίων [27]. Μελέτες με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορούν να αποκαλύψουν την παρουσία των χαρακτηριστικών για την ασθένεια, ενδο-πυρηνικών σωληναριωδών ινιδίων με 8.5nm εξωτερικής και 3 nm εσωτερικής διάμετρου [28]. Αν και κλασικά θεωρείται όψιμης έναρξης διαταραχή, μια πρόσφατη γαλλική μελέτη που περιέγραψε 354 ανεξάρτητες περιπτώσεις ασθενών με ετεροζυγώτες, σύμπλοκους ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες για τις επαναλήψεις GCN, που είχαν διαφορετική ηλικία έναρξης και βαρύτητας νόσου σχετιζόμενες με τον αριθμό των επαναλήψεων. Σε αυτή την μελέτη, οι ομόζυγοι για 13 GCN επαναλήψεις ασθενείς είχαν μέση ηλικία έναρξης της νόσου τα 37 έτη, ενώ οι ετερόζυγοι ασθενείς με ένα αλλήλιο 11 GCN επαναλήψεων, παρουσίαζαν μια ήπια, καθυστερημένης έναρξης νόσο. Οι ασθενείς της τελευταίας κατηγορίας αποτελούσαν ένα μικρό ποσοστό του συνόλου [29] και οι συγγραφείς εξήγαν το συμπέρασμα ότι πιθανώς υποδιαγιγνώσκεται. Είναι πιθανό η OPMD να έχει άτυπες, είτε πολύ ήπιες, είτε πολύ πρώιμης έναρξης μορφές που θα μπορούσαν εύκολα να διαγνωσθούν λανθασμένα. Σύμφωνα με τα ανωτέρω θα πρέπει να τίθεται η υποψία της νόσου σε κάθε περίπτωση οικογενούς βλεφαρόπτωσης, ειδικά αν υπάρχει ιστορικό δυσφαγίας ή αν υπάρχουν χαρακτηριστικά ευρήματα στη βιοψία μυός, ακόμη και σε νεότερους ασθενείς. H βλεφαρόπτωση, που σχετίζεται με δυσφαγία και άπω αδυναμία των μυών συνιστούν κλινικά χαρακτηριστικά μιας σπάνιας, μη χαρακτηρισμενης σε μοριακό γενετικό επίπεδο, κλινικής κατάστασης που ονομάζεται οφθαλμοφαρυγγική περιφερική μυϊκή δυστροφία, που κληρονομείται τόσο με τον αυτοσωματικό επικρατητικό όσο και με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα και στην οποία στη βιοψία μυός αναδεικνύονται σχισμοειδή και αυτοφαγικά κενοτόπια [30]. Ο τρίτος ασθενής πάσχει από μυοτονική δυστροφία τύπου 1, την πιο συχνή κληρονομική νευρομυϊκή διαταραχή στους ενήλικες η οποία οφείλεται σε αυξημένο αριθμού επαναλήψεων της τριπλετας CTG, άνω των 50, στο γονίδιο DMPK. Το φάσμα της ασθένειας περιλαμβάνει σοβαρές συγγενείς βρεφικές μορφές, μορφές με έναρξη κατά την παιδική ηλικία, την κλασική ενήλικη μορφή και μορφές όψιμης έναρξης, ανάλογα με το μέγεθος της επέκτασης [31]. Οι συγγενείς μορφές εκδηλώνονται με υποτονία κατά τη γέννηση και σχετίζονται με δυσκολία σίτισης ή / και αναπνευστική ανεπάρκεια και υψηλό ποσοστό θνησιμότητας, περίπου 20%. Η DM1 με έναρξη κατά την παιδική ηλικία εκδηλώνεται πριν από την ηλικία των 10 ετών, συνήθως με ελάχιστη μυϊκή αδυναμία, αλλά με σοβαρές μαθησιακές δυσκολίες και νοητικές διαταραχές. Η κλασσική μορφή της νόσου εμφανίζεται συνήθως κατά την 2 η ή 3 η δεκαετία της ζωής με περιφερική αδυναμία, χαρακτηριστικό προσωπείο, συμπεριλαμβανομένης βλεφαρόπτωσης, ατροφίας μασητήρων και κροταφιτών μυών και συστηματικές εκδηλώσεις, όπως πρόωρος καταρράκτης, καρδιακές, αναπνευστικές, ενδοκρινολογικές, γαστρεντερικές και Νευρολογία 30:4-2021, 6-13

13 Η βλεφαρόπτωση ως εκδήλωση μυοπαθητικής συνδρομής 11 νευροψυχιατρικές διαταραχές [31, 32].Η DM1 σε μία αναδρομική μελέτη ήταν η πιο συχνή αιτία μυογενούς βλεφαρόπτωσης μετά τις μιτοχονδριακές μυοπάθειες [33]. Η βλεφαρόπτωση στην DM1 μπορεί να συσχετιστεί περιστασιακά με συμπτώματα που ομοιάζουν με μιτοχονδριακή CΡΕΟ: όπως η περιορισμένη οφθαλμοκινητικότητα και αδυναμία των σφιγκτήρων των βλεφάρων, που όμως είναι σημαντικότερη στη DM1 [34]. Η παρουσία συστηματικών και κλινικών εκδηλώσεων που εγείρουν την υπόνοια της DM1 θα πρέπει να οδηγούν τον κλινικό ιατρό στη διενέργεια μοριακού γενετικού ελέγχου για την ασθένεια. Η έγκαιρη διάγνωση είναι σημαντική όχι μόνο για τη σωστή γενετική συμβουλευτική αλλά και για την πρόληψη σοβαρών καρδιακών και αναπνευστικών επιπλοκών [31]. Ο τελευταίος ασθενής πάσχει από συγγενή μυοπάθεια λόγω υπολειπόμενης μεταλλάξης του γονιδίου RYR1. Οι συγγενείς μυοπάθειες είναι μια ετερογενής ομάδα μυϊκών παθήσεων, με πρώιμης έναρξης μυϊκή αδυναμία και χαρακτηριστικές ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στη βιοψία μυός. Οι κύριες παθολογικές οντότητες αυτής της κατηγορίας είναι η μυοπάθεια με ραβδία νημαλίνης, η κεντροπυρηνική μυοπάθεια, η μυοπάθεια με περιοχές που στερούνται οξειδωτικής δραστηριότητας (συμπεριλαμβανομένης της central core και της multi-minicore) και της συγγενούς δυσαναλογίας μυϊκών ινών [35, 36]. Οι ασθενείς συνήθως παρουσιάζουν υποτονία από τη γέννησή ή κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της ζωής, καθυστέρηση επίτευξης των κινητικών ορόσημων και μυϊκή αδυναμία. Η αδυναμία του προσώπου που σχετίζεται με βλεφαρόπτωση και μερικές φορές οφθαλμοπληγία είναι συχνά κλινικά χαρακτηριστικά των συγγενών μυοπάθειων, κυρίως της κεντροπυρηνικής και της multi-minicore μυοπάθειας [35, 37]. Σε διάφορους υποτύπους των συγγενών μυοπαθειών, συνήθως σε αυτούς που σχετίζονται με μεταλλάξεις στα MTM1, BIN1, DNM2, TPM2, TPM3 και RYR 1 γονίδια, η κλινική εικόνα μπορεί να περιπλέκεται από την παρουσία μυασθενικών χαρακτηριστικών όπως παθολογικός ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος της νευρομυϊκής σύναψης και θετική ανταπόκριση των συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένης της βλεφαρόπτωσης στους αναστολείς χολινεστεράσης [38, 39]. Σε αυτές τις περιπτώσεις η διάκριση από συγγενή μυασθενικά σύνδρομα ή από την παιδική και από τη νεανική μυασθένεια gravis μπορεί να είναι δύσκολη. Γενικά, η παρουσία υποτονίας από τη γέννηση, η γενικευμένη αδυναμία και η αδυναμία των μυών του προσώπου θα μπορούσε να εγείρει την υποψία στον παιδίατρο να συμπεριλάβει το ενδεχόμενο μια συγγενούς μυοπάθειας στη διαφορική διάγνωση Το φαινοτυπικό εύρος των συγγενών μυοπαθιών είναι πολύ ευρύ και έχουν αναφερθεί πολλές περιπτώσεις ασθενών με πολύ ήπια κλινική εικόνα ακόμη και με έναρξη κατά την ενήλικο ζωή [35, 40]. Οι RYR1 σχετιζόμενες διαταραχές μπορεί να εκδηλωθούν με πολύ ήπια συμπτώματα που άρχονται κατά την παιδική ηλικία και δεν αναγνωρίζονται μέχρι την ενήλικη ζωή, με αποτέλεσμα να μεσολαβούν μεγάλα διαστήματα μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και της τελικής διάγνωσης. Οι κλινικές εκδηλώσεις των ασθενών μπορούν να κυμαίνονται από μυϊκή αδυναμία μέχρι ασυμπτωματική αύξηση της CPK ή επαγόμενη από άσκηση ραβδομυόλυση. Η βλεφαρόπτωση μπορεί να είναι ένα μέρος του κλινικού φάσματος της νόσου, να σχετίζεται, ή όχι, με περιορισμένη οφθαλμοκινητικότητα ή να είναι το κυρίαρχο και μόνο κλινικό χαρακτηριστικό. Ειδικά σε RYR1 σχετιζόμενη ραβδομυόλυση, ήπια βλεφαρόπτωση μπορεί να είναι το μόνο μυοπαθητικό σημάδι κατά την εξέταση [40, 41, 42]. Βλεφαρόπτωση με ήπια μυϊκή αδυναμία έχει αναφερθεί σε περιπτώσεις κεντροπυρηνικής μυοπάθειας με έναρξη κατά την ενήλικο ζωή που οφείλονται σε μεταλλάξεις των γονιδίων BIN1 και DNM2 που μεταβιβάζονται κατά τον αυτοσωματικό επικρατητικό τρόπο, με το τελευταίο να συνδέεται με οφθαλμοπάρεση [43, 44, 45] καθώς και σε γυναίκες φορείς μεταλλάξεων του γονιδίου MTM1 [46, 47]. Οι συγγενείς μυοπάθειες με έναρξη κατά την ενήλικο ζωή θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση των μυϊκών αιτιών βλεφαρόπτωσης, ειδικά αν υπάρχει ιστορικό σταθερής από πολλών ετών μυϊκής αδυναμίας. Τέλος, θα πρέπει εκτός των μυοπαθειών που αναφέρθηκαν ανωτέρω, η βλεφαρόπτωση σπάνια έχει αναφερθεί και σε άλλες σπάνιες κληρονομικές ή επίκτητες μυοπάθειες όπως στην όψιμης έναρξης γλυκογονίαση τυπου ΙΙ, στη μυοπάθεια που σχετίζεται με μεταλλάξεις του γονιδίου MYH2 [49], τη νόσοmcardle [50], την οφθαλμική μυοσίτιδα [51, 52] και την οφθαλμική αμυλοείδωση [53]. Συμπερασματικά, τα μυϊκά αίτια βλεφαρόπτωσης, αν και σπάνια, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στη διαφορική της διάγνωση. Έλλειψη σαφούς επιδείνωσης των συμπτωμάτων κατά την κόπωση και της ανταπόκρισης στη θεραπεία με αναστολείς χολινεστεράσης, η συνύπαρξη κεντρομελικής ή/και περιφερικής μυϊκής αδυναμίας, το θετικό οικογενειακό ιστορικό,η συνύπαρξη μιας πολυσυστηματικής διαταραχής θα πρέπει να εγείρουν την υποψία μίας υποκείμενης μυϊκής διαταραχής. Σε αυτές τις περιπτώσεις περαιτέρω αξιολόγηση με γενετικό έλεγχο, αν υπάρχει υποψία OPMD ή DM1, ή με βιοψία μυός είναι επιβεβλημένη προκειμένου να τεθεί η ακριβής διάγνωση, να προσφερθεί η κατάλληλη θεραπεία ή να αποφευχθούν ακατάλληλες και φυσικά να ελεγχθούν οι ασθενείς για πιθανές επιπλοκές της υποκείμενης νόσου και να παρασχεθεί η κατάλληλη γενετική συμβουλευτική. References 1. Collin JRO. Ptosis. Manual of Systematic Eyelid Surgery. Oxford, England: Butterworth-Heinemann; Νευρολογία 30:4-2021, 6-13

14 12 Ξηρού Σoφία και συν. 2. Cartwright MJ, Kurumety UR, Nelson CC, Fruech BR, Musche DC. Measurements of upper eyelid and eyebrow dimensions in healthy white individuals. Am J Opthalmol 1994;117(2): Yadegari S. Approach to a patient with blepharoptosis. Neurol Sci 2016; 37(10): Ahmad K, Wright M, Lueck CJ. Ptosis. Pract Neurol 2011 Dec;11(6): Smith SV, Lee AG. Update on Ocular Myasthenia Gravis. Neurol Clin 2017;35: Papadimas GK, Kekou K, Papadopoulos C, Kararizou E, Kanavakis E, Manta P. Phenotypic variability and molecular genetics in proximal myotonic myopathy. Muscle Nerve 2015;51(5): Pfeffer G, Sirrs S, Wade NK, Mezei MM. Multisystem disorder in late-onset chronic progressive external ophthalmoplegia. Can J Neurol Sci 2011;38(1): Fraser JA, Biousse V, Newman NJ. The neuroopthalmology of mitochondrial disease. Surv Opthalmol 2010;55(4): Wabbels B, Ali N, Kunz WS, Roggenkamper P, Kornblum C. Chronic progressive external ophthalmoplegia and Kearns-Sayre syndrome: interdisciplinary diagnosis and therapy. Ophthalmologie 2008;105(6): Richardson C, Smith T, Schaefer A, Turnbull D, Griffiths P. Ocular motility findings in chronic progressive external ophthalmoplegia. Eye (Lond) 2005;19(Adams, #25): Yu Wai Man CY, Smith T, Chinnery PF, Turnbull DM, Griffiths PG. Assessment of visual function in chronic progressive external ophthalmoplegia. Eye (Lond) 2006;20(5): Behbehani R, Sharfuddin K, Anim JT. Mitochondrial ophthalmoplegia with fatigable weakness and elevated acetylcholine receptor antibody. J Neuroophthalmol 2007;27(1): Krendel DA, Sanders DB, Massey JM. Single fiber electromyography in chronic progressive external ophthalmoplegia. Muscle Nerve 1987;10(4): Bernier FP, Boneh A, Dennett X, Chow CW, Cleary MA, Thorburn DR. Diagnostic criteria for respiratory chain disorders in adults and children. Neurology 2002;59(9): Sundaram C, Meena AK, Uppin MS, Govindaraj P, Vanniarajan A, Thangaraj K, et al. Contribution of muscle biopsy and genetics to the diagnosis of chronic progressive external opthalmoplegia of mitochondrial origin. J Clin Neurosci 2011;18(4): Schaefer AM, Blakely EL, Griffiths PG, Turnbull DM, Taylor RW. Ophthalmoplegia due to mitochondrial DNA disease: the need for genetic diagnosis. Muscle Nerve 2005;32(1): DiMauro S, Hirano M. Mitochondrial DNA Deletion Syndromes. Editors in: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. SourceGeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; Dec 17 [updated 2011 May 3]. 18. McClelland C, Manousakis G, Lee MS. Progressive External Ophthalmoplegia. Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16 (6): Chinnery PF, DiMauro S, Shanske S, Schon EA, Zeviani M, Mariotti C et al. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder. Lancet 2004;364: Pitceathly RD, Rahman S, Hanna MG. Single deletions in mitochondrial DNA--molecular mechanisms and disease phenotypes in clinical practice. Neuromuscul Disord 2012;22(7): Van Goethem G, Martin JJ, Van Broeckhoven C. Progressive external ophthalmoplegia characterized by multiple deletions of mitochondrial DNA: unraveling the pathogenesis of human mitochondrial DNA instability and the initiation of a genetic classification. Neuromolecular Med 2003;3(Adams, #25): Ahmed N, Ronchi D, Comi GP. Genes and pathways involved in adult onset disorders featuring muscle mitochondrial DNA instability. Int J Mol Sci 2015;16(8): Bouchard JP, Brais B, Brunet D, Gould PV, Rouleau GA. Recent studies on oculopharyngeal muscular dystrophy in Quebec. Neuromuscul Disord 1997;7: S22-S Brais B. Oculopharyngeal muscular dystrophy. Handb Clin Neurol 2011; 101: Brais B, Bouchard JP, Xie YG, Rochefort DL, Chrétien N, Tomé FM et al. Short GCG expansions in the PABP2 gene cause oculopharyngeal muscular dystrophy. Nat Genet 1998;18(2): Brais B Oculopharyngeal muscular dystrophy: a late-onset polyalanine disease. Cytogenet Genome Res 2003;100(1-4): Tomé FM, Chateau D, Helbling-Leclerc A, Fardeau M. Morphological changes in muscle fibers in oculopharyngeal muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 1997;7: S63-S Tomé FM, Fardeau M. Nuclear inclusions in oculopharyngeal muscular dystrophy. Acta Neuropathol (Benjamin, #163) 1980;49: Richard P, Trollet C, Stojkovic T, de Becdelievre A, Perie S, Pouget J, Eymard B; Neurologists of French Neuromuscular Reference Centers COR- NEMUS and FILNEMUS. Correlation between PABPN1 genotype and disease severity in oculopharyngeal muscular dystrophy. Neurology 2017;88(4): Durmus H, Laval SH, Deymeer F, Parman Y, Kiyan E, Gokyigiti M et al. Oculopharyngodistal my- Νευρολογία 30:4-2021, 6-13

15 Η βλεφαρόπτωση ως εκδήλωση μυοπαθητικής συνδρομής 13 opathy is a dinstict entity: clinical and genetic features of 47 patients. Neurology 2011;76(Adams, #25): Thornton CA. Myotonic Dystrophy. Neurol Clin 2014;32(Adams, #25): Meola G, Cardani R. Myotonic dystrophies: An update on clinical aspects, genetic, pathology, and molecular pathomechanisms. Biochim Biophys Acta 2015;1852(4): Wong VA, Beckingsale PS, Oley CA, Sullivan TJ. Management of myogenic ptosis. Ophthalmology 2002;109(5): Allen RC. Genetic diseases affecting the eyelids: what should a clinician know? Curr Opin Opthalmol 2013;24(5): Romero NB, Clarke NF. Congenital myopathies. Handb Clin Neurol 2013; 113: Nance JR, Dowling JJ, Gibbs EM, Bönnemann CG. Congenital myopathies: an update. Curr Neurosci Rep 2012;12(2): North KN, Wang CH, Clarke N, Jungbluth H, Vainzof M, Dowling JJ et al. International Standard of Care Committee for Congenital Myopathies. Approach to the diagnosis of congenital myopathies. Neuromuscul Disord 2014;24(2): Robb SA, Sewry CA, Dowling JJ, Feng L, Culluo T, Lillis S et al. Impaired neuromuscular transmission and response to acetylcholinesterase inhibitors in centronuclear myopathies. Neuromuscul Disord 2011;21(6): Rodriguez Cruz PM, Sewry C, Beeson D, Jayawant S, Squier W, McWilliam R, et al. Congenital myopathies with secondary neuromuscular transmission defects; a case report and review of the literature. Neuromuscul Disord 2014; 24(12): Jungbluthy H, Voermans NC. Congenital myopathies: not only a paediatric topic. Curr Opin Neurol 2016;29(5): Snoeck M, van Engelen BG, Küsters B, Lammens M, Meijer R, Molenaar JP et al. RYR1-related myopathies: a wide spectrum of phenotypes throughout life. Eur J Neurol 2015;22(7): Dlamini N, Voermans NC, Lillis S, Stewart K, Kamsteeg EJ, Drost G et al. Mutations in RYR1 are a common cause of exertional myalgia and rhabdomyolysis. Neuromuscul Disord 2013;23(7): Böhm J, Biancalana V, Malfatti E, Dondaine N, Koch C, Vasli N et al J. Adult-onset autosomal dominant centronuclear myopathy due to BIN1 mutations. Brain 2014; 137(12): Garibaldi M, Böhm J, Fattori F, Koch C, Surace C, Ottaviani P et al. Novel dominant mutation in BIN1 gene causing mild centronuclear myopathy revealed by myalgia and CK elevation J Neuromuscul Dis 2016;3(1): Echaniz-Laguna A, Biancalana V, Böhm J, Tranchant C, Mandel JL, Laporte J. Adult centronuclear myopathies: A hospital-based study. Rev Neurol (Liantinioti, #167) 2013;169(8-9): Savarese M, Musumeci O, Giugliano T, Rubegni A, Fiorillo C, Fattori F et al. Novel findings associated with MTM1 suggest a higher number of female symptomatic carriers. Neuromuscul Disord 2016;26(4-5): Biancalana V, Scheidecker S, Miguet M, Laquerrière A, Romero NB, Stojkovic T et al. Affected female carriers of MTM1 mutations display a wide spectrum of clinical and pathological involvement: delineating diagnostic clues. Acta Neuropathol 2017 Jul 6 [Epub ahead of print]. 48. Groen WB, Leen WG, Vos AM, Cruysberg JR, van Doorn PA, van Engelen BG. Ptosis as a feature of late-onset glycogenosis type II. Neurology 2006;67(12): Tajsharghi H, Hilton-Jones D, Raheem O, Saukkonen AM, Oldorfs A, Udd B. Human disease caused by loss of fast IIa myosin heavy chain due to recessive MYH2 mutations. Brain 2010;133(5): Chéraud C, Froissart R, Lannes B, Echaniz-Laguna A. A novel variant in the PYGM gene causing late-onset limb-girdle myopathy, ptosis, and camptocormia. Muscle Nerve 2017 Jan Damato V, Alboini PE, Mastrorosa A, Dickmann A, Colosimo C, Evoli A. When myasthenia gravis is not all. J Neurol 2014;261(4): Wheatcroft S, Elston J. Unilateral ptosis due to isolated involvement of the levator muscle in acute orbital myositis. Br J Ophthalmol 1999;83: Dinakaran S, Singh AD, Rennie IG. Orbital amyloidosis presenting as ptosis. Eye (Lond) 2005;19: Νευρολογία 30:4-2021, 6-13

16 14 REVIEW ARTICLE ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ 1. x ΧΡΌΝΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗΣ ΑΠΟΜΥΕΛΙΝΩΤΙΚΉ ΠΟΛΥ- ΝΕΥΡΟΠΆΘΕΙΑ (CIDP) ΣΕ ΑΓΌΡΙ 3 ΕΤΏΝ. ΠΕΡΙΓΡΑΦΉ ΠΕΡΊΠΤΩΣΗΣ ΚΑΙ ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΊΑΣ Μούσκου Στέλλα 1, Γεωργάλα Μαρία 2, Βάρτζελης Γιώργος 3, Κορώνα Αναστασία 1, Αμουντζά Γεωργία 3, Γαρούφη Αναστασία 3, Μαστρογιάννη Σωτηρία 1, Βούδρης Κωνσταντίνος 1, Κατσαρού-Πεκτασίδη Ευσταθία 1 1 Νευρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών, «Π. & Αγλαΐα Κυριακού» 2 Νευρολόγος, Κλινικός Νευροφυσιολόγος 3 Β Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών, «Π. & Αγλαΐα Κυριακού» Περίληψη Η χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP) στα παιδιά, αποτελεί σπάνιο νόσημα του περιφερικού νευρικού συστήματος, που οδηγεί σε απομυελίνωση και αξονική βλάβη. Η CIDP συχνά εκλαμβάνεται αρχικά ως σύνδρομο Guillain-Barre, του οποίου θεωρείται χρόνια εξέλιξη. Περιγράφεται η περίπτωση ασθενούς 3 ετών καθώς και οι διαγνωστικοί και θεραπευτικοί προβληματισμοί. Λέξεις ευρετηρίου: χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια, παιδιά, ηλεκρονευρογράφημα CHRONIC ΙNFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY (CIDP) IN A 3-YEAR-OLD BOY. A CASE REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE Mouskou Stella 1, Georgala Maria 2, Vartzelis Georgios 3, Korona Anastasia 1, Amountza Georgia 3, Garoufi Anastasia 3, Mastroyianni Sotiria 1, Voudris Konstantinos 1, Katsarou-Pectasides Efstathia 1 1 Neurology Department, Children s Hospital P. & Aglaia Kyriakou", Athens 2 Neurologist, Clinician Neurophychologist 3 2 nd Department of Pediatrics, Children s Hospital P. & Aglaia Kyriakou", National and Kapodistrian University of Athens, Athens Abstract Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) in children is a rare disease of the peripheral nervous system, leading to demyelination and axial damage. CIDP is often initially thought of as Guillain- Barre syndrome. The case of a 3-year-old patient as well as the diagnostic and therapeutic concerns are described. Key words: chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), children, electroneurography Εισαγωγή Η χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP) στα παιδιά, αποτελεί σπάνιο νόσημα του περιφερικού νευρικού συστήματος, που οδηγεί σε απομυελίνωση και αξονική βλάβη. Συχνά εκλαμβάνεται αρχικά ως σύνδρομο Guillain-Barre, του οποίου θεωρείται χρόνια εξέλιξη. Η CIDP αποτελεί μια χρόνια μονοφασική, προοδευτική ή υποτροπιάζουσα συμμετρική-αισθητικοκινητική διαταραχή, η οποία φτάνει στην κορύφωση της μετά από 8 εβδομάδες, σε αντίθεση με το σ. Guillain-Βarre το οποίο αποτελεί οξεία και αυτοπεριοριζόμενη νόσο. Παρατηρείται κυρίως στους ενήλικες (1-1.9 ανά περιπτώσεις) ενώ στους ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 20 ετών, η συχνότητα εμφάνισης είναι σαφώς μικρότερη (0,48/ ) 1-3. Μεγαλύτερη υποκατηγοριοποίηση αναδεικνύει ποσοστό εμφάνισης μόλις 0.23 και 0.48/ στην ηλικιακή ομάδα 0-9 ετών, στην οποία ανήκει και ο ασθενής μας, και ετών, αντίστοιχα. Όπως αναμένεται, η συχνότητα εμφάνισης Νευρολογία 30:4-2021, 14-23

17 Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP) σε αγόρι 3 ετών 15 του συνδρόμου Guillain-Βarre (GBS) με το οποίο και πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί, είναι πολύ μεγαλύτερη ( / στις ηλικίες <18 ετών) 4. Παρουσιάζεται η περίπτωση αγοριού με καλή έκβαση, στο οποίο η διάγνωση έγινε στην ηλικία των 3 ετών, λόγω της σπανιότητας της νόσου στην παιδική ηλικία. Περιγραφή περίπτωσης Αγόρι 3 ετών με καλή ψυχοκινητική ανάπτυξη και ελεύθερο οικογενειακό ιστορικό, παρουσίασε από 20μέρου διαταραχές βάδισης και μυϊκή αδυναμία προοδευτικά επιδεινούμενες. Στην αντικειμενική εξέταση παρατηρήθηκε βάδιση σε ευρεία βάση, αδυναμία ανόδου σκάλας, θετικό σημείο Gower, κεντρομελική αδυναμία και απουσία τενόντιων αντανακλαστικών των κάτω άκρων. Λόγω της ηλικίας του ασθενούς η εκτίμηση διαταραχών αισθητικότητας ήταν δυσχερής. Στο ιστορικό αναφέρεται εμπύρετος ιογενής λοίμωξη προ 6 εβδομάδων. Από το γενόμενο έλεγχο στο ηλεκτρονευρομυογράφημα τα ευρήματα ήταν συμβατά με αισθητικοκινητική απομυελινωτικού τύπου πολυνευροπάθεια με block αγωγιμότητας στα άνω και κάτω άκρα. Στο ΕΝΥ διαπιστώθηκε λευκωματοκυτταρικός διχασμός (Κύτταρα: 0, λεύκωμα: 90mg/dl, γλυκόζη: 56mg/dl) και στην MRI εγκεφάλου-σπονδυλικής στήλης παρατηρήθηκε πάχυνση των ιππουριδικών ριζών με σκιαγραφική ενίσχυση. Ο ανοσολογικός έλεγχος και τα αντισώματα στον ορό έναντι EBV, CMV, VZV, HSV, ParvoΒ19, adenovirus, influenza Α και Β και parainfluenza ήταν αρνητικά καθώς και ο αντίστοιχος έλεγχος στο ΕΝΥ. Αρνητικός επίσης ήταν και ο έλεγχος για τα αντισώματα GM1, GM2, GD1a, GD1b, GQ1b, GT1a στο ΕΝΥ. Στον ασθενή χορηγήθηκε γ-σφαιρίνη (2g/kg) σε 2 μέρες και εξήλθε μερικώς βελτιωμένος (δυνατότητα ανόδου μέχρι 2 σκαλοπάτια χωρίς στήριξη). Λόγω επιδείνωσης της κλινικής του εικόνας, με κυριότερο σύμπτωμα τη δυσχέρεια έγερσης από την καθιστή θέση και στην άνοδο σκάλας, 4 και 8 εβδομάδες μετά την έξοδό του χορηγήθηκε εκ νέου γ-σφαιρίνη και τέθηκε σε αγωγή με πρεδνιζολόνη (2mg/kg/D) και vit D. Πέντε μήνες από την έναρξη της νόσου ο ασθενής παρουσίαζε σταθερή βελτίωση της μυϊκής ισχύς και τo ηλεκτρονευρομυογράφημα ανέδειξε επιδείνωση στα αισθητικά δυναμικά ενεργείας των άνω άκρων αλλά βελτίωση ως προς τη μη ύπαρξη πλέον ενεργού απονεύρωσης. Λόγω μη ιδιαίτερης βελτίωσης της κλινικής εικόνας, με εύκολη κόπωση και ανεξάρτητη βάδιση μόνο για μικρή απόσταση, αποφασίστηκε στους 5, 8 και 12 μήνες, η χορήγηση επιπλέον δόσεων γ-σφαιρίνης με παράλληλη μείωση της πρεδνιζολόνης, που οδήγησε σε σταθερή βελτίωση της κλινικής εικόνας. 17 μήνες από την έναρξη της νόσου, ο ασθενής παρουσίαζε πλήρη κινητική αποκατάσταση (μυϊκή ισχύς 5/5, απουσία σ.gower, ανεβαίνει σκάλες με εναλλαγή βηματισμού, επιγονατιδικά αντανακλαστικά εκλύονται ασθενώς). Το ηλεκτρονευρομυογράφημα που διενεργήθηκε πριν από την 5 η έγχυση της γ σφαιρίνης, ενώ θεραπευτικά συνέχιζε με παρήμερο σχήμα μικρής δόσης πρεδνιζολόνης, παρουσίαζε βελτίωση σε σχεδόν όλες τις νευρικές παραμέτρους αγωγής. Η πρεδνιζολόνη διεκόπη στους 24 μήνες αγωγής. Στην παρούσα φάση, 36 μήνες εκτός αγωγής, ο ασθενής είναι σε άριστη γενική κατάσταση, αθλείται συστηματικά και ολοκληρώνει το εμβολιαστικό πρόγραμμα. Αν και παρουσίασε εμπύρετo κατά τη διάρκεια κυρίως ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού, δεν παρατηρήθηκε υποτροπή τη νόσου. Συζήτηση Η εκδήλωση της CIDP φαίνεται να οφείλεται σε ανοσολογικού τύπου αντίδραση κατά του περιφερικού νευρικού συστήματος, με τη συμμετοχή τόσο των Τ- όσο και των Β-κυττάρων, όπως αυτό υποδηλώνεται από την απάντηση στην ανοσοθεραπεία, τα ευρήματα υπέρ φλεγμονής στη βιοψία και την ανεύρεση αυτοαντισωμάτων έναντι αντιγόνων της μυελίνης. Όπως και σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, γενετικοί αλλά και περιβαλλοντικοί παράγοντες, με κυριότερες τις λοιμώξεις, φαίνεται να αλληλοεπιδρούν στην εκδήλωση της νόσου. Η παθογένεση της CIDP περιλαμβάνει φλεγμονώδη διήθηση και τμηματική απομυελίνωση, η οποία ακολουθείται στη συνέχεια από επαναμυελίνωση, με αποτέλεσμα να προκύπτουν ελαττωματικά τμήματα που αποτελούνται από στοιβάδες, όπου η μυελίνη έχει μικρότερο πάχος (onion bulbs). Με τη διαδικασία της τμηματικής και πολυεστιακής απομυελίνωσης-επαναμυελίνωσης, ίσως εξηγείται η ιδιαίτερη πορεία της νόσου, η οποία μπορεί με την πάροδο του χρόνου να οδηγήσει σε απώλεια νευραξόνων. Η CIDP φαίνεται να είναι κυρίως Τ-cell mediated καθώς στην παιδική ηλικία δεν έχουν ανευρεθεί ειδικά αντισώματα. Στους ενήλικες ασθενείς ανευρίσκεται πιθανό αυτοαντίσωμα, έναντι της Ρ0 πρωτεΐνη της μυελίνης, σε ποσοστό έως και 20%. Στα παιδιά, δεν υπάρχουν αναφορές για ανεύρεση anti-gm1, anti- MAG ή άλλων αντισωμάτων και για το λόγο αυτό δεν αποτελούν μέρος του ελέγχου ρουτίνας στους παιδιατρικούς ασθενείς 5-7. Μελετώντας την πορεία του σ. Guillain-Βarre και της CIDP, των δύο καταστάσεων που μπορεί να αποτελούν μέρος της ίδιας κατάστασης, φαίνεται η CIDP να είναι το αποτέλεσμα παράτασης της επιβίωσης των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων, τα οποία λόγω ελαττωματικής λειτουργίας της οδού Fas δεν οδηγούνται σε απόπτωση. Αντίθετα στο σ. Guillain- Βarre, λόγω διατήρησης του μηχανισμού απόπτωσης, η νόσος παρουσιάζει αυτοπεριοριζόμενη πορεία. Με βάση αυτό το μηχανισμό, τα στεροειδή φαίνεται να είναι αποτελεσματικά στη CIDP και όχι στο σ. Guillain- Βarre, καθώς είναι γνωστή η δράση των στεροειδών στην αποκατάσταση της απόπτωσης των Τ-κυττάρων 8. Νευρολογία 30:4-2021,14-23

18 16 Μούσκου Στέλλα και συν. Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου περιλαμβάνουν συμμετρική (σπανιότερα ασύμμετρη και κυρίως στα αρχικά στάδια της νόσου) προοδευτική μυϊκή αδυναμία, κυρίως των κάτω άκρων, η οποία εκδηλώνεται συνήθως με διαταραχές βάδισης και συχνές πτώσεις ενώ ως πρώτο σύμπτωμα μπορεί να αναφερθεί δυσκολία στην άνοδο σκάλας, όπως και στον ασθενή που περιγράφουμε. Μυϊκή αδυναμία των άνω άκρων μπορεί επίσης να παρουσιαστεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ενώ σπανιότερα αναφέρεται ότι μπορεί να αποτελεί και το μοναδικό σύμπτωμα της νόσου. Τα εν τω βάθει τενόντια αντανακλαστικά εκλύονται ασθενώς ή απουσιάζουν. Στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών τα κινητικά συμπτώματα επικρατούν σαφώς καθώς οι διαταραχές αισθητικότητας δεν μπορούν να εκτιμηθούν με αξιοπιστία στις μικρές ηλικίες Όταν όμως υπάρχουν, περιλαμβάνουν παραισθησίες, δυσαισθησίες και αιμωδίες Η συμμετοχή των κρανιακών νεύρων δεν είναι συχνή στη CIDP (5%) 16, με τη διπλωπία να αποτελεί το συχνότερο σύμπτωμα 1, 9, 10, 13, 17. Άλλα οφθαλμοκινητικά συμπτώματα περιλαμβάνουν βλεφαρόπτωση, μερική πάρεση απαγωγού ν., ανισοκορία Προσβολή του προμήκη μπορεί να οδηγήσει σε δυσκαταποσία, δυσαρθρία και δεσμιδώσεις γλώσσας 18. Έχει επίσης αναφερθεί αδυναμία των μυών του προσώπου ενώ έχει περιγραφεί μόνο ένας ασθενής με νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα 21. Στη CIDP τα συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα δεν είναι τόσο συχνά όσο στο σ. Guillain Barre. Ο Ryan et al περιγράφουν 3 παιδιά (από συνόλου 16) με ήπια συμπτωματολογία από το αναπνευστικό σύστημα, ενώ μόνο σε μία και μοναδική περίπτωση ασθενής 11 ετών, λόγω ετερόπλευρης πάρεσης του φρενικού νεύρου, οδηγήθηκε σε αναπνευστική ανεπάρκεια 12, 22. Η διαφορική διάγνωση της CIDP από το GBS δεν είναι πάντα εύκολη, καθώς η αρχική εκδήλωση των δύο αυτών καταστάσεων είναι πολλές φορές ίδια. Όπως αναφέρεται και στη μεγαλύτερη ίσως μελέτη κοορτής σε παιδιά με CIDP, η πορεία της νόσου στα παιδιά είναι κυρίως υποτροπιάζουσα ή πολυφασική (61%) και λιγότερο μονοφασική (39%). Παρουσιάζουν επίσης μια πιο παρατεταμένη-χρόνια έναρξη των συμπτώματα (> 8 εβδ.) όπως αυτό παρατηρήθηκε στο 60 %των ασθενών 23 αλλά και στο δικό μας ασθενή. Παράγοντες που κατευθύνουν πιο πολύ στη διάγνωση της CIDP περιλαμβάνουν: μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από την έναρξη των συμπτωμάτων μέχρι την πλήρη εξέλιξη της νόσου (nadir), μειωμένες πιθανότητες αναπνευστικής ανεπάρκειας και ανάγκης μηχανικής υποστήριξης, συχνότερη προβολή αισθητικού τύπου διαταραχών, σπανιότερη συμμετοχή του αυτόνομου νευρικού συστήματος και/ή αδυναμία μυών του προσώπου και συχνότερη διατήρηση της ικανότητας για ανεξάρτητη βάδιση 24, 25. Τα διαγνωστικά κριτήρια της CIDP στα παιδιά αναθεωρήθηκαν στο 88th ENMC Ιnternational Workshop το Τα κριτήρια περιλαμβάνουν ευρήματα από την κλινική εικόνα, την ηλεκτροφυσιολογική μελέτη και το ΕΝΥ. Σύμφωνα με τα κριτήρια αυτά η διάγνωση της CIDP μπορεί να θεωρηθεί ως βέβαιη ή πιθανή. (Πίνακας 1). Σύμφωνα με τα αναθεωρημένα αυτά κριτήρια, ο ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος είναι βασικός για την επιβεβαίωση της διάγνωσης και δεν θα πρέπει να παραλείπεται. Σε αρκετές περιπτώσεις αποτελεί και το μοναδικό παθολογικό εύρημα που συνηγορεί υπέρ της διάγνωσης της CIDP καθώς από νωρίς, με την έναρξη των συμπτωμάτων, ανευρίσκονται και οι πρώτες ενδείξεις απομυελίνωσης. Αν τα αποτελέσματα του αρχικού ηλεκτροφυσιολογικού ελέγχου δεν πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια για CIDP, συνιστάται επανάληψη της μελέτης, αν η εικόνα του ασθενούς είναι συμβατή 26, 27. Η εξέταση για αυξημένο λεύκωμα στο ΕΝΥ παρέχει σημαντικές πληροφορίες υπέρ της διάγνωσης, καθώς αυτό ανευρίσκεται αυξημένο στο 86% των περιπτώσεων 28, 29. Όσον αφορά στη βιοψία, σύμφωνα με τα κριτήρια αυτά, δεν θεωρείται απαραίτητη. Μοναδική ένδειξη αποτελούν οι άτυπες περιπτώσεις της νόσου, όταν η διάγνωση δεν είναι ξεκάθαρη, ακόμα και μετά τη διενέργεια του ΗΜΓ, καθώς και στη διαφορική διάγννωση άλλων νοσημάτων όπως οι χρόνιες επίκτητες πολυνευροπάθειες, η αγγειίτιδα, λοιμώξεις, σαρκοείδωση ή αμυλοείδωση. Στην πραγματικότητα τα ευρήματα της βιοψίας νεύρου δεν είναι ούτε ειδικά ούτε απαραίτητα για τη διάγνωση 5, 18, 30. Όσον αφορά στα ευρήματα της MRI, και αυτά επίσης δεν αποτελούν μέρος των διαγνωστικών κριτηρίων. Σε πληθυσμό ενηλίκων, στο 60% παρατηρήθηκε πάχυνση των ιππουριδικών ριζών με αυξημένη ένταση σήματος στην Τ2 ακολουθία 31. Οι Vaisar και Midroni μελέτησαν 16 ασθενείς ηλικίας ετών με CIDP. Στους 11/16 διαπιστώθηκε αυξημένη πρόσληψη σκιαγραφικού στις ιππουριδικές ρίζες ενώ στην ομάδα των μαρτύρων, που αποτελούσαν ασθενείς με άλλες περιφερικού τύπου νευροπάθειες, δεν παρατηρήθηκε σε κανένα. Τα ευρήματα αυτά, όταν υπάρχουν, σαφώς και μπορεί να υποστηρίξουν τη διάγνωση της CIDP ενώ δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι παρόμοια ευρήματα μπορεί να παρατηρηθούν και σε κληρονομικές νευροπάθειας, όπως η Charcot-Marie-Tooth Επιπλέον τα ευρήματα αυτά δεν φαίνεται να συσχετίζονται με τη σοβαρότητα ή την ενεργότητα της νόσου 5, 23. Στον δικό μας ασθενή, τέθηκε από την αρχή ως πιθανή η διάγνωση της CIDP. Τα ευρήματα στην MRI και στο ΕΝΥ αλλά κυρίως στον ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο ήταν συμβατά με αισθητικοκινητική απομυελινωτικού τύπου πολυνευροπάθεια. Η πορεία της νόσου με την υποτροπή με το πέρας δράσης της IVIg, έθεσε και την οριστική διάγνωση. Η προσθήκη στεροειδών, αρχικά παράλληλα με την IVIg, σταθεροποίησαν την κλινική εικόνα ενώ μαζί με τη βελτίωση των Νευρολογία 30:4-2021, 14-23

