SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA MabThera 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedan ml sadrži 10 mg rituksimaba. Jedna bočica za jednokratnu primjenu sadržava 100 mg rituksimaba. Rituksimab je kimerično mišje/ljudsko monoklonsko antitijelo, proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNA koje predstavlja glikozilirani imunoglobulin s konstantnim regijama ljudskog IgG1 i varijabilnim nizovima mišjih lakih i teških lanaca. Antitijelo se proizvodi na kulturi stanične suspenzije sisavaca (jajnik kineskog hrčka), te se pročišćava afinitetnom kromatografijom i izmjenom iona, uključujući specifične postupke inaktivacije i uklanjanja virusa. Za cjeloviti popis svih pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Koncentrat za otopinu za infuziju Bistra, bezbojna tekućina. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije MabThera je indicirana u odraslih pri sljedećim indikacijama: Ne-Hodgkinov limfom (NHL) MabThera je u kombinaciji s kemoterapijom indicirana u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma stadija III-IV koji prethodno nisu liječeni. Terapija održavanja MabTherom indicirana je u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma koji su odgovorili na početno liječenje. Monoterapija MabTherom indicirana je u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma, stadija III-IV koji su rezistentni na prethodno primljenu kemoterapiju ili koji su u drugom ili slijedećem relapsu nakon kemoterapije. MabThera je u kombinaciji s CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) kemoterapijom indicirana u liječenju bolesnika s CD20 pozitivnim difuznim ne-hodgkinovim limfomom velikih B stanica. Kronična limfocitna leukemija (KLL) 1

2 MabThera je u kombinaciji s kemoterapijom indicirana za liječenje bolesnika s prethodno neliječenom i u relapsu/refraktornom kroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti za bolesnike prethodno liječene monoklonskim antitijelima uključujući MabTheru ili bolesnike refraktorne na prethodno liječenje MabTherom u kombinaciji s kemoterapijom. Vidjeti dio 5.1 za daljnje informacije. Reumatoidni artritis MabThera je u kombinaciji s metotreksatom indicirana za liječenje odraslih bolesnika s teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili ne podnose druge antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (DMARDs, od engl. disease-modifying antirheumatic drugs), uključujući jednu ili više terapija inhibitorima faktora nekroze tumora (TNF). Pokazalo se da MabThera u kombinaciji s metotreksatom usporava napredovanje oštećenja zglobova, ocijenjeno radiografski, te poboljšava fizičku funkciju. 4.2 Doziranje i način primjene Infuzije MabThere treba primjenjivati pod izravnim nadzorom iskusnog liječnika, i u okruženju u kojem su izravno dostupni svi uređaji za oživljavanje. Doziranje Ne-Hodgkinov limfom Prilagodba doze tijekom liječenja Ne preporučuje se smanjenje doze MabThere. Kad se Mabthera primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom, moraju se primijeniti uobičajena smanjenja doze kemoterapijskih lijekova. Folikularni ne-hodgkinov limfom Kombinirano liječenje Preporučena doza MabThere u kombinaciji s kemoterapijom za početno liječenje bolesnika s prethodno neliječenim ili u relapsu/refraktornim folikularnim ne-hodgkinovim limfomom iznosi 375 mg/m 2 tjelesne površine po ciklusu, tijekom najviše 8 ciklusa. MabTheru treba primijeniti prvog dana svakog kemoterapijskog ciklusa, nakon intravenske primjene glukokortikoidne komponente kemoterapije ukoliko je primjenjivo. Terapija održavanja Prethodno neliječeni folikularni limfom Preporučena doza MabThere koja se primjenjuje u terapiji održavanja u bolesnika s prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na početno liječenje iznosi: 375 mg/m 2 tjelesne površine jedanput svaka 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon zadnje doze početnog liječenja) do progresije bolesti ili najduže u trajanju od dvije godine. Folikularni limfom u relapsu/refraktorni folikularni limfom Preporučena doza MabThere kad se primjenjuje u terapiji održavanja u bolesnika u relapsu/s refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na početno liječenje iznosi: 375 mg/m 2 tjelesne površine svaka 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon zadnje doze početnog liječenja) do progresije bolesti ili najduže u trajanju od dvije godine. Monoterapija 2

3 Folikularni limfom u relapsu/refraktorni folikularni limfom Preporučena doza MabThere u monoterapiji kod početnog liječenja odraslih bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma III-IV stadija koji su kemorezistentni ili su u drugom ili slijedećem relapsu nakon kemoterapije iznosi: 375 mg/m 2 tjelesne površine, primjenjene u obliku intravenske infuzije jedanput tjedno u razdoblju od četiri tjedna. Kod ponovnog liječenja monoterapijom MabTherom u bolesnika u relapsu/s refraktornim folikularnim limfomom, a koji su odgovorili na prethodno liječenje MabTherom u monoterapiji, preporučena doza iznosi: 375 mg/m 2 tjelesne površine, primjenjene u obliku intravenske infuzije jedanput tjedno u razdoblju od četiri tjedna (vidjeti dio 5.1). Difuzni ne-hodgkinov limfom velikih B stanica MabTheru treba davati u kombinaciji s CHOP kemoterapijom. Preporučena doza je 375 mg/m 2 tjelesne površine, primjenjena prvog dana svakog ciklusa kemoterapije u trajanju od 8 ciklusa nakon intravenske primjene glukokortikoidne komponente CHOP-a. Sigurnost i djelotvornost MabThere u kombinaciji s drugim kemoterapijskim protokolima u liječenju difuznog ne-hodgkinov limfoma velikih B stanica nisu utvrđene. Kronična limfocitna leukemija Profilaksa primjerenom hidracijom i primjenom lijekova koji inhibiraju stvaranje mokraćne kiseline 48 sati prije početka terapije preporučena je za bolesnike s kroničnom limfocitnom leukemijom kako bi se smanjio rizik od sindroma lize tumora. U bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom kod kojih je broj limfocita > 25x10 9 /l preporuča se primjena prednizona/prednizolona 100 mg i.v. neposredno prije infuzije s MabTherom kako bi se smanjila stopa i jačina akutne infuzijske reakcije i/ili sindroma otpuštanja citokina. Preporučena doza MabThere u kombinaciji s kemoterapijom za prethodno neliječene i u relapsu/refraktorne bolesnike je 375 mg/m 2 tjelesne površine primjenjene nultog dana prvog ciklusa liječenja nakon kojeg slijedi 500 mg/m 2 tjelesne površine primjenjene prvog dana svakog slijedećeg ciklusa za ukupno 6 ciklusa. Kemoterapiju valja primijeniti nakon infuzije MabThere. Reumatoidni artritis Bolesnici koji se liječe MabTherom moraju dobiti karticu za bolesnike od liječnika kod svake infuzije. Bolesnici moraju primiti 100 mg metilprednizolona intravenski, a primjena mora završiti 30 minuta prije početka primjene infuzija MabThere radi smanjenja učestalosti i težine infuzijskih reakcija. Premedikacija koja sadržava analgetik/antipiretik (npr. paracetamol) i antihistaminik (npr. difenhidramin) uvijek se mora primijeniti prije svake infuzije MabThere (vidjeti dio 4.4). Ciklus liječenja MabTherom čine dvije intravenske infuzije od 1000 mg. Preporučena doza MabThere je 1000 mg primjenjenih putem intravenske infuzije, a potom drugih 1000 mg putem intravenske infuzije dva tjedna kasnije. Potrebu za daljnjim ciklusima liječenja potrebno je procijeniti 24 tjedna nakon prethodnog ciklusa. Liječenje treba ponoviti u slučaju i dalje prisutne aktivne bolesti, a u protivnom liječenje treba odgoditi dok se bolest ponovno ne aktivira. Dostupni podaci upućuju da se klinički odgovor obično postiže u razdoblju tjedna od početnog liječenja. Nastavak liječenja valja pažljivo razmotriti u bolesnika u kojih u tom razdoblju nema vidljih znakova poboljšanja bolesti. 3

