SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Prevenar 13 suspenzija za injekciju Cjepivo protiv pneumokoka, polisaharidno, konjugirano (13-valentno, adsorbirano)

Transcript

1 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Prevenar 13 suspenzija za injekciju Cjepivo protiv pneumokoka, polisaharidno, konjugirano (13-valentno, adsorbirano) 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 doza (0,5 ml) sadrži: Pneumokokni polisaharid serotipa 1 1 2,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 3 1 2,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 4 1 2,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 5 1 2,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 6A 1 2,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 6B 1 4,4 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 7F 1 2,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 9V 1 2,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa ,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 18C 1 2,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 19A 1 2,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 19F 1 2,2 µg Pneumokokni polisaharid serotipa 23F 1 2,2 µg 1 konjugirani na CRM 197 proteinski nosač i adsorbirani na aluminijev fosfat (0,125 mg aluminija). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Suspenzija za injekciju. Cjepivo je homogena bijela suspenzija. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Aktivna imunizacija za prevenciju invazivne bolesti, upale pluća i akutne upale srednjeg uha izazvanih bakterijom Streptococcus pneumoniae u dojenčadi i djece u dobi od 6 tjedana do 5 godina. Aktivna imunizacija za prevenciju invazivne bolesti izazvane bakterijom Streptococcus pneumoniae u odraslih osoba u dobi od 50 godina i starijih. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za informacije o zaštiti protiv specifičnih serotipova pneumokoka. O primjeni cjepiva Prevenar 13 potrebno je odlučiti na temelju službenih preporuka, uzimajući u obzir posljedice invazivne bolesti u različitim dobnim skupinama, kao i epidemiološke razlike u rasprostranjenosti serotipova u različitim geografskim područjima. 4.2 Doziranje i način primjene Raspored imunizacije cjepivom Prevenar 13 mora se temeljiti na službenim preporukama.

2 Doziranje Dojenčad i djeca u dobi od 6 tjedana do 5 godina U dojenčadi koja je primila prvu dozu cjepiva Prevenar 13 preporučuje se dovršiti cijepljenje s Prevenarom 13. Dojenčad u dobi od 6 tjedana do 6 mjeseci Primarno cijepljenje serijom od tri doze Preporučuje se imunizacija serijom od četiri doze, svaka od po 0,5 ml. U sklopu primarnog cijepljenja dojenčeta primjenjuje se serija od tri doze, s time da se prva doza obično daje u dobi od 2 mjeseca, a ostale doze u razmaku od najmanje mjesec dana. Prva doza može se primijeniti već u dobi od samo šest tjedana. Četvrtu, dodatnu (booster) dozu preporučuje se primijeniti u dobi između 11 i 15 mjeseci života. Primarno cijepljenje serijom od dvije doze Alternativno, kad se Prevenar 13 daje u sklopu rutinskog programa imunizacije dojenčadi, može se primijeniti i serija od tri doze, svaka od po 0,5 ml. Prva doza može se primijeniti u dobi od 2 ili više mjeseci, a druga doza 2 mjeseca kasnije. Treću, dodatnu (booster) dozu preporučuje se primijeniti u dobi između 11 i 15 mjeseci života (vidjeti dio 5.1). Necijepljena dojenčad i djeca u dobi od 7 mjeseci Dojenčad u dobi od 7-11 mjeseci Dvije doze, svaka od po 0,5 ml, u razmaku od najmanje mjesec dana. Treću se dozu preporučuje primijeniti u drugoj godini života. Djeca u dobi od mjeseca Dvije doze, svaka od po 0,5 ml, u razmaku od najmanje 2 mjeseca. Djeca u dobi od 2-5 godina Jedna jednokratna doza od 0,5 ml. Raspored cijepljenja cjepivom Prevenar 13 za dojenčad i djecu prethodno cijepljenu Prevenarom (7- valentnim) (serotipovi Streptococcus pneumoniae 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23F) Prevenar 13 sadrži istih 7 serotipova koji se nalaze u Prevenaru i koristi isti proteinski nosač CRM 197. Dojenčad i djeca koja su započela imunizaciju Prevenarom mogu nastaviti cijepljenje Prevenarom 13 u bilo kojoj fazi cijepljenja. Djeca u dobi od mjeseca Djeca koja kao dojenčad nisu primila dvije doze Prevenara 13 morala bi primiti dvije doze cjepiva (u razmaku od najmanje 2 mjeseca) kako bi dovršila imunizaciju za dodatnih šest serotipova. Alternativno, serija cijepljenja može se dovršiti u skladu sa službenim preporukama. Djeca u dobi od 2-5 godina Jedna jednokratna doza. Odrasli u dobi od 50 i više godina Jedna jednokratna doza. Nije utvrđena potreba za ponovnim cijepljenjem s ponovljenom dozom Prevenara 13.