19 Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP) σε αγόρι 3 ετών 17 Πίνακας 1. Διαγνωστικά κριτήρια Χρόνιας Φλεγμονώδους Απομυελινωτικής Πολυνευροπάθειας (CIDP) στα παιδιά Κλινικά Διαγνωστικά Κριτήρια 1. Προοδευτική συμμετρική μυϊκή αδυναμία, κεντρομελική ή περιφερική των άνω και κάτω άκρων για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων. Εναλλακτικά, όταν παρατηρείται ταχεία εξέλιξη της νόσου (Guillain-Barre like), η οποία ακολουθείται από υποτροπιάζουσα ή παρατεταμένη πορεία (για περισσότερο από 12 μήνες). 2. Τα εν τω βάθει τενόντια αντανακλαστικά εκλύονται ασθενώς ή απουσιάζουν. Α1. Μείζονα Παρακλινικά Ευρήματα A.1.1. Ηλεκτροφυσιολογικά κριτήρια Οι ασθενείς πρέπει να πληρούν τουλάχιστον τρείς από τις ακόλουθες τέσσερις μείζονες ηλεκτροφυσιολογικές ανωμαλίες στα κινητικά νεύρα (ή 2 από τα μείζονα συν 2 από τα υποστηρικτικά κριτήρια): Α Μείζονα Ηλεκτροφυσιολογικά Κριτήρια 1. Μπλοκ αγωγιμότητας Α ή παθολογική χρονική διασπορά Β σε ένα ή περισσότερα κινητικά νεύρα σε περιοχές που δεν είναι επιρρεπείς στη συμπίεση Γ. 2. Μείωση στην ταχύτητα αγωγιμότητας (CV) σε δύο ή περισσότερα νεύρα: <75% της μέσης τιμής -2 SD (τυπικών αποκλίσεων) της CV για την ηλικία. 3. Παρατεταμένος περιφερικός λανθάνων χρόνος (DL) σε δύο ή περισσότερα νεύρα:>130% της μέσης τιμής +2 SD του DL για την ηλικία. 4. Απουσία F-κυμάτων ή παρατεταμένος ελάχιστος λανθάνων χρόνος (ML) σε δύο ή περισσότερα νεύρα: >130% της μέσης τιμής +2SD ML F-κύματος για την ηλικία Δ. 5. Σύσταση: Η μελέτη των κυμάτων F πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 10 επαναλήψεις. Α Υποστηρικτικά Κριτήρια 1. Όταν απουσιάζει το μπλοκ αγωγιμότητας, οι ακόλουθες μη φυσιολογικές ηλεκτροφυσιολογικές παράμετροι είναι ενδεικτικές μη ομοιόμορφης επιβράδυνσης και κατά συνέπεια μίας επίκτητης νευροπάθειας: 2. Παθολογικό αισθητικό δυναμικό ενεργείας (SNAP) του μέσου νεύρου, ενώ το SNAP του γαστροκνημιαίου νεύρου είναι φυσιολογικό. 3. Μη φυσιολογικός δείκτης περιφερικού λανθάνοντα χρόνου terminal latency index (TLI) 4. Διαφορά >10 m/s στις κινητικές CVs μεταξύ των νεύρων των άνω ή κάτω άκρων (είτε διαφορετικά νεύρα από το ίδιο άκρο, για παράδειγμα αριστερό μέσο ν. έναντι αριστερού ωλένιου ν ή το ίδιο νεύρο από διαφορετικές περιοχές για παράδειγμα δεξί έναντι αριστερού ωλένιου ν. A.1.2. Ευρήματα από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό Λεύκωμα ΕΝΥ >35 mg/dl. Κύτταρα <10 cells/mm 3. Α.1.3. Ευρήματα από τη βιοψία του νεύρου Κυρίαρχα χαρακτηριστικά απομυελίνωσης. Α1.4. Κριτήρια αποκλεισμού 1. Κλινικά χαρακτηριστικά ή ιστορικό κληρονομικής νευροπάθειας, άλλα νοσήματα ή έκθεση σε φάρμακα ή τοξίνες που είναι γνωστό ότι προκαλούν περιφερική νευροπάθεια. 2. Εργαστηριακά ευρήματα (συμπεριλαμβανομένης της βιοψίας των νεύρων ή μελέτη DNA που πιθανολογούν διαφορετική αιτιολογία εκτός από το CIDP. 3. Ηλεκτροδιαγνωστικά χαρακτηριστικά μη φυσιολογικής νευρομυϊκής σύναψης, μυοπάθειας ή νοσημάτων των προσθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού. Διαγνωστικά κριτήρια (δεν πρέπει να πληρούνται κριτήρια αποκλεισμού): 1. Επιβεβαιωμένη/Βέβαιη CIDP: (i) Υποχρεωτικά κλινικά διαγνωστικά κριτήρια. (ii) Τυπικά ευρήματα στον ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο και στο ΕΝΥ. 2. Πιθανή CIDP: (i) Υποχρεωτικά κλινικά διαγνωστικά κριτήρια. (ii) Ένα από τα 3 παρακλινικά ευρήματα. Α. Μπλοκ αγωγιμότητας: Πτώση τουλάχιστον 50% του εμβαδού της αρνητικής κορυφής ή του ύψους από αρνητική σε θετική κορυφή του κεντρομελικού σύνθετου μυϊκού δυναμικού ενεργείας ΣΜΔΕ (CMAP) αν η διάρκεια της αρνητικής κορυφής του κεντρομελικού ΣΜΔΕ είναι >130% της διάρκειας του περιφερικού ΣΜΔΕ. Β. Χρονική διασπορά: Παθολογική αν η διάρκεια της αρνητικής κορυφής του κεντρομελικού ΣΜΔΕ είναι >130% της διάρκειας του περιφερικού ΣΜΔΕ. Γ. Συστάσεις: Το μπλοκ αγωγιμότητας και η χρονική διασπορά μπορούν να αξιολογηθούν μόνο σε νεύρα των οποίων το περιφερικό ΣΜΔΕ είναι >1mV. Πρέπει να χρησιμοποιείται πάντα υπερμέγιστος ερεθισμός. Δ. Σύσταση: Η μελέτη των κυμάτων F πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 10 επαναλήψεις. Νευρολογία 30:4-2021,14-23

20 18 Μούσκου Στέλλα και συν. ευρημάτων στον επαναληπτικό ηλεκτροφυσιολογικό ελέγχο, βοήθησαν στην οριστική αποδέσμευση από τη θεραπεία. Ο αρχικός ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος του ασθενή μας, έγινε στις 3 περίπου εβδομάδες από την έναρξη των συμπτωμάτων. Είχε μπλοκ αγωγιμότητας = 50% σε 3 από τα 3 κινητικά νεύρα που εξετάστηκαν (μέσο, περονιαίο, κνημιαίο) σε επίπεδα μη επιρρεπή σε συμπιεστικές βλάβες, χωρίς παθολογική χρονική διασπορά (Εικόνες 1, 2, 3). Είχε μείωση της κινητικής ταχύτητας αγωγής κατά 30% της κατώτερης φυσιολογικής τιμής (ταχύτητα στο 70% της ΚΦΤ) στα άνω άκρα και στο 87% και 65% στα κάτω άκρα. Δεν είχε παρατεταμένο περιφερικό λανθάνοντα χρόνο σε κανένα νεύρο. Είχε μη παραγόμενα κύματα F και στα 3 κινητικά νεύρα (Εικόνες 4, 5). Είχε μειωμένο ύψος του αισθητικού δυναμικού ενεργείας και επιβράδυνση της αισθητικής ταχύτητας αγωγής σε 3 από 3 αισθητικά νεύρα στα άνω άκρα (μέσο, ωλένιο, κερκιδικό) (Εικόνες 6, 7, 8) και μη παραγόμενο δυναμικό ενεργείας σε 2 από 2 αισθητικά νεύρα στα κάτω άκρα (επιπολής περονιαίο, γαστροκνημιαίο) (Εικόνες 9, 10). Πληρούσε 3 από τα 4 μείζονα ηλεκτροφυσιολογικά κριτήρια και ένα υποστηρικτικό κριτήριο (2). Η εξέταση επαναλήφθηκε 5 μήνες αργότερα κατά τη μείωση των κορτικοστεροειδών, καθώς παρά την αρχική σημαντική κλινική βελτίωση ο ασθενής παρουσίασε στασιμότητα. Είχε μπλοκ αγωγιμότητας σε 4 από τα 4 κινητικά νεύρα (μέσο, ωλένιο, περονιαίο, κνημιαίο), χωρίς μεταβολή στο ύψος των περιφερικών ΣΜΔΕ. Είχε επιβράδυνση της κινητικής ταχύτητας αγωγής κατά 45% στο 55% της ΚΦΤ στα άνω και κατά 30-35% στο 65-70% της ΚΦΤ στα κάτω άκρα. Δεν είχε παρατεταμένο περιφερικό λανθάνοντα χρόνο σε κανένα κινητικό νεύρο. Είχε παραγόμενα κύματα F αλλά με παρατεταμένο ελάχιστο λανθάνοντα χρόνο για την ηλικία του σε όλα τα κινητικά νεύρα κατά >/=100%, τιμή περίπου 200% του ML. Τα αισθητικά δυναμικά ενεργείας ήταν μη παραγόμενα σε όλα τα νεύρα μέσο, ωλένιο, κερκιδικό, επιπολής περονιαίο και γαστροκνημιαίο. Πληρούσε και πάλι, 3 στα 4 μείζονα ηλεκτροφυσιολογικά κριτήρια και ένα υποστηρικτικό (2). Σε σύγκριση με την προηγούμενη εξέταση υπήρχε βελτίωση ως προς τα παραγόμενα κύματα F και τη μη ύπαρξη πλέον ενεργού απονεύρωσης αλλά επιδείνωση ως προς τα μη παραγόμενα αισθητικά δυναμικά ενεργείας. Τέσσερις μήνες αργότερα, ενώ ο ασθενής είχε σαφή κλινική βελτίωση, η εξέταση επαναλήφθηκε. Μπλοκ αγωγιμότητας παρατηρήθηκε σε 3 από τα 4 κινητικά νεύρα-μεσο, ωλένιο, κνημιαίο αλλά όχι στο περονιαίο. Επιβράδυνση της κινητικής ταχύτητας αγωγής είχε το μέσο και ωλένιο 68% της ΚΦΤ, ενώ στο περονιαίο και κνημιαίο ν. ήταν φυσιολογική. Το ύψος του ΣΜΔΕ ήταν ακόμα μειωμένο αλλά παρουσίαζε βελτίωση. Ο ελάχιστος λανθάνων χρόνος των κυμάτων F του μέσου, ωλενίου και κνημιαίου ήταν παρατεταμένος 30-40% αλλά με σαφή βελτίωση. Τα αισθητικά δυναμικά ενεργείας του μέσου και ωλενίου ν. είχαν φυσιολογικό ύψος αλλά επιβράδυνση της αισθητικής ταχύτητας αγωγής, ενώ ακόμα δεν παραγόταν αισθητικό δυναμικό ενεργείας από το κερκιδικό, το επιπολής περονιαίο και το γαστροκνημιαίο. Συνολικά παρατηρείται βελτίωση της εξέτασης όμως σύμφωνα με τα διαγνωστικά κριτήρια πληρούνται ακόμα 3 μείζονα κριτήρια και 1 υποστηρικτικό. Θεραπεία Η αποτελεσματική θεραπεία της CIDP έχει ως αφετηρία την έγκαιρη διάγνωση, όταν ο βαθμός της αξονικής βλάβης είναι σχετικά ήπιος. Όταν υπάρχει σημαντική δευτερογενής αξονική βλάβη, η ανταπόκριση στη θεραπεία ενδέχεται να είναι ελλιπής. Οι στόχοι της θεραπείας πρέπει να είναι ο έλεγχος της φλεγμονής και η αναχαίτιση της διαδοχικής απομυελίνωσης, με σκοπό τη βελτίωση της αδυναμίας, την πρόληψη της αναπηρίας και τη διατήρηση της ύφεσης. Είναι σημαντικό η επίτευξη των στόχων αυτών να συνδυάζεται με τις ελάχιστες, σχετιζόμενες με τη θεραπεία, ανεπιθύμητες ενέργειες 1, 35. Γενικά, οι θεραπευτικές επιλογές πρώτης γραμμής για την CIDP περιλαμβάνουν κυρίως την ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη και τα κορτικοστεροειδή, αλλά και την πλασμαφαίρεση. Η ενδοφλέβια έγχυση γ σφαιρίνης (IVIg) είναι συχνά η πρώτη επιλογή, καθώς η βελτίωση μπορεί να είναι εμφανής σχετικά γρήγορα. Από την έναρξη της χρήσης Εικόνα 1. Κινητικό μέσο ν., μείωση ταχύτητας και μπλοκ Εικόνα 2. Κινητικό περονιαίο ν., μείωση ταχύτητας και μπλοκ Νευρολογία 30:4-2021, 14-23

21 Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP) σε αγόρι 3 ετών 19 Εικόνα 3. Κινητικό κνημιαίο ν., μείωση ταχύτητας και μπλοκ Εικόνα 4. Κύματα F μέσου ν., μη παραγόμενα Εικόνα 5. Κύματα F περονιαίου ν., μη παραγόμενα Εικόνα 6. Αισθητικό μέσο ν., μείωση ύψους και ταχύτητας Εικόνα 7. Αισθητικό ωλένιο ν., μείωση ύψους και ταχύτητας Εικόνα 8. Αισθητικό κερκιδικό ν., μείωση ύψους και ταχύτητας Εικόνα 9. Αισθητικό περονιαίο ν., μη παραγόμενο Εικόνα 10. Αισθητικό γαστροκνημιαίο ν., μη παραγόμενο Νευρολογία 30:4-2021,14-23

22 20 Μούσκου Στέλλα και συν. της IVIG στις αρχές της δεκαετίας του 80, έχει φανεί ότι η IVIG έχει πολλαπλές δράσεις στο ανοσολογικό σύστημα, οι οποίες μπορεί να ωφελούν στην CIDP: παρέχει αντι-ιδιοτυπικά αντισώματα, αναστέλλει τους υποδοχείς Fc μακροφάγων, τη δραστηριότητα του συμπληρώματος και τροποποιεί τη λειτουργία των κεντρικών Β- και Τ-κυττάρων 36, 37. H IVIg έχει φανεί ότι είναι εξίσου αποτελεσματική με την πλασμαφαίρεση αλλά και με τη χορήγηση στεροειδών στους ενήλικες ασθενείς με CIDP 38. Η αρχική δόση είναι συνήθως μεγάλη, συγκριτικά με τη δόση που χορηγείται όταν στόχος είναι η αντικάτάσταση αντισωμάτων, καθώς η χαμηλή αυτή δόση μπορεί να οδηγήσει σε αρνητική προφλεγμονώδη δραστηριότητα, πιθανά μέσω της αλληλεπίδρασης με συμπληρωματικούς και ενεργοποιητικούς υποδοχείς του κρυσταλλοποιημένου τμήματος της IgG (FcγRs) 8. Καθώς ο χρόνος ημίσειας ζωής της IVIg είναι μέρες, η μέγιστη θεραπευτική κλινική βελτίωση παρατηρείται δυο εβδομάδες από τη χορήγησή της. Για το λόγο αυτό προτείνεται να χορηγούνται δόσεις συντήρησης με σκοπό τη διατήρηση των επιπέδων ανοσοσφαιρίνης στον ορό σε σταθερό επίπεδο. Έτσι, μετά την αρχική χορήγηση 2 g/kg για 2-5 ημέρες, συνιστάται να ακολουθεί χορήγηση 1 g/ kg με μεσοδιάστημα 3-6 εβδομάδων 26, 28, 39. Μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων, η χορήγηση της IVIG συνεχίζεται με μεγαλύτερα όμως μεσοδιαστήματα, με απώτερο σκοπό την οριστική διακοπή της 23, 40. Στη δοκιμή αποτελεσματικότητας IVIG στη CIDP, η συνεχιζόμενη θεραπεία με IVIG κάθε 3 εβδομάδες συνέβαλε στη διατήρηση της ύφεσης 37. Ο Brannagan και οι συνεργάτες του προτείνουν ως δόση συντήρησης 0,5g/kg κάθε 2 εβδομάδες 36, ενώ έχει προταθεί και η χορήγηση 1g/kg σε δύο μέρες/μήνα ή ακόμα 0,8g/ kg ανά εβδομάδα. Δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες για το χρονικό διάστημα που θα πρέπει να συνεχιστεί η θεραπεία 28, 41, 42. Στην μελέτη ICE (IVIG CIDP Efficacy trial), που ουσιαστικά οδήγησε στην έγκριση από το FDA της θεραπευτικής αυτής πρότασης, η σταθερή χορήγηση IVIG κάθε τρεις εβδομάδες συνέβαλε στη διατήρηση της ύφεσης της νόσου 37. Στη μελέτη των McMillan et al, η χορήγηση IVIG ως φάρμακο 1 ης γραμμής οδήγησε σε βελτίωση της κλινικής εικόνας στο 80% των παιδιών, εύρημα συμβατό με το σύνολο των μελετών από άλλα παιδιατρικά κέντρα 23. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση της ανοσοσφαιρίνης αναφέρονται γενικά ήπιες και περιλαμβάνουν κυρίως κεφαλαλγία, ναυτία, εξάνθημα, πυρετό, λοίμωξη. Σε ενήλικες ασθενείς αναφέρονται και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως π.χ. πνευμονική εμβολή, επηρεασμένη νεφρική λειτουργία 37, 42, 43. Η πρώτη αναφορά για τη χρήση των στεροειδών στη CIDP έγινε το Έκτοτε τα στεροειδή αποτελούν θεραπευτική επιλογή πρώτης γραμμής, χωρίς να έχει πλήρως διευκρινιστεί ο ακριβής μηχανισμός δράσης. Το ευρέως αποδεκτό σχήμα για τη χρήση κορτικοστεροειδών είναι η από του στόματος χορήγηση πρεδνιζόνης 1-2 mg/kg ημερησίως ή σε παρήμερο σχήμα για τουλάχιστον 12 εβδομάδες, καθώς η βελτίωση των συμπτωμάτων παρατηρείται κατά μέσο όρο μεταξύ 2 εβδομάδων και 2 μηνών 8, 28. Έχει αναφερθεί σε μικρό αριθμό ασθενών, και η ενδοφλέβια χορήγηση υψηλής δόσης μεθυλπρεδνιζολόνης (15-20mg/kg/μέρα για 3 μέρες) πριν από του στόματος χορήγηση πρεδνιζόνης. Εάν υπάρχει ανταπόκριση στη θεραπεία, συνιστάται σταδιακή μείωση της δόσης σε ένα επίπεδο συντήρησης για τουλάχιστον 1-2 χρόνια και εν συνεχεία θα πρέπει να εξετάζεται ενδεχόμενη διακοπή του φαρμάκου. Έχουν προταθεί επίσης σχήματα συντήρησης με 2 mg/kg ημερησίως για διάστημα 3-8 ημερών κάθε 4 εβδομάδες ή 2 mg/kg σε παρήμερο σχήμα. Ωστόσο, οι συνιστώμενες περίοδοι συντήρησης δεν έχουν καθοριστεί. Στην περίπτωση «αντίστασης στα στεροειδή» που εκφράζεται είτε μέσω μειωμένης ανταπόκρισης είτε όπως αυτή φαίνεται από την ανάγκη αύξησης της χορηγούμενης δόσης, η συγχορήγηση γ-σφαιρίνης φαίνεται να επηρεάζει θετικά, πιθανό μέσω καταστολής των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών 8. Πρέπει επίσης να αναφερθεί, ότι η χορήγηση στεροειδών δεν φαίνεται να προσφέρει στην αντιμετώπιση της αμιγώς κινητικής CIDP, ενώ πιθανολογείται ότι μπορεί ακόμη και να οδηγήσει σε επιδείνωση 29, 37. Επιπλέον, δεν πρέπει να παραβλέπονται οι σοβαρές συστηματικές παρενέργειες από τη μακροχρόνια χρήση των κορτικοστεροειδών όπως οστεοπενία, αύξηση του σωματικού βάρους, επιβράδυνση ανάπτυξης, υπέρταση και υπεργλυκαιμία. Στην πράξη, οι περίοδοι διατήρησης της χορήγησης στεροειδών διαφέρουν ανάλογα με τον ασθενή ενώ η εμφάνιση υποτροπών κατά τη διάρκεια της αποδέσμευσης από τα κορτικοστεροειδή ή λίγο μετά τη διακοπή του φαρμάκου δεν είναι σπάνια. Στους ενήλικες αναφέρεται ποσοστό έως και 70% 26, 35, 44. H αποτελεσματικότητα των στεροειδών στη θεραπεία της CIDP είναι ευρέως αποδεκτή τόσο συγκριτικά με placebo όσο και με την IVIg. To 2001 σε μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική διπλή-τυφλή μελέτη για τη θεραπεία της CIDP σε ενήλικες, φάνηκε ότι η χορήγηση 60 mg πρεδνιζολόνης από το στόμα για 6 εβδομάδες (συμπεριλαμβανομένου και του tapering) είναι εξίσου αποτελεσματική με την ενδοφλέβια χορήγηση IVIg 2.0 g/kg σε 1-2 μέρες 45, 46. Ο McMillan et al συγκρίνοντας τα δεδομένα από μεγάλο αριθμό μελετών σε παιδιά με CIDP, αναφέρουν ότι το αποτέλεσμα ήταν κοινό καθώς η χορήγηση IVIg και στεροειδών σαν θεραπεία 1ης γραμμής ήταν εξίσου αποτελεσματική. Η ανοσορυθμιστική δράση της πλασμαφαίρεσης βασίζεται στην ταχεία απομάκρυνση των κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων, ανοσοσυμπλεγμάτων, κυτοκινών και άλλων προφλεγμονωδών μορίων. Η βελτίωση του ασθενούς όσον αφορά στην αποκατάσταση της αναπηρίας αλλά και της κινητικής ταχύτητας αγωγής των προσβεβλημένων νεύρων είναι γρήγορη 46. Το 40-65% των ασθενών παρουσιάζει Νευρολογία 30:4-2021, 14-23

23 Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP) σε αγόρι 3 ετών 21 βελτίωση με την πλασμαφαίρεση 47. Όμως, η διάρκεια του θεραπευτικού αποτελέσματος είναι περιορισμένη (2-4 εβδομάδες), λόγω της ανασύνθεσης ή ακόμα και της rebound παραγωγής των αντίστοιχων αυτοαντισωμάτων. Λόγω του φαινομένου αυτού, στις χρόνιες περιπτώσεις η πλασμαφαίρεση πρέπει να συνδυάζεται με τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής 8, 45. Η επιλογή της ως θεραπευτική μέθοδος στα παιδιά είναι περιορισμένη συγκριτικά με τους ενήλικες, λόγω των πιθανών επιπλοκών κατά τη διάρκεια της θεραπείας (καρδιαγγειακές επιπλοκές, θρόμβωση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, σηψαιμία κα) αλλά και από την αναγκαία προϋπόθεση της τοποθέτησης κεντρικού καθετήρα. Όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα της, η πλασμαφαίρεση σαν θεραπεία 1 ης γραμμής στα παιδιά με CIDP, φαίνεται να είναι μικρότερη, συγκριτικά με τις άλλες θεραπευτικές προτάσεις 23. Συνολικά περίπου το 66% των ασθενών ανταποκρίνονται σε μία από τις θεραπείες πρώτης γραμμής. Ανοσοκατασταλτικά, όπως η αζαθειοπρίνη, η μεθοτρεξάτη και η κυκλοσπορίνη Α μπορούν να χρησιμοποιηθούν, όταν η απάντηση στις θεραπευτικές επιλογές πρώτης γραμμής είναι ανεπαρκής. Σε δυσεπίλυτες περιπτώσεις, παρά τις συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, η κυκλοφωσφαμίδη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική. Σε επιλεγμένους ασθενείς μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί η εκλεκτική ανοσοθεραπεία με παραγόντες όπως η μυκοφαινολάτη μοφετίλ (mycophenolate mofetil) και το rituximab, (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της protein CD20) καθώς και η ιντερφερόνη beta-1α 8. Η αζαθειοπρίνη αποτελεί από την κατηγορία αυτή, το πιο συχνά χορηγούμενο φάρμακο στα παιδιά αυτά, κυρίως σε συγχορήγηση με στεροειδή με αβέβαιη όμως απάντηση. Τα δεδομένα από τη χορήγηση των παραγόντων αυτών στα παιδιά με CIDP είναι περιορισμένα και τις περισσότερες φορές αντικρουόμενα 23, 48. Στους ενήλικες ασθενείς, 15% των περιπτώσεων παραμένει ανθεκτικό στη θεραπεία 35, 48. Όσον αφορά στην πορεία της νόσου, αν και δεν είναι δυνατό κανείς να την προβλέψει, η CIDP στα παιδιά φαίνεται να έχει πιο ευνοϊκό μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα από ότι στους ενήλικες. Είναι κυρίως υποτροπιάζουσα ή πολυφασική και λιγότερο μονοφασική. Η βελτίωση των συμπτωμάτων παρατηρείται κατά μέσο όρο μεταξύ 2 εβδομάδων και 2 μηνών ενώ σχετικά συχνά παρατηρούνται υποτροπές με άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα 1, 23. Ο αλγόριθμος θεραπείας για το CIDP στα παιδιά δεν είναι ακόμη σαφής. Αποτελεσματικός φαίνεται να είναι ο συνδυασμός της IVIG και των στεροειδών ενώ απαιτείται περισσότερη έρευνα για τον προσδιορισμό της βέλτιστης θεραπευτικής στρατηγικής. Βιβλιογραφία 1. Karimi N, Sharifi Razavi A, Zarvani A, Cheraghmakani H Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy in Children: A Review of Clinical Characteristics and Recommendations for Treatment J Pediatr Rev, 2015 July;3(2):e2269 DOI: /jpr Iijima M, Koike H, Hattori N, et al. Prevalence and incidence rates of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in the Japanese population. British Medical Journal 2008;79(9):1040e3. 3. Antoinetta G.M. Riekhoff a, *, Chris Jadoul b, Rudy Mercelis a, Patrick Cras a, Berten P.G.M. Ceulemans. Childhood chronic inflammatory demyelinating polyneuroradiculopathy Three cases and a review of the literature Eur J ped Neur 2012;16(4): : ejpn Rabie M, Nevo Y. Childhood acute and chronic immunemediated polyradiculoneuropathies. European Journal of Paediatric Neurology 2009;13(3):209e Nevo Y, Topaloglu H. 88th ENMC international workshop: childhood chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (including revised diagnostic criteria), Naarden, The Netherlands, December 8-10, Neuromuscul Disord. 2002;12(2): Lewis RA. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurol Clin. 2007;25(1): Nevo Y. Childhood chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(4): Ripellino P., Fleetwood Th, Cantello R, Com C Review Article Treatment of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy: From Molecular Bases to Practical Considerations Hindawi Publishing Corporation Autoimmune Diseases Volume 2014, Article ID , 11 pages dx.doi.org/ /2014/ Nevo Y, Pestronk A, Kornberg AJ, et al. Childhood chronic inflammatory demyelinating neuropathies: clinical course and long-term followup. Neurology 1996;47(1):98e Simmons Z, Wald JJ, Albers JW. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in children: I. Presentation, electrodiagnostic studies, and initial clinical course, with comparison to adults. Muscle & Nerve 1997;20(8):1008e Hattori N, Ichimura M, Aoki S, et al. Clinicopathological features of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in childhood. Journal of the Neurological Sciences 1998;154(1):66e Ryan MM, Grattan-Smith PJ, Procopis PG, Morgan G, Ouvrier RA. Childhood chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical course and long-term outcome. JPNS 2000;10(6):398e Rossignol E, D Anjou G, Lapointe N, Haddad E, Νευρολογία 30:4-2021,14-23

24 22 Μούσκου Στέλλα και συν. Vanasse M. Evolution and treatment of childhood chronic inflammatory polyneuropathy. Pediatric Neurology 2007;36(2):88e Jo HY, Park MG, Kim DS, Nam SO, Park KH. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in children: characterized by subacute, predominantly motor dominant polyeuropathy with a favorable response to the treatment. Acta Neurologica Scandinavica 2010;121(5):342e Silwal,M. Pitt, R. Phadke,K. Mankad,J.E. Davison, A. Rossor, C. DeVile, M.M. Reilly,A.Y. Manzur, F. Muntoni, and P. Munot Clinical spectrum, treatment and outcome of children with suspected diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy Neuromuscul Disord Sep; 28(9): doi: /j. nmd Kokubun N, Hirata K. Neurophysiological evaluation of trigeminal and facial nerves in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve. 2007;35(2): Simmons Z, Wald JJ, Albers JW. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in children: I. Presentation, electrodiagnostic studies, and initial clinical course, with comparison to adults. Muscle Nerve. 1997;20(8): Luan X, Zheng R, Chen B, Yuan Y. Childhood chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with nonuniform pathologic features. Pediatr Neurol. 2010;43(2): Costello F, Lee AG, Afifi AK, Kelkar P, Kardon RH, White M. Childhood-onset chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy with cranial nerve involvement. J Child Neurol. 2002;17(11): Kararizou E, Karandreas N, Davaki P, Davou R, Vassilopoulos D. Polyneuropathies in teenagers: a clinicopathological study of 45 cases. Neuromuscul Disord. 2006;16(5): Stojanovic VD, Doronjski AR, Spasojevic SD, Pavlovic VS, Nikolic MM, Kovacevic BB. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, in an 8-year-old girl, complicated by deafness and kidney fibrosis. J Child Neurol. 2009;24(8): Polat M, Tosun A, Serdaroglu G, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculopathy: an atypical pediatric case complicated with phrenic nerve palsy. Turkish Journal of Pediatrics 2007;49(2):210e McMillan JH, Peter B.K, Jones HR, Darras BT Childhood chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Combined analysis of a large cohort and eleven published series Neuromuscular Disorders 23 (2013) dx.doi.org/ /j.nmd Ruts L, Drenthen J, Jacobs BC, van Doorn PA. Distinguishing acuteonset CIDP from fluctuating Guillain-Barre syndrome: a prospective study. Neurology 2010;74(21): Dionne A, Nicolle MW, Hahn AF. Clinical and electrophysiological parameters distinguishing acute-onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy from acute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2010;41(2): Van den Bergh PY, Hadden RD, Bouche P, Cornblath DR, Hahn A, Illa I, et al. European Federation of Neurological Societies/ Peripheral Nerve Society guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society - first revision. Eur J Neurol 2010;17: Shabo G, Pasman JW, van Alfen N, Willemsen MA. The spectrum of polyneuropathies in childhood detected with electromyography. Pediatr Neurol 2007;36: Markowitz JA, Jeste SS, Kang PB. Child neurology: chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in children. Neurology 2008;71:e Patel K, Bhanushali M, Muley SA. Management strategies in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurol India 2010;58: England JD, Gronseth GS, Franklin G, Carter GT, Kinsella LJ, Cohen JA, et al. Evaluation of distal symmetric polyneuropathy: the role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (an evidence-based review). Muscle Nerve 2009;39: Duggins AJ, McLeod JG, Pollard JD, Davies L, Yang F, Thompson EO, et al. Spinal root and plexus hypertrophy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 1999;122 (Pt 7): Cellerini M, Salti S, Desideri V, Marconi G. MR imaging of the cauda equina in hereditary motor sensory neuropathies: correlations with sural nerve biopsy. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21(10): Aho TR, Wallace RC, Pitt AM, Sivakumar K. Charcot-Marie-Tooth disease: extensive cranial nerve involvement on CT and MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2004;25(3): Rossi DP, Doria Lamba L, Pistorio A, Pedemonte M, Veneselli E, Rossi A. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy of childhood: clinical and neuroradiological findings. Neuroradiology. 2013;55(10): Δημητρίου Α, Ρέντζος Μ, Ζούβελου Β, Ευδοκιμίδης Νευρολογία 30:4-2021, 14-23

25 Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP) σε αγόρι 3 ετών 23 Ι Σύγχρονη Θεραπεία Χρόνιας Φλεγμονώδους Απομυελινωτικής Πολυριζονευρίτιδας (CIDP) Νευρολογία 21: , Brannagan III TH. Current treatments of chronic immune-mediated demyelinating polyneuropathies. Muscle Nerve 2009;39(5): Hughes RA. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: the ICE trial. Expert Rev Neurother 2009;9: Hughes R, Bensa S, Willison H, et al. Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 2001;50(2): Ramchandren S, Lewis RA. Chronic neuropathies: chronic inflammatory demyelinating neuropathy and its variants. Front Neurol Neurosci 2009;26: van Doorn PA, Vermeulen M, Brand A, et al. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy-clinical and laboratory characteristics associated with improvement. Arch Neurol 1991;48: Grillo JA, Gorson KC, Ropper AH, et al. Rapid infusion of intravenous immune globulin in patients with neuromuscular disorders. Neurology 2001;57: Sladky JT 1.What is the best initial treatment for childhood chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: corticosteroids or intravenous immunoglobulin? Muscle Nerve Dec;38(6): doi: /mus Desai J, Ramos-Platt L, and Mitchell WG Treatment of pediatric chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: Challenges, controversies and questions Ann Indian Acad Neurol Jul-Sep; 18(3): doi: / Dalakas MC; Medscape Advances in the diagnosis, pathogenesis and treatment of CIDP Nat Rev Neurol Aug 16;7(9): H. C. Lehmann and H.-P. Hartung, Plasma exchange and intravenous immunoglobulins: mechanism of action in immunemediated neuropathies, Journal of Neuroimmunology, vol. 231, no. 1-2, pp , M. M. Mehndiratta, R. A. Hughes, and P. Agarwal, Plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 3, Article ID CD003906, Gorson KC, Ropper AH, Weinberg DH, et al. Treatment experience in patients with anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. Muscle Nerve 2001;24: Rossignol E, D Anjou G, Lapointe N, Haddad E, Vanasse M. Evolution and treatment of childhood chronic inflammatory polyneuropathy. Pediatr Neurol 2007;36(2): Νευρολογία 30:4-2021,14-23

26 24 REVIEW ARTICLE ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Η ΤΗΛΕΪΑΤΡΙΚΉ ΓΙΑ ΤΗΝ ΆΝΟΙΑ ΣΤΗΝ ΠΕΡΊΟΔΟ ΤΗΣ ΠΑΝΔΗΜΊΑΣ COVID-19. ΠΛΕΟΝΕΚΤΉΜΑΤΑ ΚΑΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΊ Γεώργιος Παρασκευάς*, Ελένη Σιδερή*, Ιωάννα Τσαντζαλή, Αικατερίνη Θεοδώρου, Αικατερίνη Φόσκα, Αντώνης Μαυρόματος, Βασιλική Κότσαλη-Πετεινέλλη, Γεωργία Παπαγιαννοπούλου, Μαριάννα Μπρέγιαννη, Κωνσταντίνος Βουμβουράκης Ιατρείο Νοητικών Διαταραχών, Β Νευρολογική Κλινική Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» * Και οι δύο συγγραφείς συμμετείχαν εξίσου στην δημιουργία του παρόντος άρθρου Περίληψη Η πανδημία COVID-19 έχει μεγάλη επίπτωση στη σωματική και ψυχική υγεία όλων, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που πάσχουν από διάφορες μορφές άνοιας, όπως π.χ. η νόσος Alzheimer. Τα σημαντικά ποσοστά άνοιας παγκοσμίως προβληματίζουν τους γιατρούς, τις οικογένειες των ασθενών και τα συστήματα υγείας, καθώς επιπροσθέτως προκύπτει μεγάλη ανησυχία για την πιθανότητα να νοσήσουν από COVID-19. Έτσι, οι ασθενείς με άνοια μπορεί να χρειαστεί να περιμένουν πολύ καιρό για να (επαν)εξεταστούν πράγμα που σημαίνει δυσκολία σωστής διαχείρισης της νόσου, επιδείνωση των νοητικών λειτουργιών και έκπτωση στην ποιότητα και διάρκεια της ζωής τους. Γι αυτούς τους λόγους οι επαγγελματίες υγείας έχουν αρχίσει να χρησιμοποιούν πλέον την τηλεϊατρική. Φαίνεται όμως πως οι ασθενείς με άνοια δυσκολεύονται να εξοικειωθούν. Σε διάφορες μελέτες παρατηρούνται χαμηλά ποσοστά συμμετοχής, διαπιστώνοντας σημαντικά εμπόδια όπως είναι η αδυναμία των ασθενών να χειριστούν νέες τεχνολογίες και ο εξοπλισμός που χρειάζεται. Ο Π.Ο.Υ., στηρίζει μεν νέους τρόπους διαχείρισης της δημόσιας υγείας, ωστόσο, χρειάζονται πολλά ερευνητικά πρωτόκολλα για την αξιολόγηση και τεκμηρίωση των δυνατοτήτων και αποδοχής της τηλεϊατρικής. Λέξεις ευρετηρίου: άνοια, νόσος Alzheimer, COVID-19, τηλεϊατρική TELEMEDICINE FOR DEMENTIA DURING THE COVID-19 PANDEMIC. PROS AND CONS George P. Paraskevas, Eleni Sideri, Ioanna Tsantzali, Aikaterini Theodorou, Aikaterini Foska, Antonis Mavromatos, Vasiliki Kotsali-Peteinelli, Georgia Papagiannopoulou, Marianna Bregianni, Konstantinos Voumvourakis Division of Cognitive Disorders, National and Kapodistrian University of Athens, Medical School, 2 nd Department of Neurology, Attikon General University Hospital Abstract The COVID-19 pandemic has a major impact on individuals physical and mental health, including patients who suffering from various forms of dementia, such as Alzheimer's disease. Worldwide, significant rates of dementia are affecting physicians, patients' families and health systems, and raise concerns about the likelihood of developing COVID-19. Hence, patients with dementia may have to wait a long time to be (re) examined which means difficulty in managing the disease properly, deterioration of mental functions and a reduction in the quality of life and life expectancy. For these reasons, health professionals are now using telemedicine. However, it seems that patients with dementia find it difficult to get acquainted. Various studies have indicated low participation rates, noting significant barriers such as patients' inability to handle new technologies and the equipment needed. Although the WHO supports new ways of managing public health, however, many research protocols are needed to evaluate and document the possibilities and acceptance of telemedicine. Key words: dementia, Alzheimer s disease, COVID-19, telemedicine Νευρολογία 30:4-2021, 24-28