4 Prva infuzija u svakom ciklusu Preporučena početna brzina infuzije je 50 mg/sat; nakon prvih 30 minuta može se povećavati za 50 mg/ sat svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/sat. Druga infuzija u svakom ciklusu Sljedeće doze MabThere mogu se dati početnom brzinom infuzije od 100 mg/sat i povećavati za 100 mg/sat u razmacima od 30 minuta, do najviše 400 mg/sat. Posebne skupine Primjena u djece Sigurnost i djelotvornost primjene MabThere u djece nije još ustanovljena. Starije osobe U starijih bolesnika (starost >65 godina) nije potrebna prilagodba doze. Način primjene Premedikacija koja sadrži antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin mora se uvijek primijeniti prije svake infuzije MabThere. U liječenju reumatoidnog artritisa, premedikacija glukokortikoidima također se mora primijeniti radi smanjenja učestalosti i težine infuzijskih reakcija. Premedikaciju glukokortikoidima valja razmotriti ukoliko MabThera nije primijenjena u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži glukokortiokoide pri liječenju ne-hodgkinovog limfoma i kronične limfocitne leukemije. Prva infuzija Preporučena početna brzina infuzije je 50 mg/sat; nakon prvih 30 minuta, može se povećati po 50 mg/sat svakih 30 minuta, do maksimalno 400 mg/sat. Daljnje infuzije Sljedeće doze MabThere mogu se dati početnom brzinom infuzije od 100 mg/sat, i povećavati za 100 mg/sat u razmacima od 30 minuta, do maksimalno 400 mg/sat. Pripremljenu otopinu MabThere treba primijeniti intravenskom infuzijom za to predviđenim venskim putem. Ne smije se primijeniti naglo ili kao bolus. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućnosti pojave sindroma otpuštanja citokina (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima u kojih se pojave znakovi teških reakcija, posebno jaka dispneja, bronhospazam ili hipoksija odmah treba prekinuti primjenu infuzije. Bolesnicima s ne-hodgkinovim limfomom tada treba procijeniti stanje zbog mogućeg sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuće laboratorijske pretrage te radiološko snimanje grudnog koša zbog moguće plućne infiltracije. U svih bolesnika infuziju ne treba započinjati ponovo dok ne nestanu svi simptomi i dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih nalaza i rendgenološkog nalaza grudnog koša. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovicu brzine prethodne infuzije. Ako se iste teške nuspojave pojave i drugi put, treba ozbiljno razmotriti prekid liječenja ovisno o pojedinom slučaju. Blage ili umjerene reakcije na infuziju (dio 4.8) obično nestaju nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može se povećati nakon poboljšanja simptoma. 4

5 4.3 Kontraindikacije Kontraindikacije za primjenu u bolesnika s ne-hodgkinovim limfomom i s kroničnom limfocitnom leukemijom Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na mišje proteine. Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4.). Teško imunokompromitirani bolesnici. Kontraindikacije za primjenu u bolesnika s reumatoidnim artritisom Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na mišje proteine. Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4). Teško imunokompromitirani bolesnici. Teško zatajenje srca (New York Heart Association tip IV) ili teška, nekontrolirana srčana bolest (vidjeti dio 4.4. za druge srčane bolesti). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Kako bi se poboljšala sljedljivost biološkog lijeka, naziv primijenjenog gotovog lijeka treba jasno zabilježiti (navesti) u bolesničkom kartonu. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija Svim bolesnicima s reumatoidnim artritisom koji se liječe MabTherom potrebno je uz svaku infuziju dati karticu za bolesnike. Kartica sadrži važne informacije o sigurnosti za bolesnike vezane uz potencijalno povećani rizik od infekcija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML). Uporaba MabThere povezuje se s povećanim rizikom za PML. Bolesnike treba redovito nadzirati zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML. Ako se sumnja na PML, daljnju primjenu treba prekinuti dok se ne isključi sumnja na PML. Liječnik treba procijeniti bolesnika kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i ako da, upućuju li na PML-a. Ako je klinički indicirano, valja razmotriti konzultaciju s neurologom. Postoji li dvojba valja razmotriti daljnje pretrage, što uključuje: MRI skeniranje, po mogućnosti s kontrastom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora na JC virusnu DNA i ponavljanje neuroloških pretraga. Liječnik treba osobitu pažnju pokloniti simptomima koji ukazuju na PML, a koje bolesnik ne mora zamijetiti (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome). Bolesnike također treba savjetovati da obavijeste partnera ili njegovatelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan. Ako se u bolesnika razvije PML-a, primjenu MabThere treba trajno prekinuti. Primjećena je stabilizacija ili poboljšan ishod nakon ponovne uspostave funkcije imunološkog sustava u imunokompromitiranih bolesnika s PML-om. Ostaje nepoznato je li rano otkrivanje PML-a i prekid terapije MabTherom može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanog ishoda. 5