3 Ako se korištenje 23-valentnog polisaharidnog cjepiva smatra prikladnim, prvo treba primijeniti Prevenar 13 bez obzira na prethodni pneumokokni status cijepljenja (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Način primjene Cjepivo se primjenjuje injekcijom u mišić. Preporučena mjesta za primjenu su anterolateralno područje bedra (m. vastus lateralis) u dojenčadi ili deltoidni mišić nadlaktice u djece i odraslih. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na toksoid difterije. Kao i druga cjepiva, primjenu Prevenara 13 potrebno je odgoditi u osoba koje boluju od teške akutne febrilne bolesti. Međutim, cijepljenje nije potrebno odgoditi u slučaju lakših infekcija, poput prehlade. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Prevenar 13 se ne smije primjenjivati u žilu. Kao i pri primjeni svih cjepiva koja se ubrizgavaju, uvijek je potrebno imati na raspolaganju odgovarajuće lijekove i nadzirati cijepljeno dijete zbog rijetkih slučajeva anafilaktičke reakcije, koja može uslijediti nakon primjene cjepiva. Ovo cjepivo ne smije se primjenjivati u mišić u osoba s trombocitopenijom ili bilo kojim drugim poremećajem koagulacije koji bi bio kontraindikacija za intramuskularnu injekciju, ali se može primijeniti potkožno ako potencijalna korist jasno nadmašuje rizike (vidjeti dio 5.1). Prevenar 13 nudi zaštitu samo protiv onih serotipova Streptococcusa pneumoniae koji su uključeni u cjepivo i neće štititi od drugih mikroorganizama koji uzrokuju invazivnu bolest, upalu pluća ili upalu srednjeg uha. Kao i svako drugo cjepivo, Prevenar 13 možda neće pružiti zaštitu od pneumokokne bolesti svakoj osobi koja primi cjepivo. Osobe s poremećenim imunološkim odgovorom, bilo zbog korištenja imunosupresivne terapije, genetskog oštećenja, infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili drugih uzroka, mogu imati smanjen imunološki odgovor na aktivnu imunizaciju. Podaci o sigurnosti primjene i imunogeničnosti Prevenara 13 nisu dostupni za pojedince u specifičnim imunokompromitirajućim skupinama (npr. prirođeni ili stečeni poremećaj funkcije slezene, infekcija HIV-om, maligne bolesti, transplantacija krvotvornih matičnih stanica, nefrotski sindrom) te cijepljenje treba razmotriti na individualnoj razini. Dojenčad i djeca u dobi od 6 tjedana do 5 godina U kliničkim ispitivanjima, Prevenar 13 izazvao je imunološki odgovor na svih trinaest serotipova uključenih u cjepivo. Imunološki odgovor na serotip 3 nakon dodatne (booster) doze nije bio iznad razine kakva je bila prisutna nakon serije cijepljenja u dojenačkoj dobi; nije poznato koja je klinička važnost ovog nalaza u pogledu indukcije imunološke memorije za serotip 3 (vidjeti dio 5.1). Udio cijepljenih koji su odgovorili stvaranjem funkcionalnih protutijela (OPA titar 1:8) na serotipove 1, 3 i 5 bio je visok. Međutim, vrijednosti geometrijske sredine OPA titra bile su niže od vrijednosti titra pojedinih protutijela na ostale serotipove u cjepivu; nije poznato koja je klinička važnost ovog nalaza u pogledu djelotvornosti zaštite (vidjeti dio 5.1).