27 Η τηλεϊατρική για την άνοια στην περίοδο της πανδημίας COVID-19. Πλεονεκτήματα και περιορισμοί Εισαγωγή Η πανδημία του COVID-19 έχει προκαλέσει σοβαρές ανησυχίες σε όλους τους επιστημονικούς κλάδους σε παγκόσμιο επίπεδο [1]. Η πρωτοφανής κρίση στον τομέα της υγείας όπως και η αναγκαστική απομόνωση φαίνεται να επιφέρουν τεράστιο αντίκτυπο στη σωματική και ψυχική υγεία όλων των ατόμων [2], και μάλιστα στους πιο ευάλωτους πληθυσμούς συμπεριλαμβανομένων των ατόμων με νόσο Alzheimer και άλλες μορφές άνοιας [3]. Η συχνότητα εμφάνισης της συγκεκριμένης κατηγορίας νόσων εκτιμάται στα 50 εκατομμύρια ασθενείς, με ετήσια συχνότητα διάγνωσης πάνω από 9 εκατομμύρια παγκοσμίως [4]. Δεδομένης λοιπόν της πανδημικής διάστασης που έχει λάβει η νόσος Αlzheimer και τα ανοϊκά σύνδρομα γενικότερα [5], η «συνάντησή» της με την πανδημία COVID-19, δημιουργεί πρωτόγνωρες προκλήσεις στους ασθενείς και στις οικογένειές τους, στους γιατρούς που δραστηριοποιούνται στο χώρο της άνοιας και στα συστήματα παροχής ή υποστήριξης υπηρεσιών υγείας [3, 5]. Αλληλεπίδραση άνοιας με COVID-19 Η συχνότητα λοίμωξης από SARS-CoV-2 είναι σχεδόν τριπλάσια σε ασθενείς με άνοια σε σχέση με άτομα χωρίς νοητικές διαταραχές και είναι ήδη διπλάσια από το ήπιο στάδιο της άνοιας [6]. Δεν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις, ότι η ίδια η παθοφυσιολογική διαδικασία των ανοϊκών συνδρόμων οδηγεί με άμεσο τρόπο σε αύξηση της πιθανότητας λοίμωξης, ωστόσο σε πρόσφατη μελέτη παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος για σοβαρή νόσηση από SARS-CoV-2, σε ομοζυγώτες του ε4 αλληλίου του γονιδίου APOE, που αποτελεί γενετικό παράγοντα κινδύνου για νόσο Alzheimer [7]. Από την άλλη μεριά (α) η μεγάλη ηλικία που συνήθως έχουν οι ασθενείς, (β) ορισμένες συμπεριφορικές διαταραχές, (γ) η δυσκολία στην επιτέλεση των δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής και (δ) πολλές από τις διάφορες συν-νοσηρότητες (η συχνότητα των οποίων είναι αυξημένη στις μεγαλύτερες ηλικίες), μπορεί να αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο νόσησης ή/και τον κίνδυνο σοβαρών επιπλοκών και αυξημένης θνητότητας μετά από προσβολή από SARS-CoV-2 [8]. Είναι γνωστό ότι μερικοί ασθενείς (συνήθως στα πιο προχωρημένα στάδια, αλλά μερικές φορές και νωρίτερα) παραμελούν την προσωπική τους υγιεινή και είναι δυνατό να μην κατανοούν καλά τις προειδοποιήσεις [3], να ξεχνούν να πλύνουν τα χέρια τους ή να μην μπορούν να το πράξουν με την απαιτούμενη σχολαστικότητα και αποτελεσματικότητα [9]. Παράλληλα, μπορεί να έχει περιοριστεί η δυνατότητα ελέγχου και καταστολής της αυθόρμητης (και υπό άλλες συνθήκες επιθυμητής) ανάγκης να έλθουν σε κοινωνική-οικογενειακή επαφή με άλλα μέλη του περιβάλλοντός τους. Τα παραπάνω μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη πιθανότητα μετάδοσης του SARS-CoV-2. Tυχόν συνυπάρχοντα χρόνια νοσήματα (κυρίως αναπνευστικά ή καρδιαγγειακά) ή/και παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου αυξάνουν την πιθανότητα βαρύτερης εικόνας ή/και δυσάρεστης έκβασης σε περίπτωση νόσησης. Σε αρκετές μελέτες της επιδημίας SARS (συγγενής κορωνοϊός SARS-CoV), έχει φανεί αυξημένος κίνδυνος και νόσησης [10] και αυξημένων επιπλοκών [11] σε άτομα (ιδιαίτερα άνδρες μεγαλύτερης ηλικίας) με χρόνιες παθήσεις, γεγονός που έχει δειχθεί ήδη από προκαταρκτικές μελέτες και της παρούσας πανδημίας COVID-19 [12]. Τα παραπάνω, εκτός των άλλων, επιβάλλουν τροποποίηση στον τρόπο διεξαγωγής των κλινικών εκτιμήσεων και της παρακολούθησης αυτών των ασθενών [13]. Η ανάγκη για τηλεϊατρική Η νόσος Alzheimer όπως και οι άλλες μορφές άνοιας δεν μπορούν να απομονωθούν από την κρίση της πανδημίας COVID-19, αντιθέτως πρέπει να βρεθούν άμεσες λύσεις για την κατά το δυνατόν ομαλότερη συνύπαρξή τους. Αρχικά, ένα πολύ σημαντικό ζήτημα είναι ότι οι ασθενείς συχνά πρέπει να περιμένουν πολύ καιρό έως την κλινική (επαν)εκτίμηση [14]. Αυτό μπορεί να δημιουργήσει σημαντική επιβράδυνση στην διαγνωστική διαδικασία και/ή την εκτίμηση της πορείας της νόσου, αφού μερικοί ασθενείς, ειδικά εκείνοι που πάσχουν από προγεροντικής έναρξης νοητική έκπτωση νευροεκφυλιστικού τύπου, ή από κάποια δευτεροπαθή αίτια, μπορεί να παρουσιάζουν ταχεία εξέλιξη [2]. Η συνεπαγόμενη δυσχέρεια ορθής διαχείρισης της νόσου, ιδιαίτερα ως προς την παρακολούθηση, μπορεί με τη σειρά της να οδηγήσει σε μεγαλύτερη εξάρτηση του ασθενούς από την φάρμακο-ιατρική φροντίδα, αφού μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μεγαλύτερη ανησυχία ή/ και διέγερση [15], ταχύτερη επιδείνωση στις νοητικές λειτουργίες [16], ή/και κατάθλιψη κατά τη διάρκεια της επιδημίας, απαιτώντας επανεκτιμήσεις, που όμως αργούν να πραγματοποιηθούν, τροφοδοτώντας ένα φαύλο κύκλο, που οδηγεί σε σημαντική έκπτωση της ποιότητας ζωής τους [17]. Μείζονος σημασίας είναι η ευελιξία των επαγγελματιών υγείας, αφού έχουν βρεθεί σε μια νέα πραγματικότητα, που απαιτεί γρήγορες προσαρμογές λόγω του υψηλού κινδύνου μετάδοσης. Ως εκ τούτου, οι νευρολόγοι, ψυχίατροι, γηρίατροι, ψυχολόγοι και λοιποί επαγγελματίες υγείας που δραστηριοποιούνται στο αντικείμενο των ανοϊκών συνδρόμων, υποχρεώθηκαν να αλλάξουν την κλασική επίσκεψη των ασθενών αντικαθιστώντας την με κάποια μορφή τουλάχιστον στοιχειώδους ή περισσότερο εξελιγμένης τηλεϊατρικής [18]. Τις τελευταίες δεκαετίες ήδη έχουν αναπτυχθεί και χρησιμοποιούνται από άλλες ειδικότητες ιατρικά μοντέλα που στηρίζονται στην απομακρυσμένη (όχι πρόσωπο με πρόσωπο) εξεταστική διαδικασία, όπου ο ασθενής βρίσκεται σε διαφορετικό χώρο από τον ιατρό Νευρολογία 30:4-2021, 24-28

28 26 Γεώργιος Παρασκευάς, Ελένη Σιδερή και συν. ή άλλο εξειδικευμένο επαγγελματία υγείας. Ωστόσο, και οι δύο πλευρές χρειάζονται ικανό εξοπλισμό και τεχνολογίες που βασίζονται στην επικοινωνία. H εκτεταμένη εφαρμογή τους καθορίζεται από νόμους και κανονισμούς σε θεσμικό και ακαδημαϊκό επίπεδο, όμως οι διαδικασίες τηλεϊατρικής πολλές φορές δεν προσφέρουν επαρκείς υπηρεσίες [19]. Τα ερευνητικά στοιχεία που υπάρχουν δεν είναι πολλά, και είναι συνήθως αρνητικά για την αποτελεσματικότητά αυτών των μοντέλων σε σύγκριση με τα παραδοσιακά μοντέλα εξέτασης και φροντίδας των ασθενών [20]. Προβληματισμοί πάνω στην τηλεϊατρική της άνοιας Ερευνητικό πρωτόκολλο που διεξήχθη εν μέσω της πανδημίας έδειξε την ικανότητα του ιατρικού συστήματος να ανταπεξέλθει, από τη μεριά του, όσο το δυνατόν πιο γρήγορα στην παροχή περίθαλψης με βάση την τηλεϊατρική σε πολλές ειδικότητες. Όμως, στην ειδικότητα της νευρολογίας συμπεριλαμβανομένων των νοητικών διαταραχών, τα αποτελέσματα δείχνουν, ότι οι ασθενείς που χρειάζονταν την τηλεϊατρική συνήθως δεν κατάφεραν να τη χρησιμοποιήσουν. Το ποσοστό που την αξιοποίησε ήταν πολύ μικρό και η «τηλεπερίθαλψη» έφτασε μόλις στο 3,9%, υποδεικνύοντας ότι οι ασθενείς δεν μπόρεσαν να διαχειριστούν την πλατφόρμα επικοινωνίας, πιθανότατα λόγω περιορισμένης εξοικείωσης με αυτό τον τρόπο εξέτασης, κακή συνδεσιμότητα στο διαδίκτυο και άγνοια λήψης/ χρήσης εφαρμογών επικοινωνίας [21]. Τα αποτελέσματα νευροψυχολογικής εξέτασης που έγιναν από τη μια με τον επαγγελματία υγείας και τον εξεταζόμενο παρόντες στον ίδιο χώρο και από την άλλη με τηλεδιάσκεψη βασιζόμενα στη κλίμακα αξιολόγησης Montreal Cognitive Assessment (MoCA), έδειξαν μια μέση διαφορά (τυπική απόκλιση) στην απόδοση των ασθενών 0,9 (2,5) μονάδων. Η έρευνα δεν μπορούσε να στηρίξει την αποτελεσματικότητα της τηλεδιάσκεψης, διότι το δείγμα της έρευνας ήταν πολύ μικρό και εστιασμένο κυρίως σε ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο που παρουσίαζαν ήπια νοητική διαταραχή [22]. Ωστόσο, παρόμοια έρευνα που σύγκρινε την εφαρμογή της προαναφερθείσας κλίμακας κατ ίδιαν και μέσω υπολογιστή, ανέφερε σημαντικές διαφορές στις επιδόσεις των εξετασθέντων [23]. Οι Parlar και συν. [24] βασιζόμενοι σε προηγούμενες έρευνες πρότειναν η νευροψυχολογική εξέταση να γίνεται μέσω της τηλε-νευρολογικής-εκτίμησης (telenp) για αποφυγή της επαφής, από ανθρώπους που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο λόγω πανδημίας. Οι μελέτες που βασίστηκαν περιλάμβαναν συνδυασμό τόσο της τηλεδιάσκεψης όσο και της τηλεφωνικής αξιολόγησης [25,26,27]. Το δείγμα που συμμετείχε στις έρευνες περιελάμβανε υγιείς ηλικιωμένους ενήλικες, άτομα με ήπια νοητική διαταραχή και άτομα που βρίσκονταν στο φάσμα της άνοιας [25,28]. Κάποιες δοκιμασίες που πρότειναν οι προηγούμενοι είναι π.χ. οι WAIS-IV Digit Span, Oral Trails A, WAIS-IV, WAIS-IV Vocabulary, WMS-Information and Orientation subtest, Verbal Fluency (FAS) και Verbal Fluency (Animals). Η έρευνα της TeleNP επικεντρώθηκε κυρίως στην αξιολόγηση της ήπιας γνωστικής βλάβης. Η μέχρι σήμερα αξιολόγηση της έρευνας δείχνει ότι το συγκεκριμένο δείγμα (ηλικιωμένοι ενήλικες, ήπια γνωστική βλάβη, άνοια) μπορεί μεν να συναινεί στις αξιολογήσεις και ένα ποσοστό 34% να αρκείται στη βοήθεια και καθοδήγηση που παρέχεται μέσω βιντεοδιάσκεψης και τηλεφώνου και να ανταποκρίνεται σχετικά καλά, ωστόσο ένα άλλο ποσοστό 42% δεν δείχνει σαφή προτίμηση για βιντεοδιάσκεψη σε σύγκριση με την προσωπική και κατ ιδίαν αξιολόγηση [29]. Όσον αφορά τον εξοπλισμό που χρειάζεται για τη διεξαγωγή τηλεϊατρικής και τηλε-νευρολοψυχολογικής εκτίμησης, τα περισσότερα πρωτόκολλα χρησιμοποίησαν φορητούς ή σταθερούς υπολογιστές κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης [29]. Δύο ερευνητικά πρωτόκολλα χρησιμοποίησαν τον εξοπλισμό που χρησιμοποιούσαν και ήταν εξοικειωμένοι οι ασθενείς που συμμετείχαν [30]. Μία έρευνα επικεντρώθηκε στη χρήση έξυπνων τηλεφώνων για τηλεϊατρική παροχή αξιολόγησης και εκτίμησης, τα οποία αντικείμενα τα παρείχε η ομάδα των ερευνητών και είχε γίνει η εγκατάστασή τους από τους ερευνητές προς διευκόλυνση του δείγματος [31]. Πρέπει να γίνει σαφές στους επιστήμονες που ασχολούνται με νευροψυχολογική εκτίμηση ότι, μέχρι στιγμής, δεν υπάρχουν ερευνητικά πρωτόκολλα που να υποστηρίζουν με εγκυρότητα τη χρήση αυτόνομων ηλεκτρονικών συσκευών νευροψυχολογικής αξιολόγησης μέσω τηλεδιάσκεψης ή ηλεκτρονικού περιβάλλοντος. Επιπλέον, ηλεκτρικές συσκευές οι οποίες χρησιμοποιούν κλίμακες αξιολόγησης π.χ. ImPACT, CANTAB, ANAM κ.λπ. απαιτούν γνώση λογισμικού συστήματος και διαχείρισής του. Επίσης, το περιβάλλον στο οποίο πραγματοποιείται η αξιολόγηση πρέπει να επιτρέπει την αλληλεπίδραση με έναν εξεταστή και να υπάρχει βοήθεια σε περίπτωση αντιμετώπισης δυσκολιών [32]. Από την αρχή της πανδημίας COVID-19 οι ηλεκτρονικές πλατφόρμες δικτύωσης και επικοινωνίας ήταν το πιο σημαντικό εργαλείο διαχείρισης και παροχής υπηρεσιών. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) κατανοώντας τις αρνητικές συνέπειες της πανδημίας και θέλοντας να στηρίξει την έγκαιρη παροχή πληροφοριών και υπηρεσιών, στήριξε τη στρατηγική ψηφιακής επικοινωνίας σε διεθνές επίπεδο με στόχο να μειωθεί ο κίνδυνος στη δημόσια υγεία (33). Όμως, όσον αφορά την τηλεϊατρική η πρόκληση τέτοιων εφαρμογών είναι μεγάλη και πρέπει να γίνει με ορθή στρατηγική και εξασφάλιση του σωστού τρόπου λειτουργίας της. Συγκεκριμένα, πρέπει να γίνουν αρκετές δοκιμασίες οι οποίες θα αποδείξουν την αποτελεσματικότητα της τηλεϊατρικής σε όλους τους ευάλωτους πληθυσμούς κι όχι μόνο σε ασθενείς με συγκεκριμένες παθήσεις, για παράδειγμα να δούμε πληθυσμούς με ήπια γνωστική διαταραχή και διάφορες μορφές άνοιας. Επίσης, Νευρολογία 30:4-2021, 24-28

29 Η τηλεϊατρική για την άνοια στην περίοδο της πανδημίας COVID-19. Πλεονεκτήματα και περιορισμοί 27 θα πρέπει να γίνει στάθμιση των ψυχομετρικών δοκιμασιών σε όλους τους πληθυσμούς με παθήσεις του Κεντρικού νευρολογικού συστήματος, διότι μέχρι στιγμής οι περισσότερες έρευνες εστιάζουν σε ασθενείς με εγκεφαλικά επεισόδια, κάτι που εμποδίζει τους νευρολόγους και άλλες ειδικότητες να έχουν μια έγκυρη αξιολόγηση σε άλλες παθήσεις όπως είναι η άνοια. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές πρέπει να εστιάσουν στη δημιουργία αντίστοιχων πρωτοκόλλων για την απόκτηση βάσιμων πληροφοριών και γνώσεων. Με αυτό τον τρόπο η τηλεϊατρική και άλλες καινοτόμες ψηφιακές στρατηγικές μπορούν να στηρίξουν σημαντικά τη παρούσα κρίση όχι μόνο για την καταπολέμηση του COVID-19 αλλά και για την αντιμετώπιση διάφορων προκλήσεων στο τομέα της υγείας που σχετίζονται με ζητήματα όπως είναι η απομόνωση των ασθενών και οι συχνές ανάγκες ιατρικής και ψυχολογικής υποστήριξης [34]. Τέλος, οι ψηφιακές λύσεις για τη αντιμετώπιση θεμάτων υγείας με αφετηρία την πανδημία COVID-19 ως την μεγαλύτερη μέχρι στιγμής παγκόσμια κρίση της υγείας στην ψηφιακή εποχή, παρέχει τη δυνατότητα να βρεθούν νέοι τρόποι εξέτασης, καταγραφής και ελέγχου των ασθενών [35]. Βιβλιογραφία 1. Holmes EA, O Connor RC, Perry VH, Tracey I, Wessely S, Arseneault L, et al. Multidisciplinary research priorities for the COVID-19 pandemic: a call for action for mental health science. Lancet Psychiatry. 2020;7(6): Yamamoto V, Bolanos JF, Fiallos J, Strand SE, Morris K, Shahrokhinia S, et al. COVID-19: Review of a 21st century pandemic from etiology to neuro-psychiatric implications. J Alzheimers Dis. 2020;77(2): Wang H, Li T, Barbarino P, Gauthier S, Brodaty H, Molinuevo JL, et al. Dementia care during COVID-19. Lancet. 2020;395(10231): Lynch C. World Alzheimer Report Attitudes to dementia, global survey. In: 2020 Alzheimer s Association International Conference. ALZ; Bennett DA, Yu L, Yang J, Srivastava GP, Aubin C, De Jager PL. Epigenomics of Alzheimer s disease. Transl Res. 2015;165(1): Bianchetti A, Rozzini R, Guerini F, Boffelli S, Ranieri P, Minelli G, et al. Clinical presentation of COVID19 in dementia patients. J Nutr Health Aging. 2020;24(6): Kuo C-L, Pilling LC, Atkins JL, Masoli JAH, Delgado J, Kuchel GA, et al. APOE e4 genotype predicts severe COVID-19 in the UK Biobank community cohort. J Gerontol A Biol Sci Med Sci [Internet]. 2020; Available from: 8. Suárez-González A, Livingston G, Low LF, Cahill S, Hennelly N, Dawson WD, et al. Impact and mortality of COVID-19 on people living with dementia: Cross-country report [cited 2020 Oct 30]; Available from: pdx.edu/aging_pub/66/. 9. Yao H, Chen J-H, Xu Y-F. Patients with mental health disorders in the COVID-19 epidemic. Lancet Psychiatry. 2020;7(4):e Drazen JM. SARS--looking back over the first 100 days. N Engl J Med. 2003;349(4): Karlberg J, Chong DSY, Lai WYY. Do men have a higher case fatality rate of severe acute respiratory syndrome than women do? Am J Epidemiol. 2004;159(3): Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223): Rainero I, Bruni AC, Marra C, Cagnin A, Bonanni L, Cupidi C, et al. Acute clinical impact of COV- ID-19 quarantine on patients with Alzheimer s disease and other dementias: An observational study. SSRN Electron J [Internet] [cited 2020 Oct 30]; Available from: ssrn.com/abstract= Gordon A, Goodman C, Actherberg W, Barker RO, Burns E, Hanratty B, et al. COVID in care homes difficulties and dilemmas in healthcare delivery. Age Ageing [Internet] [cited 2020 Oct 30]; Available from: handle/2299/ Velayudhan L, Aarsland D, Ballard C. Mental health of people living with dementia in care homes during COVID-19 pandemic. Int Psychogeriatr. 2020; Vik-Mo AO, Giil LM, Borda MG, Ballard C, Aarsland D. The individual course of neuropsychiatric symptoms in people with Alzheimer s and Lewy body dementia: 12-year longitudinal cohort study. Br J Psychiatry. 2020;216(1): Boutoleau-Bretonnière C, Pouclet-Courtemanche H, Gillet A, Bernard A, Deruet AL, Gouraud I, et al. The effects of confinement on neuropsychiatric symptoms in Alzheimer s disease during the COVID-19 crisis. J Alzheimers Dis. 2020;76(1): Klein BC, Busis NA. COVID-19 is catalyzing the adoption of teleneurology. Neurology. 2020;94(21): Ohannessian R, Duong TA, Odone A. Global telemedicine implementation and integration within health systems to fight the COVID-19 pandemic: A call to action. JMIR Public Health Surveill. 2020;6(2):e Takeda C, Guyonnet S, Ousset PJ, Soto M, Vellas Νευρολογία 30:4-2021, 24-28

30 28 Γεώργιος Παρασκευάς, Ελένη Σιδερή και συν. B. Toulouse Alzheimer s clinical research center recovery after the COVID-19 crisis: Telemedicine an innovative solution for clinical research during the Coronavirus pandemic. J Prev Alzheimers Dis. 2020;7(4): McGinley MP, Ontaneda D, Wang Z, Weber M, Shook S, Stanton M, et al. Teleneurology as a solution for outpatient care during the COV- ID-19 pandemic. Telemed J E Health [Internet]. 2020;(tmj ). Available from: dx.doi.org/ /tmj Chapman JE, Cadilhac DA, Gardner B, Ponsford J, Bhalla R, Stolwyk RJ. Comparing face-to-face and videoconference completion of the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in communitybased survivors of stroke. J Telemed Telecare. 2019; X Berg J-L, Durant J, Léger GC, Cummings JL, Nasreddine Z, Miller JB. Comparing the electronic and standard versions of the Montreal Cognitive Assessment in an outpatient memory disorders clinic: A validation study. J Alzheimers Dis. 2018;62(1): Parlar ME, Spilka MJ, Wong Gonzalez D, Ballantyne EC, Dool C, Gojmerac C, et al. You can t touch this : delivery of inpatient neuropsychological assessment in the era of COVID-19 and beyond. Clin Neuropsychol. 2020; Brearly TW, Shura RD, Martindale SL, Lazowski RA, Luxton DD, Shenal BV, et al. Neuropsychological test administration by videoconference: A systematic review and meta-analysis. Neuropsychol Rev. 2017;27(2): Bilder RM, Postal KS, Barisa M, Aase DM, Cullum CM, Gillaspy SR, et al. InterOrganizational practice committee recommendations/guidance for teleneuropsychology (TeleNP) in response to the COVID-19 pandemic. Clin Neuropsychol. 2020; Hammers DB, Stolwyk R, Harder L, Cullum CM. A survey of international clinical teleneuropsychology service provision prior to and in the context of COVID-19. Clin Neuropsychol. 2020; Bunker L, Hshieh TT, Wong B, Schmitt EM, Travison T, Yee J, et al. The SAGES telephone neuropsychological battery: correlation with inperson measures: In-person to telephone neuropsychology battery. Int J Geriatr Psychiatry. 2017;32(9): Marra DE, Hamlet KM, Bauer RM, Bowers D. Validity of teleneuropsychology for older adults in response to COVID-19: A systematic and critical review. Clin Neuropsychol. 2020; Schneider RB, Biglan KM. The promise of telemedicine for chronic neurological disorders: the example of Parkinson s disease. Lancet Neurol. 2017;16(7): Park H-Y, Jeon S-S, Lee J-Y, Cho A-R, Park JH. Korean version of the Mini-Mental State Examination using smartphone: A validation study. Telemed J E Health. 2017;23(10): Patrick CJ, Iacono WG, Venables NC. Incorporating neurophysiological measures into clinical assessments: Fundamental challenges and a strategy for addressing them. Psychol Assess. 2019;31(12): Fagherazzi G, Goetzinger C, Rashid MA, Aguayo GA, Huiart L. Digital health strategies to fight COVID-19 worldwide: Challenges, recommendations, and a call for papers. J Med Internet Res. 2020;22(6):e Bolt SR, Steen JT, Mujezinović I, Janssen DJA, Schols JMGA, Zwakhalen SMG. Practical nursing recommendations for palliative care for people with dementia living in long-term care facilities during the COVID-19 pandemic: A rapid scoping review. International Journal of Nursing Studies. 2020; Blandford A, Wesson J, Amalberti R, AlHazme R, Allwihan R. Opportunities and challenges for telehealth within, and beyond, a pandemic. Lancet Glob Health [Internet]. 2020; Available from: Νευρολογία 30:4-2021, 24-28

31 REVIEW ARTICLE ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ 29 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΝΟΗΤΙΚΉ ΈΚΠΤΩΣΗ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ ALZHEIMER. ΠΟΥ ΒΡΙΣΚΌΜΑΣΤΕ ΣΉΜΕΡΑ ΚΑΙ ΤΙ ΜΠΟΡΟΎΜΕ ΝΑ ΑΝΑΜΈΝΟΥΜΕ ΣΎΝΤΟΜΑ; Γεώργιος Παρασκευάς*, Ιωάννα Τσαντζαλή*, Ελένη Σιδερή, Αικατερίνη Θεοδώρου, Αντώνης Μαυρόματος, Βασιλική Κότσαλη-Πετεινέλλη, Γεωργία Παπαγιαννοπούλου, Μαριάννα Μπρέγιαννη, Κωνσταντίνος Βουμβουράκης Β Νευρολογική Κλινική Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» * Και οι δύο συγγραφείς συμμετείχαν εξίσου στη δημιουργία του παρόντος άρθρου Περίληψη Κατά τα τελευταία χρόνια δύο είναι οι κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των νοητικών συμπτωμάτων (αλλά και της διαταραχής στην λειτουργικότητα) στη νόσο Alzheimer (ΝΑ): οι αναστολείς της χολινεστεράσης (ΑΧ), η χρήση των οποίων θα πρέπει ιδανικά να ξεκινά στο ήπιο στάδιο της νόσου και ο αναστολέας των NMDA υποδοχέων μεμαντίνη που προορίζεται για το μέτριο στάδιο και μετά. Κατά τα τελευταία χρόνια δύο τροποποιήσεις έχουν εγκριθεί στις θεραπευτικές αυτές επιλογές: (α) η αύξηση των μέγιστων δόσεων των ΑΧ δονεπεζίλη και ριβαστιγμίνη και (β) η έγκριση του θεραπευτικού συνδυασμού ΑΧ με μεμαντίνη στο μέτριο στάδιο και μετά. Παράλληλα, υπάρχουν κείμενα ομοφωνίας ειδικών, τοπικές οδηγίες ή/και εγκρίσεις στην κατηγορία των φαρμακευτικών τροφίμων για το gingko biloba, το Fortasyn Connect και την τραμιπροσάτη (ομοταυρίνη) με τα δύο τελευταία να προορίζονται κυρίως για τις πρωιμότερες μορφές της ΝΑ (ήπια νοητική διαταραχή ή ήπια άνοια). Επειδή στην κατηγορία των φαρμακευτικών θεραπειών, πέραν των ΑΧ και της μεμαντίνης δεν έχει γίνει πρόσφατα κάποια προσθήκη, αναμένεται με ενδιαφέρον η απόφαση για πιθανή έγκριση από τους ειδικούς οργανισμούς των ΗΠΑ, ως προς στα μονοκλωνικά αντισώματα (αντουκανουμάμπη), δεδομένου ότι έτσι θα μπορεί να παρέχεται μια θεραπεία, όχι συμπτωματική, αλλά τροποποιητική βασικών παθοβιοχημικών μηχανισμών της νόσου. Λέξεις ευρετηρίου: νόσος Alzheimer, δονεπεζίλη, ριβαστιγμίνη, γκαλανταμίνη, μεμαντίνη, αντουκανουμάμπη DRUG TREATMENT FOR THE COGNITIVE SYMPTOMS OF ALZHEIMER S DISEASE. WHERE ARE WE NOW AND WHAT COULD BE EXPECTED IN THE NEAR FUTURE? George P. Paraskevas, Ioanna Tsantzali, Eleni Sideri, Aikaterini Theodorou, Antonis Mavromatos, Vasiliki Kotsali-Peteinelli, Georgia Papagiannopoulou, Marianna Bregianni, Konstantinos Voumvourakis 2 nd Department of Neurology, National and Kapodistrian University of Athens, Medical School, «Attikon» General University Hospital Abstract The last years 2 drug categories have been used for the treatment of cognitive symptoms in Alzheimer s disease (AD): cholinesterase inhibitors (ChEIs), which idealy should be started at the mild stage of AD and the NMDA inhibitor memantine which is used from the moderate stage onwords. During the last years 2 modifications have been approved: (a) increase of the maximal dosage of donepezil and rivastigmine and (b) approval of combination treatment with ChEIs and memantine from the moderate stage onwards. Furthermore, expert consensus reports, incorporation in local guidelines and/or approval in the category of nutraceuticals or medical foods have occurred for gingko biloba, Fortasyn Connect and Νευρολογία 30: , 29-35

32 30 Γεώργιος Παρασκευάς και συν. tramiprosate with the last two targeting early AD (mild cognitive impairment or early stage dementia). Given that for drug treatment no addition has occurred the last years, the decision of FDA in USA for possible approval of monoclonal antibodies (aducanumab) is expected with interest, since it may offer the first disease-modifying approach for AD. Key words: Alzheimer s disease, donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine, aducanumab Εισαγωγή Μέχρι την δεκαετία του 1980, αποτελεσματική θεραπεία για τη νοητική έκπτωση στη νόσο Alzheimer (NA) δεν υπήρχε. Ωστόσο, η διαμόρφωση της «χολινεργικής θεωρίας» για τη ΝΑ [1] οδήγησε στην ανάπτυξη, έγκριση και εμπορική χρήση κατά την δεκαετία του 1990 των αναστολέων της χολινεστεράσης (ΑΧ) [2]. Ιστορικά, η τακρίνη ήταν το πρώτο φάρμακο της κατηγορίας, που έδειξε στατιστικώς σημαντική αποτελεσματικότητα, αλλά τελικά σταμάτησε να χρησιμοποιείται λόγω σημαντικών ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών, δίνοντας την θέση της στους τρείς επόμενους ΑΧ, που εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται μέχρι σήμερα και είναι, κατά σειρά εμφάνισής τους στην αγορά, η δονεπεζίλη, η ριβαστιγμίνη και η γκαλανταμίνη [3]. Μερικά χρόνια αργότερα, στη θεραπευτική φαρέτρα προστέθηκε η μεμαντίνη, ένας μη ανταγωνιστικός αναστολέας (τροποποιητής) των NMDA υποδοχέων του γλουταμινικού [4]. Τα φάρμακα αυτά αποτελούν κατά τα τελευταία χρόνια τους δύο βασικούς πυλώνες της θεραπευτικής των νοητικών λειτουργιών της ΝΑ, όμως κατά τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει κάποιες τροποποιήσεις και προσθήκες. Αυτές αφορούν (α) στην αύξηση των μέγιστων δόσεων των ΑΧ δονεπεζίλη και ριβαστιγμίνη, (β) την συγχορήγηση ΑΧ με μεμαντίνη στο μέσο-σοβαρό στάδιο της ΝΑ, (γ) την ύπαρξη τοπικών/εθνικών οδηγιών ή έγκριση ή ομοφωνία ειδικών για κάποιες ουσίες ή φαρμακευτικά τρόφιμα. Κλασσικά φάρμακα: Οι αναστολείς της χολινεστεράσης Ήδη από τις αρχές της δεκαετίας του 2000 είχε γίνει αντιληπτό, ότι οι ΑΧ έχουν μια ήπια μεν, αλλά κλινικώς (και όχι μόνο στατιστικώς) σημαντική αποτελεσματικότητα στη ΝΑ, παρουσιάζοντας οφέλη όχι μόνο στις νοητικές διαταραχές [5], αλλά και στην καθημερινή λειτουργικότητα [6], τις ψυχιατρικές-συμπεριφορικές διαταραχές [7] και την επιβάρυνση των φροντιστών [8].Η δοσολογία που προτεινόταν τότε φαίνεται στον πίνακα 1. Με το δοσολογικό αυτό σχήμα, επιτυγχάνεται μια μέση αύξηση των επιδόσεων στην δοκιμασία MMSE κατά 1-2 βαθμούς και στην δοκιμασία ADAScog κατά 2-4 βαθμούς, πλέον εμφανής περί τον 3ο μήνα θεραπείας [9, 10, 11]. Η αύξηση αυτή στις επιδόσεις των νευροψυχολογικών δοκιμασιών είναι μεν στατιστικώς σημαντική, αλλά δεν γίνεται αντιληπτή από όλους τους ασθενείς. Για πολλούς ασθενείς και περιθάλποντες, εκλαμβάνεται περισσότερο σαν σταθεροποίηση, παρά σαν βελτίωση και, πραγματικά, αρκετοί ασθενείς διατηρούνται σε επίπεδα μεγαλύτερα ή ίσα με αυτά προ της ενάρξεως της αγωγής για 12 περίπου μήνες [5].Μετά την αρχική αυτή περίοδο σταθεροποίησης αρχίζει σταδιακή μείωση των επιδόσεων, όμως ο ασθενής που λαμβάνει αγωγή με ΑΧ καθυστερεί να χρειαστεί εισαγωγή σε οίκο ευγηρίας κατά μήνες [12], ίσως και περισσότερο. Σε μια ανοιχτή μελέτη «πραγματικού κόσμου», σε εξωτερικό ιατρείο τριτοβάθμιου κέντρου [13], συνθέτοντας δεδομένα από τους τρείς ΑΧ στην μέγιστη (της εποχής εκείνης) ανεκτή δόση, η διάμεσος περίοδος «σταθεροποίησης» ήταν λίγο περισσότερο από ένα έτος, αλλά και μετά την πρώτη αυτή ευνοϊκή περίοδο, η μέση ταχύτητα επιδείνωσης παρέμενε μικρότερη από αυτήν προ της ενάρξεως θεραπείας και πέραν του 1ου και ίσως πέραν και του 2ου έτους, με μόνο 12% των ασθενών να παρουσιάζουν συνεχιζόμενη εξ αρχής επιδείνωση με ρυθμό ίσο ή μεγαλύτερο αυτού προ της ενάρξε- Πίνακας 1. Παλαιότερα δοσολογικά σχήματα και σημερινές μέγιστες δόσεις Μόριο Αρχικό δοσολογικό σχήμα Μέγιστη δόση σήμερα Αναστολείς χολινεστεράσης Δονεπεζίλη Per os 5 mg/d 10 mg/dσε μηνιαία βήματα Per os 20 mg/d Ριβαστιγμίνη Per os 1,5 mg bid 3 mg bid 4,5 mg bid 6 mg bid (ανά 4 εβδομάδες) ή διαδερμικά 4,6 mg/d 9.5 mg/d (μηνιαία βήματα) Διαδερμικά 13,3 mg/d Γκαλανταμίνη Per os 8 mg/d 16 mg/d 24 mg/d (ανά 4 εβδομάδες) Per os 24 mg/d (αμετάβλητη) Αναστολείς NMDA υποδοχέων Μεμαντίνη Per os 5 mg/d 10 mg/d 15 mg/d 20 mg/d σε εβδομαδιαία βήματα 20 mg/d (αμετάβλητη) Νευρολογία 30: , 29-35

33 Φαρμακευτικές θεραπείες για τη νοητική έκπτωση της νόσου Alzheimer 31 ως αγωγής. Στην ίδια μελέτη, οι ΑΧ επιτύγχαναν μια μέση καθυστέρηση μετάπτωσης στο επόμενο στάδιο άνοιας κατά περίπου 8 μήνες. Όμως, αν η θεραπεία άρχιζε στο μεσαίο στάδιο της ΝΑ, τότε η καθυστέρηση ήταν στατιστικώς σημαντική μεν, αλλά περιορισμένη στους 2 μήνες. Αν, αντίθετα, άρχιζε στο αρχικό στάδιο της ΝΑ, τότε η καθυστέρηση εκτινασσόταν στους 19 περίπου μήνες (περίπου 1,5 έτος), επιβεβαιώνοντας και στην καθημερινή πράξη, ότι η θεραπεία πρέπει να αρχίζει όσο το δυνατόν πιο έγκαιρα [13]. Τα παραπάνω οφέλη, αν και κλινικώς σημαντικά και ευπρόσδεκτα, ιδίως ως προς την καθυστέρηση επέλευσης του επόμενου ή και του τελικού σταδίου (ανάγκη περίθαλψης σε ίδρυμα, αδυναμία αυτοεξυπηρέτησης, θάνατος) θεωρήθηκαν από πολλούς (γιατρούς και περιθάλποντες) ως ήπια [14] και χρήζοντα ενίσχυσης [8]. Σε μια προσπάθεια βελτιστοποίησης, κατά την τελευταία δεκαετία, επιχειρήθηκε η αύξηση των δόσεων πάνω από τις προηγουμένως θεωρούμενες ως μέγιστες. Δονεπεζίλη: Σε μέτρια-σοβαρή ΝΑ και αφού ο ασθενής έχει παραμείνει χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε 10 mg δονεπεζίλης ημερησίως, τουλάχιστον για 3 μήνες, μπορεί να δοκιμαστεί σταδιακή περεταίρω αύξηση και για το σκοπό αυτό κυκλοφορεί στις ΗΠΑ και σε μερικές άλλες χώρες σκεύασμα βραδείας αποδέσμευσης δονεπεζίλης 23 mg ημερησίως. Σε σχέση με την κλασική μέγιστη δόση των 10 mg, αυτή η «υπερμέγιστη» δόση επιτυγχάνει σαφή επιπρόσθετα οφέλη στον λόγο, στην οπτικοχωρική αντίληψη και στην κατασκευαστική ικανότητα σε ασθενείς με MMSE 20, που επεκτείνονται και στην προσοχή και μνήμη σε ασθενείς με MMSE 16 [15]. Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν στην έγκριση του σκευάσματος δονεπεζίλης των 23 mg και η χρήση του προτείνεται πλέον από διεθνείς συστάσεις [16]. Στην Ελλάδα, που δεν κυκλοφορεί το σκεύασμα αυτό, μπορεί να γίνει αργά σταδιακά προσεκτική τιτλοποίηση στα 15 mg και τελικά στα 20 mg ημερησίως. Οι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να αποδειχθούν ενοχλητικές σε μερικούς, όπως και η βραδυκαρδία σε επιρρεπείς ασθενείς. Θα πρέπει να εκτιμάται το προηγούμενο ιστορικό ανοχής στις μικρότερες δόσεις της δονεπζίλης (ναυτία, έμετοι, ανορεξία, απώλεια βάρους, διάρροιες), το χαμηλό σωματικό βάρος (< 55 kg) και τυχόν βραδυκαρδία για οποιοδήποτε λόγο, πριν ξεκινήσει η τιτλοποίηση πάνω από τα 10 mg και οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά [16]. Ριβαστιγμίνη: Χρησιμοποιείται ολοένα και συχνότερα πλέον η φαρμακοτεχνική μορφή διαδερμικής απορρόφησης (για την αποφυγή γαστρεντερικών παρενεργειών) και αρχικά εδίδετο μέχρι την τότε θεωρούμενη ως μέγιστη δόση 9,5 mg ημερησίως. Κατά τα τελευταία χρόνια, έχει εγκριθεί διαδερμικό σκεύασμα στα 13,3 mg και μετά από τουλάχιστον 6 μήνες ασφαλούς χορήγησης στα 9,5 mg, μπορεί να δοθεί αυτή η αυξημένη δόση. Η αύξηση γίνεται καλά ανεκτή στην πλειοψηφία των ασθενών και, σε σχέση με τα 9,5 mg, συνεπάγεται μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών που βελτιώνονται κατά 4 βαθμoύς στην δοκιμασία ADAS-cog [17], μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών που δεν παρουσιάζουν επιδείνωση [17], 55% λιγότερη επιδείνωση συνολικά στη νοητική απόδοση [18] και 46% λιγότερη επιδείνωση στην ικανότητα επιτέλεσης καθημερινών δραστηριοτήτων [18, 19], με καλύτερη διατήρηση λειτουργικής αυτονομίας [19]. Έναρξη και διακοπή ΑΧ. Αν και όλοι συμφωνούν ότι η έναρξη με ΑΧ θα πρέπει να γίνεται όσο το δυνατόν νωρίτερα στην ήπια άνοια σε επίπεδο MMSE 26 (σε ήπια νοητική διαταραχή δεν υπάρχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα), δεν είναι ξεκαθαρισμένο αν και πότε πρέπει να σταματά η αντιχολινεστερασική αγωγή καθώς είναι εντυπωσιακή η απουσία δεδομένων και σαφών συστάσεων γι αυτό [20]. Σε κάποιες συστάσεις και οδηγίες προτείνεται διακοπή στο προχωρημένο στάδιο (σε κάποιο σημείο 0 MMSE 10), όταν πλέον «χάνεται ή δεν είναι μετρήσιμη η αποτελεσματικότητα», αλλά δεν υπάρχουν κριτήρια γι αυτό, οπότε και η αίσθηση απώλειας αποτελεσματικότητας μπορεί να είναι συχνά υποκειμενική και απατηλή στην καθημερινή πρακτική. Αναγνωρίζοντας το παραπάνω, προτείνεται «εξατομίκευση», όμως και πάλι η ασαφής αυτή σύσταση δεν συνοδεύεται από κάποιους, έστω και στοιχειώδεις, αλγόριθμους. Πολλοί είναι αυτοί που συνιστούν να μην γίνεται ποτέ διακοπή, αλλά ακόμα και αν αποφασιστεί αυτό στο προχωρημένο στάδιο, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, με ετοιμότητα για άμεση επανέναρξη, εφ όσον εμφανιστεί επιδείνωση (νοητική ή συμπεριφορική). Κλασικά φάρμακα: Μεμαντίνη Η θεραπεία με μεμαντίνη προορίζεται για το μέτριο και προχωρημένο στάδιο της ΝΑ. Δεν υπάρχουν αλλαγές ως προς στο δοσολογικό σχήμα και η έναρξη γίνεται τυπικά στα 5 mg ημερησίως και, σε βήματα των 5 mg η δόση τιτλοποιείται μέχρι τα 20 mg ημερησίως (σε 1 ή διαιρεμένη σε 2 δόσεις). Συγχορήγηση μεμαντίνης με ΑΧ: Παλαιότερα, δεν υπήρχαν δεδομένα, που να υποστηρίζουν την συγχορήγηση ΑΧ με μεμαντίνη και, μέχρι πρόσφατα, έχουν εκφραστεί κάποιες αμφιβολίες για την περεταίρω αποτελεσματικότητα του συνδυασμού [21]. Ωστόσο σταδιακά συσσωρεύτηκαν δεδομένα που υποστηρίζουν ότι σε μέτριο και προχωρημένο στάδιο της ΝΑ (ΜΜSE < 20) η προσθήκη μεμαντίνης επί του ΑΧ, συνοδεύεται από ήπια μεν αλλά στατιστικώς σημαντικά οφέλη σε νοητικές, λειτουργικές και συμπεριφορικές παραμέτρους [22, 23, 24, 25], συμπεριφορικές διαταραχές αλλά και από καθυστέρηση εισαγωγής σε ίδρυμα [23, 26]. Η συγχορήγηση αυτή έχει ενσωματωθεί ήδη από το 2015 στις οδηγίες της EFNS-ENS/EAN για την θεραπευτική αντιμετώπιση της ΝΑ [27]. Στις ΗΠΑ επίσης κυκλοφορεί εγκεκριμένο σκεύασμα συνδυα- Νευρολογία 30: , 29-35