6 Ne-Hodgkinov limfom i kronična limfocitna leukemija Reakcije na infuziju Bolesnike s velikom tumorskom masom ili velikim brojem ( 25 x 10 9 /l) cirkulirajućih zloćudnih stanica kao što su bolesnici s kroničnom limfocitnom leukemijom koji mogu imati povećan rizik nastanka posebno teškog sindroma otpuštanja citokina, treba liječiti samo uz izniman oprez. Te je bolesnike potrebno vrlo pomno nadzirati tijekom primjene prve infuzije. U takvih bolesnika valja razmotriti smanjenje brzine primjene prve infuzije podijeliti dozu na dva dana tijekom prvog ciklusa i bilo kojeg slijedećeg ciklusa ako je broj leukocita i dalje >25 x 10 9 /l. Teški oblik sindroma otpuštanja citokina očituje se teškom dispnejom, često popraćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz vrućicu, zimicu, tresavicu, urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim značajkama sindroma lize tumora, primjerice s hiperuricemijom, hiperkalijemijom, hipokalcijemijom, hiperfosfatemijom, akutnim zatajenjem bubrega, povišenom razinom laktat dehidrogenaze (LDH), kao i s akutnim zatajenjem respiratornog sustava i smrću. Akutno zatajenje respiratornog sustava mogu pratiti poremećaji kao što su plućna intersticijska infiltracija ili edem, koji su vidljivi na radiografskoj snimci grudnog koša. Sindrom se često javlja unutar jedan do dva sata nakon početka primjene prve infuzije. Bolesnici s ranijom respiratornom insuficijencijom ili oni s tumorskim infiltratom na plućima imaju povećan rizik lošijeg ishoda te ih je potrebno liječiti s povećanim oprezom. U bolesnika u kojih se pojavi teški oblik sindroma otpuštanja citokina mora se odmah prekinuti primjena infuzije (vidjeti dio 4.2) i primijeniti agresivno simptomatsko liječenje. Budući da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslijediti pogoršanje, takvi bolesnici se moraju pažljivo nadzirati sve dok se sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne riješe ili povuku. Daljnje liječenje bolesnika nakon nestanka svih znakova i simptoma rijetko je rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina. U 77% bolesnika liječenih MabTherom primijećene su nuspojave vezane uz primjenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom u 10 % bolesnika) vidjeti dio 4.8. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije MabThere i primjene antipiretika, antihistaminika i ponekad kisika, intravenske primjene fiziološke otopine ili bronhodilatatora te po potrebi glukokortikoida. O teškim nuspojavama pogledajte u gornjem odjeljku o sindromu otpuštanja citokina. Nakon intravenske primjene proteina bolesnicima prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti. Za razliku od sindroma otpuštanja citokina prave reakcije preosjetljivosti obično se pojavljuju nekoliko minuta nakon početka primjene infuzije. Lijekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tijekom primjene MabThere. Klinička slika anafilaksije može nalikovati kliničkoj slici sindroma otpuštanja citokina (opisan gore). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti prijavljivane su rjeđe od onih vezanih uz otpuštanje citokina. Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvaćale su infarkt miokarda, fibrilaciju atrija, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju. Obzirom da tijekom primjene infuzije MabThere može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati prije davanja infuzije. Srčani poremećaji Angina pektoris, srčane aritmije poput undulacije i fibrilacija atrija, zatajenje srca ili infarkt miokarda pojavljivali su se u bolesnika liječenih MabTherom. Stoga treba pomno nadzirati bolesnike s anamnezom srčane bolesti i/ili kardiotoksičnom kemoterapijom. 6

7 Hematološke toksičnosti Iako MabThera primijenjena u monoterapiji nema mijelosupresivni učinak, pri liječenju bolesnika s brojem neutrofila < 1,5 x 10 9 /l i/ili trombocita < 75 x 10 9 /l potreban je oprez jer je kliničko iskustvo u liječenju takvih bolesnika ograničeno. MabThera je primjenjena u 21 bolesnika s autolognom transplantacijom koštane srži i drugim rizičnim skupinama bolesnika s pretpostavljenom smanjenom funkcijom koštane srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti. Tijekom liječenja MabTherom potrebno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita. Infekcije Ozbiljne infekcije, koje uključuju i smrtne ishode, mogu se pojaviti za vrijeme liječenja MabTherom (vidjeti dio 4.8.). MabTheru ne treba primjenjivati u bolesnika s aktivnom, teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3). Liječnici trebaju biti oprezni ukoliko razmatraju primijenu MabThere u bolesnika s ponavljanim ili kroničnim infekcijama ili pak s poremećajima koji ih mogu dodatno predisponirati za pojavu ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8.). U osoba koje su primale MabTheru prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom. Većina je tih osoba također bila izložena citotoksičnoj kemoterapiji. Ograničeni podaci jednog kliničkog ispitivanja u bolesnika s relapsnom/ refraktornom KLL ukazuju da liječenje MabTherom može također pogoršati ishod primarne infekcije hepatitisom B. U bolesnika s rizikom infekcije na HBV, prije početka liječenja MabTherom mora se napraviti testiranje na hepatitis B virus (HBV). Bolesnicima koji su nosioci hepatitisa B kao i onima koji su preboljeli hepatitis B treba pažljivo nadzirati kliničke i laboratorijske znakove aktivne HBV infekcije tijekom liječenja i u sljedećih nekoliko mjeseci (do sedam) nakon liječenja MabTherom. Vrlo rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su u bolesnika s NHL i KLL nakon stavljanja lijeka MabThere u promet (vidjeti dio 4.8). Većina bolesnika primila je rituksimab u kombinaciji s kemoterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Sigurnost imunizacije sa živim virusnim cjepivima nakon liječenja MabTherom nije ispitivana u bolesnika s NHL-om i KLL-om, pa se cijepljenje živim virusnim cjepivom ne preporučuje. Bolesnici liječeni MabTherom mogu primiti neživa cjepiva. Međutim,stope odgovora na neživo cjepivo mogu biti smanjene. U nerandomiziranom ispitivanju, bolesnici u relapsu NHL-a niskog stupnja malignosti koji su primali monoterapiju MabTherom su u usporedbi sa zdravim neliječenim kontrolnim skupinama imali nižu stopu odgovora na cijepljenje antigenom tetanusa (16% prema 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% prema 69% kada je procijenjivano prema više od dvostrukom povećanju titra antitijela). S obzirom na sličnost među bolestima pretpostavlja se da su rezultati za bolesnike s KLL-om slični ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima. Srednja vrijednost titra antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tip A, mumps, rubela, varičela) prije terapije održala se najmanje 6 mjeseci nakon terapije s MabTherom. Reumatoidni artritis Bolesnici koji prethodno nisu liječeni metotreksatom Primjena MabThere se ne preporučuje u bolesnika koji prethodno nisu liječeni metotreksatom jer nije utvrđen povoljan omjer koristi i rizika. Reakcije povezane s infuzijom 7