4 Ograničeni podaci pokazuju da 7-valentni Prevenar (primarna serija od tri doze) inducira prihvatljiv imunološki odgovor u dojenčadi s anemijom srpastih stanica, uz sigurnosni profil sličan onome kakav pokazuje u skupina koje nisu pod visokim rizikom (vidjeti dio 5.1). Djeca mlađa od 2 godine morala bi primiti seriju cjepiva Prevenar 13 odgovarajuću za svoju dob (vidjeti dio 4.2). Primjena konjugiranog pneumokoknog cjepiva ne zamjenjuje primjenu 23-valetnog pneumokoknog polisaharidnog cjepiva u djece u dobi od 2 godine s određenim bolestima (poput anemije srpastih stanica, asplenije, HIV infekcije, kronične bolesti ili onih koji su imunokompromitirani), zbog kojih su izložena većem riziku od invazivne bolesti izazvane bakterijom Streptococcus pneumoniae. Gdjegod je to preporučeno, rizična djeca u dobi od 24 mjeseca koja su već bila izložena Prevenaru 13 trebala bi primiti 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo. Interval između 13-valentnog konjugiranog pneumokoknog cjepiva (Prevenar 13) i 23-valentnog pneumokoknog polisaharidnog cjepiva ne smije biti manji od 8 tjedana. Ne postoje dostupni podaci koji bi mogli pokazati rezultira li primjena 23-valentnog pneumokoknog polisaharidnog cjepiva u djece koja još uopće nisu primila cjepivo ili su već primila Prevenar 13 smanjenim odgovorom na dodatne doze Prevenara 13. Mogućnost rizika od apneje i potrebu za respiratornim monitoringom tijekom sata potrebno je razmotriti tijekom primarne imunizacije u nedonoščadi niske gestacijske dobi ( 28 tjedana gestacije), a osobito u onih s nezrelošću respiratornog sustava u anamnezi. Kako je korist od cijepljenja u ove skupine dojenčadi velika, cijepljenje se ne bi smjelo uskratiti niti odgoditi. Očekuje se da će serotipovi sadržani u cjepivu pružiti slabiju zaštitu od upale srednjeg uha nego od invazivne bolesti. Kako upalu srednjeg uha mogu izazvati mnogi drugi mikroorganizmi osim serotipova pneumokoka zastupljenih u cjepivu, očekuje se da će razina zaštite od svih vrsta upala srednjeg uha biti niska (vidjeti dio 5.1). Antipiretičko liječenje potrebno je započeti u skladu s lokalnim terapijskim smjernicama u djece s napadajima ili febrilnim napadajima u anamnezi, kao i u sve djece koja primaju Prevenar 13 istodobno s cjelostaničnim cjepivima protiv pertusisa. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Dojenčad i djeca u dobi od 6 tjedana do 5 godina Prevenar 13 može se primijeniti s bilo kojim od slijedećih antigena bilo u monovalentnim ili kombiniranim cjepivima: difterija, tetanus, nestanični ili cjelostanični pertusis, Haemophilus influenzae tipa b, inaktivirani poliomijelitis, hepatitis B, meningokok seroskupine C, ospice, zaušnjaci, rubeola i vodene kozice. Klinička su ispitivanja pokazala da nije bilo promjene u imunološkom odgovoru i profilu sigurnosti primijenjenih cjepiva. U kliničkim ispitivanjima u kojima se istodobno primjenjivalo cjepivo Prevenar 13 s cjepivom protiv rotavirusa nije primijećena promjena profila sigurnosti ta dva cjepiva. Odrasli u dobi od 50 i više godina Prevenar 13 može se primjenjivati istovremeno sa sezonskim trivalentnim inaktiviranim cjepivom protiv influence (TIV). U dva ispitivanja provedena na odraslim osobama u dobi od 50 do 59 godina te 65 i više godina, pokazano je da se Prevenar 13 može davati istovremeno s trivalentnim inaktiviranim cjepivom protiv influence (TIV). Odgovori na sva tri TIV antigena bili su usporedivi kada se TIV primjenjivao sam i istovremeno s Prevenarom 13.