34 32 Γεώργιος Παρασκευάς και συν. σμού σε κάψουλες με μεμαντίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης 7, 14, 21 ή 28 mg (αντιστοιχεί σε 5, 10, 15 και 20 mg ημερησίως του κλασσικού σκευάσματος) και σταθερή δόση δονεπεζίλης 10 mg [28]. Στην Ελλάδα, που δεν κυκλοφορεί συνδυασμός, μπορεί να συγχορηγείται στην μέτρια-σοβαρή ΝΑ μεμαντίνη με οποιοδήποτε ΑΧ, ενώ η διαδερμική ριβαστιγμίνη ή η από του στόματος δονεπεζίλη [16] μπορούν, αναλόγως της ανοχής να τιτλοποιηθούν σταδιακά, ή να έχουν ήδη τιτλοποιηθεί, μέχρι τις μέγιστες δόσεις των 13,3 ή 20 mg ημερησίως αντίστοιχα. Άλλες ουσίες και φαρμακευτικά τρόφιμα Ginkgo biloba: Αν και παλαιότερα δεν υπήρχαν επαρκή δεδομένα που να επιτρέπουν την ύπαρξη οδηγιών υπέρ της χρήσης του εκχυλίσματος αυτού, σταδιακά αθροίστηκαν ισχυρές ενδείξεις για οφέλη συγκρίσιμα με αυτά των ΑΧ και της μεμαντίνης [29]. Αυτά επέτρεψαν την διατύπωση συναίνεσης ειδικών για χορήγηση (240 mg συνολική ημερήσια δόση) σε ανοϊκό επίπεδο ή σε επίπεδο ήπιας νοητικής διαταραχής, στη ΝΑ, στη μικτή, αλλά και στην αγγειακή νοητική διαταραχή, για τις νοητικές παραμέτρους, αλλά και για τα συμπεριφορικάψυχιατρικά συμπτώματα, σαν επιπρόσθετη θεραπεία σε συνδυασμό με ΑΧ ή/και μεμαντίνη, για μεγιστοποίηση του οφέλους ή όταν υπάρχει αίσθηση απώλειας αποτελεσματικότητας των παραπάνω φαρμάκων, ή και σαν μονοθεραπεία σε κάποιους ασθενείς που παρουσιάζουν κακή ανοχή σε ΑΧ και μεμαντίνη [29]. Στην ίδια δημοσίευση συναίνεσης, το εκχύλισμα θεωρείται γενικά καλά ανεκτό και, παρά προηγούμενες ανησυχίες, δεν επιβεβαιώνεται γενικά αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας, ούτε σημαντική αλληλεπίδραση με αντιαιμοπεταλιακά ή αντιπηκτικά φάρμακα, ωστόσο σε ασθενείς με πάνω από 4 μικροαιμορραγικές εστίες φλοιώδους εντόπισης θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή.το εκχύλισμα αυτό συμπεριλαμβάνεται πλέον στις τοπικές κλινικές οδηγίες αρκετών χωρών, συμπεριλαμβανομένης της Γερμανίας και Ελβετίας. Ομοταυρίνη (τραμιπροσάτη): Το αμινοξύ ομοταυρίνη έχει την ικανότητα να μειώνει τη συσσώρευση του αμυλοειδούς Αβ (μειώνοντας τον σχηματισμό ολιγομερών) [30], με τη μέγιστη μείωση του Αβ 42 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό να επιτυγχάνεται σε δόση 150 mg bid [31]. Παρουσιάζει επίσης και αντιφλεγμονώδη δράση. Στην άνοια της ΝΑ φαίνεται να παρουσιάζει στατιστικώς σημαντικό αποτέλεσμα σε νοητικές παραμέτρους ασθενών που φέρουν το ε4 αλλήλιο του APOE [32], ενώ παρουσιάζει οφέλη και σε ασθενείς με αμνησική ήπια νοητική διαταραχή [33]. Ακόμα και η αντιφλεγμονώδης δράση του φαίνεται να είναι εξαρτώμενη από την παρουσία του APOEε4 [34]. Το αμινοξύ αυτό δεν έχει εγκριθεί, τουλάχιστον ακόμα, ως φαρμακευτική θεραπεία για τη ΝΑ, αλλά έχει πάρει έγκριση ως «neutraceutical», παρέχοντας ακόμα μια ελκυστική επιλογή (λόγω και του θεωρητικού πλεονεκτήματος της εκλεκτικότητας στις ολιγομερείς μορφές του Αβ) για τη ήπια νοητική διαταραχή αμνησικού τύπου, αλλά και μια ενδεχόμενη επιπρόσθετη ουσία για την εγκατεστημένη (τουλάχιστον ήπια) άνοια στη ΝΑ, τουλάχιστον σε φορείς APOEε4. Fortasyn Connect: Πρόκειται για φαρμακευτικό τρόφιμο, που περιέχει πολλαπλά σημαντικά διατροφικά μόρια (δοκοσανεξανοϊκό οξύ, εικοσιπεντανοϊκό οξύ, μονοφωσφορική ουριδίνη, χολίνη, φωσφολιπίδια, σελήνιο, βιταμίνες B12, B6, C, E και φυλλικό οξύ) και κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία Suvenaid (Nutricia). Ο παραπάνω συνδυασμός μορίων υποστηρίζει τη βιοσύνθεση και ακεραιότητα των νευρωνικών μεμβρανών και των συνάψεων, παρέχοντας κάποια οφέλη σε ασθενείς με ΝΑ, που φαίνεται ότι είναι μεγαλύτερα όταν χορηγείται στα αρχικά στάδια της νόσου [35]. Έτσι, διατυπώθηκε συναίνεση ειδικών, που προτείνει να θεωρείται ως επιλογή και το σκεύασμα αυτό στα αρχικά στάδια της ΝΑ δηλ. στην ήπια νοητική διαταραχή και στην ήπια άνοια, η χρήση να συνεχίζεται για τουλάχιστον 2 έτη και να διακόπτεται σε περίπτωση δυσανεξίας, απώλειας αποτελεσματικότητας, ή όταν ο ασθενής εισέρχεται στο μέτριο-σοβαρό στάδιο [36]. Με βάση τα παραπάνω, η αδρή θεραπευτική προσέγγιση, που ακολουθείται στο ιατρείο μας, με αρκετή εξατομίκευση αναλόγως αποτελεσματικότητας-ανοχής, φαίνεται στον Πίνακα 2. Γενικά, η έναρξη αγωγής το συντομότερο δυνατόν, η τιτλοποίηση με τον προβλεπόμενο ρυθμό (αποφεύγοντας χωρίς λόγο καθυστερήσεις) και η συνέχιση χωρίς διακοπές συνοδεύεται από τα μεγαλύτερα οφέλη [3]. Πιθανές μελλοντικές θεραπείες Τα τελευταία χρόνια οι κλινικές δοκιμές παραγόντων, που εμποδίζουν τη συσσώρευση αμυλοειδούς Αβ, έχουν συγκεντρώσει το ενδιαφέρον ως θεραπευτικές παρεμβάσεις, που δεν είναι συμπτωματικές, αλλά στοχεύουν σε έναν από τους βασικούς παθοβιοχημικούς μηχανισμούς της ΝΑ [37]. Μέχρι τη στιγμή που γραφόταν το παρόν άρθρο (αρχές Σεπτεμβρίου 2020), καμία από τις θεραπείες αυτές δεν έχει πάρει έγκριση. Πολλές απ αυτές, παρά την σημαντική (μερικές φορές θεαματική) ελάττωση του αμυλοειδικού φορτίου, είχαν απογοητευτικά αποτελέσματα και έχουν πιθανολογηθεί διάφοροι λόγοι γι αυτό, όπως η χορήγηση σε πιο προχωρημένα στάδια της ΝΑ, η απώλεια και των φυσιολογικών δράσεων του Αβ, ή η στόχευση μεγαλύτερων πολυμερών του Αβ και όχι των ευδιάλυτων ολιγομερών [38, 39]. Όμως τουλάχιστον 3 (και ενδεχομένως 4) μόρια φαίνεται να έχουν αποτελεσματικότητα και υψηλές πιθανότητες για έγκριση προς χρήση [40]. Σε μια συγκριτική ανασκόπηση των διαφόρων διαθέσιμων δεδομένων [40], το μονοκλωνικό αντίσωμα αντουκανουμάμπη (Biogen), σε πρώιμα στάδια της ΝΑ φαίνεται να επιφέρει 27% βελτίωση (σε σχέση με το placebo) σε νοητικές παραμέτρους και 22% σε πα- Νευρολογία 30: , 29-35

35 Φαρμακευτικές θεραπείες για τη νοητική έκπτωση της νόσου Alzheimer 33 Πίνακας 2. Προτεινόμενο σχήμα θεραπευτικής προσέγγισης νόσου Alzheimer, ανάλογα με το στάδιο προσέλευσης, όπως χρησιμοποιείται στο ιατρείο μας. Το σχήμα είναι απλουστευμένο και η εξατομίκευση απαραίτητη (αναλόγως αποτελεσματικότητας-ανοχής) Στάδιο της νόσου Χορηγούμενη αγωγή Ασθενής που προσέρχεται σε ήπια νοητική διαταραχή Ήπια νοητική διαταραχή Ήπιο στάδιο Μέτριο στάδιο Σοβαρό στάδιο Ασθενής που προσέρχεται σε ήπιο στάδιο Ήπιο στάδιο Εκτιμάται η πιθανότητα έναρξης ginkgo biloba, ή τραμιπροσάτης, ή Fortasyn Connect. Προσθήκη αναστολέα χολινεστεράσης με σταδιακή τιτλοποίηση. Ο ασθενής θα πρέπει να λαμβάνει, ή να τιτλοποιηθεί σε ημερήσια δόση 13,3 mg ριβαστιγμίνης ή mg δονεπεζίλης αναλόγως ανοχής. Παράλληλα έναρξη και σταδιακή τιτλοποίηση μεμαντίνης. Η τραμιπροσάτη ή το Fortasyn Connect, μπορούν να διακοπούν, αλλά μπορεί να εκτιμηθεί και η πιθανότητα προσθήκης ginkgo biloba. Συνέχιση συνδυασμού αντιχολινεστερασικού (στη μέγιστη ανεκτή δόση) και μεμαντίνης. Μπορεί να εκτιμηθεί και η πιθανότητα προσθήκης ginkgo biloba. Έναρξη αναστολέα χολινεστεράσης με σταδιακή τιτλοποίηση. Μπορεί να εκτιμηθεί κ αι η πιθανότητα προσθήκης ginkgo biloba ή τραμιπροσάτης ή ή Fortasyn Connect. Μέτριο στάδιο Ο ασθενής θα πρέπει να λαμβάνει, ή αλλοιώς να τιτλοποιηθεί σε ημερήσια δόση 13,3 mg ριβαστιγμίνης ή mg δονεπεζίλης αναλόγως ανοχής. Παράλληλα έναρξη και σταδιακή τιτλοποίηση μεμαντίνης. Η τραμιπροσάτη ή το Fortasyn Connect, μπορούν να διακοπούν, αλλά μπορεί να εκτιμηθεί και η πιθανότητα προσθήκης ginkgo biloba. Σοβαρό στάδιο Ασθενής που προσέρχεται σε μέτριο στάδιο Μέτριο στάδιο Σοβαρό στάδιο Ασθενής που προσέρχεται σε σοβαρό στάδιο Σοβαρόστάδιο Συνέχιση συνδυασμού αντιχολινεστερασικού (στη μέγιστη ανεκτή δόση) και μεμαντίνης. Μπορεί να εκτιμηθεί και η πιθανότητα προσθήκης ginkgo biloba. Η αγωγή μπορεί να ξεκινήσει από αντιχολινεστερασικό ή από μεμαντίνη και μετά την τιτλοποίηση του ενός προστίθεται το δεύτερο. Έτσι, ο ασθενής θα πρέπει να τιτλοποιηθεί σε ημερήσια δόση 13,3 mg ριβαστιγμίνης ή mg δονεπεζίλης και επίσης να τιτλοποιηθεί σε 20 mg μεμαντίνης αναλόγως ανοχής. Μπορεί να εκτιμηθεί και η πιθανότητα προσθήκης ginkgo biloba. Συνέχιση συνδυασμού αντιχολινεστερασικού (στη μέγιστη ανεκτή δόση) και μεμαντίνης. Μπορεί να εκτιμηθεί και η πιθανότητα προσθήκης ginkgo biloba. Έναρξη αγωγής με μεμαντίνη. Εκτιμάται η πιθανότητα προσθήκης αντιχολινεστερασικού και/ή ginkgo biloba. ραμέτρους συνολικής λειτουργικότητας, με εμφάνιση σχετιζόμενων με το αμυλοειδές απεικονιστικών βλαβών (ΣΑΑΒ) στο 35% των ασθενών, ενώ παράλληλα παρατηρείται σημαντική μείωση του αμυλοειδικού φορτίου (κατά 80%) και του φορτίου πρωτεΐνης τ στην τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET). Στην ίδια ανασκόπηση, το μονοκλωνικό αντίσωμα ΒΑΝ2401 (Eisai) χορηγούμενο σε πρώιμη ΝΑ, με εμφάνιση ΣΑΑΒ στο 10%, παρουσιάζει 47% όφελος σε νοητικές παραμέτρους, αλλά όχι στατιστικά σημαντική διαφορά (26%) σε παραμέτρους συνολικής λειτουργικότητας, με 90% μείωση του αμυλοειδικού φορτίου στο PET. Η προαναφερθείσα τραμιπροσάτη, υπό την ονομασία ALZ-801 (Alzheon), συνοδεύεται από 125% όφελος στην νοητική απόδοση, 81% όφελος στην λειτουργικότητα και από απουσία ΣΑΑΒ, όταν χορηγείται σε ομοζυγώτες APOEε4/ε4 με ήπια ΝΑ. Ένα ακόμα μονοκλωνικό αντίσωμα, η γκαντενερουμάμπη (Roche), στην πρώιμη ΝΑ, συνοδεύεται από 75% μείωση του αμυλοειδικού φορτίου στο PET, με ΣΑΑΒ της τάξης του 28-42%, αποκατάσταση κατά 31% της φωσφο-τ του εγκεφαλονωτιαίου υγρού σε σχέση με το placebo (η μεγαλύτερη απ όλα τα αντισώματα), όμως δεν έχει δείξει μέχρι στιγμής σημαντικά κλινικά οφέλη (οι δοκιμές συνεχίζονται). Από τα παραπάνω μόρια, η αντουκανουμάμπη βρίσκεται ήδη υπό έλεγχο του φακέλου στις ΗΠΑ με επιταχυνθείσες διαδικασίες και αναμένεται η απόφαση του FDA. Νευρολογία 30: , 29-35

36 34 Γεώργιος Παρασκευάς και συν. Βιβλιογραφία 1. Bartus RT, Dean RL 3rd, Beer B, Lippa AS. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science 1982;228: Giacobini E. Cholinesterase inhibitors do more than inhibit cholinesterase. In: Becker R, Giacobini E (Eds): Alzheimer s disease. From molecular biology to therapy. Boston, Birkhauser. 1996: Καπάκη Ε, Παρασκευάς ΓΠ. Σύγχρονη θεραπευτική θεώρηση της νόσου Alzheimer και άλλων ανοϊκών διαταραχών. Ανατύπωση Αθήνα, ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις. 4. Jain KK. Evaluation of memantine for neuroprotection in dementia. Exp Opin Invest Drugs 2000;9: Giacobini E. Cholinesterase inhibitors: from the Calabar bean to Alzheimer therapy. In: Cholinesterases and Cholinesterase inhibitors. London, Martin Dunitz Ltd, 2000: Mohs RC, Doody RS, Morris JC, Ieni JR, Rogers SL, Perdomo CA, Pratt RD; «312» Study Group. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology 2001;57: Cummings JL. Cholinesterase inhibitors: A new class of psychotropic compounds. Am J Psychiatry 2000;54(Suppl 3):A Moghul S, Wilkinson D. Use of acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer s disease. Expert Rev Neurotherapeutics 2001;1: Winblad B, Engedal K, Soininen H, Verhey F, Waldemar G, Wimo A, et al. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001;57: Farlow M, Anand R, Messina J, Hartman R, Veach J. A 52-week study of the efficacy of rivastigmine in patients with mild to moderately severe Alzheimer s disease. Eur Neurol 2000;44: Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, Kershaw P, Lilienfeld S, Ding C. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. The Galantamine USA-10 Study Group. Neurology 2000;54: Knopman D, Schneider L, Davis K, Talwalker S, Smith F, Hoover T, Gracon S. Long-term tacrine (Cognex) treatment: Effects on nursing home placement and morality. Neurology 1996;47: Kapaki E, Paraskevas GP. The cognitive effects of cholinesterase inhibitor treatment in every-day practice. Curr Med Res Opin 2005;21: Morris JC. Currently available therapy for Alzheimer s disease. Alzheimer s Therapy 6TP.001:1-9. American Academy of Neurology, 53rd Annual Meeting, May 5-11, Farlow MR, Salloway S, Tariot PN, Yardley J, Moline ML, Wang Q, et al. Effectiveness and tolerability of high-dose (23 mg/d) versus standarddose (10 mg/d) donepezil in moderate to severe Alzheimer s disease: A 24-week, randomized, double-blind study. Clin Ther 2010;32: Sabbagh M, Han S, Kim S, Na HR, Lee JH, Kandiah N, et al. Clinical Recommendations for the Use of Donepezil 23 mg in Moderate-to-Severe Alzheimer s Disease in the Asia-Pacific Region. Dement Geriatr Cogn Dis Extra 2016;6: Molinuevo JL, Frölich L, Grossberg GT, Galvin JE, Cummings JL, Krahnke T, Strohmaier C. Responder analysis of a randomized comparison of the 13.3 mg/24 h and 9.5 mg/24 h rivastigmine patch. Alzheimers Res Ther 2015;7: Cummings J, Froelich L, Black SE, Bakchine S, Bellelli G, Molinuevo JL, et al. Randomized, doubleblind, parallel-group, 48-week study for efficacy and safety of a higher-dose rivastigmine patch (15 vs. 10 cm²) in Alzheimer s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33: Grossberg G, Cummings J, Frölich L, Bellelli G, Molinuevo JL, Krahnke T, Strohmaier C. Efficacy of higher dose 13.3 mg/24 h rivastigmine patch on instrumental activities of daily living in patients with mild-to-moderate Alzheimer s disease. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2013 Sep;28(6): Renn BN, Asghar-Ali AA, Thielke S, Catic A, Martini SR, Mitchell BG, Kunik ME. A Systematic Review of Practice Guidelines and Recommendations for Discontinuation of Cholinesterase Inhibitors in Dementia. Am J Geriatr Psychiatry 2018;26: Glinz D, Gloy VL, Monsch AU, Kressig RW, Patel C, McCord KA, et al. Acetylcholinesterase inhibitors combined with memantine for moderate to severe Alzheimer s disease: a meta-analysis. Swiss Med Wkly 2019;149:w Lawler E, Avila A. Alzheimer Disease: Monotherapy vs. Combination Therapy. Am Fam Physician 2017;95(7): Atri A, Rountree SD, Lopez OL, Doody RS. Validity, significance, strengths, limitations, and evidentiary value of real-world clinical data for combination therapy in Alzheimer s disease: comparison of efficacy and effectiveness studies. Neurodegener Dis 2012;10: Chen R, Chan PT, Chu H, Lin YC, Chang PC, Chen CY, Chou KR. Treatment effects between monotherapy of donepezil versus combination with memantine for Alzheimer disease: A metaanalysis. PLoS One 2017;12:e Kishi T, Matsunaga S, Oya K, Nomura I, Ikuta T, Iwata N. Memantine for Alzheimer s Disease: An Νευρολογία 30: , 29-35

37 Φαρμακευτικές θεραπείες για τη νοητική έκπτωση της νόσου Alzheimer 35 Updated Systematic Review and Meta-analysis. J Alzheimers Dis 2017;60: doi: / JAD Lopez OL, Becker JT, Wahed AS, Saxton J, Sweet RA, Wolk DA, et al. Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80: Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, Buerger K, Cordonnier C, Fladby T, et al. EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer s disease. Eur J Neurol 2015;22: Deardorff WJ, Grossberg GT. A fixed-dose combination of memantine extended-release and donepezil in the treatment of moderate-to-severe Alzheimer s disease. Drug Des Devel Ther 2016;10: Kandiah N, Ong PA, Yuda T, Ng LL, Mamun K, Merchant RA, et al. Treatment of dementia and mild cognitive impairment with or without cerebrovascular disease: Expert consensus on the use of Ginkgo biloba extract, EGb 761. CNS Neurosci Ther 2019;25: Kocis P, Tolar M, Yu J, Sinko W, Ray S, Blennow K, et al. Elucidating the Aβ42 anti-aggregation mechanism of action of tramiprosate in Alzheimer s disease: integrating molecular analytical methods, pharmacokinetic and clinical data. CNS Drugs. 2017;31(6): Aisen PS, Saumier D, Briand R, Laurin J, Gervais F, Tremblay P, Garceau D. A Phase II study targeting amyloid-beta with 3APS in mild-to-moderate Alzheimer disease. Neurology. 2006;67: Abushakra S, Porsteinsson A, Vellas B, Cummings J, Gauthier S, Hey JA, et al. Clinical Benefits of Tramiprosate in Alzheimer s Disease Are Associated with Higher Number of APOE4 Alleles: The «APOE4 Gene-Dose Effect». J Prev Alzheimers Dis 2016;3: Martorana A, Motta C, Koch G, Massaia M, Mondino S, Raniero I, et al., Effect of homotaurine in patients with cognitive impairment: results of an Italian observational retrospective study. JGG 2018;66: Bossù P, Salani F, Ciaramella A, Sacchinelli E, Mosca A, Banaj N, et al. Anti-inflammatory Effects of Homotaurine in Patients With Amnestic Mild Cognitive Impairment. Front Aging Neurosci. 2018;10: Rasmussen J. The LipiDiDiet trial: what does it add to the current evidence for Fortasyn Connect in early Alzheimer s disease? Clin Interv Aging 2019;14: Cummings J, Passmore P, McGuinness B, Mok V, Chen C, Engelborghs S, et al. Souvenaid in the management of mild cognitive impairment: an expert consensus opinion. Alzheimers Res Ther 2019;11: Panza F, Lozupone M, Logroscino G, Imbimbo BP. A critical appraisal of amyloid-β-targeting therapies for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2019;15: Panza F, Lozupone M, Dibello V, Greco A, Daniele A, Seripa D, et al. Are antibodies directed against amyloid-β (Aβ) oligomers the last call for the Aβ hypothesis of Alzheimer s disease? Immunotherapy 2019;11: Panza F, Lozupone M, Seripa D, Imbimbo BP. Amyloid-β immunotherapy for Alzheimer disease: Is it now a long shot? Ann Neurol. 2019;85: Tolar M, Abushakra S, Hey JA, Porsteinsson A, Sabbagh M. Aducanumab, gantenerumab, BAN2401, and ALZ-801-the first wave of amyloid-targeting drugs for Alzheimer s disease with potential for near term approval. Alzheimers Res Ther 2020;12:95. Νευρολογία 30: , 29-35

38 36 REVIEW ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Η ΠΡΏΤΗ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΣΤΗ ΝΌΣΟ ALZHEIMER. Η ΑΥΓΉ ΜΙΑΣ ΝΈΑΣ ΕΠΟΧΉΣ Γεώργιος Π. Παρασκευάς 1, 4, Παρασκευή Σακκά 2, 4, Ελισσάβετ Καπάκη 3, 4 1 Β Νευρολογική Κλινική Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» 2 Εταιρεία Alzheimer Αθηνών και Εθνικό Παρατηρητήριο για την Άνοια - Alzheimer 3 Α Νευρολογική Κλινική Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Αιγινήτειο Νοσοκομείο 4 Συντονιστική Επιτροπή του Κλάδου Νοητικών Διαταραχών και Άνοιας της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας Περίληψη Μετά από σχεδόν 20 έτη, χαρακτηριζόμενα από έλλειψη ουσιαστικής προόδου στην θεραπευτική της νόσου Alzheimer, εγκρίθηκε στις ΗΠΑ με την διαδικασία της «επιταχυνόμενης έγκρισης» το μονοκλωνικό αντίσωμα aducanumab, ως θεραπεία μείωσης του συσσωρευμένου στο εγκεφαλικό παρέγχυμα β-αμυλοειδούς. Η θεώρηση της ελάττωσης του φορτίου αμυλοειδούς ως δείκτη αποτελεσματικότητας, η έλλειψη πλήρους απόδειξης κλινικής αποτελεσματικότητας σε αντίθεση με τις δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες με κυριότερη την εμφάνιση φαινομένου ARIA (Amyloid Related Imaging Abnormalities) και το υψηλό κόστος (σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας-κινδύνου), η αναγκαιότητα νέας μελέτης επιβεβαίωσης μετά την έγκριση, οι ενδείξεις και αντενδείξεις χορήγησης (στάδιο νόσου, επιβεβαίωση διάγνωσης, τυχόν συνύπαρξη αμυλοειδικής αγγειοπάθειας), αποτέλεσαν μερικά από τα σημεία έντονης συζήτησης, που ακολούθησε μετά την έγκριση στις ΗΠΑ και την αναμονή της απόφασης των Ευρωπαϊκών οργανισμών. Παρά τα προαναφερθέντα, η έγκριση αυτή αποτελεί και την πρώτη στην ιστορία έγκριση αιτιολογικής θεραπείας για τη νόσο Alzheimer και υπό την έννοια αυτή, μπορεί να θεωρηθεί ως ένα βήμα προς τα εμπρός. Ωστόσο, οι ασθενείς και οι συγγενείς τους θα πρέπει να ενημερώνονται λεπτομερώς από τους θεράποντες γιατρούς, ώστε να μην έχουν μη ρεαλιστικές προσδοκίες από την χρήση του aducanumab. Λέξεις ευρετηρίου: Νόσος Alzheimer, μονοκλωνικά αντισώματα, β-αμυλοειδές, aducanumab THE FIRST DISEASE-MODIFYING TREATMENT FOR ALZHEIMER S DISEASE. THE DAWN OF A NEW ERA George P. Paraskevas 1, 4, Paraskevi Sakka 2, 4, Elisabeth Kapaki 3, nd Department of Neurology, National and Kapodistrian University of Athens, Attikon General University Hospital, Athens 2 Athens Alzheimer s Association and National Observatory for Dementia and Alzheimer s Disease 3 1 st Department of Neurology, National and Kapodistrian University of Athens, Eginition Hospital, Athens 4 Coordinating Panel, Branch of Cognitive Disorders and Dementia of the Greek Neurological Society Abstract After almost 20 years, a new drug for Alzheimer s disease, the anti-amyloid monoclonal antibody aducanumab, was approved in the USA by the FDA under the accelerated approval pathway. The consideration of brain amyloid reduction as a surrogate end point indicating efficacy, indications and contraindications (disease stage, verification of the diagnosis, comorbidities, cerebral amyloid angiopathy), the need for a post-approval trial to verify the clinical benefits and financial issues (cost-effectiveness), all triggered discussions and debates worldwide. Despite controversies, this is the first disease-modifying treatment for Alzheimer s disease targeting one of the main neurochemical aspects of the disease and being a step forward in the treatment of this devastating disease. Patients and caregivers should be informed about the potential benefits and side-effects of the treatment, in order to avoid non-realistic expectations about this new treatment. Key words: Alzheimer s disease, monoclonal antibodies, aducanumab, beta amyloid Νευρολογία 30: , 36-41

39 Η πρώτη αιτιολογική θεραπεία στη νόσο Alzheimer. Η αυγή μιας νέας εποχής 37 Εισαγωγή Οι εγκεκριμένοι θεραπευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται σήμερα στη νόσο Alzheimer (ΝΑ) είναι οι αναστολείς της χολινεστεράσης (δονεπεζίλη, ριβαστιγμίνη, γκαλανταμίνη) και η μεμαντίνη (ρυθμιστής της γλουταμινεργικής νευρομεταβίβασης, για το μέτριο-σοβαρό στάδιο της νόσου) 1. Οι παραπάνω ουσίες αποτελούν τα κύρια όπλα στη θεραπευτική φαρέτρα και θεωρούνται ως «συμπτωματικές» θεραπείες καθώς, η βελτίωση που επιτυγχάνουν σε νοητικές και συμπεριφορικές παραμέτρους της νόσου οφείλεται στην εν μέρει αποκατάσταση νευρομεταβιβαστικών διαταραχών, που αποτελούν το τελικό αποτέλεσμα της νευροεκφυλιστικής διεργασίας. Παρά τις βελτιώσεις της θεραπευτικής στρατηγικής κατά τα τελευταία χρόνια, όπως η εγκεκριμένη κυκλοφορία σκευασμάτων με μεγαλύτερες δόσεις δονεπεζίλης 2, 3 ή ριβαστιγμίνης 4, 5, η συνδυασμένη χορήγηση αναστολέων της χολινεστεράσης με μεμαντίνη από το μέτριο στάδιο και μετά 6, η επανεμφάνιση του gingko biloba σε επίσημες θεραπευτικές οδηγίες ορισμένων χωρών 7 και η σύσταση ως «nutraceutical» της τραμιπροσάτης 8 και ως «medical food» του Fortasyn Connect 9, η φαρμακευτική θεραπεία της ΝΑ ουσιαστικά δεν έχει αλλάξει κατά τα τελευταία 18 έτη, παραμένοντας στις «συμπτωματικές» θεραπείες. Πολλές δοκιμές φαρμάκων που στοχεύουν σε θεμελιώδεις παθολογικούς βιοχημικούς μηχανισμούς της νευροεκφυλιστικής διαδικασίας της ΝΑ έχουν αποτύχει να δείξουν αποτελεσματικότητα ή συνοδεύονταν από ανεπιθύμητες ενέργειες απαγορευτικές για τη χρήση τους. Έτσι, παρά την εκτεταμένη ερευνητική δραστηριότητα, μέχρι τώρα δεν είχε εμφανιστεί κάποια «αιτιολογική» θεραπεία. Παθολογική νευροχημεία της νόσου Alzheimer Δύο είναι τα παθολογικά βιοχημικά χαρακτηριστικά της NA, η ενδοκυττάρια εναπόθεση πρωτεΐνης τ (σε υπερφωσφορυλιωμένη μορφή) σχηματίζοντας τις νευροϊνιδιακές βλάβες 10 και η εξωκυττάρια εναπόθεση αμυλοειδούς (Aβ), σχηματίζοντας τις αμυλοειδικές πλάκες 11. Οι αμυλοειδικές πλάκες αποτελούνται από πολυμερισμένο αμυλοειδές, κυρίως Αβ 42, αλλά η διαδικασία του πολυμερισμού γίνεται σταδιακά, αρχίζοντας από τα ευδιάλυτα μονομερή, που παρουσιάζουν παθολογική αναδίπλωση και σχηματίζουν μικρά ολιγομερή (αρχικά 2- ή 3μερή), εν συνεχεία ενδιάμεσα ολιγομερή (π.χ. 9- ή 12μερή), μεγαλύτερα ολιγομερή (Αβ*52) (με τη διαλυτότητα να μειώνεται σταδιακά), πρωτοϊνίδια και τελικά πλήρως αδιάλυτο πολυμερισμένο αμυλοειδές 12. Μονοκλωνικά αντισώματα κατά του αμυλοειδούς μπορούν να συνδέονται με διάφορες μορφές ολιγο- ή/και πολυμερισμένου Aβ 42 με αποτέλεσμα να το κάνουν πιο ευδιάλυτο και να κινητοποιούν την απομάκρυνσή του από το παρέγχυμα, αντιμετωπίζοντας το αμυλοειδικό σκέλος της ΝΑ 12, 13. Έτσι τα αντιαμυλοειδικά αντισώματα θα μπορούσαν να αποτελέσουν μια αιτιολογική θεραπεία για τη νόσο, ωστόσο παρά την σημαντική απομάκρυνση (ενίοτε σχεδόν καθαρισμό του εγκεφάλου από το αμυλοειδικό φορτίο) τα μέχρι πρότινος αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών μιας πλειάδας τέτοιων αντισωμάτων ήταν ασαφή ή αρνητικά 13. Φαίνεται όμως, ότι μερικά από τα αντισώματα έχουν κάποια δυναμική και τα περισσότερα στοιχεία μέχρι στιγμής αφορούν στο μονοκλωνικό αντίσωμα aducanumab. Δεδομένα αποτελεσματικότητας για το aducanumab Στοιχεία για την φαρμακολογία και κλινική αποτελεσματικότητα του αντισώματος έχουν περιγραφεί σε συνέδρια 14 και συνοψίζονται σε διαδικτυακούς ιστότοπους διαφόρων φορέων 15. Το aducanumab (ΒΙΙΒ037) είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα τύπου IgG1, που συνδέεται με υψηλή εκλεκτικότητα με έναν επίτοπο του αμυλοειδούς Aβ. Στον εγκέφαλο παρουσιάζει σαφή προτίμηση για Αβ του παρεγχύματος, έναντι αυτού που βρίσκεται στο τοίχωμα των αγγείων. Συνδέεται με τις συσσωρευμένες μορφές του Αβ (ολιγομερή και ινίδια), αλλά όχι με τα μονομερή 15. Ήδη από το 2016 και τα δημοσιευμένα δεδομένα της μελέτης PRIME ήταν σαφές ότι το aducanumab προκαλεί πολύ σημαντική μείωση του φορτίου αμυλοειδικών πλακών στο εγκεφαλικό παρέγχυμα 16. H μελέτη φάσης 3 EMERGE είχε θετικό αποτέλεσμα καθώς οι ασθενείς που ελάμβαναν δόση 10 mg/kg είχαν στατιστικώς σημαντικά οφέλη στο πρωτογενές (CDR-SB) και στα δευτερογενή καταληκτικά σημεία (MMSE, ADAS-cog, ADCS-ADL-MCI), με μείωση του ρυθμού επιδείνωσης κατά 22% 14, 15. Στη μελέτη φάσης 3 ENGAGE, δεν υπήρξαν θετικά αποτελέσματα στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο, ωστόσο ανάλυση υποομάδων κατέδειξε ότι οι ασθενείς που είχαν λάβει την μέγιστη δόση των 10 mg/kg για τουλάχιστον 10 φορές, παρουσίαζαν όφελος παρόμοιο με αυτό της EMERGE 15. Κατόπιν τροποποίησης των πρωτοκόλλων και σε εκ νέου ανάλυση υπο-ομάδος με μεγαλύτερες αθροιστικές δόσεις σε φορείς APOE4, παρατηρήθηκε πάλι όφελος στην CDR-SB κατά 30% στoυς ασθενείς της EMERGE και 27% στους ασθενείς της ENGAGE 15. Παράλληλα, πέραν της μεγάλης μείωσης του αμυλοειδικού φορτίου, υπήρξε και μείωση του φορτίου νευροϊνιδιακών βλαβών σε tau-pet και μείωση της phospho-tau στο ΕΝΥ 14, 15. Από τα παραπάνω φαίνεται ότι επιτυγχάνεται κάποιο όφελος (μείωση του ρυθμού επιδείνωσης της ΝΑ) σε ασθενείς με ήπια άνοια ή ήπια νοητική διαταραχή που οφείλεται στη ΝΑ (επιβεβαιωμένη με ειδικούς βιοδεί- Νευρολογία 30: , 36-41

40 38 Γεώργιος Π. Παρασκευάς, Παρασκευή Σακκά, Ελισσάβετ Καπάκη κτες, όπως αυτοί του ΕΝΥ, ή PET αμυλοειδούς), όταν λαμβάνουν την μέγιστη δόση των 10 mg/kg (ιδανικά για τουλάχιστον 10 εγχύσεις ή περισσότερο) 17. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν σπάνια, συνήθως εύκολα αντιμετωπίσιμα αλλεργικά συμβάματα κατά την ενδοφλέβια έγχυση, γαστρεντερικές διαταραχές, κεφαλαλγία, ζάλη και σύγχυση 18. Η σημαντικότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι το απεικονιστικό φαινόμενο ARIA (Amyloid Related Imaging Abnormalities) το οποίο είτε με μορφή οιδήματος (ARIA-E), είτε με αιμορραγική μορφή (ARIA-H), αποτελεί πηγή ανησυχίας για τους γιατρούς και τους ασθενείς ή τους συγγενείς τους Είναι σχετικά συχνό φαινόμενο και εμφανίζεται σαν ARIA-E στο 35% (έναντι 3-10% στο placebo) και σαν ARIA-H στο 17-21% (έναντι 1-6% placebo), ενώ σε ομοζυγότες APOE4 το ARIA-E μπορεί να ανέρχεται στο 42-55% (έναντι 20% στο placebo). Στο 24% έως και 35% (έναντι 5% του placebo) είναι συμπτωματικό (κεφαλαλγία, ναυτία, ζάλη/ίλιγγος, συγχυτικο διέγερση, αποπροσανατολισμός, απότομη επιδείνωση της νοητικής κατάστασης). Στη μεγάλη πλειοψηφία είναι διαχειρίσιμο (και στο 88% υφίεται) με την προσωρινή διακοπή και επιβράδυνση της τιτλοποίησης, ή την μόνιμη διακοπή της αγωγής, όμως στο 0,3% μπορεί η κλινική βαρύτητα να είναι σοβαρή 5, 16, 18. Η πιθανότητα εμφάνισης μειώνεται με την σταδιακή τιτλοποίηση της δόσης 16. Έγκριση από τον FDA (Food and Drug Administration) Τα παραπάνω δεδομένα αποτελεσματικότητας, αν και οριακά επαρκή, οδήγησαν στις τον FDA στις ΗΠΑ στην έγκριση της χορήγησης aducanumab στη ΝΑ κατά το πρότυπο του «accelerated approval pathway», που ακολουθείται όταν θεωρείται χρήσιμο να χορηγηθεί ένα νέο υποσχόμενο φάρμακο σε έναν μεγάλο αριθμό ασθενών που πάσχουν από μια τόσο καταστροφική νόσο (η οποία μέχρι στιγμής έχει ήπια βελτίωση από τις χορηγούμενες συμπτωματικές θεραπείες), παρά την σχετική αβεβαιότητα ως προς την αποτελεσματικότητα 19. Ωστόσο, θα απαιτηθεί νέα μελέτη επιβεβαίωσης αποτελεσματικότητας μετά την έγκριση, για πολλά έτη. Μετά την έγκριση στις ΗΠΑ, ακολούθησε δημοσίευση από την Alzheimer Europe 20 και το Alzforum 21, δημοσίευση σχετικού κειμένου από το εκτελεστικό συμβούλιο (executive board) της European Alzheimer Disease Consortium (EADC) 22 και διαδικτυακό σεμινάριο που οργανώθηκε από την Alzheimer Association 23, ενώ πυροδοτήθηκε διεθνώς έντονη συζήτηση με αντικρουόμενες απόψεις. Η θεώρηση της ελάττωσης του φορτίου αμυλοειδούς ως δείκτη αποτελεσματικότητας, η έλλειψη πλήρους απόδειξης κλινικής αποτελεσματικότητας σε αντίθεση με τις δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες και το υψηλό κόστος (σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας-κινδύνου), η αναγκαιότητα νέας μελέτης επιβεβαίωσης μετά την έγκριση, οι ενδείξεις και αντενδείξεις χορήγησης (στάδιο ΝΑ, επιβεβαίωση διάγνωσης, τυχόν συνύπαρξη αμυλοειδικής αγγειοπάθειας), αποτέλεσαν μερικά από τα σημεία έντονης συζήτησης. Με την αφορμή αυτή θα θέλαμε να παραθέσουμε τα εξής: Διαδικασία έγκρισης Η έγκριση την στιγμή αυτή αφορά μόνο στις ΗΠΑ (FDA), έχει γίνει κατά τον «επιταχυνόμενο» τρόπο και η κατασκευάστρια εταιρεία (Biogen) θα πρέπει, μετά την άδεια, να πραγματοποιήσει μελέτη φάσης 4 για να επιβεβαιώσει την κλινική αποτελεσματικότητα. Η εταιρεία υπολογίζει, ότι η διάρκεια αυτής της μελέτης θα μπορούσε να φτάσει και τα 9 έτη, θα είναι φάσης 4 και, ενδεχομένως, ανοικτή και όχι διπλή-τυφλή 20. Ο FDA διατηρεί την δυνατότητα να αποσύρει την έγκριση, σε περίπτωση που τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής αποβούν αρνητικά. Ωστόσο μέχρι στιγμής δεν έχει υπάρξει έγκριση για την Ευρωπαϊκή ένωση και την Μεγάλη Βρετανία και δεν είναι γνωστό πότε και αν θα υπάρξει έγκριση από τον EMA (European Medicines Agency). Επίσης δεν είναι ξεκάθαρο αν οι διάφορες τοπικές θεσμικές αρχές των ξεχωριστών κρατών (π.χ. ΕΟΦ) θα δώσουν άδεια χρήσης (και με ποιον τρόπο) ή όχι στο φάρμακο. Η έγκριση του FDA αναφέρει, ότι ενδεικτικό/υποκατάστατο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας του φαρμάκου (surrogate endpoint) θα μπορούσε να θεωρηθεί η ελάττωση του φορτίου αμυλοειδούς από το εγκεφαλικό παρέγχυμα. Υπήρξε (δικαιολογημένα) εντονότατη αντίδραση σε αυτό. Πράγματι, η βιοχημική-απεικονιστική-παθολογοανατομική αποτελεσματικότατη ελάττωση του φορτίου αμυλοειδούς δεν προδικάζει και κλινική αποτελεσματικότητα, καθώς το φορτίο αμυλοειδικών πλακών δεν συνδέεται με την κλινική βαρύτητα της νόσου, ενώ άλλα μονοκλωνικά αντισώματα, ή εμβόλια, που σχεδόν εξαφανίζουν το αμυλοειδές δεν έδειξαν κλινικό όφελος 12, 13. Λόγω του αναμφισβήτητου κύρους και της αξιοπιστίας του FDA, το παραπάνω δεν μπορεί να θεωρηθεί ως λάθος, αλλά να ληφθεί υπόψιν μέσα στην ευρύτερη λογική της έγκρισης με τον «επιταχυνόμενο» τρόπο. Η όποια έγκριση, προφανώς, δεν μπορεί να στηρίζεται μόνο στη ικανότητα του aducanumab να ελαττώνει το φορτίο του αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, αλλά να στηρίζεται στα κλινικά οφέλη του φαρμάκου. Ενδείξεις Στο δημοσιευμένο SPC του φαρμάκου αναφέρεται ως ένδειξη η νόσος Alzheimer γενικά χωρίς κάποια άλλη αναφορά στη βαρύτητα της νόσου. Οι μελέτες φάσης 3 αφορούσαν ασθενείς με ήπια άνοια ΝΑ ή ήπια νοητική διαταραχή οφειλόμενη στη ΝΑ. Αυτό Νευρολογία 30: , 36-41