8 MabThera je vezana uz reakcije povezane s infuzijom, koje mogu biti vezane uz otpuštanje citokina i/ili drugih kemijskih medijatora. Premedikacija koja sadržava analgetik/antipiretik i antihistaminik mora se primijeniti prije svake infuzije MabThere radi smanjenja učestalosti i težine infuzijskih reakcija. Premedikacija s glukokortikoidima također se mora primijeniti radi smanjenja učestalosti i težine infuzijskih reakcija (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Prijavljeni su slučajevi teških infuzijskih reakcija sa smrtnim ishodom nakon stavljanja lijeka u promet. Većina infuzijskih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine. Najčešći simptomi bile su alergijske reakcije, kao što su glavobolja, svrbež, iritacija grla, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip, urtikarija, hipertenzija i vrućica. Općenito je udio bolesnika koji su imali neku reakciju povezanu s infuzijom bio veći nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije u nekom od ciklusa liječenja. Učestalost reakcija povezanih s infuzijom smanjena je u daljnjim ciklusima (vidjeti dio 4.8.). Prijavljene reakcije obično su se povukle nakon smanjenja brzine infuzije ili prekida infuzije MabThere te primjene antipiretika, antihistaminika i povremeno kisika, intravenske primjene fiziološke otopine ili bronhodilatatora te, prema potrebi, glukokortikoida. Bolesnike s postojećim srčanim tegobama i one koji su ranije imali nuspojave na srcu i plućima treba strogo nadzirati. Ovisno o težini infuzijske reakcije i potrebnim intervencijama valja privremeno ili trajno prekinuti primjenu MabThere. U većini slučajeva infuzija se može nastaviti uz smanjenje brzine za 50 % (npr. od 100 mg/sat na 50 mg/sat) kada se simptomi u potpunosti povuku. Lijekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tijekom primjene MabThere. Nema podataka o sigurnosti MabThere u bolesnika s umjerenim zatajenjem srca (NYHA tip III) ili teškom, nekontroliranom bolešću srca i krvnih žila. U bolesnika s ishemijskom bolešću srca liječenih MabTherom primijećeno je javljanje simptoma poput angine pektoris, fibrilacije i undulacije atrija. Stoga se u bolesnika s postojećom anamnezom srčanih poremećaja, i onih koji su ranije imali nuspojave na srcu i plućima, mora prije liječenja MabTherom razmotriti rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija kao rezultat reakcije na infuziju, te ih se mora pažljivo nadzirati tijekom liječenja. Budući da tijekom primjene infuzije MabThere može doći do hipotenzije, treba razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati prije primjene infuzije MabThere. Srčani poremećaji Angina pektoris, srčane aritmije poput fibrilacije i undulacije atrija, zatajenja srca i/ili infarkta miokarda javili su se u bolesnika liječenih MabTherom. Stoga se bolesnici s anamnezom bolesti srca moraju pažljivo promatrati (vidjeti gore u tekstu Reakcije povezane s infuzijom ). Infekcije Teške infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tijekom liječenja MabTherom (vidjeti dio 4.8). MabThera se ne smije primjenjivati u bolesnika s aktivnom, teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3) ili u teško imunokompromitiranih bolesnika (npr. kada su razine CD4 ili CD8 vrlo niske). Liječnici trebaju biti oprezni ukoliko razmatraju primijenu MabThere u bolesnika s ponavljanim ili kroničnim infekcijama ili pak s poremećajima koji ih mogu dodatno predisponirati za pojavu ozbiljne infekcije npr. hipogamaglobulinemija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se prije početka liječenja MabTherom odrediti razine imunoglobulina. Bolesnike u kojih se pojave znakovi i simptomi infekcije nakon liječenja MabTherom treba odmah pregledati te ih odgovarajuće liječiti. Prije primjene sljedećeg ciklusa MabThere stanje bolesnika treba ponovo procijeniti radi potencijalnog rizika od infekcija. Vrlo rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukopatije (PML) sa smrtnim ishodom prijavljeni su nakon primjene MabThere u liječenju reumatoidnog artritisa i autoimunih bolesti uključujući sistemski lupus eritematodes (SLE) i vaskulitis. 8