5 Kada se Prevenar 13 davao istovremeno s TIV, imunološki odgovor na Prevenar 13 bio je manji u odnosu na odgovor na Prevenar 13 primijenjen sam. Klinički značaj ovoga nije poznat. Istovremeno korištenje s drugim cjepivima nije se ispitivalo. Različita cjepiva koja se istodobno primjenjuju uvijek se moraju ubrizgati na različita mjesta na tijelu. Istovremena primjena Prevenara 13 i 23-valentnog polisaharidnog cjepiva nije ispitivana. U kliničkim ispitivanjima, kada se Prevenar 13 davao 1 godinu nakon 23-valentnog polisaharidnog cjepiva, imunološki odgovori bili su niži za sve serotipove, u odnosu na to kada je Prevenar 13 primijenjen osobama koje nisu prethodno bile imunizirane 23-valentnim polisaharidnim cjepivom. Klinički značaj ovoga nije poznat. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Plodnost i trudnoća Nema podataka o korištenju pneumokoknog 13-valentnog konjugata u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju izravno ili neizravno štetno djelovanje obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Dojenje Nije poznato da li se pneumokokni 13-valentni konjugat izlučuje u mlijeko u ljudi. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nije značajno. 4.8 Nuspojave Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja cjepiva na tržište za sve dobne skupine navedene su u ovom dijelu prema organskom sustavu, u padajućem nizu obzirom na učestalost i ozbiljnost. Učestalost se definira kao: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10), manje često ( 1/1,000 i < 1/100), rijetko ( 1/10,000 i < 1/1,000), vrlo rijetko ( 1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Dojenčad i djeca u dobi od 6 tjedana do 5 godina Sigurnost primjene cjepiva ispitivala se u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima se primijenilo doza cjepiva u 4429 zdrave dojenčadi u dobi od 6 tjedana pri prvom cijepljenju i mjeseci starosti pri primjeni dodatne (booster) doze. U svim ispitivanjima u dojenčadi Prevenar 13 primjenjivao se istodobno s rutinskim pedijatrijskim cjepivima (vidjeti dio 4.5). Procjenjivala se i sigurnost primjene u 354 prethodno necijepljene djece (u dobi od 7 mjeseci do 5 godina). Najčešće zabilježene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene, vrućica, razdražljivost, smanjeni apetit i pojačano i/ili smanjeno spavanje. U djece starije od 12 mjeseci bio je zabilježen povišen broj reakcija na mjestu primjene u usporedbi sa stopama zabilježenima u dojenčadi tijekom serije primarnog cijepljenja Prevenarom 13. Nuspojave iz kliničkih ispitivanja

6 U kliničkim je ispitivanjima profil sigurnosti Prevenara 13 bio sličan profilu Prevenara. Sljedeće učestalosti temelje se na nuspojavama za koje se procijenilo da su bile povezane s cijepljenjem Prevenarom 13 tijekom kliničkih ispitivanja: Poremećaji imunološkog sustava: Rijetko: Reakcije preosjetljivosti uključujući edem lica; dispneju i bronhospazam Poremećaji živčanog sustava: Rijetko: Konvulzije (uključujući febrilne konvulzije), hipotono-hiporesponzivna epizoda Poremećaji probavnog sustava: Vrlo često: Smanjeni apetit Manje često: Povraćanje; proljev Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Rijetko: Osip; urtikarija ili osip sličan urtikariji Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Vrlo često: Pireksija; iritabilnost; eritem na mjestu primjene injekcije; induracija/oticanje ili bol/osjetljivost; somnolencija; slaba kakvoća sna Eritem ili induracija/oticanje na