41 Η πρώτη αιτιολογική θεραπεία στη νόσο Alzheimer. Η αυγή μιας νέας εποχής 39 σημαίνει ότι η όποια αποτελεσματικότητα αφορά στα πρώιμα-ήπια στάδια και όχι ασθενείς με άνοια ΝΑ μέτριου ή σοβαρού σταδίου 23. Επομένως η εκτίμηση της βαρύτητας της νόσου θα πρέπει να γίνει σε όλους τους ασθενείς (και εν συνεχεία να παρακολουθείται) με επαρκή νευροψυχολογικό έλεγχο. Επιπρόσθετα, πέραν της δομικής απεικόνισης με MRI εγκεφάλου, η διάγνωση της ΝΑ θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με βιοδείκτες 23. Οι βιοδείκτες μπορεί να είναι είτε αυτοί του PET αμυλοειδούς (που αυτή τη στιγμή δεν είναι διαθέσιμο στην Ελλάδα), είτε του ΕΝΥ. Στο ΕΝΥ το βιοχημικό αποτύπωμα της ΝΑ απαιτεί ΚΑΙ παθολογικές τιμές αμυλοειδούς (Αβ 42 ή, καλύτερα Αβ 42 /Αβ 40 ) ΚΑΙ παθολογικές τιμές phospho-tau 24, 25. Χαμηλό αμυλοειδές μόνο, μπορεί να ανευρεθεί σε ασθενείς του φάσματος Alzheimer (πολύ πρώιμα ασυμπτωματικά στάδια) 25, αλλά επίσης και σε ασθενείς με αγγειακή νοητική διαταραχή 26, συμπεριλαμβανομένου του CADASIL 27, στο 45% των ασθενών με άνοια σωματίων Lewy 28, 29 και σπανιότερα σε άλλες νευροεκφυλιστικές άνοιες. Δεδομένου ότι κάποιοι ασθενείς με τις παραπάνω οντότητες μπορεί να εμφανιστούν με άτυπες κλινικές εικόνες, μιμούμενες ΝΑ, είναι προφανής η αξία της επιβεβαίωσης του πλήρους βιοχημικού αποτυπώματος της ΝΑ και όχι μόνο χαμηλού αμυλοειδούς. Επιπρόσθετα οι παραπάνω βιοδείκτες στο ΕΝΥ θα πρέπει να μετρούνται σε εξειδικευμένα εργαστήρια με συμμετοχή σε διεθνή προγράμματα ακριβείας, και με δικές τους διαχωριστικές τιμές, που να προέρχονται από καλά καθορισμένη ομάδα ελέγχου υγιών ατόμων και όχι από την βιβλιογραφία 30. Ομοίως το PET αμυλοειδούς θα πρέπει να εκτελείται σε ειδικευμένα νευροαπεικονιστικά κέντρα. Αναμενόμενο όφελος Τα κλινικά οφέλη του aducanumab ανεδείχθησαν στατιστικώς σημαντικά μόνο στη μελέτη EMERGE, αλλά όχι στην ENGAGE 14, 15, 17. Στην τελευταία, ανάλυση υποομάδων έδειξε παρόμοια οφέλη με της EMERGE σε εκείνους που έπαιρναν την μέγιστη δόση των 10 mg/d για τουλάχιστον 10 εγχύσεις. Επομένως, η κλινική αποτελεσματικότητα αυτή την στιγμή είναι πιθανολογούμενη και όχι απόλυτα αποδεδειγμένη πέραν πάσης αμφιβολίας, απαιτεί δε την επίτευξη της μέγιστης δόσης των 10 mg/kg για ικανό (αλλά όχι καλά προσδιορισμένο) χρονικό διάστημα. Πέραν αυτού, η πιθανολογούμενη αποτελεσματικότητα έγκειται σε μείωση του ρυθμού επιδείνωσης της τάξης του 22% κατά μέσο όρο, ή λίγο μεγαλύτερη (αλλά όχι πάνω από 30%) σε επιλεγμένες υποομάδες ασθενών. Ανεπιθύμητες ενέργειες, αντενδείξεις Αναμφίβολα, η πιο σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια είναι οι ARIA και μπορεί να εμφανιστούν οποτεδήποτε κατά την θεραπεία με συνολικό ποσοστό (ARIA-E και ARIA-H) της τάξης του 41% (έναντι 10% στο placebo), ενώ στο 10% των μπορεί να υποτροπιάσουν 18. Το γεγονός αυτό απαιτεί διενέργεια αρχικής MRI εγκεφάλου υποχρεωτικά πριν την έναρξη της αγωγής (εντός του τελευταίου έτους), αυτομάτως αποκλείοντας τους ασθενείς με βηματοδότη, μεταλλική βαλβίδα στην καρδιά, ή άλλο μεταλλικό αντικείμενο μη συμβατό με την μαγνητική τομογραφία. Στο SPC του φαρμάκου σημειώνεται ότι η ασφάλεια χορήγησης δεν είναι γνωστή σε περίπτωση ανεύρεσης (στην αρχική προ-θεραπείας MRI) οποιασδήποτε επιφανειακής σιδήρωσης, ή 10 μικροαιμορραγίες ή ιστορικού μίας ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας >1 cm εντός του τελευταίου έτους 18. Απαιτούνται ως εκ τούτου περισσότερα δεδομένα ασφάλειας για την ένδειξη ή αντένδειξη του aducanumab σε ασθενείς με ΝΑ και συνοδό αμυλοειδική αγγειοπάθεια 23. Μετά την έναρξη της αγωγής οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά συνεχώς για την εμφάνιση συμπτωμάτων που παραπέμπουν σε ARIA, ιδιαίτερα δε για τις πρώτες 8 εγχύσεις, δεδομένου ότι το ARIA τείνει να εμφανίζεται πιο συχνά (αλλά όχι αποκλειστικά) στους πρώτους μήνες. Επί απουσίας συμπτωμάτων θα διενεργηθεί προληπτικά MRI πριν την 7 η και την 12 η έγχυση. Σε περίπτωση συμπτωμάτων, μετά την κλινική αξιολόγηση διενεργείται MRI και ο ασθενής παρακολουθείται κλινικά και απεικονιστικά όπως χρειαστεί. Συνήθως η απεικονιστική βαρύτητα του ARIA είναι μικρή-μέτρια και σε λιγότερο ποσοστό σοβαρή. Σε απεικονιστικά σοβαρή ARIA-Η, η θεραπεία σταματά και ο ασθενής παρακολουθείται κλινικά και απεικονιστικά, η δε θεραπεία δύναται θεωρητικά να ξαναρχίσει με πολύ προσοχή, μόνο εάν υπάρχει ένδειξη σταθεροποίησης (όχι αύξηση μεγέθους ή αριθμού βλαβών), ωστόσο στις κλινικές μελέτες η θεραπεία διεκόπη μόνιμα σε τέτοιους ασθενείς. Ομοίως, σε ασθενείς με ARIA-Ε και ήπιο-μέτριο ARIA-H, η θεραπεία δύναται να ξαναρχίσει με προσοχή, μετά από την αρχική περίοδο παρατήρησης-απεικονιστικής σταθεροποίησης. Ωστόσο στις κλινικές μελέτες η θεραπεία διεκόπη προσωρινά σε ασθενείς με μέτριο-σοβαρό ARIA-E ή μέτριο ARIA-H. Σε περίπτωση προσωρινής μόνο διακοπής, η επανέναρξη γίνεται από το δοσολογικό σημείο που είχε σταματήσει. Στο SPC του φαρμάκου τονίζεται ότι δεν υπάρχουν συστηματικά δεδομένα ασφάλειας για την συνέχιση της χορήγησης σε μέτριοσοβαρό ARIA, τονίζεται όμως επίσης ότι τα οφέλη της δόσης 10 mg/kg πρέπει να λαμβάνονται υπ όψη όταν κανείς αποφασίζει να διακόψει την περαιτέρω τιτλοποίηση 18. Από τα παραπάνω καταλαβαίνει κανείς ότι οι ARIA απαιτούν προσοχή και συνεχή επαγρύπνηση, καθιστώντας απαραίτητη την εμπλοκή νευρολόγων με σημαντική προηγούμενη εμπειρία σε θέματα άνοιας και νόσου Alzheimer. Τρόπος χορήγησης - κόστος Το aducanumab χορηγείται με μία IV έγχυση ~1 Νευρολογία 30: , 36-41

42 40 Γεώργιος Π. Παρασκευάς, Παρασκευή Σακκά, Ελισσάβετ Καπάκη ώρας κάθε 4 εβδομάδες (και όχι νωρίτερα από 21 μέρες) με σταδιακή τιτλοποίηση (Εγχύσεις 1 και 2: 1 mg/kg, εγχύσεις 3 και 4: 3mg/kg, εγχύσεις 5 και 6: 6 mg/kg και από την 7η έγχυση και μετά 10 mg/kg). Η έγχυση καλό είναι να γίνεται από εξειδικευμένο ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό, που παρακολουθεί τον ασθενή για τυχόν αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Η σταδιακή τιτλοποίηση, εκτός των άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών, ελαττώνει και την πιθανότητα του ARIA. Το ετήσιο κόστος χρήσης του φαρμάκου για τις ΗΠΑ, ξεπέρασε κάθε πρόβλεψη, υπολογιζόμενο σε $ , χωρίς να συμπεριλαμβάνεται το κόστος για το προσωπικό και τις υποδομές που απαιτούνται για τις εγχύσεις, το κόστος για το προσωπικό που θα πραγματοποιεί τους νευροψυχολογικούς ελέγχους, το κόστος προσδιορισμού των βιοδεικτών και οι επαναλαμβανόμενες MRI. Σαφώς τίθεται θέμα αποζημίωσης από τα ασφαλιστικά συστήματα, προσθέτοντας ένα μεγάλο φορτίο στους διαχειριστές της οικονομίας της υγείας, δεδομένου ότι οι ασθενείς με ΝΑ είναι ικανού αριθμού (πολύ περισσότεροι από την πολλαπλή σκλήρυνση, που επίσης έχει φάρμακα με IV έγχυση) και προβλέπεται να γίνουν ακόμα περισσότεροι στο εγγύς μέλλον. Επομένως, στην διαδικασία αποζημίωσης θα πρέπει να προβλεφθεί όχι μόνο το κόστος του φαρμάκου, αλλά και του προσδιορισμού βιοδεικτών, των επαναλαμβανόμενων MRI, η επέκταση των χώρων για να καλυφθούν οι ανάγκες των εγχύσεων και το επιπρόσθετο προσωπικό, που θα απαιτηθεί για τους νευροψυχολογικούς ελέγχους και τις εγχύσεις. Συμπέρασμα Το aducanumab σίγουρα δεν αποτελεί το φάρμακο που έφερε το θαύμα ή την ριζική θεραπεία για τη ΝΑ, όπως περιεγράφηκε σε κάποια ΜΜΕ ή έγινε λανθασμένα αντιληπτό από κάποιες οικογένειες ασθενών. Δεν απευθύνεται σε όλους τους ασθενείς με ΝΑ, ενώ η χορήγησή του δεν είναι απλή, απαιτεί τεκμηριωμένη διάγνωση και προσοχή-επαγρύπνηση, ενώ και το κόστος είναι (δικαιολογημένα) υψηλό. Από την άλλη μεριά, η έγκριση του aducanumab δεν αποτελεί μόνο την πρώτη έγκριση φαρμάκου για την ΝΑ μετά από ~18 χρόνια. Αποτελεί και την πρώτη στην ιστορία έγκριση αιτιολογικής θεραπείας για τη ΝΑ και υπό την έννοια αυτή, παρά τους προαναφερθέντες περιορισμούς, μπορεί να θεωρηθεί ως ένα βήμα προς τα εμπρός. Συχνά οι εξελίξεις έρχονται σταδιακά. Άλλωστε και άλλα μονοκλωνικά αντισώματα για τα οποία υπάρχουν ενδείξεις ενδεχόμενης αποτελεσματικότητας, όπως το lecanemab (ΒΑΝ2401), το gantenerumab σε μεγαλύτερες δόσεις και το donanemab ήδη δοκιμάζονται ή ετοιμάζονται για δοκιμή, σε διπλές τυφλές μελέτες διαφόρων φάσεων 17. Αισιοδοξούμε, ότι ένας καινούργιος δρόμος (αυτός των αιτιολογικών θεραπειών) ανοίγεται, που προοδευτικά θα οδηγήσει σε πολύ αποτελεσματικότερες θεραπείες για αυτή την πανδημική σοβαρή νόσο. Μέχρι τότε, οι ασθενείς και οι συγγενείς τους θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα θέματα ενδείξεων, αντενδείξεων, αποτελεσματικότητας, τρόπου χορήγησης, ανεπιθύμητων ενεργειών και κόστους, ώστε να μην έχουν μη ρεαλιστικές προσδοκίες από την χρήση του aducanumab. Βιβλιογραφία 1. Καπάκη Ε, Παρασκευάς ΓΠ. Σύγχρονη θεραπευτική θεώρηση της νόσου Alzheimer και άλλων ανοϊκών διαταραχών. Ανατύπωση Αθήνα, ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις. 2. Farlow MR, Salloway S, Tariot PN, Yardley J, Moline ML, Wang Q, et al. Effectiveness and tolerability of high-dose (23 mg/d) versus standarddose (10 mg/d) donepezil in moderate to severe Alzheimer s disease: A 24-week, randomized, double-blind study. Clin Ther 2010;32: Sabbagh M, Han S, Kim S, Na HR, Lee JH, Kandiah N, et al. Clinical Recommendations for the Use of Donepezil 23 mg in Moderate-to-Severe Alzheimer s Disease in the Asia-Pacific Region. Dement Geriatr Cogn Dis Extra 2016;6: Grossberg G, Cummings J, Frölich L, Bellelli G, Molinuevo JL, Krahnke T, Strohmaier C. Efficacy of higher dose 13.3 mg/24 h rivastigmine patch on instrumental activities of daily living in patients with mild-to-moderate Alzheimer s disease. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2013 Sep;28(6): Molinuevo JL, Frölich L, Grossberg GT, Galvin JE, Cummings JL, Krahnke T, Strohmaier C. Responder analysis of a randomized comparison of the 13.3 mg/24 h and 9.5 mg/24 h rivastigmine patch. Alzheimers Res Ther 2015;7:9. 6. Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, Buerger K, Cordonnier C, Fladby T, et al. EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer s disease. Eur J Neurol 2015;22: Kandiah N, Ong PA, Yuda T, Ng LL, Mamun K, Merchant RA, et al. Treatment of dementia and mild cognitive impairment with or without cerebrovascular disease: Expert consensus on the use of Ginkgo biloba extract, EGb 761. CNS Neurosci Ther 2019;25: Kocis P, Tolar M, Yu J, Sinko W, Ray S, Blennow K, et al. Elucidating the Aβ42 anti-aggregation mechanism of action of tramiprosate in Alzheimer s disease: integrating molecular analytical methods, pharmacokinetic and clinical data. CNS Drugs. 2017;31(6): Cummings J, Passmore P, McGuinness B, Mok V, Chen C, Engelborghs S, et al. Souvenaid in the Νευρολογία 30: , 36-41

43 Η πρώτη αιτιολογική θεραπεία στη νόσο Alzheimer. Η αυγή μιας νέας εποχής 41 management of mild cognitive impairment: an expert consensus opinion. Alzheimers Res Ther 2019;11: Kosik KS, Greenberg SM. Tau protein and Alzheimer s disease. In: Terry RD, Katzman R, Bick KL (eds) Alzheimer s Disease. Raven Press Ltd, New York, 1994: Dickson DW. The pathogenesis of senile plaques. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56: Panza F, Lozupone M, Dibello V, Greco A, Daniele A, Seripa D, et al. Are antibodies directed against amyloid-β (Aβ) oligomers the last call for the Aβ hypothesis of Alzheimer s disease? Immunotherapy. 2019;11(1): Panza F, Lozupone M, Seripa D, Imbimbo BP. Amyloid-β immunotherapy for Alzheimer disease: Is it now a long shot? Ann Neurol. 2019;85(3): Budd-Haeberlein S, Von Hein C, Tian Y, Chalkias S, Muralidharan KK, et al. EMERGE and ENGAGE topline results: two phase 3 studies to evaluate aducanumab in patients with early Alzheimer s disease. Clinical Trials on Alzheimer s Disease Conference: 4-7 December 2019; San Diego Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer s disease. Nature. 2016;537: Tolar M, Abushakra S, Hey JA, Porsteinsson A, Sabbagh M. Aducanumab, gantenerumab, BAN2401, and ALZ-801-the first wave of amyloid-targeting drugs for Alzheimer s disease with potential for near term approval. Alzheimers Res Ther 2020;12: docs/label/2021/761178s000lbl.pdf aducanumab-approved-treat-alzheimers-disease files/paragraph/field_file/statement%20approval%20aducanumab%20eadc.pdf. 23. Dialogue: Current Perspectives on Aducanumab. Recorded on June 21, org/research/for_researchers/grants/researchwebinars. 24. Simonsen AH, Herukka SK, Andreasen N, Baldeiras I, Bjerke M, Blennow K, et al. Recommendations for CSF AD biomarkers in the diagnostic evaluation of dementia. Alzheimer s Dement 2017;13: Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K. Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer s disease. Alzheimers Dement 2018, 14, Wallin A, Kapaki E, Boban M, Engelborghs S, Hermann DM, Huisa B, et al. Biochemical markers in vascular cognitive impairment associated with subcortical small vessel disease - A consensus report. BMC Neurol. 2017;17(1): Formichi P, Parnetti L, Radi E, Cevenini G, Dotti MT, Federico A. CSF Biomarkers Profile in CADA- SIL-A Model of Pure Vascular Dementia: Usefulness in Differential Diagnosis in the Dementia Disorder. Int J Alzheimers Dis. 2010;2010: Paraskevas GP, Bougea A, Constantinides VC, Bourbouli M, Petropoulou O, Kapaki E. In vivo Prevalence of Alzheimer Biomarkers in Dementia with Lewy Bodies. Dement Geriatr Cogn Disord. 2019;47(4-6): Paraskevas GP, Constantinides VC, Pyrgelis ES, Kapaki E. Mixed Small Vessel Disease in a Patient with Dementia with Lewy Bodies. Brain Sci. 2019;9(7): Lewczuk P, Riederer P, O Bryant SE, Verbeek MM, Dubois B, Visser PJ, et al. Cerebrospinal fluid and blood biomarkers for neurodegenerative dementias: An update of the Consensus of the Task Force on Biological Markers in Psychiatry of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry. World J Biol Psychiatry 2018;19: Νευρολογία 30: , 36-41

44 η

45 δραστηριότητες συνέδρια βιβλία Βιβλιοπαρουσιάσεις κυκλοφόρησαν και σας ενημερώνουμε μερίδες νέα νευρολογικά ενημέρωση

46 44 βbιβλιοπαρουσιάσεις Η Ανάμνηση του χώρου Ιωάννης Θ. Ευδοκιμίδης Βιβλιοκριτική παρουσίαση Θεόδωρου Σ. Κωνσταντινίδη The Recollection of Space Ioannis Th. Evdokimidis A book review By Theodoros S. Constantinidis Ο Ομότιμος Καθηγητής Νευρολογίας Ι. Θ. Ευδοκιμίδης εξέδωσε στις εκδόσεις Παρισιάνου ένα μικρό και εξαιρετικά ενδιαφέρον βιβλίο διερευνώντας το κεντρικό ερώτημα του βιβλίου, το οποίο είναι: «γιατί η γειτονιά της παιδικής μας ηλικίας μας φαίνεται, τώρα που μεγαλώσαμε, εξαιρετικά μικρή;» [1]. Όπως σημειώνει στον πρόλογο του βιβλίου ο Ανδρέας Παπανικολάου, η αίσθηση των μικρότερων χώρων-αντικειμένων της παιδικής μας ηλικίας, όταν τα ξαναβλέπουμε μετά από πολλά χρόνια στην ενήλικη ζωή μας, αποτελεί «γνωστό και πάγκοινο φαινόμενο», παραθέτοντας και τις πρώτες τρεις γραμμές της παρακάτω στροφής του ποιήματος του Γιώργου Σεφέρη: Γυρεύω τον παλιό μου κήπο. τα δέντρα μού έρχουνται ώς τη μέση κι οι λόφοι μοιάζουν με πεζούλια κι όμως σαν ήμουνα παιδί έπαιζα πάνω στο χορτάρι κάτω από τους μεγάλους ίσκιους κι έτρεχα πάνω σε πλαγιές ώρα πολλή λαχανιασμένος. Γιώργος Σεφέρης «Ο γυρισμός του ξενιτεμένου».

47 βbιβλιοπαρουσιάσεις 45 Αρκεί όμως η απλή αίσθηση ότι είναι «πάγκοινο φαινόμενο» για την περαιτέρω διερευνητική του επεξήγηση; Ο συγγραφέας, όπως το αποδεικνύει η αμέσως επόμενη ενέργειά του, απαντάει έμπρακτα όχι. Αυθόρμητα, χωρίς ιδιαίτερη θεματοποίηση του μεθοδολογικού ερωτήματος, συντάσσει ένα ερωτηματολόγιο με 8 κατηγορίες χώρων ζωής της παιδικής ηλικίας (οικία-εσωτερικό, οικία-εξωτερικό, σχολείο, γειτονιά, άλλοι χώροι της γειτονιάς, καλοκαίρι-οικία, καλοκαίρι-χώροι, άνθρωποι), με τη βοήθεια του οποίου λαμβάνει ημιδομημένη συνέντευξη από 80 άτομα, με αναλογία αντρών:γυναικών 1:1. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και οι επεξηγήσεις των ερωτήσεων αναφέρονται στο παράρτημα, που αποτελεί το 7 ο και τελευταίο κεφάλαιο του βιβλίου. Στη συνέχεια, συγκρίνει σε κάθε κατηγορία τον αριθμό των εξεταζομένων που η παιδική μνήμη των χώρων της ζωής τους ήταν μεγαλύτερη από την παρούσα ενήλικη αντίληψη των ίδιων χώρων (εφεξής μνήμη > αντίληψη) ή ίση με αυτή, με την εικονική ισοπίθανη κατανομή τους (δηλαδή οι μισοί με τη διαφορά μνήμη > αντίληψη και οι υπόλοιποι μισοί μνήμη = αντίληψη) και εφαρμόζει μη παραμετρική στατιστική σύγκριση (χ 2 ) μεταξύ τους (πρέπει να σημειώσουμε ότι τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων αυτών διενήργησε η νευροψυχολόγος κ. Φωτεινή Χρηστίδη). Εντυπωσιακή στο σημείο αυτό είναι η διόρθωση Bonferroni των πολλαπλών συγκρίσεων, δεδομένου ότι δεν εφαρμοζόταν ακόμη και στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές και μάλιστα στην πλειοψηφία τους, με αποτέλεσμα ο FDA να το καταστήσει υποχρεωτικό για αυτές, μόλις το 2017 [2]. Με την αυστηρή λοιπόν αυτή μέθοδο διόρθωσης των πολλαπλών συγκρίσεων η στατιστικά σημαντική διαφορά αναδεικνύεται στο σύνολο των εξεταζομένων για τις κατηγορίες σχολείο, καλοκαίρι-οικία, καλοκαίρι-χώροι, ενώ για την οικία-εσωτερικό και την οικία-εξωτερικό, μόνο στα αγόρια (μνήμη > αντίληψη διαπιστώθηκε στο 80% των ανδρών και το 20% των γυναικών, ενώ στο σύνολό τους ήταν 60% και 40% αντίστοιχα). Στις κατηγορίες όμως καλοκαίριοικία και καλοκαίρι-χώροι η διαφορά μνήμη > αντίληψη διαπιστώθηκε στο 80% και 83% αντίστοιχα, στο σύνολο των εξεταζομένων, ανεξάρτητα του φύλου τους. Εξηγήσεις για τις διαφορές του φύλου και της κύριας οικίας ή των χώρων των διακοπών δίνονται στα επόμενα κεφάλαια. Με τις παρατηρήσεις αυτές ο συγγραφέας καταλήγει ότι το φαινόμενο της διαφοράς της παιδικής μνήμης από την παρούσα ενήλικη αντίληψη αφορά την πλειοψηφία του δείγματος και στα κεφάλαια 2, 3 και 4 επεξεργάζεται ενδελεχώς την πιθανή του εξήγηση. Η ανάμνηση του χώρου προϋποθέτει την αντίληψή του. Πως γίνεται λοιπόν η αντίληψη του χώρου; Ποιό σύστημα αναφοράς χρησιμοποιεί ο άνθρωπος για να προσδιορίσει τις αποστάσεις των αντικειμένων μεταξύ τους και του εαυτού του από αυτά; Τα συστήματα αναφοράς είναι τρία: το εγωκεντρικό (egocentric), με το οποίο οι αποστάσεις υπολογίζονται από το σώμα μας, το αλλοκεντρικό (allocentric), όπου οι αποστάσεις υπολογίζονται μεταξύ των αντικειμένων και το ιδιοθετικό ή αδρανειακό (idiothetic or inertial), με το οποίο κάποιο αυθαίρετο σημείο τίθεται ως αρχικό και υπολογίζεται η απόσταση από αυτό, όπως π.χ. η πλοήγηση στο σκοτάδι, όπου σαν αρχικό σημείο ορίζεται μια οποιαδήποτε θέση του σώματος και στη συνέχεια υπολογίζεται η απόσταση και κατεύθυνση από αυτό. Τις τέσσερις τελευταίες δεκαετίες προσδιορίστηκαν δύο διακριτές εγκεφαλικές οδοί επεξεργασίας των αισθητηριακών πληροφοριών (αρχικά των οπτικών και στη συνέχεια των ακουστικών): η ραχιαία και η κοιλιακή, που επεξεργάζονται τη χωρική εντόπιση των αντικειμένων (where) και την αναγνώριση της ταυτότητας τους (what), αντίστοιχα [3, 4]. Η ραχιαία οδός, η οποία πορεύεται βρεγματικά, με επίκεντρο τις περιοχές 7 και 7a κατά Brodmann, σχετίζεται με το εγωκεντρικό σύστημα αναφοράς και τον αισθητικό-κινητικό μετασχηματισμό των αισθητηριακών δεδομένων, όπως π.χ. απαιτείται στις κινήσεις σύλληψης (grasping) ή στόχευσης (reaching) ενός αντικειμένου. Αντίθετα, η κοιλιακή οδός, οποία πορεύεται κροταφικά, με επίκεντρο τις περιοχές 19 και 37, σχετίζεται με το αλλοκεντρικό σύστημα αναφοράς, τουλάχιστον για το στατικό χώρο (με ακίνητο το άτομο-παρατηρητή) και αφορά την αντιληπτική αναγνώριση των αντικειμένων. Ήδη από το 1948 ο Edward Tolman [5] πρότεινε το γνωσιακό χάρτη των αντικειμένων του χώρου και την πλοήγηση μέσα σ αυτόν, ως το πρότυπο αντίληψης του χώρου, αλλά και της μνημονικής καταχώρησης και ανάκλησής του. Ο χάρτης αυτός στηρίζεται κυρίως στην επιλογή κάποιων τοποσήμων (landmarks), με συλλογική αξία (π.χ. η εκκλησία ή το σχολείο) ή προσωπική (π.χ. κάποια προσωπικά μας αντικείμενα), τα οποία μαζί με τις αποστάσεις από το σώμα μας ή μεταξύ τους, στους κύριους όμως άξονες συντεταγμένων του χώρου (x, y, z ή βορράς-νότος, ανατολή-δύση και διαγώνιοι) συνοψίζουν

48 46 βbιβλιοπαρουσιάσεις την αντίληψη του χώρου, παραβλέποντας τον υπόλοιπο άπειρο αριθμό των αισθητηριακών δεδομένων. Η σύνοψη αυτή καταγράφεται και αποθηκεύεται στη μνήμη και από αυτή ανακατασκευάζεται κατά τη μνημονική ανάκληση, με τα αναπόφευκτα όμως σφάλματα-ελλείψεις που συνεπάγεται η ανακατασκευή. Ως εκ τούτου είναι σαφές ότι η αντίληψη δεν αποτελεί μηχανισμό φωτογραφικής αναπαράστασης του κόσμου, πολύ δε λιγότερο η μνήμη. Το 1971 οι John O Keefe και Lynn Nadel [6] πρότειναν τα κύτταρα θέσης (place cells) του ιπποκάμπου ως το νευρωνικό υπόστρωμα του γνωσιακού χάρτη. Αυτή όμως ήταν μόνο η αρχή. Ακολούθησε η ανακάλυψη των κυττάρων κατεύθυνσης της κεφαλής (head direction cells), των κυττάρων πλέγματος (grid cells), των συνδυαστικών κυττάρων πλέγματος-κατεύθυνσης της κεφαλής, των οριακών κυττάρων (border cells) και των κυττάρων ταχύτητας (speed cells) [7]. Τα τρία πρώτα είναι τα σημαντικότερα. Τα κύτταρα θέσης του ιπποκάμπου εκφορτίζουν σε ορισμένες μόνο θέσεις μιας περιοχής του χώρου, όμως οι θέσεις αυτές αλλάζουν (επαναχαρτογράφηση των κυττάρων θέσης) με αλλαγές του περιβάλλοντος χώρου, π.χ. φόντο, χρώμα, φωτεινότητα. Τα κύτταρα κατεύθυνσης της κεφαλής εκφορτίζουν ανάλογα με την κατεύθυνση της κεφαλής και τη γωνιακή ταχύτητα περιστροφής της και βρίσκονται στο υπόθεμα (subiculum) και τις γειτονικές του περιοχές (presubiculum, parasubiculum). Τα κύτταρα πλέγματος βρίσκονται στον έσω ενδορρινικό φλοιό και εκφορτίζουν σε πολλαπλές θέσης στο χώρο, τις οποίες αν τις ενώσουμε μεταξύ τους σχηματίζουν, ανά κύτταρο, εξάγωνο. Το μέγεθος του εξαγώνου είναι επιμερισμένο σε διαφορετικούς πληθυσμούς κυττάρων πλέγματος (modules), με τα μικρότερα μεγέθη στο ραχιαίο τμήμα του έσω ενδορρινικού φλοιού και τα μεγαλύτερα στον κοιλιακό. Τόσο τα κύτταρα κατεύθυνσης της κεφαλής όσο και τα κύτταρα πλέγματος έχουν σταθερό πρότυπο εκφόρτισης και δεν επηρεάζονται από το περιβάλλον. Η συνδυασμένη λειτουργία όλων αυτών είναι αρκετά πολύπλοκη και απαιτεί ενδελεχή ανάγνωση των πρωτότυπων δημοσιεύσεων για την καλή κατανόησή τους, η οποία όμως ανταμείβει γενναιόδωρα τον αναγνώστη με τη διανοητική γοητεία που συνεπάγεται. Η εκτεταμένη και λεπτομερής γνώση των κυτταρικών μηχανισμών αντίληψης του χώρου, που αποκτήθηκε τα τελευταία 50 χρόνια, χάριν της προόδου στην έρευνα της πειραματικής νευροφυσιολογίας, στέφθηκε με το βραβείο Nobel ιατρικής και φυσιολογίας το 2014, το οποίο απονεμήθηκε στους John O Keefe, Edvard Moser και May-Britt Moser. Η συνδυασμένη δράση όλων των ανωτέρω τύπων κυττάρων και οι μεταξύ τους ριπές ρυθμικών εκφορτίσεων συγχρονισμένης φάσης συνιστούν το νευροφυσιολογικό μηχανισμό αντίληψης του χώρου, πλοήγησης μέσα σ αυτόν και σχηματισμού της επεισοδιακής (αυτοβιογραφικής) μνήμης [8, 9]. Υπάρχουν μάλιστα ενδείξεις ότι στις ίδιες περιοχές οργανώνεται και το υποκειμενικό βίωμα του χρόνου [7, 8]. Το αντίλημμα του χώρου, που συνιστά την τελική κατάληξη των προαναφερθέντων νευρωνικών μηχανισμών, υφίσταται μικρές οι μεγάλες παραμορφώσεις, ανάλογα με την κινητική κατάσταση του υποκειμένου: Ακίνητος παρατηρητής και παθητικός αποδέκτης των αισθητηριακών δεδομένων. Πλοηγούμενος στο χώρο. Στην πρώτη περίπτωση ισχύει ο εκθετικός νόμος του Stevens: ψ(ι) = κι α [10] όπου ψ = το μέγεθος του αντιλήμματος, Ι = το μέγεθος του αισθητηριακού ερεθίσματος, κ = ένας (πολυπαραμετρικός) συντελεστής, ο οποίος λειτουργεί σαν σταθερά αναλογικότητας μεταξύ των ψ και Ι, α = εκθέτης καθοριστικός της υποεκτίμησης (α < 1), ισότητας (α = 1) ή υπερεκτίμησης (α > 1) του αισθητηριακού ερεθίσματος συγκριτικά με το αντίλημμα. Το κρίσιμο μέγεθος της ψυχοφυσικής αυτής εξίσωσης είναι ο εκθέτης. Σε ένα πείραμα [11] εκτίμησης του μήκους μιας απόστασης στον εγγύς χώρο (ή αλλιώς περιπροσωπικό χώρο, peripersonal space, δηλαδή ως εκεί που φτάνει το χέρι μας), ο εκθέτης υπολογίστηκε 1.04, άρα πολύ κοντά στο 1, άρα αρκετά ακριβής σαν μηχανισμός οπτικής αντίληψης. Η οπτική όμως μνημονική ανάκληση της απόστασης υπερεκτιμούσε την απόσταση, ώστε ο εκθέτης στο νόμο του Stevens λάμβανε τιμή 1.81, δηλαδή σχεδόν ταυτόσημη με την τιμή (=1.082). Δηλαδή η μνήμη πολλαπλασιάζει τις αντιληπτικές παραμορφώσεις. Ωστόσο, το πιο σταθερό εύρημα αυτού του τύπου αποτελεί η υπερεκτίμηση του μήκους ή απόστασης μικρότερης των

49 βbιβλιοπαρουσιάσεις 47 10cm και η υποεκτίμησή τους όταν είναι μεγαλύτερα των 20 m (δηλαδή στον πέρα χώρο, extrapersonal space, που οριοθετείται από εκεί που φτάνει το χέρι μας και πέρα). Στη δεύτερη περίπτωση σχηματισμού του αντιλήμματος, δηλαδή της πλοήγησης στο χώρο, οι παράγοντες που τον επηρεάζουν παραμορφωτικά και συνακόλουθα επηρεάζουν παρόμοια την αυτοβιογραφική μνήμη, είναι σημαντικά περισσότεροι και τους συνοψίζουμε παρακάτω: Η πολυπλοκότητα του περιβάλλοντος την πλοήγηση χώρου, με αυξημένη π.χ. πυκνότητα φυσικών ή τεχνητών τοποσήμων οδηγεί σε υπερεκτίμηση της διαδρομής. Η ηλικία. Τα παιδιά προεφηβικής ηλικίας υποεκτιμούν τα χωρικά δεδομένα. Η συναισθηματική κατάσταση. Η καλή διάθεση μας οδηγεί σε υποεκτίμηση, π.χ. η διαδρομή μας φαίνεται μικρότερη. Η σκοπιμότητα της δράσης. Η ύπαρξη σκοπού που αποφέρει όφελος για το υποκείμενο οδηγεί επίσης σε υποεκτίμηση. Η καταβολή προσπάθειας. Η κόπωση π.χ. μας οδηγεί στην υπερεκτίμηση μιας διαδρομής ως μεγαλύτερης. Η μετρική με βάση το σώμα μας. Το ύψος του σώματος όταν είναι μικρό, όπως στα παιδιά, οδηγεί σε υποεκτίμηση, ανάλογα με τη γωνία θέασης που σχηματίζεται μεταξύ του εδάφους και των ματιών. Ο διασκελισμός του μικρού παιδιού οδηγεί σε υπερεκτίμηση της διαδρομής, συγκριτικά με αυτόν του ενήλικα. Πειραματικά ο ρόλος του διασκελισμού αποδείχτηκε στα μυρμήγκια Cataglyphis της ερήμου Σαχάρας, όπου η επιμήκυνση των άκρων τους επιμήκυνε και τη διανυόμενη απόσταση τροφής-φωλιάς, ενώ με τα κανονικά άκρα τους τη διένυαν επακριβώς. Ομοίως ο ρυθμός όπως το βάδισμα συγκριτικά με το τρέξιμο. Η τεθλασμένη έναντι της ευθείας πορείας της διαδρομής έχει ανάλογη επίδραση. Ομοίως υπερεκτίμηση έχει και η αυξημένη ενεργειακή κατανάλωση θερμίδων και ιδίως γλυκόζης-υδατανθράκων. Τις παραμορφώσεις αυτές της αντίληψης η μνήμη τις αυξάνει ακόμη περισσότερο, αφού θα επιλέξει να αποθηκεύσει ένα υποσύνολο των αισθητηριακών δεδομένων, από αυτά θα αφαιρέσει όσα δεν κρίνει σημαντικά, στη συνέχεια θα ερμηνεύσει την εικόνα εντάσσοντάς την και ταξινομώντας την στο κατάλληλο περιβαλλοντικό πλαίσιο, αυξάνοντας έτσι πάντα το περίγραμμά της (boundary extension) και τέλος ολοκληρώνοντας όλα τα δεδομένα με την ένταξή τους σε ένα νοηματοδοτικό χωροχρονικό πλαίσιο. Από το σύνολο των παραπάνω αναλύσεων προκύπτει ότι η διαμόρφωση της αντίληψης και συνακόλουθα της μνήμης του χώρου είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με το σώμα μας (ενσώματη γνώση, embodied cognition), τόσο σαν παρουσία του σώματος όσο και σαν δράση του μέσα στον κόσμο (ενδρασιακή αντίληψη, enactive perception), αλλά και ενταγμένο μέσα στο φυσικό, κοινωνικό και πολιτισμικό του περιβάλλον (ενθεσιακή αντίληψη, embedded perception, όπως η διαφορά αντρών γυναικών στις κατηγορίες οικία-εσωτερικό, οικία-εξωτερικό, ως προς τη μνήμη > αντίληψη). Η έκθεση όλων των προαναφερθέντων με αφηγηματική γλαφυρότητα, περίτεχνη λεπτολόγηση και υποδειγματική σαφήνεια, αποτελούν τα κύρια προτερήματα του παρόντος βιβλίου του Ομότιμου καθηγητή Γιάννη Θ. Ευδοκιμίδη. Να σημειωθεί πως και σε αυτή την περίπτωση αναδεικνύεται το πρόβλημα της ενιαίας και αποδεκτής μετάφρασης των διαφόρων ανατομικών και λοιπών όρων στα ελληνικά. Θα ήταν εξαιρετικά ευχάριστο όχι μόνο να γίνει αποδεκτή η ελληνική ορολογία Νευροεπιστημών που έχει προτείνει ο σεβαστός Ομότιμος καθηγητής Αζαρίας Καραμανλίδης, αλλά θα ήταν πρόσκληση/πρόκληση προς τις συναφείς Νευροεπιστημονικές εταιρείες να συνδιαμορφώσουν ένα αποδεκτό από τη Νευροεπιστημονική κοινότητα γλωσσάριο όρων. Bιβλιογραφία 1. Ευδοκιμίδης Θ. Ιωάννης. H ανάμνηση του χώρου. Εκδόσεις Παρισιάνου Α.Ε., Αθήνα, Food and Drug Administration. Multiple endpoints in clinical trials. Guidance for industry. January Τελευταία επίσκεψη ιστοτόπου 6/1/2021.