9 Infekcije virusom hepatitisa B Slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući one sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali MabTheru. Testiranje na hepatitis B virus (HBV) mora se uvijek napraviti u bolesnika s rizikom infekcije na HBV prije početka liječenja MabTherom. Kod nositelje hepatitisa B i bolesnika s preboljelim hepatitisom B potrebno je pažljivo nadzirati kliničke i laboratorijske znakove aktivne HBV infekcije tijekom i nekoliko mjeseci nakon liječenja MabTherom. Odgođena neutropenija Potrebno je odrediti neutrofile u krvi prije svakog ciklusa lijeka MabThera, redovito tijekom najdulje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja te po pojavi znakova ili simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8). Cijepljenje Liječnici bi trebali pregledati bolesnikov status cijepljenja i slijediti važeće smjernice o cijepljenju prije liječenja MabTerom. Cijepljenje treba završiti najmanje 4 tjedna prije prve primjene MabThere. Sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima nakon primjene MabThere nije ispitivana. Stoga se ne preporučuje cijepljenje živim virusnim cjepivima za vrijeme primjene MabThere ili za vrijeme deplecije B stanica u perifernoj krvi. Bolesnici liječeni s MabTherom mogu primiti neživa cjepiva, ali odgovor na neživa cjepiva može biti smanjen. U randomiziranom ispitivanju bolesnici s reumatoidnim artritisom koji su liječeni MabTherom i metotreksatom, u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo metotreksat, imali su sličan odgovor na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42 %), smanjen odgovor na pneumokokno polisaharidno cjepivo (43% u odnosu na 82% za najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitijela) i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), koji su primjenjeni 6 mjeseci nakon MabThere. Ako je potrebno cijepljenje neživim cjepivima za vrijeme primjene MabThere ono se mora obaviti najmanje 4 tjedna prije početka sljedećeg ciklusa MabThere. Sveukupno iskustvo s ponavljanim ciklusima MabThere tijekom godine dana je pokazalo da su udjeli bolesnika s pozitivnim titrom antitijela protiv S. pneumoniae, influence, mumpsa, rubele, varičele i toksoida tetanusa bili općenito slični udjelima na početku liječenja. Istovremena/sekvencijska primjena drugih DMARD-a Istovremena primjena MabThere i antireumatskih lijekova koji nisu specificirani u indikacijama i dozama za reumatoidni artritis se ne preporučuje. Premalo je podataka iz kliničkih ispitivanja da bi se u potpunosti mogla procijeniti sigurnost sekvencijske primjene drugih DMARD-a (uključujući TNF inhibitore i ostale biološke lijekove) nakon MabThere (vidjeti dio 4.5). Dostupni podaci pokazuju da je stopa klinički značajnih infekcija nepromijenjena kada se ta terapija primijenila u bolesnika koji su prethodno liječeni MabTherom. Ipak, bolesnike je potrebno pomno nadzirati zbog znakova infekcije ako se biološki lijekovi i/ili DMARD-ovi koriste nakon primjene MabThere. Zloćudne bolesti Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od zloćudnih bolesti. Na temelju ograničenog iskustva s MabTherom u bolesnika s reumatoidnim artritisom (vidjeti dio 4.8) trenutni podaci ne upozoravaju na povećani rizik od zloćudnih bolesti. Ipak, trenutno nije moguće isključiti mogući rizik od razvoja solidnih tumora. 9

10 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Trenutačno su dostupni ograničeni podaci o mogućim interakcijama lijekova s MabTherom. U bolesnika s KLL-om, istovremena primjena MabThere nije utjecala na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Također, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utječu na farmakokinetiku rituksimaba. Istovremena primjena s metrotreksatom nije imala utjecaja na farmakokinetiku MabThere u bolesnika s reumatoidnim artritisom. U bolesnika s titrom ljudskog antimišjeg antitijela ili ljudskog antikimeričnog antitijela (HAMA/HACA, od engl. Human Anti-Mouse Antibody/Human Anti-Chimeric Antibody) mogu se pojaviti alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti prilikom liječenja s drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitijelima. U bolesnika s reumatoidnim artritisom 283 bolesnika nastavila su liječenje s biološkim DMARD-om nakon MabThere. U tih bolesnika udio klinički značajnih infekcija za vrijeme primjene MabThere bio je 6,01 na 100 bolesnik godina u usporedbi s 4,97 na 100 bolesnik godina nakon primjene biološkog DMARD-a. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća IgG imunoglobulini prelaze posteljičnu barijeru. Razine B-stanica u ljudske novorođenčadi nakon izlaganja majki MabTheri nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje odgovarajući, dobro kontrolirani podaci iz ispitivanja u trudnica, no prolazna deplecija B-stanica i limfocitopenija primijećene su u neke dojenčadi čije su majke tijekom trudnoće bile izložene rituksimabu. Zbog toga se MabThera ne bi trebala primjenjivati, u trudnica osim u slučajevima u kojima moguća korist nadilazi potencijalni rizik. Ispitivanja razvojne toksičnosti koja su provedena na Cynomolgus majmunima nisu pružila dokaz intrauterine embriotoksičnosti. Primijećeno je da su novorođeni potomci ženki koje su bile izložene MabTheri imali depleciju B-stanica tijekom postnatalnog razdoblja. Kontracepcija u žena Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba u bolesnika s deplecijom B stanica žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i 12 mjeseci nakon terapije lijekom MabThera. Dojenje Nije poznato izlučuje li se rituksimab u majčino mlijeko. No budući da se majčin IgG izlučuje u majčino mlijeko, a rituksimab se mogao otkriti u mlijeku majmunica u razdoblju dojenja, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja MabTherom ni idućih 12 mjeseci nakon liječenja. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja o utjecaju MabThere na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima, iako farmakološka aktivnost i do sad prijavljene nuspojave ne ukazuju na mogućnost takvog učinka. 10

11 4.8 Nuspojave Iskustva s ne-hodgkinovim limfomom i kroničnom limfocitnom leukemijom Ukupni sigurnosni profil MabThere u liječenju ne-hodgkinovog limfoma i kronične limfocitne leukemije temelji se na podacima o bolesnicima koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim praćenjima. Ti su bolesnici liječeni monoterapijom MabThere (kao početnom terapijom ili terapijom održavanja nakon početne terapije) ili MabTherom u kombinaciji s kemoterapijom. Najčešće primjećene nuspojave u bolesnika liječenih MabTherom bile su reakcije povezane s infuzijom, koje su se u većine bolesnika pojavile pri prvoj infuziji. Incidencija simptoma povezanih s infuzijom znatno se smanjuje u slijedećim infuzijama te nakon osam doza MabThere iznosi manje od 1%. Pojava infekcija (uglavnom bakterijskih i virusnih) primijećena je tijekom kliničkih ispitivanja u otprilike 30 55% bolesnika s NHL-om i u % bolesnika tijekom kliničkog ispitivanja bolesnika s KLL-om. Najčešće prijavljene ili primijećene ozbiljne nuspojave bile su sljedeće: reakcije povezane s infuzijom (uključujući sindrom otpuštanja citokina i sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4 infekcije, vidjeti dio 4.4 kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4. Druge prijavljene ozbiljne nuspojave uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4). Učestalost nuspojava prijavljenih pri monoterapiji MabTherom ili u kombinaciji s kemoterapijom sažeta je u donjim tablicama. Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije za prikaz učestalosti su definirane kao vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10), manje često ( 1/1000 i < 1/100),rijetko ( 1/ i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Nuspojave koje su uočene samo tijekom postmarketinških praćenja i za koje nije moguće procijeniti učestalost svrstane su u kategoriju nepoznato. Tablica 1 Nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja ili postmarketinških praćenja bolesnika s NHL-om i KLL-om koji su MabTheru primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji s kemoterapijom Organski sustav Infekcije i infestacije Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato 8 bakterijske infekcije, virusne infekcije, + bronhitis neutropenija, leukopenija, + febrilna neutropenija, + trombocitope nija sepsa, + upala pluća, + febrilna infekcija, + herpes zoster, + infekcija dišnog sustava, gljivična infekcija, infekcije nepoznate etiologije, + akutni bronhitis, + sinusitis, hepatitis B 1 anemija, + pancitopenija, + granulocitopenija poremećaji zgrušavanja, aplastična anemija, hemolitička anemija, 11 ozbiljne virusne infekcije 2 prolazno povećanje serumske razine IgM 3 odgođena neutropenija 3

12 Organski sustav Poremećaji imunološkog sustava Poremećaji metabolizma i prehrane Psihijatrijski poremećaji Poremećaji živčanog sustava Poremećaji oka Poremećaji uha i labirinta Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato 8 reakcije povezane s infuzijom, angioedemi mučnina limfadentopatija preosjetljivost anafilaksija sindrom lize tumora, sindrom otpuštanja citokina 4, serumska bolest hiperglikemija, smanjenje težine, periferni edemi, edemi lica, povećani LDH, hipokalcijemija depresija, nervoza parestezija, disgeuzija periferna hipoestezija, neuropatija, uznemirenost, paraliza facijalnog nesanica, živca 5 vazodilatacija, omaglica, tjeskoba poremećaj u izlučivanju suza, konjuktivitis tinitus, bol u ušima + infarkt miokarda 4 i 6, aritmija, + fibrilacija atrija, tahikardija, + srčani poremećaj hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija bronhospazam 4, respiratorna bolest, bol u prsima, zaduha, pojačani kašalj, rinitis povraćanje, proljev, bol u abdomenu, disfagija, stomatitis, zatvor, dispepsija, anoreksija, iritacija grla + zatajenje lijeve klijetke, + supraventrikula rna tahikardija, + ventrikularna tahikardija, + angina, + ishemija miokarda, bradikardija astma, obliterirajući bronhiolitis, plućni poremećaj, hipoksija povećanje abdomena težak gubitak vida 5 teški srčani zatajenje srca 4 i 6 događaji 4 i 6 intersticijsk a bolest pluća 7 vaskulitis (pretežno kožni), leukocitoklastični vaskulitis zatajenje respiratornog sustava 4 gastrointestinalna perforacija 7 akutna reverzibilna trombocitopenija povezana s infuzijom 4 kranijalna neuropatija, gubitak drugih osjeta 5 gubitak sluha 5 infiltracija pluća 12

13 Organski sustav Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pretrage Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato 8 svrbež, osip, + alopecija vrućica, zimica, astenija, glavobolja smanjene razine IgG-a urtikarija, znojenje, noćno znojenje, + poremećaj kože hipertonija, bol u mišićima, bol u zglobovima, bol u leđima, bol u vratu, bol bol u predjelu tumora, crvenilo uz osjećaj vrućine, opća slabost, sindrom prehlade, + umor, + drhtavica, + zatajenje više organa 4 bol na mjestu davanja infuzije teške bulozne kožne reakcije, toksična epidermalna nekroliza 7 zatajenje bubrega 4 Za svaku je nuspojavu izračun učestalosti utemeljen na reakcijama svih stupnjeva težine (od blagih do teških), osim za nuspojave označene znakom +, za koje je izračun učestalosti utemeljen samo na teškim reakcijama ( stupanj 3 prema općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak). Prijavljena je samo najveća učestalost primijećena tijekom ispitivanja. 1 uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost temeljena na R-FC režimu relapsa/refraktorne KLL 2 Vidjeti i dio o infekcijama u nastavku. 3 Vidjeti i dio o hematološkim nuspojavama u nastavku. 4 Vidjeti i dio o reakcijama povezanim s infuzijom u nastavku. Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom. 5 Znakovi i simptomi kranijalne neuropatije. Pojavljuju se u različito vrijeme do nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja MabTherom. 6 Primijećeno najčešće u bolesnika s prethodnim srčanim poremećajima i/ili kardiotoksičnom kemoterapijom i najčešće vezano uz reakcije poveze s infuzijom. 7 Obuhvaća slučajeve sa smrtnim ishodom. 8 Učestalost nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Sljedeće su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja, no njihova je incidencija bila slična ili manja u skupinama koje su primale MabTheru u odnosu na kontrolne skupine: hematotoksičnost, neutropenijska infekcija, infekcija urinarnog trakta, poremećaj osjeta, vrućica. Reakcije povezane s infuzijom Znakovi i simptomi koji upućuju na reakcije povezane s infuzijom prijavljeni su u više od 50% bolesnika u kliničkim ispitivanjima, a uglavnom su primijećeni za vrijeme prve infuzije, obično tijekom prvih sat ili dva. Simptomi su najčešće obuhvaćali vrućicu, zimicu i tresavicu. Ostali simptomi su obuhvaćali crvenilo uz osjećaj vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučninu, urtikariju/osip, umor, glavobolju, iritaciju grla, rinitis, svrbež, bol, tahikardiju, hipertenziju, hipotenziju, zaduhu, dispepsiju, asteniju te obilježja sindroma lize tumora. Teške reakcije povezane s infuzijom (npr. bronhospazam i hipotenzija) pojavile su se u do 12% slučajeva. Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, fibrilacija atrija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanja već postojećih srčanih bolesti, npr. angine pektoris i kongestivnog zatajenja srca ili teški srčani događaji (zatajenje srca, infarkt miokarda, fibrilacija atrija), plućni edem, višeorgansko zatajenje, sindrom lize tumora, sindrom otpuštanja citokina, zatajenje bubrega i zatajenje respiratornog sustava prijavljeni su s manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidencija pojave simptoma povezanih s infuzijom se znatno smanjila u narednim infuzijama te je nakon osam ciklusa MabThera (sadržavajuće) terapije iznosila <1%. 13