50 48 βbιβλιοπαρουσιάσεις 3. Ungerleider L.G. & Mishkin M. Two cortical visual systems. In D.J. Ingle, Goodale M.A. & Mansfield R.J.W. (Eds.) Analysis of Visual Behavior pp Cambridge, MA: MIT Press, Goodale M.A., Milner D. Separate visual pathways for perception and action. Trends Neurosci. 1992;15:1: Tolman E.C. Cognitive maps in rats and men. The Psychological Review 1948;55:4: O Keefe J. & Nadel L. The Hippocampus as a Cognitive Map. Clarendon Press, Oxford, Moser E.I., Moser M-B. & McNaughton B.L. Spatial representation in the hippocampal formation: a history. Nat Neurosci. 2017;20:11: Buzsáki G. and Moser E. Memory, navigation and theta rhythm in the hippocampal-entorhinal system. Nat Neurosci. 2013;16:2: Hasselmo M.E. and Stern C.E. Theta rhythm and the encoding and retrieval of space and time. Neuroimage. 2014;85:0 2: Επίσκεψη ιστοτόπου: 6/1/ Kerst S.M. & Howard J.H. Memory psychophysics for visual area and length. Memory & Cognition 1978;6:3: Θεόδωρος Σ. Κωνσταντινίδης Δρ. Νευρολόγος, Κόρινθος

51 BRIN/ADV/JAN/2021 Το Brintellix ενδείκνυται για την αντιμετώπιση των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων σε ενήλικες 1 Οι ασθενείς αισθάνονται και λειτουργούν καλύτερα 1-7 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Brintellix 5 mg, 10 mg, 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ H. Lundbeck A/S, Ottiliavej 9, 2500 Valby, Δανία. ΤΟΠΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛAΔΑ Lundbeck Hellas S.A., Κηφισίας 109 & Σίνα, Μαρούσι. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Brintellix 5 mg, 10 mg, 20mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει vortioxetine hydrobromide ισοδύναμα με 5 mg, 10mg & 20mg vortioxetine αντίστοιχα. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Ταυτόχρονη χρήση με μη εκλεκτικούς αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO) ή εκλεκτικούς αναστολείς της ΜΑΟ-Α (βλ. παράγραφο 4.5).Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση. Χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό Το Brintellix δεν συνιστάται για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της vortioxetine δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Σε κλινικές μελέτες σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν θεραπεία με άλλα αντικαταθλιπτικά, παρατηρήθηκε πιο συχνά συμπεριφορά σχετιζόμενη με αυτοκτονία (απόπειρα αυτοκτονίας και αυτοκτονικές σκέψεις) και εχθρότητα (κυρίως επιθετικότητα, εναντιωματική συμπεριφορά, θυμός) σε σχέση με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυτοκτονία / αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (επεισόδια σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός παραμένει έως ότου επιτευχθεί σημαντική ύφεση. Καθώς μπορεί να μη σημειωθεί βελτίωση κατά τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας ή και για μεγαλύτερο διάστημα, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου επιτευχθεί βελτίωση. Σύμφωνα με τη γενική κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα πρώιμα στάδια της ανάρρωσης. Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων που σχετίζονται με αυτοκτονία, ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μεταανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών με αντικαταθλιπτικά σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών. Η στενή επίβλεψη των ασθενών, ιδιαίτερα όσων διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, θα πρέπει να συνοδεύει τη θεραπεία ειδικά κατά την πρώιμη φάση της και μετά από αλλαγές της δόσης. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές των ασθενών) θα πρέπει να βρίσκονται σε επαγρύπνηση όσον αφορά την εκδήλωση οποιασδήποτε κλινικής επιδείνωσης, αυτοκτονικής συμπεριφοράς ή σκέψεων και οποιωνδήποτε ασυνήθιστων αλλαγών στη συμπεριφορά και να αναζητούν ιατρική συμβουλή άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα. Επιληπτικές κρίσεις Οι επιληπτικές κρίσεις αποτελούν δυνητικό κίνδυνο με τα αντικαταθλιπτικά. Ως εκ τούτου, η έναρξη της θεραπείας με Brintellix θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς με ασταθή επιληψία. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε κάθε ασθενή που εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις ή αυξάνεται η συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων. Σύνδρομο Σεροτονίνης (SS) ή Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS) Με το Brintellix μπορεί να εμφανιστεί Σύνδρομο Σεροτονίνης (SS) ή Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS), παθήσεις οι οποίες είναι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή. Ο κίνδυνος εμφάνισης SS ή NMS αυξάνεται με την ταυτόχρονη χρήση σεροτονινεργικών δραστικών ουσιών (συμπεριλαμβανομένων των τριπτανών), φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβάλλουν το μεταβολισμό της σεροτονίνης (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της MAO), αντιψυχωσικών και άλλων ανταγωνιστών της ντοπαμίνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εκδήλωση σημείων και συμπτωμάτων SS ή NMS. Στα συμπτώματα του Συνδρόμου Σεροτονίνης περιλαμβάνονται μεταβολές της νοητικής κατάστασης (π.χ., διέγερση, ψευδαισθήσεις, κώμα), αυτόνομη αστάθεια (π.χ., ταχυκαρδία, ασταθής πίεση αίματος, υπερθερμία), διαταραχές της νευρομυϊκής λειτουργίας (π.χ., αύξηση αντανακλαστικών, ασυνέργεια) και/ή συμπτώματα από το γαστρεντερικό (π.χ., ναυτία, έμετος, διάρροια). Σε περίπτωση που συμβούν τα παραπάνω, η θεραπεία με Brintellix θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και να ξεκινήσει συμπτωματική θεραπεία. Μανία/υπομανία Το Brintellix θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό μανίας/υπομανίας και θα πρέπει να διακόπτεται σε οποιονδήποτε ασθενή εισέρχεται σε φάση μανίας. Αιμορραγία Αιμορραγικές διαταραχές, όπως εκχυμώσεις, πορφύρα και άλλα αιμορραγικά επεισόδια, όπως αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα ή γυναικολογική αιμορραγία έχουν αναφερθεί σπάνια με τη χρήση αντικαταθλιπτικών με σεροτονινεργική δράση (SSRI, SNRI). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά και/ή φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων [π.χ., άτυπα αντιψυχωσικά και φαινοθειαζίνες, τα περισσότερα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA)] και σε ασθενείς με γνωστές αιμορραγικές διαθέσεις/διαταραχές. Υπονατριαιμία Υπονατριαιμία, πιθανότατα εξαιτίας της απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH), έχει αναφερθεί σπάνια με τη χρήση αντικαταθλιπτικών με σεροτονινεργική δράση (SSRI, SNRI). Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, όπως οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς με κίρρωση του ήπατος ή οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συγχρόνως φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπονατριαιμία. Το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με το Brintellix θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με συμπτωματική υπονατριαιμία και θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη ιατρική παρέμβαση. Ηλικιωμένοι Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του Brintellix σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την αντιμετώπιση ασθενών ηλικίας 65 ετών με δόσεις υψηλότερες από 10 mg vortioxetine άπαξ ημερησίως. Νεφρική δυσλειτουργία Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή. Ηπατική δυσλειτουργία Η vortioxetine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την αντιμετώπιση αυτών των ασθενών. Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η ναυτία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες ή μέτριες και εμφανίστηκαν εντός των πρώτων δύο εβδομάδων της θεραπείας. Οι αντιδράσεις ήταν συνήθως παροδικές και σε γενικές γραμμές δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό, όπως ναυτία, παρουσιάστηκαν πιο συχνά στις γυναίκες από ότι στους άντρες. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω με τη χρήση της ακόλουθης σύμβασης: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως <1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες ( 1/ έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Ψυχιατρικές διαταραχές:συχνές_ανώμαλα όνειρα, Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Συχνές_Ζάλη, Αγνωστες_Σύνδρομο Σεροτονίνης, Αγγειακές διαταραχές: Όχι συχνές_έξαψη, Διαταραχές του γαστρεντερικού: Πολύ συχνές_ναυτία, Συχνές_ Διάρροια, Δυσκοιλιότητα, Έμετος, Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Συχνές_ Κνησμός, συμπεριλαμβανομένου του γενικευμένου κνησμού, Όχι συχνές_ Νυκτερινοί ίδρωτες Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ηλικιωμένοι ασθενείς Για δόσεις vortioxetine 10 mg άπαξ ημερησίως, το ποσοστό απόσυρσης από τις μελέτες ήταν υψηλότερο σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών. Για δόσεις vortioxetine 20 mg άπαξ ημερησίως, η συχνότητα εμφάνισης ναυτίας και δυσκοιλιότητας ήταν υψηλότερη στους ασθενείς ηλικίας 65 ετών (42% και 15%, αντίστοιχα) από ότι στους ασθενείς ηλικίας <65 ετών (27% και 4%, αντίστοιχα). Σεξουαλική δυσλειτουργία Σε κλινικές μελέτες, η σεξουαλική δυσλειτουργία αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την Κλίμακα Σεξουαλικής Εμπειρίας Arizona (ASEX). Δόσεις των 5 έως 15 mg δεν επέδειξαν διαφορά σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, η δόση vortioxetine των 20 mg σχετίστηκε με αύξηση της οφειλόμενης στη θεραπεία σεξουαλικής δυσλειτουργίας (TESD). Επίδραση της κατηγορίας Επιδημιολογικές μελέτες, που διεξάγονται κυρίως σε ασθενείς ηλικίας 50 ετών και άνω, δείχνουν αυξημένο κίνδυνο οστικών καταγμάτων σε ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο φάρμακο από τις σχετικές φαρμακολογικές κατηγορίες των αντικαταθλιπτικών (SSRI ή TCA). Ο μηχανισμός στον οποίο οφείλεται αυτός ο κίνδυνος δεν είναι γνωστός, όπως δεν είναι Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και αναφέρετε ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΟΛΑ τα φάρμακα συμπληρώνοντας την ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ γνωστό κατά πόσο αυτός ο κίνδυνος είναι επίσης σχετικός με την vortioxetine. Βιβλιογραφίες: 1. Brintellix: Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, 2. Alvarez E et al. Int J Neuropsychpharmacol. 2012; 15(15): , 3. Katona C et al. Int Clin Psychopharmacol. 2012; 27(4): , 4. Montgomery et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2014;29(5): , 5. McIntyre RS et al. Int JNeuropsychopharmacol. 2014; 17(10): , 6. Boulenger JP et al. J Psychopharmacol. 2012; 26(11): , 7. Mahableshwarkar AR, et al. Neuropsychopharmacology (2015) 40, Για τις πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες μπορείτε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου: Lundbeck Hellas S.A. Κηφισίας 109 & Σίνα, 15124, Μαρούσι, Αθήνα, Τηλ.:

52 ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Galafold 123 mg σκληρά καψάκια 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο περιέχει υδροχλωρική μιγαλαστάτη ισοδύναμη με 123 mg μιγαλαστάτης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκληρό καψάκιο. Σκληρό καψάκιο μεγέθους 2 (6,4 x18,0 mm) με μπλε αδιαφανές κάλυμμα και λευκό αδιαφανές σώμα το οποίο φέρει το τύπωμα A1001 με μαύρο μελάνι και περιέχει λευκή έως ανοιχτή καφέ κόνι. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Galafold ενδείκνυται για τη μακροχρόνια θεραπεία ενηλίκων και εφήβων ηλικίας 16 ετών και άνω με επιβεβαιωμένη διάγνωση της νόσου Fabry (ανεπάρκεια α-γαλακτοσιδάσης Α) με μετάλλαξη επιδεκτική θεραπείας. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με Galafold πρέπει να πραγματοποιείται από εξειδικευμένους γιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία της νόσου Fabry. Το Galafold δεν προορίζεται για χρήση σε συνδυασμό με θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (βλ. παράγραφο 4.4). Δοσολογία Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 16 ετών και άνω είναι 123 mg μιγαλαστάτης (1 καψάκιο) μία φορά ανά δύο ημέρες την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Παράλειψη δόσης Το Galafold δεν πρέπει να λαμβάνεται σε 2 συνεχόμενες ημέρες. Εάν παραλειφθεί εντελώς η δόση μίας ημέρας, ο ασθενής θα πρέπει να πάρει τη δόση του Galafold που χάθηκε μόνον εάν αυτό συμβεί εντός 12 ωρών από την κανονική ώρα λήψης της δόσης. Εάν έχουν περάσει παραπάνω από 12 ώρες, ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει τη λήψη Galafold στην επόμενη προγραμματισμένη ημέρα και ώρα σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα που προβλέπει λήψη δόσης κάθε δεύτερη ημέρα. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας με βάση την ηλικία. Νεφρική δυσλειτουργία Το Galafold δεν ενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς με νόσο Fabry και εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μικρότερο από 30 ml/min/1,73 m 2. Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Galafold σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Galafold σε παιδιά ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση. Η έκθεση στο Galafold μειώνεται κατά περίπου 40% με την ταυτόχρονη λήψη τροφής και, για τον λόγο αυτό, δεν θα πρέπει να καταναλώνεται γεύμα τουλάχιστον 2 ώρες πριν και 2 ώρες μετά τη λήψη Galafold ώστε να υπάρξει τουλάχιστον 4 ώρες νηστεία. Διαυγή υγρά, συμπεριλαμβανομένων και αναψυκτικών, μπορούν να καταναλωθούν στη διάρκεια αυτή. Για τη βελτιστοποίηση του οφέλους του ασθενή, το Galafold πρέπει να λαμβάνεται κάθε δύο ημέρες την ίδια ώρα. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Τα καψάκια δεν πρέπει να τεμαχίζονται, ούτε να συνθλίβονται ή να μασώνται. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Στους ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με μιγαλαστάτη ή αντικαθιστούν με αυτό προηγούμενη θεραπεία, συνιστάται να υποβάλλονται σε τακτική (ανά 6μηνο) παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηχοκαρδιογραφικών παραμέτρων και των βιοχημικών δεικτών τους. Σε περίπτωση σημαντικής κλινικής επιδείνωσης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περαιτέρω κλινικής αξιολόγησης ή διακοπής της θεραπείας με Galafold. Το Galafold δεν ενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς με μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας. Στους υπό θεραπεία ασθενείς με Galafold δεν έχει παρατηρηθεί μείωση της πρωτεϊνουρίας. Το Galafold δεν ενδείκνυται για χορήγηση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, χαρακτηριζόμενη από εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μικρότερο από 30 ml/min/1,73m 2. Υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων που υποδεικνύουν ότι η χορήγηση μίας δόσης μιγαλαστάτη σε συνδυασμό με έγχυση καθιερωμένης θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης αυξάνει την έκθεση στην αγαλσιδάση έως 5 φορές. Από την ίδια μελέτη προκύπτει ότι η αγαλσιδάση δεν επιδρά στη φαρμακοκινητική της μιγαλαστάτης. Το Galafold δεν προορίζεται για χορήγηση σε συνδυασμό με θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Με βάση in vitro δεδομένα, η μιγαλαστάτη δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, 2B6 ή 3A4. Επιπλέον, η μιγαλαστάτη δεν είναι αναστολέας ούτε υπόστρωμα των CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3A4/5. Η μιγαλαστάτη δεν είναι υπόστρωμα των μεταφορέων MDR1 ή BCRP, ούτε αναστολέας των ανθρώπινων μεταφορέων εκροής BCRP, MDR1, ή BSEP. Επιπλέον, η μιγαλαστάτη δεν είναι υπόστρωμα των μεταφορέων MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ή OCT2 ούτε αναστολέας των ανθρώπινων μεταφορέων πρόσληψης OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ή MATE2-K. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Το Galafold δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Κύηση Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Galafold στις έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Στα κουνέλια, αναπτυξιακή τοξικότητα παρατηρήθηκε μόνο σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα. Δεν συνιστάται η χρήση του Galafold κατά τη διάρκεια της κύησης. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το Galafold απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Έχει καταδειχθεί, ωστόσο, ότι η μιγαλαστάτη απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων που θηλάζουν. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος έκθεσης στη μιγαλαστάτη για το βρέφος που θηλάζει. Συνεπώς, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί το Galafold, σταθμίζοντας το όφελος του θηλασμού για το παιδί με το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα. Γονιμότητα Τα αποτελέσματα του Galafold στη γονιμότητα δεν έχουν μελετηθεί σε ανθρώπους. Σε όλες τις δόσεις που αξιολογήθηκαν, η θεραπεία αρσενικών επίμυων με μιγαλαστάτη συσχετίστηκε με παροδική και πλήρως αναστρέψιμη στειρότητα. Πλήρης αναστροφή επήλθε 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή του δοσολογικού σχήματος. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στο προκλινικό στάδιο, κατόπιν θεραπείας με άλλα ιμινο-σάκχαρα. Η μιγαλαστάτη δεν επηρέασε τη γονιμότητα των θηλυκών επίμυων. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Το Galafold δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η κεφαλαλγία, η οποία παρατηρήθηκε σε περίπου 10% των ασθενών που έλαβαν Galafold. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Η συχνότητα εμφάνισης ορίζεται ως ακολούθως: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 και <1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 και <1/100), σπάνιες ( 1/ και <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Για κάθε κατηγορία συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα συχνότητα εμφάνισης σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα. Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες με το Galafold Κατηγορία/oργανικό σύστημα Πολύ συχνές Συχνές Ψυχιατρικές διαταραχές Κατάθλιψη Διαταραχές του νευρικού συστήματος Κεφαλαλγία Παραισθησία, Ζάλη, Υπαισθησία Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Ίλιγγος Καρδιακές διαταραχές Αίσθημα παλμών Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Δύσπνοια, Επίσταξη Διαταραχές του γαστρεντερικού Διάρροια, Ναυτία, Πόνος στην κοιλιά, Δυσκοιλιότητα, Ξηροστομία, Επιτακτική ανάγκη για αφόδευση, Δυσπεψία Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Εξάνθημα, Κνησμός Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Μυϊκοί σπασμοί, Μυαλγία, Ραιβόκρανο, Άλγος των άκρων Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πρωτεϊνουρία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Κόπωση, Άλγος Παρακλινικές εξετάσεις Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος, Αύξηση βάρους Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: /337, Φαξ: , Ιστότοπος: Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Τηλ: , Φαξ: , Ιστότοπος: ΥπερδοσολογίαΣε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η προσφυγή σε υπηρεσίες γενικής ιατρικής περίθαλψης. Η συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες με το Galafold ήταν κεφαλαλγία και ζάλη και αναφέρθηκαν σε δόσεις άνω των mg και 2000 mg, αντιστοίχως. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Amicus Therapeutics Europe Limited, Block 1, Blanchardstown Corporate Park, Ballycoolin Road, Blanchardstown, Dublin, D15 AKK1, Ιρλανδία, Τηλ.: +353 (0) , Φαξ: +353 (0) , info@amicusrx.co.uk 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/15/1082/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Μαΐου 2016, Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 11 Φεβρουαρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων TΡΟΠΟΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ: Περιορισμένη ιατρική συνταγή από ειδικό ιατρό και παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της αγωγής. ΤΙΜΗ Ενδεικτική (Ν.Τ.): GALAFOLD CAPS 123MG/CAP BTx14 (PVC/PCTFE/ PVC/Al Blister): ,9 Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Αναφέρετε ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΟΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ

53 ροή μείνε στη τησ ζωήσ Πριν τη συνταγογράφηση συμβουλευθείτε την πλήρη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. Για την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος ανατρέξτε στην επόμενη σελίδα. Τρόπος διάθεσης: Με ιατρική συνταγή. DUODOPA ENT.GEL(20+5)MG/ML BTx7BAGSx100ML: Ν.Τ.: , Λ.Τ.: Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Αναφέρετε ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΟΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την «ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ» Για περισσότερες πληροφορίες απευθυνθείτε στην εταιρεία: AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Μαρίνου Αντύπα 41-45, Νέο Ηράκλειο, 14121, Τηλ.: GR-DUOD Jan2021

54 ΣΥΝΤΟΜΕΥΜΕΝΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: Duodopa 20 mg/ml + 5 mg/ml εντερική γέλη. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: 1 ml περιέχει 20 mg λεβοντόπα και 5 mg μονοϋδρική καρβιντόπα. 100 ml περιέχουν 2000 mg λεβοντόπα και 500 mg μονοϋδρική καρβιντόπα. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ: Εντερική γέλη. Γέλη υπόλευκου έως ελαφρώς κίτρινου χρώματος. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ: 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις: Θεραπευτική αγωγή προχωρημένης νόσου του Πάρκινσον που αποκρίνεται στη λεβοντόπα με σοβαρής μορφής κινητικές διακυμάνσεις και υπερκινησία ή δυσκινησία όταν οι διαθέσιμοι συνδυασμοί φαρμακευτικών προϊόντων για τη νόσο του Πάρκινσον δεν έχουν δώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης: Το Duodopa είναι γέλη για συνεχή εντερική χορήγηση. Για μακροχρόνια χορήγηση, η γέλη θα πρέπει να χορηγείται με φορητή αντλία απευθείας στο δωδεκαδάκτυλο ή την εγγύς νήστιδα με χρήση μόνιμου καθετήρα μέσω διαδερμικής ενδοσκοπικής γαστροστομίας με έναν εξωτερικό διακοιλιακό καθετήρα και έναν εσωτερικό εντερικό καθετήρα. Εναλλακτικά, μπορεί να εξεταστεί η ραδιολογική γαστρονηστιδοστομία αν, για οποιοδήποτε λόγο, δεν είναι κατάλληλη η διαδερμική ενδοσκοπική γαστροστομία. Η δημιουργία διακοιλιακής θύρας και οι ρυθμίσεις της δοσολογίας πρέπει να διεξάγονται σε συνεργασία με νευρολογική κλινική. Πριν τη δημιουργία μόνιμης διαδερμικής ενδοσκοπικής γαστροστομίας και την τοποθέτηση νηστιδικού καθετήρα (PEG-J) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η χρήση προσωρινού ρινοδωδεκαδακτυλικού/ρινονηστιδικού καθετήρα για να εξακριβωθεί εάν ο ασθενής ανταποκρίνεται θετικά σε αυτή την μέθοδο θεραπείας. Σε περιπτώσεις στις οποίες ο ιατρός θεωρεί πως δεν είναι απαραίτητη αυτή η διαδικασία, η δοκιμαστική φάση με το ρινονηστιδικό καθετήρα μπορεί να παραλειφθεί και να ξεκινήσει η θεραπεία με την απευθείας τοποθέτηση του PEG-J. Η δόση πρέπει να ρυθμίζεται για τη βέλτιστη κλινική απόκριση για τον συγκεκριμένο ασθενή, το οποίο σημαίνει τη μεγιστοποίηση του λειτουργικού ON-time κατά τη διάρκεια της ημέρας με την ελαχιστοποίηση του αριθμού και της διάρκειας των επεισοδίων OFF (βραδυκινησία) και με ελαχιστοποίηση του ON-time με εξουθενωτική δυσκινησία. Βλέπε τις συστάσεις στην ενότητα που αφορά τη Δοσολογία. Το Duodopa πρέπει αρχικά να χορηγείται ως μονοθεραπεία. Αν απαιτείται, μπορούν να χορηγούνται ταυτοχρόνως και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη νόσο του Πάρκινσον. Για τη χορήγηση του Duodopa θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο η αντλία CADD-legacy 1400 (CE 0473). Μαζί με την αντλία διανέμεται επίσης και το εγχειρίδιο οδηγιών χρήσης της φορητής αντλίας. Η θεραπεία με το Duodopa χρησιμοποιώντας μόνιμο καθετήρα, μπορεί να διακόπτεται οποτεδήποτε με απόσυρση του καθετήρα και επιτρέποντας την επούλωση του τραύματος. Η θεραπεία θα πρέπει τότε να συνεχίζεται με φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούμενα από του στόματος, περιλαμβανομένων των λεβοντόπα-καρβιντόπα. Δοσολογία: Η συνολική δόση/ημέρα του Duodopa αποτελείται από τρεις εξατομικευμένα ρυθμιζόμενες δόσεις: την πρωινή δόση εφόδου, τη συνεχή δόση συντήρησης και επιπλέον δόσεις εφόδου που χορηγούνται για περίπου 16 ώρες. Εκτός από τη διάρκεια της ημέρας, και εφόσον αιτιολογείται ιατρικώς, το Duodopa μπορεί να χορηγείται και κατά τη διάρκεια της νύχτας. Οι κασέτες με το φάρμακο προορίζονται για μία μόνο χρήση και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για περισσότερο από 24 ώρες, ακόμα και αν έχει απομείνει φαρμακευτικό προϊόν. Μην επαναχρησιμοποιείτε μια ανοιγμένη κασέτα. Προς το τέλος του χρόνου φύλαξης η γέλη ενδέχεται να καταστεί ελαφρώς κίτρινη. Αυτό δεν επηρεάζει τη συγκέντρωση του φαρμάκου ή τη θεραπεία. Πρωινή δόση: Η πρωινή δόση εφόδου χορηγείται από την αντλία για να επιτευχθεί ταχέως το επίπεδο θεραπευτικής δόσης (εντός λεπτών). Η δόση θα πρέπει να βασίζεται πάνω στην προηγούμενη πρωινή δόση λεβοντόπα που χορηγήθηκε στον ασθενή + τον όγκο για την πλήρωση του καθετήρα. Η συνολική πρωινή δόση είναι συνήθως 5-10 ml, που αντιστοιχεί σε mg λεβοντόπα. Η συνολική πρωινή δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 15 ml (300 mg λεβοντόπα). Συνεχής δόση συντήρησης: Η δόση συντήρησης ρυθμίζεται κατά βήματα των 2 mg/ώρα (0,1 ml/ώρα). Η δόση πρέπει να υπολογίζεται ανάλογα με την προηγούμενη ημερήσια λήψη λεβοντόπα από τον ασθενή. Όταν διακόπτονται συμπληρωματικά φάρμακα, η δόση του Duodopa πρέπει να ρυθμίζεται. Η συνεχής δόση συντήρησης ρυθμίζεται ατομικά. Πρέπει να διατηρείται εντός του εύρους 1-10 ml/ώρα ( mg λεβοντόπα/ώρα) και είναι συνήθως 2-6 ml/ώρα ( mg λεβοντόπα/ώρα). H μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 200 ml (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε εξαιρετικές περιπτώσεις μπορεί να χρειάζεται μεγαλύτερη δόση. Παράδειγμα: Ημερήσια πρόσληψη λεβοντόπα ως Duodopa: 1640 mg/ημέρα. Πρωινή δόση εφόδου: 140 mg = 7 ml (εξαιρουμένου του όγκου για πλήρωση του εντερικού καθετήρα). Συνεχής δόση συντήρησης: 1500 mg/ημέρα mg/ημέρα: 20 mg/ml = 75 ml Duodopa την ημέρα. Η πρόσληψη υπολογίζεται για 16 ώρεs: 75 ml/16 ώρεs = 4,7 ml/ώρα. Επιπλέον δόσεις εφόδου: Χορηγούνται ανάλογα με τις απαιτήσεις εάν ο ασθενής γίνει υποκινητικός κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η επιπλέον δόση πρέπει να ρυθμίζεται εξατομικευμένα, συνήθως 0,5-2,0 ml. Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να χρειαστεί μεγαλύτερη δόση. Εάν η ανάγκη για επιπλέον δόσεις εφόδου υπερβεί τις 5 την ημέρα θα πρέπει να αυξηθεί η δόση συντήρησης. Μετά την αρχική ρύθμιση των δόσεων, εντός μερικών εβδομάδων θα πρέπει να πραγματοποιούνται βέλτιστες ρυθμίσεις της πρωινής δόσης εφόδου, της δόσης συντήρησης και των επιπλέον δόσεων εφόδου. Παρακολούθηση της αγωγής: Τυχόν ξαφνική επιδείνωση στην ανταπόκριση στη θεραπευτική αγωγή με υποτροπιάζουσες κινητικές διακυμάνσεις πρέπει να οδηγήσει στην υποψία ότι το άπω μέρος του καθετήρα έχει μετατοπισθεί από το/ δωδεκαδάκτυλο/τη νήστιδα στο στομάχι. Η θέση του καθετήρα πρέπει να εξακριβώνεται με ακτινογραφία και το άκρο του καθετήρα πρέπει να επανατοποθετείται στο δωδεκαδάκτυλο/στη νήστιδα. Ειδικοί πληθυσμοί: Παιδιατρικός πληθυσμός: Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Duodopa στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη της προχωρημένης νόσου του Πάρκινσον που αποκρίνεται στη λεβοντόπα με σοβαρής μορφής κινητικές διακυμάνσεις και υπερκινησία/ή δυσκινησία. Γηριατρικός πληθυσμός: Υπάρχει αξιόλογη εμπειρία στη χρήση λεβοντόπα/καρβιντόπα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι δόσεις για όλους τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένου του γηριατρικού πληθυσμού, ρυθμίζονται εξατομικευμένα με την τιτλοποίηση. Ηπατική/νεφρική δυσλειτουργία: Δεν υπάρχουν μελέτες φαρμακοκινητικής για την καρβιντόπα και τη λεβοντόπα σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Η δοσολογία του Duodopa εξατομικεύεται με την τιτλοποίηση στο βέλτιστο αποτέλεσμα (που αντιστοιχεί σε εξατομικευμένες βελτιστοποιημένες εκθέσεις του πλάσματος στη λεβοντόπα και την καρβιντόπα). Συνεπώς, η πιθανή επίδραση της ηπατικής ή νεφρικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στην λεβοντόπα και καρβιντόπα λαμβάνεται έμμεσα υπόψη κατά την τιτλοποίηση της δόσης. Η τιτλοποίηση της δόσης πρέπει να διεξάγεται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.4). Διακοπή της θεραπευτικής αγωγής: Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σε περίπτωση που απαιτείται απότομη μείωση της δόσης ή εάν καταστεί απαραίτητο να διακοπεί η αγωγή με Duodopa, ιδιαίτερα όταν στους ασθενείς χορηγούνται και αντιψυχωσικά (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε περίπτωση που υπάρχουν υπόνοιες για ή έχει ήδη γίνει διάγνωση άνοιας με μειωμένη ουδό σύγχυσης, ο χειρισμός της αντλίας του ασθενούς πρέπει να γίνεται μόνο από το νοσηλευτικό προσωπικό ή κάποιο φροντιστή. Όταν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί μία κασέτα, αυτή θα πρέπει να συνδέεται με τη φορητή αντλία και το σύστημα να συνδέεται με το ρινοδωδεκαδακτυλικό καθετήρα ή το δωδεκαδακτυλικό/νηστιδικό καθετήρα για χορήγηση, σύμφωνα με τις οδηγίες. 4.3 Αντενδείξεις: Το Duodopa αντενδείκνυται σε ασθενείς με: υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 γλαύκωμα κλειστής γωνίας σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια σοβαρή καρδιακή αρρυθμία οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο μη εκλεκτικοί αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) και εκλεκτικοί αναστολείς τύπου Α της μονοαμινοξειδάσης αντενδείκνυνται για χρήση με το Duodopa. Οι αναστολείς αυτοί πρέπει να διακόπτονται τουλάχιστον δύο εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με Duodopa. Το Duodopa μπορεί να χορηγείται ταυτόχρονα με τη συνιστώμενη δόση από τον παρασκευαστή ενός αναστολέα της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) που είναι εκλεκτικός στη μονοαμινοξειδάση τύπου Β (π.χ., υδροχλωρική σελεγιλίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5). καταστάσεις στις οποίες αντενδείκνυνται αδρενεργικά, π.χ. φαιοχρωμοκύττωμα, υπερθυρεοειδισμός και σύνδρομο Cushing. Δεδομένου ότι η λεβοντόπα μπορεί να ενεργοποιήσει το κακοήθες μελάνωμα, το Duodopa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αδιάγνωστες ύποπτες δερματικές βλάβες ή ιστορικό μελανώματος. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Διάφορες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις παρακάτω αφορούν γενικά την λεβοντόπα και, επομένως, αφορούν επίσης και το Duodopa. Το Duodopa δεν συνιστάται ως θεραπευτική αγωγή για τις προκαλούμενες από φάρμακα εξωπυραμιδικές αντιδράσεις. Η θεραπευτική αγωγή με Duodopa πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή ή πνευμονική νόσο, βρογχικό άσθμα, ηπατική, νεφρική ή ενδοκρινική νόσο, ή ιστορικό πεπτικού έλκους ή σπασμών. Σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου οι οποίοι έχουν υπολειμματικές κολπικές κομβικές ή κοιλιακές αρρυθμίες, η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται με ιδιαίτερη προσοχή κατά την περίοδο των αρχικών ρυθμίσεων στις δόσεις. Όλοι οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή με Duodopa θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τυχόν ανάπτυξη ψυχικών αλλαγών, κατάθλιψης με τάσεις αυτοκτονίας καθώς και άλλων σοβαρών ψυχικών αλλαγών. Ασθενείς με ψυχώσεις στο παρελθόν ή το παρόν θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με προσοχή. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιψυχωσικών με ιδιότητες αποκλεισμού των υποδοχέων της ντοπαμίνης, ιδιαίτερα των ανταγωνιστών των υποδοχέων D2 θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για απώλεια της αντιπαρκινσονικής δράσης ή επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων, βλέπε παράγραφο 4.5. Ασθενείς με χρόνιο γλαύκωμα ανοικτής γωνίας μπορούν να λαμβάνουν την θεραπευτική αγωγή του Duodopa με προσοχή, εφόσον η ενδοφθάλμια πίεση ελέγχεται επαρκώς και ο ασθενής παρακολουθείται προσεκτικά για αλλαγές στην ενδοφθάλμια πίεση. Το Duodopa μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση. Επομένως, το Duodopa θα πρέπει να δίδεται με προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι παίρνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να προκαλέσουν ορθοστατική υπόταση, βλέπε παράγραφο 4.5. Η λεβοντόπα έχει συσχετιστεί με υπνηλία και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον και επομένως απαιτείται προσοχή κατά την οδήγηση και το χειρισμό μηχανημάτων (βλέπε παράγραφο 4.7). Έχει αναφερθεί ένα σύμπλοκο συμπτωμάτων το οποίο μοιάζει με το Κακοήθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (ΚΝΣ) συμπεριλαμβανομένων της μυϊκής δυσκαμψίας, της αυξημένης θερμοκρασίας σώματος, τις ψυχικές αλλαγές (π.χ. εκνευρισμό, σύγχυση, κώμα) και την αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση στον ορό, όταν αντιπαρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα διακόπηκαν απότομα. Σπάνια έχουν παρατηρηθεί ραβδομυόλυση, ως δευτερογενής του Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου, ή σοβαρές δυσκινησίες σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όταν μειώνονται ή διακόπτονται απότομα οι δόσεις συνδυασμού λεβοντόπα/ καρβιντόπα, ιδιαίτερα εάν ο ασθενής λαμβάνει αντιψυχωσικά. Δεν έχει αναφερθεί ούτε ΚΝΣ ούτε ραβδομυόλυση σχετιζόμενο/η με το Duodopa. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την εμφάνιση διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων. Οι ασθενείς και οι φροντιστές θα πρέπει να γνωρίζουν ότι μπορεί να εκδηλωθούν συµπτώµατα διαταραχών συµπεριφοράς που αφορούν σε διαταραχές ελέγχου των παρορµήσεων, συμπεριλαμβανομένης της παθολογικής χαρτοπαιξίας, της αυξημένης γενετήσιας ορμής και της υπερσεξουαλικότητας, των παρορμητικών δαπανών ή αγορών, της υπερβολικής και παρορμητικής κατανάλωσης φαγητού σε ασθενείς που λαμβάνουν ανταγωνιστές της ντοπαμίνης και/ή άλλων ντοπαμινεργικών θεραπευτικών αγωγών που περιέχουν λεβοντόπα, συμπεριλαμβανομένου του Duodopa. Εάν εκδηλωθούν τέτοια συμπτώματα συνιστάται η επανεκτίμηση της θεραπευτικής αγωγής. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος από το γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, δεν είναι σαφές κατά πόσο ο αυξημένος κίνδυνος που παρατηρείται οφείλεται στην ίδια τη νόσο του Πάρκινσον ή σε άλλους παράγοντες, όπως τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Κατά συνέπεια, όταν χρησιμοποιείται το Duodopa για οποιαδήποτε ένδειξη, συνιστάται στους ασθενείς και τους παρόχους να εξετάζουν για μελανώματα σε τακτική βάση. Ιδανικά, πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση του δέρματος από κατάλληλα ειδικευμένα άτομα (π.χ. δερματολόγους) κατά περιοδικά διαστήματα. Εάν απαιτείται γενική αναισθησία, η θεραπεία με το Duodopa μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα επιτρέπεται στον ασθενή να παίρνει υγρά και φαρμακευτικά προϊόντα από το στόμα. Εάν η θεραπευτική αγωγή πρέπει να διακοπεί προσωρινά, το Duodopa μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στην ίδια δόση όπως και προηγουμένως, μόλις επιτραπεί η λήψη υγρών από το στόμα. Η δόση του Duodopa μπορεί να χρειαστεί να ρυθμιστεί προς τα κάτω προς αποφυγή δυσκινησιών προκαλούμενων από τη λεβοντόπα. Κατά την εκτεταμένη θεραπευτική αγωγή με Duodopa συνιστάται η περιοδική αξιολόγηση της ηπατικής, αιμοποιητικής, καρδιαγγειακής και νεφρικής λειτουργίας. Το Duodopa περιέχει υδραζίνη, ένα προϊόν αποικοδόμησης της καρβιντόπα που μπορεί να είναι γονοτοξικό και ενδεχομένως καρκινογόνο. Η μέση συνιστώμενη ημερήσια δόση του Duodopa είναι 100 ml, στην οποία περιέχονται 2 g λεβοντόπα και 0,5 g καρβιντόπα. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 200 ml. Σε αυτή τη δόση περιέχεται ποσό υδραζίνης ισοδύναμης με μία μέση έκθεση μέχρι και 4 mg/ημέρα, με μέγιστη αυτή των 8 mg/ημέρα. Η κλινική σημασία αυτής της έκθεσης στην υδραζίνη δεν είναι γνωστή. Προηγούμενη χειρουργική επέμβαση στο άνω μέρος της κοιλίας μπορεί να οδηγήσει σε δυσκολίες στην εκτέλεση γαστροστομίας ή νηστιδοστομίας. Οι επιπλοκές, οι οποίες αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών και παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία στην αγορά, περιλαμβάνουν το πίλημα, τον ειλεό, τη διάβρωση/έλκος στην περιοχή του εμφυτεύματος, την εντερική αιμορραγία, την εντερική ισχαιμία, την εντερική απόφραξη, την εντερική διάτρηση, τον εγκολεασμό, την παγκρεατίτιδα, την περιτονίτιδα, το πνευμοπεριτόναιο και τη μετεγχειρητική λοίμωξη τραύματος. Τα πιλήματα είναι διατηρημένες απολιθώσεις δύσπεπτων ουσιών (όπως οι μη εύπεπτες ίνες λαχανικών ή φρούτων) στην εντερική οδό. Τα περισσότερα πιλήματα απαντούν στο στομάχι, αλλά πιλήματα μπορούν να βρεθούν οπουδήποτε στην εντερική οδό. Το πίλημα γύρω από το στόμιο του νηστιδικού καθετήρα ενδέχεται να λειτουργήσει ως σημείο επαγωγής για την εντερική απόφραξη ή το σχηματισμό εγκολεασμού. Το κοιλιακό άλγος ενδέχεται να είναι σύμπτωμα των παραπάνω επιπλοκών. Ορισμένα συμβάντα ενδέχεται να έχουν σοβαρές εκβάσεις, όπως η χειρουργική επέμβαση ή/και ο θάνατος. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να ενημερώνουν τον γιατρό τους, στην περίπτωση που εμφανίσουν κάποιο από τα συμπτώματα που σχετίζονται με τα παραπάνω συμβάντα. Μειωμένη ικανότητα χειρισμού του συστήματος (αντλία, συνδέσεις καθετήρων) μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές. Σε αυτούς τους ασθενείς το πρόσωπο που έχει αναλάβει τη φροντίδα τους (π.χ. νοσοκόμος, βοηθός νοσοκόμου ή στενός συγγενής) πρέπει να βοηθάει τον ασθενή. Η ξαφνική ή σταδιακή επιδείνωση της βραδυκινησίας μπορεί να αποτελεί ένδειξη απόφραξης στη συσκευή για οποιοδήποτε λόγο και πρέπει να διερευνάται. Το σύνδρομο απορρύθμισης της ντοπαμίνης (DDS) είναι μία εθιστική διαταραχή που οδηγεί στην υπερβολική χρήση του φαρμάκου που εμφανίζεται σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καρβιντόπα/λεβοντόπα. Πριν από την έναρξη της θεραπείας οι ασθενείς και οι φροντιστές τους πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο εμφάνισης του συνδρόμου DDS (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8). Η πολυνευροπάθεια έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εντερική γέλη λεβοντόπα/ καρβιντόπα. Πριν την έναρξη θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για ιστορικό ή για σημεία πολυνευροπάθειας και για γνωστούς παράγοντες κινδύνου, και περιοδικά μετά. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το Duodopa. Οι κάτωθι αλληλεπιδράσεις είναι γνωστές από τον γενικό συνδυασμό λεβοντόπα/ καρβιντόπα. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση του Duodopa όταν αυτή γίνεται με τα παρακάτω φαρμακευτικά προϊόντα: Αντιϋπερτασικά: Έχει σημειωθεί συμπτωματική ορθοστατική υπόταση όταν στη θεραπευτική αγωγή ασθενών οι οποίοι ήδη λαμβάνουν αντιϋπερτασικά προστίθενται συνδυασμοί λεβοντόπα και κάποιου αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης. Μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση της δοσολογίας των αντιϋπερτασικών. Αντικαταθλιπτικά: Υπάρχουν σπάνιες αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης και της δυσκινησίας, ως αποτέλεσμα της ταυτόχρονης χορήγησης τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και σκευασμάτων καρβιντόπα/ λεβοντόπα. Αντιχολινεργικά: Τα αντιχολινεργικά μπορεί να δρουν συνεργικά με τη λεβοντόπα προς μείωση του τρόμου. Εν τούτοις, η συνδυασμένη χρήση μπορεί να οξύνει τις μη φυσιολογικές ακούσιες κινήσεις. Τα αντιχολινεργικά μπορεί να μειώσουν τις ενέργειες της λεβοντόπα με την καθυστέρηση της απορρόφησής της. Μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση της δόσης του Duodopa. Αναστολείς της κατεχολο-ο-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT) (τολκαπόνη, εντακαπόνη): Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων της κατεχολο-ο-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT) και του Duodopa μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπα. Η δόση του Duodopa μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Ανταγωνιστές των υποδοχέων της ντοπαμίνης (ορισμένα αντιψυχωσικά, π.χ. φαινοθειαζίνες, βουτυροφαινόνες και η ρισπεριδόνη και τα αντιεμετικά, π.χ. η μετοκλοπραμίδη), βενζοδιαζεπίνες, ισονιαζίδη, φαινυτοΐνη και παπαβερίνη μπορεί να μειώσουν τη θεραπευτική δράση της λεβοντόπα. Οι ασθενείς που παίρνουν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα μαζί με το Duodopa πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τυχόν απώλεια θεραπευτικής απόκρισης. Το Duodopa μπορεί να λαμβάνεται ταυτοχρόνως με τη συνιστώμενη δόση ενός αναστολέα της μονοαμινοξειδάσης που είναι εκλεκτικός στη μονοαμινοξειδάση τύπου Β (για παράδειγμα υδροχλωρική σελεγιλίνη). Η δόση της λεβοντόπα μπορεί να χρειαστεί μείωση όταν προστίθεται ένας εκλεκτικός αναστολέας μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) τύπου Β. Η ταυτόχρονη χρήση σελεγιλίνης και λεβοντόπα-καρβιντόπα έχει συσχετιστεί με σοβαρή ορθοστατική υπόταση. Η αμανταδίνη έχει συνεργική δράση με τη λεβοντόπα και μπορεί να αυξήσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη λεβοντόπα. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει ρύθμιση της δόσης του Duodopa. Τα συμπαθητικομιμητικά μπορεί να αυξάνουν τις καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη λεβοντόπα. Η λεβοντόπα σχηματίζει χηλική ένωση με το σίδηρο στο γαστρεντερικό σωλήνα οδηγώντας σε μειωμένη απορρόφηση της λεβοντόπα. Καθώς η λεβοντόπα είναι ανταγωνιστική με ορισμένα αμινοξέα, η απορρόφηση της λεβοντόπα μπορεί να διαταράσσεται σε ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνες. Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της χορήγησης αντιόξινων και Duodopa στη βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων: Το Duodopa μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η λεβοντόπα και η καρβιντόπα μπορεί να προκαλέσουν ζάλη και ορθοστατική υπόταση. Επομένως, απαιτείται προσοχή κατά την οδήγηση και τη χρήση μηχανημάτων. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται Duodopa και οι οποίοι παρουσιάζουν υπνηλία ή/ και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την οδήγηση και δραστηριότητες κατά τις οποίες η διαταραγμένη εγρήγορση μπορεί να θέσει τους ίδιους ή άλλους σε κίνδυνο σοβαρού τραυματισμού ή θανάτου (π.χ. ο χειρισμός μηχανημάτων) μέχρι την υποχώρηση των υποτροπιαζόντων επεισοδίων και της υπνηλίας, βλέπε επίσης παράγραφο Ανεπιθύμητες ενέργειες: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο και σημειώνονται συχνά με το σύστημα Duodopa περιλαμβάνουν ναυτία και δυσκινησία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη συσκευή και το θεραπευτικό χειρισμό και σημειώνονται συχνά με το σύστημα Duodopa περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, επιπλοκές στην εισαγωγή της συσκευής, υπερβολικό κοκκιώδη ιστό, ερύθημα στην περιοχή της τομής, μετεγχειρητική λοίμωξη τραύματος, έκκριμα μετά από το θεραπευτικό χειρισμό, άλγος μετά από το θεραπευτικό χειρισμό και αντίδραση στην θέση της ιατρικής πράξης. Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν νωρίς στις μελέτες, έπειτα από τη διαδικασία της διαδερμικής ενδοσκοπικής γαστροστομίας και κατά τη διάρκεια των πρώτων 28 ημερών. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται με το Duodopa: Η ασφάλεια του Duodopa συγκρίθηκε με το πρότυπο από του στόματος σκεύασμα λεβοντόπα/καρβιντόπα (100 mg/25 mg) σε ένα σύνολο 71 ασθενών με προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον, οι οποίοι συμμετείχαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, διπλά εικονική, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων. Πρόσθετες πληροφορίες για την ασφάλεια συλλέχθηκαν σε μια ανοικτή μελέτη 12 μηνών σε 354 ασθενείς με προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον και σε ανοικτές μελέτες επέκτασης. Για την περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σχετικά με το φάρμακο πραγματοποιήθηκε μια ανάλυση με βάση τους ασθενείς που έλαβαν Duodopa σε όλες τις μελέτες, ανεξάρτητα από το σχεδιασμό της μελέτης (διπλά τυφλή ή ανοικτή). Για την εξαγωγή συνολικών συμπερασμάτων σχετικά με τις σχετιζόμενες με τη συσκευή και το θεραπευτικό χειρισμό ανεπιθύμητες ενέργειες από όλες τις μελέτες πραγματοποιήθηκε μια άλλη ανάλυση με βάση τους ασθενείς που έλαβαν Duodopa ή εικονική γέλη μέσω PEG-J, ανεξάρτητα από το σχεδιασμό της μελέτης (διπλά τυφλή ή ανοικτή). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο, το θεραπευτικό χειρισμό και τη συσκευή βάσει των συχνοτήτων εμφάνισης κατά τη θεραπεία, ανεξάρτητα από την αιτιολογική σχέση, και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν κατά τη χρήση μετά την έγκριση του Duodopa, παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