14 Infekcije MabThera je uzrokovala depleciju B stanica u otprilike 70-80% bolesnika, ali se povezuje sa smanjenom razinom serumskih imunoglobulina samo kod malog broja bolesnika. Lokalizirane infekcije kandidom te herpes zoster prijavljeni su u randomiziranim ispitivanjima s većom incidencijomu skupinama koje su primale MabTheru. Teške infekcije prijavljene su u oko 4% bolesnika liječenih monoterapijom MabThereom. Tijekom terapije održavanja MabTherom do 2 godine primijećena je veća sveukupna učestalost infekcija, uključujući infekcije stupnja 3 i 4, u usporedbi s promatranom skupinom. Nije bilo kumulativne toksičnosti u pogledu infekcija prijavljenih tijekom dvogodišnje terapije. Dodatno, tijekom liječenja MabTherom prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo da se radi o novima, reaktivaciji ili pogoršanju već postojećih, od kojih su neke bile sa smrtonosnim ishodom. Većina je bolesnika primila MabTheru u kombinaciji s kemoterapijom ili u sklopu presađivanja hematopoetskih matičnih stanica. Primjeri takvih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije izazvane herpes virusima (citomegalovirus, varičela zoster virus i herpes simpleks virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)) te virusom hepatitisa C. Slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom koji su se pojavili nakon progresije bolesti i ponovonog liječenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, većina njih u osoba koje su primale MabTheru u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom. U bolesnika u relapsu/s refraktornom KLL, incidencija stupnja 3/4 hepatitisa B infekcije (reaktivacija i primarna infekcija) je bila 2 % kod R-FC u odnosu na 0% kod FC. Progresija Kaposijeva sarkoma primijećena je u bolesnika izloženih rituksimabu koji su imali Kaposijev sarkom prije početka liječenja. Ovi slučajevi su se pojavili u neodobrenim indikacijama, a većina bolesnika bila je HIV pozitivna. Hematološke nuspojave U kliničkim ispitivanjima primjene Mabthere u monoterapiji kroz 4 tjedna hematološki poremećaji su se pojavili u manjeg broja bolesnika, i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stupanj 3/4) neutropenija prijavljena je u 4,2%, anemija u 1,1%, a trombocitopenija u 1,7% bolesnika. Tijekom terapije održavanja MabTherom u trajanju od maksimalno 2 godine prijavljena je veća incidencija pojave leukopenije (5% u odnosu na 2%, stupanj 3/4) i neutropenije (10% u odnosu na 4%, stupanj 3/4) u usporedbi s opservacijskom skupinom. Incidencija pojave trombocitopenije bila je niska (< 1%, stupanj 3/4) te se nije razlikovala između dviju skupina. Tijekom liječenja, u ispitivanjima MabThere u kombinaciji s kemoterapijom obično su prijavljene s većom učestalosti leukopenija stupnja 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R- CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, R-FC 30% u odnosu na FC 19% u prethodno neliječenoj KLL), pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% u prethodno neliječenoj KLL) u usporedbi s liječenjem samom kemoterapijom. No veća incidencija pojave neutropenije u bolesnika liječenih MabTherom i kemoterapijom nije bila povezana s većom incidencijom pojave infekcija i infestacija u usporedbi s bolesnicima liječenim samo kemoterapijom. Ispitivanjima prethodno neliječene i u relapsu/refraktorne KLL utvrdilo se da je u do 25% bolesnika liječenih s R-FC neutropenija bila produljenog trajanja (definirana kao broj neutrofila koji je ostao niži od 1x10 9 /l između 24. i 42. dana od posljednje doze) ili se pojavila kasnije (definirana kao broj neutrofila niži od 1x10 9 /l poslije 42. dana nakon posljednje doze u bolesnika bez prethodne neutropenije produljenog trajanja ili u onih koji su se oporavili prije 42. dana) nakon liječenja MabTherom u kombinaciji s FC. Nije bilo razlika prijavljenih za incidenciju anemije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva kasne neutropenije koja se pojavila nakon više od četiri tjedna od posljednje infuzije MabThere. U ispitivanju prve linije liječenja KLL-a, bolesnici sa stadijem bolesti C prema Binet klasifikaciji imali su više nuspojava u R-FC grani u usporedbi s granom FC (R-FC 83 % u odnosu na FC 71 %). U ispitivanju relapsa/refraktorne KLL, trombocitopenija stupnja 3/4 je bila prijavljena u 11% bolesnika u R-FC grupi u usporedbi s 9% bolesnika u FC grupi. U ispitivanjima primjene MabThere u bolesnika s Waldenstromovom makroglobulinemijom primijećena su prolazna povećanja serumske razine IgM nakon početka liječenja, što može biti povezano s hiperviskoznošću i srodnim simptomima. Prolazno povećanje razine IgM obično se vratilo barem na početnu razinu unutar 4 mjeseca. 14