55 Πίνακας 1. Δεδομένα Ανεπιθύμητων Ενεργειών Προερχόμενα από Κλινικές Δοκιμές και την Εμπειρία μετά την Κυκλοφορία Κατηγορία / Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ Συχνές α ( 1/10) Σωματικό βάρος μειωμένο Αναιμία Συχνές α Όχι συχνές β ( 1/100 έως < 1/10) ( 1/1.000 έως < 1/100) Ανεπιθύμητες Ενέργειες Σχετιζόμενες με το φάρμακο Λευκοπενία, Θρομβοκυτταροπενία Σωματικό βάρος αυξημένο, Επίπεδα αμινοξέων αυξημένα (μεθυλμαλονικό οξύ αυξημένο), Ομοκυστεϊνη αίματος αυξημένη, Όρεξη μειωμένη, Έλλειψη βιταμίνης Β6, Έλλειψη βιταμίνης Β12 Ψυχιατρικές διαταραχές Άγχος, Κατάθλιψη, Αϋπνία Ανώμαλα όνειρα, Διέγερση, Συγχυτική κατάσταση, Ψευδαίσθηση, Παρορμητική συμπεριφορά γ, Επιτυχής αυτοκτονία, Άνοια, Αποπροσανατολισμός, Ευφορική συναισθηματική διάθεση, Φόβος, Ψυχωσική διαταραχή, Προσβολές ύπνου, Διαταραχή Γενετήσια ορμή αυξημένη (βλέπε παράγραφο 4.4), ύπνου Εφιάλτης, Απόπειρα αυτοκτονίας Διαταραχές του νευρικού συστήματος Δυσκινησία, Νόσος Πάρκινσον Ζάλη, Δυστονία, Κεφαλαλγία, Υπαισθησία, Φαινόμενο On-Off, Παραισθησία, Πολυνευροπάθεια,Υπνηλία, Συγκοπή, Τρόμος Αταξία, Σπασμός, Διαταραχή βάδισης Οφθαλμικές διαταραχές Γλαύκωμα κλειστής γωνίας, Βλεφαρόσπασμος, Διπλωπία, Ισχαιμική οπτική νευροπάθεια, Όραση θαμπή Καρδιακές διαταραχές Καρδιακός ρυθμός ανώμαλος Αίσθημα παλμών Αγγειακές διαταραχές Ορθοστατική υπόταση Υπέρταση, Υπόταση Φλεβίτιδα Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Ναυτία, Δυσκοιλιότητα Πτώση Δύσπνοια, Άλγος του στοματοφάρυγγα, Πνευμονία από εισρόφηση Διάταση της κοιλίας, Διάρροια, Ξηροστομία, Δυσγευσία, Δυσπεψία, Δυσφαγία, Μετεωρισμός, Έμετος Δερματίτιδα από επαφή, Υπεριδρωσία, Οίδημα περιφερικό, Κνησμός, Εξάνθημα Μυϊκοί σπασμοί, Αυχεναλγία Θωρακικό άλγος, Δυσφωνία Υπερέκκριση σιέλου Αλωπεκία, Ερύθημα, Κνίδωση Σπάνιες β ( 1/ έως < 1/1.000) Σκέψη μη φυσιολογική Ακράτεια ούρων, Κατακράτηση ούρων Χρωματουρία Πριαπισμός Κόπωση, Άλγος, Εξασθένιση Αίσθημα κακουχίας Αναπνοή μη φυσιολογική Τριγμός των οδόντων, Δυσχρωματισμός σιέλου, Γλωσσοδυνία, Λόξυγγας Δυσχρωματισμός ιδρώτα, Κακόηθες μελάνωμα (βλέπε παράγραφο 4.4) Συχνότητα μη γνωστή Μετά την Κυκλοφορία Αναφυλακτική αντίδραση Σύνδρομο απορρύθμισης της ντοπαμίνης δ Κατηγορία / Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Πολύ Συχνές α ( 1/10) Μετεγχειρητική λοίμωξη τραύματος Κοιλιακό άλγος Υπερβολικός κοκκιώδης ιστός Επιπλοκές από τοποθέτηση συσκευής ε Ερύθημα στη θέση της τομής, Έκκριμα μετά από θεραπευτικό χειρισμό, Άλγος μετά από θεραπευτικό χειρισμό, Αντίδραση στην θέση ιατρικής πράξης Ανεπιθύμητες Ενέργειες Σχετιζόμενες με τη συσκευή και το θεραπευτικό χειρισμό Συχνές α Όχι συχνές β ( 1/100 έως < 1/10) ( 1/1.000 έως < 1/100) Κυτταρίτιδα της θέσης τομής, Λοίμωξη μετά από Μετεγχειρητικό απόστημα θεραπευτικό χειρισμό Κοιλιακή δυσφορία, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, Πίλημα (βλέπε παράγραφο 4.4), Κολίτιδα Περιτονίτιδα διαπυητική, Πνευμοπεριτόναιο ισχαιμική, Ισχαιμία του γαστρεντερικού, Απόφραξη του γαστρεντερικού σωλήνα, Εγκολεασμός, Παγκρεατίτιδα, Αιμορραγία του λεπτού εντέρου, Έλκος του λεπτού εντέρου, Διάτρηση του παχέος εντέρου Παρεκτόπιση της συσκευής, Απόφραξη της συσκευής Επιπλοκή γαστρεντερικής στομίας, Άλγος της θέσης τομής, Ειλεός μετεγχειρητικός, Επιπλοκή μετά από θεραπευτικό χειρισμό, Δυσφορία μετά από θεραπευτικό χειρισμό, Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό Σπάνιες β ( 1/ έως < 1/1.000) Συχνότητα μη γνωστή Μετά την Κυκλοφορία Διάτρηση του στομάχου, Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, Ισχαιμία του λεπτού εντέρου, Διάτρηση του λεπτού εντέρου α Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές. Οι συχνότητες που αναγράφονται αντανακλούν τις συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών και είναι ανεξάρτητες από την αιτιολογία που έχει ανατεθεί από τον ερευνητή. β Παρατηρούμενες με το Duodopa ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες δεν υπάρχει εκτίμηση των συχνοτήτων. Οι συχνότητες που αναγράφονται βασίζονται σε ιστορικά δεδομένα για από του στόματος λεβοντόπα/καρβιντόπα. γ Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων: Παθολογική χαρτοπαιξία, αυξημένη γενετήσια ορμή και υπερσεξουαλικότητα, παρορμητικές δαπάνες ή αγορές, υπερβολική και παρορμητική κατανάλωση φαγητού μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν ανταγωνιστές της ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες που περιέχουν λεβοντόπα, συμπεριλαμβανομένου του Duodopa (βλέπε παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»). δ Το σύνδρομο απορρύθμισης της ντοπαμίνης (DDS) είναι μία εθιστική διαταραχή που παρουσιάσθηκε σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καρβιντόπα/λεβοντόπα. Οι προσβεβλημένοι ασθενείς παρουσιάζουν μία κατάσταση αναγκαστικής μη ορθής χρήσης ντοπαμινεργικού φαρμάκου πέραν των δόσεων που είναι επαρκείς για τον έλεγχο των κινητικών συμπτωμάτων, τα οποία ενδέχεται σε μερικές περιπτώσεις να οδηγήσουν σε σοβαρές δυσκινησίες (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). ε Οι επιπλοκές από την τοποθέτηση της συσκευής ήταν μια συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια τόσο για το ρινονηστιδικό καθετήρα όσο και για τον PEG-J. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναφέρθηκε ταυτόχρονα με 1 ή περισσότερες από τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες για το ρινονηστιδικό καθετήρα: στοματοφαρυγγικό άλγος, κοιλιακή διάταση, κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, άλγος, ερεθισμός του λαιμού, κάκωση του γαστρεντερικού σωλήνα, αιμορραγία του οισοφάγου, άγχος, δυσφαγία, και έμετος. Για τον PEG-J, αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναφέρθηκε ταυτόχρονα με 1 ή περισσότερες από τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες: κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, κοιλιακή διάταση, μετεωρισμός, ή πνευμοπεριτόναιο. Άλλες μη σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μαζί με τις επιπλοκές από την τοποθέτηση της συσκευής περιλάμβαναν: κοιλιακή δυσφορία, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, δωδεκαδακτυλικό έλκος, αιμορραγία από δωδεκαδακτυλικό έλκος, διαβρωτική δωδεκαδακτυλίτιδα, γαστρίτιδα διαβρωτική, αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, περιτονίτιδα, πνευμοπεριτόναιο, έλκος λεπτού εντέρου. Παρεκτόπιση του εντερικού καθετήρα προς τα πίσω μέσα στο στομάχι ή απόφραξη της συσκευής οδηγεί στην εκ νέου εμφάνιση των κινητικών διακυμάνσεων. Οι ακόλουθες πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες (αναφέρονται σύμφωνα με τους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA) έχουν παρατηρηθεί με από του στόματος λεβοντόπα/καρβιντόπα και θα μπορούσαν να εκδηλωθούν με το Duodopa: Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες Ενέργειες που Παρατηρούνται με Από Του Στόματος Λεβοντόπα/Καρβιντόπα Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα Σπάνιες κατά MedDRA ( 1/ έως < 1/1.000) Διαταραχές του αιμοποιητικού και του Αιμολυτική αναιμία λεμφικού συστήματος Διαταραχές του νευρικού συστήματος Τρισμός, Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο (βλέπε παράγραφο 4.4) Οφθαλμικές διαταραχές Σύνδρομο Horner, Μυδρίαση, Κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών Διαταραχές του δέρματος και του Αγγειοοίδημα, Henoch-Schönlein υποδόριου ιστού πορφύρα Πολύ Σπάνιες (> 1/ έως 1/10.000) Aκοκκιοκυτταραιμία Εργαστηριακές τιμές: Έχουν αναφερθεί οι εξής εργαστηριακές ανωμαλίες με τη θεραπευτική αγωγή λεβοντόπα/ καρβιντόπα και επομένως πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη χορήγηση του Duodopa σε ασθενείς με: αυξημένο ουρικό άζωτο, αλκαλικές φωσφατάσες, S-AST, S-ALT, LDH, χολερυθρίνη, σάκχαρο αίματος, κρεατινίνη, ουρικό οξύ, θετική δοκιμασία Coombs, και μειωμένες τιμές αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη. Έχουν αναφερθεί λευκοκύτταρα, βακτηρίδια και αίμα στα ούρα. Οι λεβοντόπα/ καρβιντόπα, και επομένως και το Duodopa, μπορεί να προκαλέσουν ψευδώς θετικό αποτέλεσμα όταν χρησιμοποιηθεί εμβαπτιζόμενη ταινία για τον έλεγχο της κετόνης στα ούρα. Η αντίδραση αυτή δεν τροποποιείται με το βρασμό του δείγματος ούρων. Η χρήση μεθόδων οξειδάσης γλυκόζης μπορεί να δώσει ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα για γλυκοζουρία. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών: Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω. Ελλάδα: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: /337, Φαξ: , Ιστότοπος: Κύπρος: Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475, Λευκωσία, Φαξ: , Ιστότοπος: www. moh.gov.cy/phs. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε., Μαρίνου Αντύπα 41-45, Νέο Ηράκλειο, Τηλ.: Τοπικός αντιπρόσωπος στην Κύπρο: Lifepharma (ZAM) Ltd, Αγίου Νικολάου 8, 1055 Λευκωσία, Τηλ.: ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Στην Ελλάδα: 44420/ Στην Κύπρο: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ: Στην Ελλάδα: Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 2 Νοεμβρίου Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 28 Ιουνίου Στην Κύπρο: Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 24 Οκτωβρίου Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 04 Αυγούστου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 07/2020. Τρόπος διάθεσης: Με ιατρική συνταγή. DUODOPA ENT.GEL (20+5)MG/ML BTx7BAGSx100ML: Ν.Τ.: , Λ.Τ.:

56 Συνταγογραφικές Πληροφορίες 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Tysabri 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε ml πυκνού διαλύματος περιέχει 20 mg natalizumab. Όταν αραιώνεται το διάλυμα προς έγχυση περιέχει περίπου 2,6 mg ανά ml natalizumab. Το natalizumab είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο αντίσωμα αντι α4 ιντεγκρίνης που παράγεται σε μια κυτταρική σειρά μυός μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμού DNA. Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε φιαλίδιο περιέχει 2,3 mmol (ή 52 mg) νατρίου (βλ. παράγραφο 4.4 για περισσότερες πληροφορίες). 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Άχρωμο, διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Tysabri ενδείκνυται ως μονοθεραπεία τροποποιητική της νόσου σε ενήλικες με υψηλής δραστηριότητας υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) για τις ακόλουθες ομάδες ασθενών: Ασθενείς με υψηλής δραστηριότητας νόσο παρά τον πλήρη και επαρκή κύκλο θεραπείας με τουλάχιστον μία θεραπεία τροποποιητική της νόσου (Disease Modifying Therapy, DMT) (για εξαιρέσεις και πληροφορίες σχετικά με τις περιόδους έκπλυσης βλ. παράγραφο 4.4. ή Ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη σοβαρή υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση, η οποία ορίζεται από 2 ή περισσότερες υποτροπές που προκαλούν αναπηρία μέσα σε ένα έτος, και με 1 ή περισσότερες Gd προσλαμβάνουσες βλάβες στη μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου ή σημαντική αύξηση στο φορτίο βλαβών T2 σε σύγκριση με προηγούμενη πρόσφατη μαγνητική τομογραφία. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη και η συνεχής παρακολούθηση της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία νευρολογικών καταστάσεων, σε κέντρα με έγκαιρη πρόσβαση σε μαγνητική τομογραφία. Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται η κάρτα προειδοποίησης ασθενούς και αυτοί πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. επίσης το φύλλο οδηγιών χρήσης). Μετά από 2 χρόνια θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται εκ νέου για τους κινδύνους, ιδιαιτέρως για τον αυξημένο κίνδυνο της Προϊούσας Πολυεστιακής Λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) και πρέπει να τους δίνονται οδηγίες, καθώς επίσης και σε αυτούς που τους φροντίζουν, ως προς τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα της PML. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα μέσα για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας και πρόσβαση σε μαγνητική τομογραφία. Μερικοί ασθενείς ενδέχεται να έχουν εκτεθεί σε ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. μιτοξαντρόνη, κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη). Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν παρατεταμένη ανοσοκαταστολή, ακόμη και μετά τη διακοπή της χορήγησης δόσεων. Επομένως, πριν ξεκινήσει η θεραπεία, ο ιατρός θα πρέπει να επιβεβαιώσει ότι οι εν λόγω ασθενείς δεν είναι ανοσοκατεσταλμένοι (βλ. παράγραφο 4.4). Δοσολογία Το Tysabri 300 mg χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξεταστεί προσεκτικά σε ασθενείς που δε δείχνουν σημεία θεραπευτικού οφέλους πέραν των 6 μηνών. Δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του natalizumab στα 2 έτη προέκυψαν από ελεγχόμενες, διπλά τυφλές μελέτες. Μετά από 2 έτη η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξετάζεται μόνο μετά από επαναξιολόγηση ενδεχόμενου οφέλους και κινδύνου. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται εκ νέου για τους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης PML, όπως η διάρκεια της θεραπείας, η χρήση ανοσοκατασταλτικών πριν τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος και η παρουσία αντισωμάτων έναντι του ιού John Cunningham (JCV) (βλ. παράγραφο 4.4). Επαναχορήγηση Δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα της επαναχορήγησης, για την ασφάλεια (βλ. παράγραφο 4.4). Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς άνω των 65 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων από αυτήν την ομάδα πληθυσμού Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για να εξεταστούν οι επιδράσεις της νεφρικής ή της ηπατικής δυσλειτουργίας. Ο μηχανισμός για την αποβολή και τα αποτελέσματα από τη φαρμακοκινητική του πληθυσμού υποδεικνύουν ότι η ρύθμιση δοσολογίας δεν θα ήταν απαραίτητη σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε παιδιά και εφήβους ηλικίας έως και 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8 και 5.1 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Τρόπος χορήγησης Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση. Μετά την αραίωση, η έγχυση πρέπει να γίνεται για διάστημα περίπου 1 ώρας και οι ασθενείς να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και επί 1 ώρα μετά την ολοκλήρωσή της για τυχόν σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Το Tysabri 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δεν πρέπει να χορηγείται ως στιγμιαία (bolus) ένεση εφόδου. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML). Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων, μεταξύ των οποίων και οι ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες τη συγκεκριμένη περίοδο ή εκείνων που είναι σε ανοσοκαταστολή λόγω προηγούμενων θεραπειών) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Συνδυασμός με άλλα DMTs. Γνωστές ενεργές κακοήθειες, πλην των ασθενών με δερματικό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Ιχνηλασιμότητα Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια. Προϊούσα Πολυεστιακή Λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο PML μιας ευκαιριακής λοίμωξης που οφείλεται στον ιό JC, η οποία μπορεί να αποδειχθεί θανατηφόρα ή να προκαλέσει σοβαρή αναπηρία. Λόγω αυτού του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης PML, τα οφέλη και οι κίνδυνοι της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνονται εκ νέου υπόψη για κάθε περίπτωση από τον ειδικό ιατρό και τον ίδιο τον ασθενή. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά χρονικά διαστήματα καθ όλη τη διάρκεια και θα πρέπει να τους δίνονται οδηγίες καθώς και στα άτομα που τους φροντίζουν σχετικά με τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα της PML. Ο ιός JC προκαλεί επίσης JCV νευρωνοπάθεια των κοκκιωδών κυττάρων (granule cell neuronopathy, GCN), η οποία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Τα συμπτώματα της JCV GCN είναι παρόμοια με τα συμπτώματα της PML (δηλαδή παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο). Οι παρακάτω παράγοντες κινδύνου συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο της PML. Η παρουσία αντισωμάτων έναντι του ιού JC. Διάρκεια της θεραπείας, ιδιαίτερα μετά από 2 έτη. Μετά από 2 έτη, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν εκ νέου σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης PML με αυτό το φαρμακευτικό προϊό Χρήση ανοσοκατασταλτικών πριν τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος. Ασθενείς θετικοί για αντισώματα έναντι του ιού JC διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης της PML σε σύγκριση με ασθενείς που είναι αρνητικοί για αντισώματα έναντι του ιού JC. Οι ασθενείς που έχουν και τους τρεις παράγοντες κινδύνου εμφάνισης PML (δηλ. είναι θετικοί για αντισώματα έναντι του ιού JC και έχουν λάβει θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν για περισσότερα από 2 έτη και έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά) διατρέχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης PML. Σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με natalizumab και είναι θετικοί σε αντισώματα έναντι του ιού JC και δεν έχουν χρησιμοποιήσει προηγουμένως ανοσοκατασταλτικά, το επίπεδο της αντισωματικής ανταπόκρισης έναντι του ιού JC (δείκτης) συσχετίζεται με το επίπεδο του κινδύνου εμφάνισης PML. Σε ασθενείς που είναι θετικοί σε αντισώματα έναντι του ιού JC, η χορήγηση δόσεων Tysabri με εκτεταμένο μεσοδιάστημα (μέσο χρονικό διάστημα μεταξύ της χορήγησης δόσεων περίπου 6 εβδομάδων) δεικνύει ότι σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης PML σε σύγκριση με την εγκεκριμένη χορήγηση δόσεων. Εάν χρησιμοποιηθεί χορήγηση δόσεων με εκτεταμένο μεσοδιάστημα, απαιτείται προσοχή γιατί η αποτελεσματικότητα της χορήγησης δόσεων με εκτεταμένο μεσοδιάστημα δεν έχει τεκμηριωθεί και η αντίστοιχη σχέση οφέλους κινδύνου δεν είναι επί του παρόντος γνωστή. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στις Πληροφορίες για τους Ιατρούς και τις Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης. Ασθενείς που θεωρούνται υψηλού κινδύνου, θα πρέπει να συνεχίζουν αυτή τη θεραπεία μόνο εφόσον τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Για την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης PML στις διάφορες υποομάδες ασθενών, ανατρέξτε στις Πληροφορίες για Ιατρούς και τις Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης. Εξετάσεις για αντισώματα έναντι του ιού JC Εξετάσεις για αντισώματα έναντι του ιού JC παρέχουν υποστηρικτικές πληροφορίες για τη στρωματοποίηση του κινδύνου της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Συνιστάται εξέταση αντισωμάτων έναντι του ιού JC στον ορό πριν από την έναρξη της θεραπείας ή σε ασθενείς που λαμβάνουν το φαρμακευτικό προϊόν με άγνωστη κατάσταση αντισωμάτων. Οι ασθενείς που είναι αρνητικοί σε αντισώματα έναντι του ιού JC ενδέχεται να διατρέχουν ακόμα κίνδυνο εμφάνισης PML, για λόγους όπως μια νέα λοίμωξη από τον ιό JC, κυμαινόμενη κατάσταση αντισωμάτων ή ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος εξέτασης. Συνιστάται επανεξέταση κάθε 6 μήνες των ασθενών που είναι αρνητικοί σε αντισώματα έναντι του ιού JC. Συνιστάται κάθε 6 μήνες η επανεξέταση ασθενών με χαμηλό δείκτη που δεν έχουν ιστορικό προηγούμενης χρήσης ανοσοκατασταλτικών, αφού φτάσουν στο σημείο θεραπείας των 2 ετών. Η δοκιμασία αντισωμάτων έναντι του ιού JC (ELISA) δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της PML. Η χρήση πλασμαφαίρεσης/ανταλλαγής πλάσματος (PLEX) ή ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (IVIg) μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την ερμηνεία των εξετάσεων για αντισώματα έναντι του ιού JC στον ορό. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να ελέγχονται για αντισώματα έναντι του ιού JC σε διάστημα 2 εβδομάδων μετά από πλασμαφαίρεση εξαιτίας της αφαίρεσης των αντισωμάτων από τον ορό ή σε διάστημα 6 μηνών μετά από IVIg (δηλαδή 6 μήνες = 5x χρόνο ημίσειας ζωής για ανοσοσφαιρίνες). Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τον έλεγχο για αντισώματα έναντι του ιού JC, βλέπε τις Πληροφορίες για Ιατρούς και τις Κατευθυντήριες Oδηγίες Διαχείρισης. Παρακολούθηση με μαγνητική τομογραφία (MRI) για την PML Πριν την έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, θα πρέπει να είναι διαθέσιμη μια πρόσφατη μαγνητική τομογραφία (MRI) αναφοράς (που έχει ληφθεί συνήθως εντός των τελευταίων 3 μηνών), και πρέπει να επαναλαμβάνεται τουλάχιστον επί ετήσιας βάσης. Θα πρέπει να εξετάζεται η συχνότερη παρακολούθηση με μαγνητικές τομογραφίες (π.χ. κάθε 3 ή 6 μήνες), χρησιμοποιώντας ένα σύντομο πρωτόκολλο, για ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο PML. Σε αυτούς περιλαμβάνονται οι εξής: Ασθενείς που έχουν και τους τρεις παράγοντες κινδύνου εμφάνισης PML (δηλαδή είναι θετικοί σε αντισώματα έναντι του ιού JC και έχουν λάβει θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν για περισσότερο από 2 έτη και έχουν λάβει προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία), ή Ασθενείς με υψηλό δείκτη αντισωμάτων έναντι του ιού JC που έχουν λάβει θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν για περισσότερο από 2 έτη και χωρίς προηγούμενο ιστορικό ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Τα τρέχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης PML είναι χαμηλός σε τιμή δείκτη ίση ή χαμηλότερη από 0,9 και αυξάνεται σημαντικά σε τιμές πάνω από 1,5 σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν για περισσότερο από 2 έτη (βλέπε τις Πληροφορίες για Ιατρούς και τις Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης για περισσότερες πληροφορίες). Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του natalizumab σε ασθενείς που αλλάζουν από DMTs με ανοσοκατασταλτική δράση. Δεν είναι γνωστό εάν οι ασθενείς που αλλάζουν από αυτές τις θεραπείες στη συγκεκριμένη θεραπεία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης PML. Ως εκ τούτου, αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνότερα (δηλ., παρόμοια με τους ασθενείς που αλλάζουν από ανοσοκατασταλτικά σε natalizumab). Το ενδεχόμενο εμφάνισης PML θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση οποιουδήποτε ασθενούς με ΠΣ που λαμβάνει Tysabri ο οποίος παρουσιάζει νευρολογικά συμπτώματα και/ή νέες εγκεφαλικές βλάβες στη μαγνητική τομογραφία. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασυμπτωματικής PML με βάση τη μαγνητική τομογραφία και θετικό DNA του ιού JC στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Οι γιατροί θα πρέπει να ανατρέχουν στις Πληροφορίες για τους Ιατρούς και τις Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη διαχείριση του κινδύνου της PML σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με natalizumab. Αν υπάρχουν υπόνοιες για PML ή JCV GCN, η περαιτέρω χορήγηση δόσεων πρέπει να διακόπτεται έως ότου αποκλειστεί η PML. Ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει τον ασθενή για να καθορίσει αν τα συμπτώματα είναι ενδεικτικά νευρολογικής δυσλειτουργίας και, εφόσον ισχύει κάτι τέτοιο, αν τα συμπτώματα αυτά είναι τυπικά της ΠΣ ή πιθανόν υποδηλωτικά της PML ή της JCV GCN. Αν υπάρχει οποιαδήποτε αμφιβολία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περαιτέρω αξιολόγησης, η οποία συμπεριλαμβάνει μαγνητική τομογραφία κατά προτίμηση με σκιαγραφικό (συγκριτική με την μαγνητική τομογραφία αναφοράς προ της θεραπείας), εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA ιού JC και επαναλαμβανόμενες νευρολογικές αξιολογήσεις, σύμφωνα με τις Πληροφορίες για Ιατρούς και τις Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης (βλ. Εκπαιδευτική καθοδήγηση). Μόλις ο κλινικός ιατρός αποκλείσει την PML και/ή την JCV GCN (αν είναι απαραίτητο, με την επανάληψη κλινικών εξετάσεων, εξετάσεων απεικόνισης ή/και εργαστηριακών εξετάσεων εάν παραμένουν κλινικές υπόνοιες), η χορήγηση δόσεων μπορεί να ξαναρχίσει. Ο ιατρός θα πρέπει να είναι σε μεγάλη εγρήγορση ως προς τον εντοπισμό συμπτωμάτων υποδηλωτικών της PML ή της JCV GCN, τα οποία ο ασθενής ενδέχεται να μην παρατηρήσει (π.χ. γνωστικά, ψυχιατρικά συμπτώματα ή παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο). Θα πρέπει επίσης να ενημερώνονται οι ασθενείς προκειμένου να πληροφορήσουν σχετικά με τη θεραπεία τους το σύντροφο ή τα άτομα που είναι υπεύθυνα για την παροχή φροντίδας, καθώς αυτοί ενδέχεται να παρατηρήσουν συμπτώματα τα οποία δεν έχει αντιληφθεί ο ασθενής. Έχουν αναφερθεί περιστατικά PML κατόπιν διακοπής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν ευρήματα που να υποδηλώνουν PML κατά τη χρονική στιγμή της διακοπής. Οι ασθενείς και οι ιατροί θα πρέπει να συνεχίσουν να ακολουθούν το ίδιο πρωτόκολλο παρακολούθησης και να είναι σε εγρήγορση για τυχόν νέα σημεία ή συμπτώματα που μπορεί να υποδηλώνουν PML, για διάστημα περίπου 6 μηνών μετά τη διακοπή του TYSABRI. Αν ένας ασθενής αναπτύξει PML, η χορήγηση δόσεων natalizumab πρέπει να διακοπεί μόνιμα. Μετά την αποκατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με PML, έχει παρατηρηθεί βελτιωμένη έκβαση. Βάσει μιας αναδρομικής ανάλυσης ασθενών που έλαβαν θεραπεία με natalizumab από την έγκρισή του και μετά, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη διετή επιβίωση μετά τη διάγνωση PML μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε PLEX και εκείνων που δεν υποβλήθηκαν. Για άλλα ζητήματα σχετικά με τη διαχείριση της PML, βλ. τις Πληροφορίες για Ιατρούς και Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης. PML και IRIS (Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης) Το σύνδρομο IRIS παρουσιάζεται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς που αναπτύσσουν PML ενώ λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μετά τη διακοπή ή την αφαίρεση του φαρμακευτικού προϊόντος. Το σύνδρομο IRIS θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα της αποκατάστασης της ανοσολογικής λειτουργίας σε ασθενείς με PML, που μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές νευρολογικές επιπλοκές και μπορεί να είναι θανατηφόρο. Πρέπει να γίνεται παρακολούθηση για την ανάπτυξη του συνδρόμου IRIS και να πραγματοποιείται η κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση της συσχετιζόμενης φλεγμονής κατά την ανάκαμψη από την PML (για περισσότερες πληροφορίες, βλ. τις Πληροφορίες για Ιατρούς και Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης). Λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων Άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις έχουν αναφερθεί με τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, κυρίως σε ασθενείς με νόσο του Crohn, οι οποίοι ήταν ανοσοκατεσταλμένοι ή όπου υπήρχε σημαντική συννοσηρότητα. Ωστόσο, ο αυξημένος κίνδυνος άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων με τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς χωρίς αυτές τις συννοσηρότητες δεν μπορεί να αποκλειστεί επί του παρόντος. Ευκαιριακές λοιμώξεις ανιχνεύτηκαν επίσης σε ασθενείς με ΠΣ που υποβάλλονταν σε μονοθεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτή η θεραπεία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλίτιδας και μηνιγγίτιδας που προκαλούνται από τον ιό του απλού έρπητα και τον ιό ανεμοβλογιάς ζωστήρα. Σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή και, ορισμένες φορές, θανατηφόρες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση που λάμβαναν αυτή τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εκδηλωθεί ερπητική εγκεφαλίτιδα ή μηνιγγίτιδα, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία για ερπητική εγκεφαλίτιδα ή μηνιγγίτιδα. Η οξεία αμφιβληστροειδική νέκρωση (ΟΑΝ) είναι μια σπάνια κεραυνοβόλος ιογενής λοίμωξη του αμφιβληστροειδούς που προκαλείται από ιούς της οικογένειας των ερπητοϊών (π.χ. ιός ανεμοβλογιάς ζωστήρα). Η ΟΑΝ έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και μπορεί δυνητικά να προκαλέσει τύφλωση. Οι ασθενείς που εμφανίζουν οφθαλμικά συμπτώματα όπως μειωμένη οπτική οξύτητα, ερυθρότητα και πόνο στον οφθαλμό θα πρέπει να παραπέμπονται για εξέταση του αμφιβληστροειδούς για ΟΑΝ. Μετά την κλινική διάγνωση της ΟΑΝ, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε αυτούς τους ασθενείς. Οι συνταγογραφούντες πρέπει να γνωρίζουν ότι υπάρχει πιθανότητα να εμφανιστούν άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας τις οποίες θα πρέπει να συμπεριλάβουν στη διαφορική διάγνωση των λοιμώξεων που εμφανίζονται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με natalizumab. Αν υπάρχει υποψία ευκαιριακής λοίμωξης, η χορήγηση δόσεων θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου τέτοιες λοιμώξεις να μπορεί να αποκλειστούν μέσω περαιτέρω αξιολογήσεων. Αν ένας ασθενής που λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν αναπτύξει ευκαιριακή λοίμωξη, η χορήγηση δόσεων του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να διακοπεί οριστικά. Εκπαιδευτική καθοδήγηση Όλοι οι ιατροί που πρόκειται να συνταγογραφήσουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να εξασφαλίζουν ότι είναι ενήμεροι των Πληροφοριών για Ιατρούς και των Κατευθυντήριων Οδηγιών Διαχείρισης. Οι ιατροί πρέπει να συζητούν με τους ασθενείς τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με natalizumab και να τους εφοδιάζουν με μια κάρτα προειδοποίησης ασθενούς. Θα πρέπει να παρέχονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε, αν αναπτύξουν κάποια λοίμωξη, να ενημερώσουν το γιατρό τους ότι υποβάλλονται σε θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Οι ιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς σχετικά με τη σημασία της αδιάλειπτης χορήγησης δόσεων, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας (βλ. υπερευαισθησία). Υπερευαισθησία Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν συσχετιστεί με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών συστηματικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αντιδράσεις αυτές εμφανίζονταν συνήθως κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή μέχρι 1 ώρα μετά την ολοκλήρωσή της. Ο κίνδυνος υπερευαισθησίας ήταν μεγαλύτερος κατά τις αρχικές εγχύσεις, καθώς και σε ασθενείς οι οποίοι, έπειτα από μία αρχική, μικρής διάρκειας έκθεση (μία ή δύο εγχύσεις) ακολουθούμενη από παρατεταμένο χρονικό διάστημα (τρεις μήνες ή περισσότερο) χωρίς θεραπεία, επανεκτέθηκαν σε θεραπεία. Ωστόσο, ο κίνδυνος αντιδράσεων υπερευαισθησίας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για την κάθε χορηγούμενη έγχυση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για 1 ώρα μετά την ολοκλήρωσή της (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα μέσα για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Αυτό το προϊόν θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινάει η κατάλληλη θεραπεία με τα πρώτα συμπτώματα ή σημεία υπερευαισθησίας. Σε ασθενείς που εμφάνισαν αντίδραση υπερευαισθησίας θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά η θεραπεία με natalizumab. Ταυτόχρονη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά Δεν έχει πλήρως αποδειχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε συνδυασμό με άλλες ανοσοκατασταλτικές και αντινεοπλασματικές θεραπείες. Ταυτόχρονη χρήση αυτών των παραγόντων με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων, και αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Σε κλινικές δοκιμές φάσης 3 για την ΠΣ, η ταυτόχρονη θεραπεία υποτροπών με βραχυχρόνια χορήγηση κορτικοστεροειδών δεν συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό λοιμώξεων. Βραχυχρόνιες χορηγήσεις κορτικοστεροειδών μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Προηγούμενη αγωγή με ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες Ασθενείς με ιστορικό θεραπείας με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης PML. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς που αλλάζουν από DMTs με ανοσοκατασταλτική δράση. Δεν είναι γνωστό εάν οι ασθενείς που αλλάζουν από αυτές τις θεραπείες σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης PML. Ως εκ τούτου, αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνότερα (δηλ., παρόμοια με τους ασθενείς που αλλάζουν από ανοσοκατασταλτικά σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, βλ. Παρακολούθηση με μαγνητική τομογραφία (MRI) για την PML). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που έλαβαν πρόσφατα ανοσοκατασταλτικά ώστε να περάσει επαρκής χρόνος για την επαναφορά στο φυσιολογικό της λειτουργίας του ανοσοποιητικού. Οι ιατροί πρέπει να αξιολογούν κάθε μεμονωμένη περίπτωση ώστε να προσδιορίζουν κατά πόσο υπάρχουν στοιχεία ανοσοκαταστολής πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3). Κατά την αλλαγή των ασθενών από ένα άλλο DMT σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο χρόνος ημίσειας ζωής και ο μηχανισμός δράσης της άλλης θεραπείας, προκειμένου να αποφεύγεται μια πρόσθετη ανοσολογική επίδραση, ενώ ταυτόχρονα να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος επανενεργοποίησης της νόσου. Συνιστάται γενική εξέταση αίματος (Complete Blood Count CBC, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων) πριν από την έναρξη της θεραπείας για να διασφαλίζεται ότι δεν υφίστανται πλέον οι ανοσολογικές επιδράσεις της προηγούμενης θεραπείας (δηλ., κυτταροπενία). Οι ασθενείς μπορούν να αλλάξουν κατευθείαν από βήτα ιντερφερόνη ή οξική γλατιραμέρη σε natalizumab αρκεί να μην υπάρχουν ενδείξεις σχετικών διαταραχών που σχετίζονται με τη θεραπεία, π.χ. ουδετεροπενία και λεμφοπενία. Κατά την αλλαγή από φουμαρικό διμεθυλεστέρα, η περίοδος έκπλυσης πρέπει να είναι επαρκής για την ανάκαμψη του αριθμού των λεμφοκυττάρων πριν από την έναρξη της θεραπείας. Μετά τη διακοπή της φινγκολιμόδης, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων σταδιακά επιστρέφει σε φυσιολογικό εύρος εντός 1 έως 2 μηνών μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η περίοδος έκπλυσης πρέπει να είναι επαρκής για την ανάκαμψη του αριθμού των λεμφοκυττάρων πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η τεριφλουνομίδη αποβάλλεται αργά από το πλάσμα. Χωρίς τη διαδικασία ταχείας απομάκρυνσης, η κάθαρση της τεριφλουνομίδης από το πλάσμα μπορεί να διαρκέσει από μερικούς μήνες έως και 2 έτη. Συνιστάται η εφαρμογή μιας διαδικασίας ταχείας απομάκρυνσης, όπως ορίζεται στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της τεριφλουνομίδης, ή εναλλακτικά η περίοδος έκπλυσης δεν πρέπει να είναι μικρότερη από 3,5 μήνες. Απαιτείται προσοχή σχετικά με την πιθανή ταυτόχρονη ανοσολογική δράση κατά την αλλαγή των ασθενών από τεριφλουνομίδη σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Η αλεμτουζουμάμπη έχει ισχυρή παρατεταμένη ανοσοκατασταλτική δράση. Καθώς η πραγματική διάρκεια αυτής της δράσης δεν είναι γνωστή, δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μετά την αλεμτουζουμάμπη, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν σαφώς των κινδύνων για τον συγκεκριμένο ασθενή. Ανοσογονικότητα Παροξύνσεις της νόσου ή συμβάντα που σχετίζονται με την έγχυση ενδέχεται να υποδηλώνουν την ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του natalizumab. Σε αυτές τις περιπτώσεις, θα πρέπει να αξιολογηθεί η παρουσία αντισωμάτων και, αν αυτά παραμένουν θετικά κατά την εξέταση επιβεβαίωσης μετά από τουλάχιστον 6 εβδομάδες, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται, καθώς η επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων σχετίζεται με σημαντική μείωση στην αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και με αυξημένη επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8). Καθώς οι ασθενείς με αρχική μικρής διάρκειας έκθεση σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, ακολουθούμενη από παρατεταμένο χρονικό διάστημα χωρίς θεραπεία διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αντισωμάτων έναντι του natalizumab και/ή υπερευαισθησίας κατά την επαναχορήγηση των δόσεων, θα πρέπει να αξιολογείται η παρουσία αντισωμάτων και, αν αυτά παραμένουν θετικά κατά την εξέταση επιβεβαίωσης μετά από τουλάχιστον 6 εβδομάδες, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λαμβάνει περαιτέρω

57 θεραπεία με natalizumab. Ηπατικά περιστατικά Σοβαρές αυθόρμητες ανεπιθύμητες ενέργειες ηπατικής βλάβης αναφέρθηκαν κατά τη φάση της κυκλοφορίας του προϊόντος στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι ηπατικές βλάβες ενδέχεται να εμφανιστούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ακόμα και μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης. Σε κάποιες περιπτώσεις, η αντίδραση επανεμφανίστηκε κατά την επανέναρξη της θεραπείας. Μερικοί ασθενείς με προηγούμενο ιατρικό ιστορικό μη φυσιολογικής δοκιμασίας της ηπατικής λειτουργίας παρουσίασαν επιδείνωση της μη φυσιολογικής δοκιμασίας της ηπατικής λειτουργίας ενόσω λάμβαναν θεραπεία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα αναφορικά με διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας και να λαμβάνουν οδηγίες να επικοινωνούν με τον γιατρό τους σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη, όπως ίκτερος και έμετος. Σε περιπτώσεις σημαντικής ηπατικής βλάβης, η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει να διακόπτεται. Θρομβοπενία Με τη χρήση του natalizumab έχει αναφερθεί θρομβοπενία, συμπεριλαμβανομένης της αυτοάνοσης θρομβοπενικής πορφύρας (Ιmmune thrombocytopenic purpura, ITP). Η καθυστέρηση στη διάγνωση και τη θεραπεία της θρομβοπενίας μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά και απειλητικά για τη ζωή επακόλουθα. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν την οδηγία να αναφέρουν στον γιατρό τους αμέσως, εάν παρουσιάσουν, οποιαδήποτε σημεία ασυνήθιστης ή παρατεταμένης αιμορραγίας, πετεχειών ή αυτόματου μωλωπισμού. Εάν διαπιστωθεί θρομβοπενία, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του TYSABRI. Διακοπή της θεραπείας Αν ληφθεί η απόφαση να σταματήσει η θεραπεία με το natalizumab, ο ιατρός πρέπει να γνωρίζει ότι το natalizumab παραμένει στο αίμα και έχει φαρμακοδυναμικές επιδράσεις (π.χ. αυξημένο αριθμό λεμφοκυττάρων) για περίπου 12 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση. Η έναρξη άλλων θεραπειών μέσα σ αυτό το διάστημα θα έχει ως αποτέλεσμα την ταυτόχρονη έκθεση στο natalizumab. Για φαρμακευτικά προϊόντα όπως η ιντερφερόνη και η οξική γλατιραμέρη, ταυτόχρονη έκθεση αυτής της διάρκειας δεν συσχετίστηκε με κινδύνους ως προς την ασφάλεια στις κλινικές δοκιμές. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ΠΣ σχετικά με την ταυτόχρονη έκθεση με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Η χρήση των φαρμακευτικών προϊόντων αυτών λίγο μετά τη διακοπή του natalizumab ενδέχεται να οδηγήσει σε επιπρόσθετη ανοσοκατασταλτική δράση. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη κατά περίπτωση σε κάθε ασθενή και ενδέχεται να είναι απαραίτητη μια περίοδος έκπλυσης του natalizumab. Βραχυχρόνιες χορηγήσεις στεροειδών που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των υποτροπών δεν συσχετίστηκαν με αύξηση των λοιμώξεων κατά τις κλινικές δοκιμές. Περιεκτικότητα σε νάτριο Πριν από την αραίωση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 52 mg νατρίου ανά φιαλίδιο φαρμακευτικού προϊόντος που ισοδυναμεί με το 2,6% των 2 g νατρίου που αποτελούν τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια ποσότητα πρόσληψης από τον ΠΟΥ για έναν ενήλικα. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Το natalizumab αντενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα DMTs (βλ. παράγραφο 4.3). Ανοσοποιήσεις Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη 60 ασθενών με υποτροπιάζουσα ΠΣ δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη χυμική ανοσολογική ανταπόκριση σε αναμνηστικό εμβολιασμό (τοξοειδές τετάνου) και παρατηρήθηκε μόνο μια ελαφρά καθυστερημένη και μειωμένη χυμική ανοσολογική ανταπόκριση στο νεοαντιγόνο KLH (keyhole limpet haemocyanin την αιμοκυανίνη από πεταλίδες Megathura crenulata) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν για 6 μήνες σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε αγωγή. Δεν έχουν μελετηθεί ζώντα εμβόλια. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Εάν μια γυναίκα μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Κατά την αξιολόγηση της σχέσης οφέλους κινδύνου από τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η κλινική κατάσταση της ασθενούς και η πιθανή επιστροφή της ενεργότητας της νόσου μετά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος. Κύηση Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα. Δεδομένα που προκύπτουν από κλινικές δοκιμές, από ένα προοπτικό μητρώο κύησης, από περιστατικά μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά και από τη διαθέσιμη βιβλιογραφία δεν καταδεικνύουν επίδραση της έκθεσης στο natalizumab στην έκβαση της εγκυμοσύνης. Στο ολοκληρωμένο προοπτικό μητρώο κύησης για το Tysabri περιλαμβάνονταν 355 περιπτώσεις εγκυμοσύνης των οποίων οι εκβάσεις ήταν διαθέσιμες. Υπήρξαν 316 γεννήσεις ζώντων νεογνών, στις 29 εκ των οποίων αναφέρθηκαν συγγενείς ανωμαλίες. Δεκαέξι από τις 29 κατηγοριοποιήθηκαν ως μείζονες ανωμαλίες. Το ποσοστό των ανωμαλιών είναι αντίστοιχο των ποσοστών που αναφέρθηκαν σε άλλα μητρώα κύησης στα οποία συμμετείχαν ασθενείς με ΠΣ. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ένα συγκεκριμένο μοτίβο εμφάνισης γενετικών ανωμαλιών με τη λήψη αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος. Σε περιστατικά από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία αναφέρθηκαν παροδική ήπια έως μέτρια θρομβοπενία και αναιμία, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε βρέφη γυναικών που είχαν εκτεθεί σε natalizumab κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης τους. Συνεπώς, συνιστάται τα νεογνά γυναικών που εκτίθενται στο φαρμακευτικό προϊόν κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης να παρακολουθούνται για πιθανές αιματολογικές ανωμαλίες. Θηλασμός Το natalizumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η επίδραση του natalizumab στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη είναι άγνωστη. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με natalizumab. Γονιμότητα Μείωση της γονιμότητας των θηλέων ινδικών χοιριδίων παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με δόσεις που υπερέβαιναν τη δόση για τον άνθρωπο. Το natalizumab δεν επηρέασε τη γονιμότητα των αρρένων. Θεωρείται μάλλον απίθανο ότι το natalizumab θα επηρεάσει τις επιδόσεις της γονιμότητας στον άνθρωπο μετά από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Το Tysabri έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και στο χειρισμό μηχανημάτων. Μπορεί να εμφανιστεί ζάλη μετά τη χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.8). 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς με ΠΣ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το natalizumab για διάστημα μέχρι 2 ετών (εικονικό φάρμακο: 1.135), εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε ποσοστό 5,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με natalizumab (εικονικό φάρμακο: 4,8%). Κατά τη διάρκεια της διετούς περιόδου των μελετών, το 43,5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με natalizumab ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (εικονικό φάρμακο: 39,6%). Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε natalizumab (ενδοφλέβια έγχυση και υποδόρια ένεση), οι πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κεφαλαλγία (32%), ρινοφαρυγγίτιδα (27%), κόπωση (23%), ουρολοίμωξη (16%), ναυτία (15%), αρθραλγία (14%) και ζάλη (11%) σχετιζόμενες με τη χορήγηση natalizumab. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν από κλινικές μελέτες, μετεγκριτικές μελέτες ασφάλειας και αυθόρμητες αναφορές παρουσιάζονται στον Πίνακα 1, παρακάτω. Στην κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, αναφέρονται με τις ακόλουθες επικεφαλίδες: Πολύ συχνές ( 1/10), Συχνές ( 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες ( 1/ έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη γνωστές Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Ρινοφαρυγγίτιδα Ουρολοίμωξη Ερπητική λοίμωξη Υπερευαισθησία Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια Αναφυλακτική αντίδραση Φλεγμονώδες σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης Έρπης οφθαλμικός Μηνιγγοεγκεφαλίτιδα ερπητική JCV νευρωνοπάθεια των κοκκιωδών κυττάρων Νεκρωτική ερπητική αμφιβληστροειδοπάθεια Ερπητική JCV νευρωνοπάθεια των κοκκιωδών κυττάρων Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Αναιμία Ηωσινοφιλία Αιμολυτική αναιμία Εμπύρηνα ερυθροκύτταρα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Υπερχολερυθριναιμία Ηπατική βλάβη Αύξηση ηπατικών ενζύμων Παρακλινικές εξετάσεις Ειδικό αντίσωμα κατά φαρμάκου θετικό Αντίδραση Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών σχετιζόμενη με την έγχυση Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Δύσπνοια Διαταραχές του γαστρεντερικού Ναυτία Έμετος Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Κόπωση Πυρεξία Ρίγη Αντίδραση της θέσης έγχυσης Αντίδραση της θέσης ένεσης Κνησμός ιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Εξάνθημα Κνίδωση Αγγειακές διαταραχές Έξαψη Διαταραχές του νευρικού συστήματος Ζάλη Κεφαλαλγία Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Αρθραλγία Οίδημα προσώπου Αγγειοοίδημα Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRR) Σε ελεγχόμενες διετείς κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΠΣ, ορίστηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια σχετική με την έγχυση μια ανεπιθύμητη ενέργεια που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός μίας ώρας από την ολοκλήρωσή της. Αυτές συνέβησαν σε 23,1% των ασθενών με ΠΣ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με natalizumab (εικονικό φάρμακο: 18,7%). Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονταν πιο συχνά με το natalizumab από ότι με το εικονικό φάρμακο περιλαμβάνονταν ζάλη, ναυτία, κνίδωση και ρίγη. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Σε διετείς ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΠΣ, αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίστηκαν σε ποσοστό των ασθενών έως 4%. Αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε λιγότερο από 1% των ασθενών που λάμβαναν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίζονταν συνήθως κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός χρονικού διαστήματος 1 ώρας μετά την ολοκλήρωσή της (βλ. παράγραφο 4.4). Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, υπήρξαν αναφορές αντιδράσεων υπερευαισθησίας οι οποίες σημειώθηκαν με ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω συσχετιζόμενα συμπτώματα: υπόταση, υπέρταση, θωρακικό άλγος, θωρακική δυσφορία, δύσπνοια, αγγειοοίδημα, επιπλέον πιο συνηθισμένων συμπτωμάτων όπως εξάνθημα και κνίδωση. Ανοσογονικότητα Σε ποσοστό 10% των ασθενών ανιχνεύτηκαν αντισώματα έναντι του natalizumab σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές 2 ετών που έγιναν σε ασθενείς με ΠΣ. Επιμένοντα αντι natalizumab αντισώματα (μια θετική εξέταση που αναπαράγεται κατά τον επανέλεγχο τουλάχιστον 6 εβδομάδες αργότερα) αναπτύχθηκαν σε περίπου 6% των ασθενών. Αντισώματα ανιχνεύτηκαν μόνο σε μια περίπτωση σε ένα επιπλέον 4% των ασθενών. Η επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων συσχετίστηκε με σημαντική μείωση στην αποτελεσματικότητα του natalizumab και με αυξημένη επίπτωση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Στις επιπλέον αντιδράσεις που σχετίζονταν με την έγχυση και με την επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων, περιλαμβάνονταν ρίγη, ναυτία, έμετος και έξαψη (βλ. παράγραφο 4.4). Αν, μετά από περίπου 6 μήνες θεραπείας, υπάρχει υποψία για επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων, είτε λόγω μειωμένης αποτελεσματικότητας είτε λόγω εμφάνισης συμβάντων σχετικών με την έγχυση, αυτά μπορούν να ανιχνευτούν και να επιβεβαιωθούν με μια επόμενη εξέταση 6 εβδομάδες μετά την πρώτη θετική εξέταση. Δεδομένου ότι μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητα ή να αυξηθεί η επίπτωση της υπερευαισθησίας ή των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση σε έναν ασθενή με επιμένοντα αντισώματα, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων. Λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της PML και ευκαιριακές λοιμώξεις Σε διετείς ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΠΣ, το ποσοστό λοίμωξης ήταν περίπου 1,5 ανά ασθενή έτος τόσο στους ασθενείς που έλαβαν το natalizumab όσο και στους ασθενείς του εικονικού φαρμάκου. Η φύση των λοιμώξεων ήταν γενικά παρόμοια στους ασθενείς που έλαβαν το natalizumab και στους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Μία περίπτωση διάρροιας από κρυπτοσπορίδιο αναφέρθηκε σε κλινικές δοκιμές ΠΣ. Σε άλλες κλινικές δοκιμές, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επιπρόσθετων ευκαιριακών λοιμώξεων, μερικές από τις οποίες ήταν θανατηφόρες. Η πλειοψηφία των ασθενών δεν διέκοψε τη θεραπεία με natalizumab κατά τη διάρκεια των λοιμώξεων και με την κατάλληλη θεραπεία υπήρξε ανάκαμψη. Σε κλινικές δοκιμές, λοιμώξεις από έρπη (ιός ανεμοβλογιάς ζωστήρα, ιός του απλού έρπητα) εμφανίστηκαν ελαφρώς συχνότερα σε ασθενείς που ελάμβαναν το natalizumab απ' ότι σε ασθενείς που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, υπήρξαν αναφορές σοβαρών, απειλητικών για τη ζωή και, ορισμένες φορές, θανατηφόρων περιπτώσεων εγκεφαλίτιδας και μηνιγγίτιδας που είχαν προκληθεί από τον ιό του απλού έρπητα ή τον ιό ανεμοβλογιάς ζωστήρα, σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση που λάμβαναν natalizumab. Η διάρκεια της θεραπείας με natalizumab πριν από την εκδήλωση κυμαινόταν από λίγους μήνες έως αρκετά έτη (βλ. παράγραφο 4.4). Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, έχουν παρατηρηθεί σπάνιες περιπτώσεις ΟΑΝ σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Ορισμένα περιστατικά έχουν εμφανιστεί σε ασθενείς με λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) από έρπητα, (π.χ. ερπητική μηνιγγίτιδα και εγκεφαλίτιδα). Σοβαρά περιστατικά ΟΑΝ, που επηρεάζουν είτε τον έναν είτε αμφότερους τους οφθαλμούς, οδήγησαν σε τύφλωση σε ορισμένους ασθενείς. Η θεραπεία που αναφέρθηκε σε αυτά τα περιστατικά περιλάμβανε αντιιική θεραπεία και σε ορισμένες περιπτώσεις χειρουργική επέμβαση (βλ. παράγραφο 4.4). Αναφέρθηκαν περιπτώσεις PML από κλινικές δοκιμές, μελέτες παρατήρησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά και από την παθητική παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Η PML συνήθως οδηγεί σε σοβαρή αναπηρία ή θάνατο (βλ. παράγραφο 4.4). Έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις JCV GCN κατά τη διάρκεια της χρήσης του Tysabri μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Τα συμπτώματα της JCV GCN είναι παρόμοια με αυτά της PML. Ηπατικά περιστατικά Αυθόρμητα περιστατικά σοβαρών ηπατικών βλαβών, αυξημένων ηπατικών ενζύμων, υπερχολερυθριναιμίας έχουν αναφερθεί κατά τη φάση της κυκλοφορίας του προϊόντος στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.4). Αναιμία και αιμολυτική αναιμία Σοβαρά περιστατικά αναιμίας και αιμολυτικής αναιμίας έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε μελέτες παρατήρησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Κακοήθειες Κατά τη διάρκεια των 2 ετών της θεραπείας δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα ποσοστά επίπτωσης ή στη φύση των κακοηθειών μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το natalizumab και εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, απαιτείται η παρατήρηση μεγαλύτερων διαστημάτων θεραπείας πριν να είναι δυνατόν να αποκλειστεί οποιαδήποτε επίδραση του natalizumab σε κακοήθειες (βλ. παράγραφο 4.3). Επιδράσεις σε εργαστηριακές εξετάσεις Σε διετείς ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΠΣ, η θεραπεία με το natalizumab συσχετίστηκε με αυξήσεις στα κυκλοφορούντα λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, ηωσινόφιλα, βασεόφιλα και εμπύρηνα ερυθροκύτταρα. Αυξήσεις των ουδετερόφιλων δεν παρατηρήθηκαν. Οι αυξήσεις των αρχικών τιμών για τα λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, ηωσινόφιλα και βασεόφιλα κυμαίνονταν από 35% έως 140% για μεμονωμένους τύπους κυττάρων, αλλά οι μέσες τιμές παρέμειναν εντός των φυσιολογικών επιπέδων με ενδοφλέβια χορήγηση. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την ενδοφλέβια μορφή αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, παρατηρήθηκαν μικρές μειώσεις στην αιμοσφαιρίνη (μέση μείωση 0,6 g/dl), στον αιματοκρίτη (μέση μείωση 2%) και στον αριθμό των ερυθροκυττάρων (μέση μείωση 0,1 x 10 6 /l). Όλες οι μεταβολές στις αιματολογικές μεταβλητές επέστρεψαν στις προ της θεραπείας τιμές, συνήθως εντός 16 εβδομάδων από την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος και οι μεταβολές δεν συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτώματα. Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, υπήρξαν επίσης αναφορές ηωσινοφιλίας (αριθμός ηωσινοφίλων > 1.500/mm 3 ) χωρίς κλινικά συμπτώματα. Στις περιπτώσεις όπου η θεραπεία διακόπηκε, τα αυξημένα επίπεδα ηωσινοφίλων υποχώρησαν. Θρομβοπενία Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί θρομβοπενία και αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα (ITP) με ένδειξη συχνότητας «όχι συχνές». Παιδιατρικός πληθυσμός Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν σε 621 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΣ που συμπεριλήφθησαν σε μια μετα ανάλυση. Εντός των περιορισμών αυτών των δεδομένων, δεν διαπιστώθηκαν νέα σήματα ασφάλειας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. 1 περιστατικό ερπητικής μηνιγγίτιδας αναφέρθηκε στη μετα ανάλυση. Δεν διαπιστώθηκε κανένα περιστατικό PML στη μετα ανάλυση, ωστόσο, έχει αναφερθεί PML σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με natalizumab μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: /337, Φαξ: , Ιστότοπος: Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY 1475 Λευκωσία, Τηλ: , Φαξ: , Ιστότοπος: Υπερδοσολογία Η ασφάλεια των δόσεων που υπερβαίνουν τα 300 mg δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς. Δεν έχει καθορισθεί η μέγιστη ποσότητα natalizumab που μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για υπερβολική δόση natalizumab. Η θεραπεία συνίσταται στη διακοπή χορήγησης του φαρμάκου και στην υποστηρικτική θεραπεία, όπως απαιτείται. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Ολλανδία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(OΙ) AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ EU/1/06/346/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27 Ιουνίου 2006, Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Απριλίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 05/2021 Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων Τρόπος διάθεσης: Με περιορισμένη ιατρική συνταγή: Μόνο για Νοσοκομειακή Χρήση από γιατρό με κατάλληλη ειδίκευση και εμπειρία. ΤΙΜΗ: Ενδεικτική Τιμή (Ν.Τ.): TYSABRI CS. SOL.INF 300MG/15ML VIAL BTx1VIALx 15ML: 1.049,76.

58 MAT-GR , v1.0, 07/2021 Tρόπος διάθεσης: Περιορισμένη ιατρική συνταγή από ειδικό ιατρό και παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της αγωγής. Νοσοκομειακή τιμή: 563,03 Για περισσότερες πληροφορίες συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος που περιλαμβάνεται στην ιστοσελίδα του EMA: Boηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Αναφέρετε ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΟΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την «ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ» Sanofi-aventis A.E.B.E.: Λεωφ. Συγγρού 348, Κτίριο Α, Καλλιθέα, Τηλ.: , Fax: ,

59 Στη νόσο Alzheimer, ένα αντιανοϊκό... Ebixa/ADV/SOP/FEB2017 FlyingColours 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Ebixa 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Ebixa 5 mg/πάτημα δοσομετρικής αντλίας, πόσιμο διάλυμα ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ H. Lundbeck A/S, Ottiliavej 9, DK 2500 Valby, Δανία ΤΟΠΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛAΔΑ Lundbeck Hellas S.A. Λεωφόρος Κηφισίας 64 GR Μαρούσι, Αθήνα, Τηλ: ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Δισκία: Το κάθε επικαλυμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg memantine hydrochloride (υδροχλωρίδιο μεμαντίνης ισοδύναμα με 8,31 mg memantine). Πόσιμο Διάλυμα: Κάθε ενεργοποίηση της αντλίας (ένα πάτημα της αντλίας) απελευθερώνει 0.5 ml (0.5g) του διαλύματος που περιέχει 5mg memantine hydrochloride τα οποία ισοδύναμούν με 4.16 mg memantine. Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου: Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, Καρμελλόζη Νατριούχος, Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου, Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου: Υπρομελλόζη, Πολυαιθυλενογλυκόλη 400, Τιτανίου διοξείδιο (Ε 171), Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (Ε 172) Πόσιμο διάλυμα: Σορβικό κάλιο, Σορβιτόλη E420, Κεκαθαρμένο ύδωρ Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Συνίσταται προσοχή στους ασθενείς με επιληψία, προηγούμενο ιστορικό σπασμών ή ασθενείς με προδιαθετικούς παράγοντες για επιληψία. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών N-methyl-D-aspartate (NMDA) όπως αμανταδίνης, κεταμίνης ή dextromethorphan. Αυτά τα σκευάσματα ενεργούν στο ίδιο σύστημα υποδοχέων όπως και το memantine, και επομένως οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (σχετιζόμενες κυρίως με το κεντρικό νευρικό σύστημα ) ενδέχεται να είναι πιο συχνές ή πιο έντονες (βλ. επίσης παρ. 4.5). Μερικοί παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν το ph των ούρων (βλ. παρ. 5.2 Αποβολή ) πιθανόν να απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση του ασθενή. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν δραστικές αλλαγές της διατροφής, π.χ. από διατροφή με βάση το κρέας σε διατροφή με βάση τα λαχανικά, ή μαζική πρόσληψη ρυθμιστικών διαλυμάτων γαστρικής ουδετεροποίησης. Επίσης, το ph των ούρων μπορεί να αυξάνει εξαιτίας περιπτώσεων οξέωσης του νεφρικού σωληναρίου (RTA) ή σοβαρών μολύνσεων της ουρητικής οδού από το βακτήριο Πρωτεύς. Στις περισσότερες κλινικές δοκιμές αποκλείσθηκαν οι ασθενείς που έπασχαν από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη-αντιρροπούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III-IV), ή ανεξέλεγκτη υπέρταση. Ως συνέπεια αυτού, υπάρχει μόνο περιορισμένος αριθμός διαθέσιμων στοιχείων και θα πρέπει οι ασθενείς που πάσχουν από αυτές τις παθήσεις να επιτηρούνται στενά. Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Σε κλινικές μελέτες στην μέτρια και σοβαρή άνοια, στις οποίες έλαβαν μέρος 1784 ασθενείς σε θεραπεία με Ebixa και 1595 ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών με την Ebixa δεν διέφερε από εκείνη του εικονικού φαρμάκου, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα της Ebixa σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν η ζάλη (6.3% έναντι 5.6% αντίστοιχα), κεφαλαλγία (5.2% έναντι 3.9%), δυσκοιλιότητα (4.6% έναντι 2.6% ), υπνηλία (3.4% έναντι 2.2%) και υπέρταση (4,1% έναντι 2,8%). Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών: Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα συσσωρεύτηκαν στις κλινικές μελέτες με Ebixa και μετά από την εισαγωγή της στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν κατηγοριοποιηθεί με βάση το σύστημα ταξινόμησης ανά σύστημα ή όργανο του οργανισμού, χρησιμοποιώντας την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως 1/100), σπάνιες ( 1/ έως 1/1.000), πολύ σπάνιες ( 1/10.000), άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα στοιχεία). Σε κάθε ταξινόμηση ανά συχνότητα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Λοιμώξεις και μολύνσεις: Όχι συχνές_ Μολύνσεις από μύκητες. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Συχνές_ Υπερευαισθησία στα φάρμακα. Ψυχιατρικές διαταραχές: Συχνές_ Υπνηλία/ Όχι συχνές_σύγχυση/ Όχι συχνές_ Ψευδαισθήσεις1/ Άγνωστες_ Ψυχωτικές αντιδράσεις2. Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Συχνές_ Ζάλη/ Συχνές_ διαταραχές ισορροπίας/όχι συχνές_ Διαταραχές βάδισης/ Πολύ σπάνιες_ Επιληπτικές κρίσεις. Καρδιολογικές διαταραχές: Όχι συχνές_ Καρδιακή ανεπάρκεια. Αγγειακές διαταραχές: Συχνές_ Υπέρταση/ Όχι συχνές_φλεβική_θρόμβωση_θρομβοεμβολή. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: Συχνές_ Δύσπνοια. Γαστρεντερικές διαταραχές: Συχνές_Δυσκοιλιότητα/ Όχι συχνές_ Έμετος/ Άγνωστες_ Παγκρεατίτιδα2. Διαταραχές του ήπατος: Συχνές_ Αυξημένες τιμές ηπατικής λειτουργίας/ Άγνωστες_ Ηπατίτιδα. Γενικές διαταραχές και διαταραχές στην θέση χορήγησης: Συχνές_ Κεφαλαλγία/ Όχι συχνές_κόπωση. 1 Οι ψευδαισθήσεις παρατηρήθηκαν κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή νόσο Alzheimer. 2 Μεμονωμένα περιστατικά τα οποία καταγράφηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Η νόσος Alzheimer έχει συσχετιστεί με την κατάθλιψη, τον αυτοκτονικό ιδεασμό και την αυτοκτονία. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά τέτοιες ενέργειες έχουν καταγραφεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Εbixa. Περαιτέρω πληροφορίες διατίθενται από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας κατόπιν αιτήσεως. Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή: Συμπληρώστε την ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ Αναφέρατε: ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Νέα φάρμακα Ν Τις ΣΟΒΑΡΕΣ ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Γνωστά φάρμακα

60 η

61 δραστηριότητες συνέδρια βιβλία Ενημερωτικές Σελίδες... μερίδες νέα νευρολογικά ενημέρωση

62 60 σ ε η σ Συνέδρια - Ηµερίδες - Συµπόσια - Επιστηµονικές εκδηλώσεις Σεπτεμβρίου 2021: 7 th European Stroke Organization Conference (ESOC), virtual Σεπτεμβρίου 2021: 2 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Σπάνιων Παθήσεων & Ορφανών Φαρμάκων, Αθήνα Σεπτεμβρίου 2021: 15 o Πανελλήνιο Συνέδριο Επιληψίας, Θεσσαλονίκη 3-7 Oκτωβρίου 2021: XXV World Congress of Neurology (WCN 2021), Rome, Italy Oκτωβρίου 2021: 37 th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Διαδικτυακό 9-12 Νοεμβρίου 2021: 6 th Nasche/UEMS Scientific Meeting New Frontiers in Open Innovation, Αθήνα Νοεμβρίου 2021: 9 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Aγγειακών Εγκεφαλικών Νόσων, Θεσσαλονίκη 9-11 Δεκεμβρίου 2021: 7 th ENEA Workshop: Cushing s Disease, Dubrovnik, Croatia Δεκεμβρίου 2021: 8 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελληνικής Ακαδημίας Νευροανοσολογίας, Υβριδικό, Θεσσαλονίκη Φεβρουαρίου 2022: WCN 2022, Kuala Lumpur, Malaysia Μαρτίου 2022: XVII World Congress of Neurosurgery WFNS, Bogota, Colombia 4-6 Μαΐου 2022: 8 th European Stroke Organisation Conference (ESOC), Lyon, France Iουνίου 2022: 8 th Congress of the European Academy of Neurology, Vienna, Austria 9-13 Ιουλίου 2022: 14 th European Epilepsy Congress, Geneva, Switzerland

63 Νευρολογία Για λόγους ενημέρωσης αρχείου, παρακαλούμε συμπληρώστε τα στοιχεία αλληλογραφίας σας και στείλτε το απόκομμα με fax στο: ή αποστείλετε τα στοιχεία στο ONOMATEΠΩΝΥΜΟ: ΤΟΠΟΣ ΑΠΟΣΤΟΛΗΣ: ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΟΙΚΙΑΣ: Τ.Κ.... ΠΕΡΙΟΧΗ... ΤΗΛ.:... ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΙΑΤΡΕΙΟΥ: Τ.Κ.... ΠΕΡΙΟΧΗ... ΤΗΛ.:... FAX:... KINHTO:... Eάν επιθυμείτε να λαμβάνετε το περιοδικό «Νευρολογία» και σε ηλεκτρονική έκδοση συμπληρώστε την ηλεκτρονική σας διεύθυνση: ...

64 62 σσημειώσεις

65 Οδηγίες προς τους συγγραφείς Το περιοδικό ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ κυκλοφορεί κάθε δύο μήνες και αποτελεί το επίσημο όργανο της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας. Με την Υπουργική Απόφαση ΔΥ2α/Γ.Π.οικ /1/6/2006, που δημοσιεύθηκε στο Φ.Ε.Κ. 1034/Β/ , προστέθηκε στον κατάλογο των περιοδικών με Εθνική Αναγνώριση. Ύλη του Περιοδικού 1. Ανασκοπικά Άρθρα: Η έκτασή τους δεν πρέπει να υπερβαίνει τις λέξεις. 2. Εργασίες: Κλινικές ή εργαστηριακές μελέτες. Δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις λέξεις (συμπεριλαμβανομένων έως 6 πινάκων και εικόνων). Δεν πρέπει να έχει προηγηθεί δημοσίευσή τους σε άλλο έντυπο. Περιλαμβάνουν σελίδα τίτλου, δομημένη περίληψη, εισαγωγή, μέθοδο, αποτελέσματα, συζήτηση και βιβλιογραφία. 3. Σύντομες ανακοινώσεις και Γράμματα προς τη σύνταξη: Σχόλια για εργασίες που έχουν δημοσιευθεί ή σύντομες αναφορές σε ένα θέμα. Δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις λέξεις και περιλαμβάνουν έως 2 πίνακες ή εικόνες. 4. Ενδιαφέροντα περιστατικά: Όριο λέξεων 1.500, με τη σελίδα τίτλου, περίληψη και τις βιβλιογραφικές αναφορές. Επιτρέπονται μέχρι 2 εικόνες ή πίνακες. 5. Νευρολογικές Εικόνες με εκπαιδευτικό ενδιαφέρον: Όριο 4 εικόνες για το ίδιο θέμα και 200 λέξεις. 6. Επιλογές και σχολιασμός της βιβλιογραφίας. 7. Νευρολογικά Νέα - Ειδήσεις - Ενημερωτικές Σελίδες, όπως νέα της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας και συγγενών εταιρειών, ανακοινώσει συνεδρίων και άλλων εκπαιδευτικών δραστηριοτήτων. Δομή της ύλης Γίνονται δεκτές εργασίες στα ελληνικά ή αγγλικά. Υποβάλλεται πάντοτε ο τίτλος, τα ονόματα των συγγραφέων και η περίληψη και στα αγγλικά. Τα κείμενα θα πρέπει να αποστέλλονται σε μορφή Microsoft Word document. Σελίδα τίτλου: Περιέχει τον τίτλο, τα πλήρη ονόματα των συγγραφέων, το ίδρυμα προέλευσης, τη διεύθυνση και το τηλέφωνο του υπευθύνου για την αλληλογραφία και τον καταμετρημένο αριθμό λέξεων. Περίληψη: Παρουσιάζει τα κυριότερα σημεία της εργασίας. Δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις. Στο τέλος της παρατίθενται 3-10 λέξεις ευρετηρίου. Αγγλική περίληψη: Παρουσιάζει σε συντομία την εργασία. Η έκτασή της είναι ως 400 λέξεις. Στην αρχή της γράφονται τα ονόματα των συγγραφέων και ο τίτλος της εργασίας στα αγγλικά. Λέξεις-κλειδιά: έως 6 λέξεις κλειδιά. Βιβλιογραφία: Οι βιβλιογραφικές παραπομπές αριθμούνται με αύξοντα αριθμό ανάλογα με τη σειρά εμφάνισής τους στο κείμενο (Vancouver) π.χ. Ο Smith 1 ανέφερε ότι... και τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν από τον Adams και συν 2. Αναγράφονται έως και οι 6 πρώτοι συγγραφείς. Στον πίνακα της βιβλιογραφίας περιλαμβάνονται μόνο εκείνες οι βιβλιογραφικές παραπομπές που αναφέρονται στο κείμενο και ο πίνακας συντάσσεται με αύξοντα αριθμό που αντιστοιχεί στη σειρά εμφάνισης των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο π.χ. Πίνακες: Γράφονται σε ξεχωριστή σελίδα, μετά το τέλος των βιβλιογραφικών αναφορών. Αριθμούνται με τη σειρά εμφάνισής τους στο κείμενο και συνοδεύονται από σύντομη επεξήγηση. Εικόνες: Αποστέλλονται τα πρωτότυπα σχέδια ή φωτογραφίες καλής ποιότητας. Να υποβάλλονται σαν αρχεία εικόνας ξεχωριστά από το κείμενο του MS Word. Αριθμούνται με τη σειρά εμφάνισης στο κείμενο. Στο κείμενο θα πρέπει να υπάρχει σαφής παραπομπή στον τίτλο των ηλεκτρονικών αρχείων. Σε ξεχωριστή σελίδα αναγράφονται οι τίτλοι των εικόνων και οι τυχόν επεξηγήσεις. Ιατρική Δεοντολογία: Σε περιπτώσεις ερευνών που αφορούν ανθρώπους, η έρευνα πρέπει να έχει γίνει με βάση τη διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Σε περιπτώσεις φωτογραφιών ασθενών, θα πρέπει να υπάρχει έγγραφη συγκατάθεση.

66 Συνοδευτικό έντυπο υποβαλλόμενης εργασίας Θα πρέπει να συμπληρωθούν ΟΛΑ τα σημεία του εντύπου. Άλλη συνοδευτική επιστολή δεν είναι απαραίτητη. Είδος άρθρου (σημειώστε μόνο ένα) Ερευνητική εργασία Βραχεία εργασία - ενδιαφέρον περιστατικό Ανασκόπηση Βραχεία ανασκόπηση Ειδικό άρθρο Γράμμα στη σύνταξη Νευρο-εικόνες Τίτλος: Υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας: Διεύθυνση: Τηλέφωνο: FAX: Επιβεβαιώστε την πληρότητα της υποβολής του χειρογράφου σας, σημειώνοντας ΟΛΑ τα παρακάτω σημεία Τίτλος του άρθρου στα Ελληνικά και στα Αγγλικά με μικρά γράμματα Ονόματα συγγραφέων στα Ελληνικά και στα Αγγλικά (πλήρη ονόματα π.χ. Νικόλαος Παπαδόπουλος) Κέντρο προέλευσης της εργασίας στα Ελληνικά και στα Αγγλικά Δομημένη περίληψη στα Ελληνικά και στα Αγγλικά Έως πέντε λέξεις ευρετηριασμού (κατά προτίμηση από το MeSH Hellas-Βιοϊατρική Ορολογία) στα Ελληνικά και στα Αγγλικά Όλα τα ονόματα των συγγραφέων στις βιβλιογραφικές παραπομπές (μέχρι 6 και στη συνέχεια «και συν.» ή «et al») Η βιβλιογραφία στις τελευταίες σελίδες των άρθρων Δήλωση Δηλώνω υπεύθυνα ότι: 1. Όλοι οι συγγραφείς της εργασίας συμφωνούν με το περιεχόμενο της και με την υποβολή της στη Νευρολογία 2. Το ίδιο κείμενο ή τα αποτελέσματα της εργασίας δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο Ελληνικό ή ξένο περιοδικό 3. Δηλώνω υπεύθυνα ότι δεν υπάρχει θέμα υποκλοπής πνευματικής ιδιοκτησίας (σε περίπτωση εικόνων, πινάκων ή υλικού από άλλες δημοσιεύσει έχει ζητηθεί και ληφθεί η νόμιμη άδεια η οποία και συνυποβάλλεται) 4. Δεν υπάρχουν θέματα σύγκρουσης συμφερόντων σε περίπτωση εξωτερικής χρηματοδότησης αυτό θα πρέπει να αναφέρεται στο τέλος της εργασίας Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας (υπογραφή)

67 PP-XAR-GR Εταιρεία συμπροώθησης Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας: Bayer AG, Leverkusen, Γερμανία. Τοπικός αντιπρόσωπος του κατόχου αδείας κυκλοφορίας στην Ελλάδα: Bayer Ελλάς ABEE, Σωρού 18-20, Μαρούσι. Τοπικός αντιπρόσωπος του κατόχου αδείας κυκλοφορίας στην Κύπρο: Novagem Ltd, Τηλ: Tμήμα Επιστημονικής Ενημέρωσης Τηλ: , Fax: ELPEN Α.Ε. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφ. Μαραθώνος 95, Πικέρμι Αττικής, Τηλ: , Fax: ΓΡΑΦΕΙΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗΣ Σεβαστείας 11, Αθήνα, Τηλ: , Fax: Εθν. Αντιστάσεως 114, Θεσσαλονίκη, Τηλ: , Fax:

68 ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΑΣ ΜΕ ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΑ ΔΙΑΛΕΙΠΟΥΣΑ ΠΣ 1 ΠΟΥ ΕΚΑΝΑΝ ΤΗ ΙΑΦΟΡΑ1-3 ETH 5 Tys-Ad/ ΞΕΚΙΝΗΣΤΕ ΜΕ ΤΗ ΔΥΝΑΜΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΤΟΥ TYSABRI ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ 1-3 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Tysabri Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος. 2. Polman CH, et al; N Engl J Med.2006;354(9): Butzkueven H, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry Jun;91(6): Για συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξτε στις σελίδες Περαιτέρω πληροφορίες διατίθενται από τη Γένεσις Φαρμα Α.Ε. Ενδεικτική Τιμή (Ν.Τ.): TYSABRI CS. SOL.INF 300MG/15ML VIAL, Tx1VIALx 15ML: 1.049,76. Λ. Κηφισίας 270, Χαλάνδρι, Αθήνα Τηλ.: , Fax: info@genesispharma.com Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Αναφέρετε ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΟΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