15 Srčano-krvožilne reakcije Kardiovaskularne reakcije tijekom kliničkih ispitivanja monoterapije MabTherom prijavljene su u 18,8% bolesnika, pri čemu su najčešće reakcije bile hipotenzija i hipertenzija. Prijavljeni su i slučajevi aritmije stupnja 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) te angine pektoris za vrijeme infuzije. Tijekom terapije održavanja incidencija srčanih poremećaja stupnja 3/4 bila je usporediva u bolesnika liječenih MabTherom i onih u opservacijskoj skupini. Srčani događaji su prijavljeni kao ozbiljne nuspojave (uključujući fibrilaciju atrija, infarkt miokarda, zatajenje lijeve klijetke i ishemiju miokarda) u 3% bolesnika liječenih MabTherom u usporedbi s < 1% bolesnika u opservacijskoj skupini. U ispitivanjima primjene MabThere u kombinaciji s kemoterapijom incidencija pojave srčanih aritmija stupnja 3 i 4, uglavnom supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i undulacija/fibrilacija atrija, bila je veća u R-CHOP skupini (14 bolesnika, 6,9%) u usporedbi s CHOP skupinom (3 bolesnika, 1,5%). Sve te aritmije pojavile su se vezano uz primjenu infuzije MabThere ili su bile povezane s predisponirajućim stanjima kao što su vrućica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili s već postojećom bolesti dišnog i kardiovaskularnog sustava. Nisu zamijećene razlike između R-CHOP i CHOP skupine u incidenciji drugih srčanih poremećaja stupnja 3 i 4, uključujući zatajenje srca, bolesti miokarda i pojave koronarne arterijske bolesti. Kod KLL-a, ukupna incidencija srčanih poremećaja stupnja 3 ili 4 bila je niska u ispitivanju prve linije liječenja (4 % R-FC, 3 % FC) kao i u ispitivanju relapsa/refraktorne bolesti (4% R-FC, 4% FC). Dišni sustav Prijavljeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti, neki sa smrtnim ishodom. Neurološki poremećaji Tijekom razdoblja liječenja četvero bolesnika (2%) iz R-CHOP skupine, svi s kardiovaskularnim faktorima rizika, doživjelo je cerebrovaskularnu tromboemboliju tijekom prvog ciklusa liječenja. Nije bilo razlike među liječenim skupinama u učestalosti drugih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri su bolesnika (1,5%) doživjela cerebrovaskularne događaje u CHOP skupini, i to u razdoblju praćenja nakon liječenja. Kod KLL-a, ukupna incidencija poremećaja živčanog sustava stupnja 3 ili 4 bila je niska u ispitivanju prve linije liječenja (4 % R-FC, 4 % FC) kao i u ispitivanju relapsa/refraktorne bolesti (3% R-FC, 3% FC). Prijavljeni su slučajevi pojave sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES, od engl. posterior reversible encephalopathy syndrome) / sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS, od engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Znakovi i simptomi obuhvaćali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napadaje i promijenjeno mentalno stanje uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenih slučajeva uočeni su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest bolesnika, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili kemoterapiju. Probavni poremećaji U bolesnika koji su primali MabTheru za liječenje ne-hodgkinova limfoma zabilježene su gastrointestinalne perforacije, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. U većini tih slučajeva MabThera je primijenjena u kombinaciji s kemoterapijom. Razine IgG-a U kliničkom ispitivanju terapije održavanja MabTherom u relapsu/refraktornom folikularnom limfomu, nakon početne terapije medijan vrijednosti IgG-a bio je ispod donje granice normalnih vrijednosti (< 7 g/l) i u opservacijskoj skupini i u skupini koja je primala MabTheru. U opservacijskoj skupini medijan vrijednosti IgG-a potom se povisio iznad donje granice normalnih vrijednosti, dok je u skupini koja je primala MabTheru ostao nepromjenjen. Udio bolesnika s razinom IgG ispod donje granice normalnih vrijednosti bio je oko 60% u skupini koja je primala MabTheru tijekom razdoblja od dvije godine, dok se u opservacijskoj skupini smanjio (36% nakon dvije godine). 15

16 Podskupine bolesnika - monoterapija MabTherom Stariji bolesnici ( 65 godina): Incidencija nuspojava svih stupnjeva i nuspojava stupnja 3/4 bila je slična u starijih bolesnika i mlađih bolesnika (< 65 godina). Prošireni tumori U bolesnika s proširenim tumorima incidencija nuspojava stupnja 3/4 bila je veća nego u bolesnika bez proširenih tumora (25,6% u odnosu na 15,4%). Učestalost nuspojava bilo kojeg stupnja bila je slična u tim dvjema skupinama. Ponovno liječenje Postotak bolesnika koji su prijavili nuspojave nakon ponovnog liječenja dodatnim ciklusima MabThere bio je sličan postotku bolesnika koji su prijavili nuspojave nakon početnog liječenja (nuspojave svih stupnjeva i nuspojave stupnja 3/4). Podskupine bolesnika liječenje MabTherom u kombinaciji Stariji bolesnici ( 65 godina) Incidencija hematoloških i limfatičkih nuspojava stupnja 3/4 bila je viša u starijih bolesnika u usporedbi s mlađim bolesnicima (<65 godina) s prethodno neliječenom ili u relapsu/refraktornom KLL. Iskustva s reumatoidnim artritisom Ukupni profil sigurnosti MabThere u reumatoidnom artritisu temelji se na podacima o bolesnicima iz kliničkih ispitivanja i post-marketinških praćenja. Sigurnosni profil MabThere u bolesnika s teškim reumatoidnim artritisom (RA) sažeto je prikazan u nastavku. U kliničkim ispitivanjima više od 3100 bolesnika primilo je barem jedan ciklus liječenja, a praćeni su u razdobljima od 6 mjeseci do više od 5 godina; približno 2400 bolesnika primilo je dva ili više ciklusa liječenja dok je više od 1000 bolesnika primilo pet ili više ciklusa. Informacije o sigurnosti prikupljene nakon stavljanja lijeka u promet odražavaju očekivani profil nuspojava koji je bio vidljiv u kliničkim ispitivanjima MabThere (vidjeti dio 4.4). Bolesnici su primali 2 x 1000 mg MabThere u razmacima od dva tjedna kao dodatak metotreksatu (10 do 25 mg tjedno). Infuzije MabThere primjenjivane su nakon intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona; bolesnici su također peroralno primali prednizon u trajanju od 15 dana. Nuspojave su prikazane u tablici 2. Učestalosti se prikazuju kao vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10), manje često ( 1/1000 i <1/100), i vrlo rijetko (<1/10000). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Najčešće nuspojave, vezane uz primjenu MabThere bile su reakcije povezane s infuzijom. Ukupna incidencija reakcija povezanih s infuzijom u kliničkim ispitivanjima bila je 23% nakon prve infuzije te se smanjivala s daljnjim infuzijama. Ozbiljne reakcije povezane s infuzijom bile su manje česte (0,5% bolesnika) te su pretežno uočene tijekom početnog ciklusa. Uz nuspojave rituksimaba zabilježene u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, prijavljene su progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.4) i reakcija slična serumskoj bolesti tijekom postmarketinških praćenja. Tablica 2 Sažetak nuspojava u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali MabTheru u kliničkim ispitivanjima ili za vrijeme postmarketinških praćenja Organski sustav Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Infekcije i infestacije infekcija gornjeg dišnog sustava, bronhitis, sinusitis, gastroenteritis, tinea 16 PML, reaktivacija