mjestu primjene injekcije veličine 2.5 cm 7.0 cm (nakon dodatne (booster) doze i u starije djece [u dobi od 2 do 5 godina]) Često: Pireksija > 39 C; ograničena pokretljivost na mjestu primjene injekcije (zbog boli); eritem ili induracija/oticanje na mjestu primjene injekcije veličine 2.5 cm 7.0 cm (nakon serije u dojenčadi) Manje često: Eritem, induracija/oticanje na mjestu primjene injekcije veličine > 7.0 cm; plač Nuspojave iz izvješća o iskustvima nakon stavljanja cjepiva Prevenar u promet Premda sljedeće nuspojave nisu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima Prevenara 13 na dojenčadi i djeci, smatraju se nuspojavama kako Prevenara, tako i Prevenara 13. Učestalosti se temelje na stopi spontanih prijava za Prevenar. Poremećaji krvi i limfnog sustava: Vrlo rijetko: Limfadenopatija (lokalizirana na područje mjesta primjene injekcije) Poremećaji imunološkog sustava: Rijetko: Anafilaktička/anafilaktoidna reakcija uključujući šok; angioedem Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Vrlo rijetko: Multiformni eritem Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Rijetko: Urtikarija na mjestu primjene injekcije; dermatitis na mjestu primjene injekcije; pruritus na mjestu primjene injekcije; crvenilo Dodatne informacije u posebnim populacijama: Apneja u izrazito prerano rođene nedonoščadi ( 28 tjedana gestacije) (vidjeti dio 4.4). Odrasli u dobi od 50 i više godina Sigurnost primjene ispitivana je u 6 kliničkih ispitivanja koja su uključivala 6198 odraslih osoba u dobi od 50 do 95 godina. Prevenar 13 primijenjen je u 5667 odraslih osoba; 2616 (46.2 %) u dobi od 50 do 64 godina te 3051 (53.8 %) u dobi od 65 i više godina. Od primatelja Prevenara 13, 1916

7 odraslih osoba bilo je prije cijepljeno s 23-valentim pnuemokoknim polisaharidnim cjepivom, najmanje 3 godine prije ovog ispitivanja cjepiva, a 3751 nije bilo cijepljeno 23-valentim polisaharidnim cjepivom. Ispitanici stariji od 65 godina prijavili su manje nuspojava od mlađih odraslih osoba, neovisno o prethodnom statusu cijepljenja. U cjelini, kategorije učestalosti bile su slične za obje dobne skupine. Nuspojave iz kliničkih ispitivanja Lokalne reakcije i sustavni događaji popisivani su svaki dan tijekom 14 dana, nakon svakog cijepljenja u svim kliničkim ispitivanjima. Sljedeće učestalosti temelje se na nuspojavama za koje se procijenilo da su bile povezane s cijepljenjem Prevenarom 13 u odraslih osoba: Poremećaji metabolizma i prehrane: Vrlo često: Smanjen apetit Poremećaji živčanog sustava: Vrlo često: Glavobolje Poremećaji probavnog sustava: Vrlo često: Proljev Često: Povraćanje Manje često: Mučnina Poremećaji imunološkog sustava: Manje često: Reakcije preosjetljivosti uključujući edem lica, dispneju i bronhospazam Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Vrlo često: Osip Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Vrlo često: Zimica, umor, eritem na mjestu primjene injekcije; induracija/oticanje ili bol/osjetljivost na mjestu primjene injekcije; ograničena pokretljivost ruke Često: Pireksija Manje često: Limfodenopatija ograničena na mjesto primjene lijeka Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: Vrlo često: Artralgija, mijalgija U cjelini, nisu zabilježene značajne razlike u učestalosti nuspojava kada se Prevenar 13 dao odraslim osobama prethodno cijepljenim pneumokoknim polisaharidnim cjepivom. Viša učestalost u nekim traženim sustavnim reakcijama opažena je kada se Prevenar 13 primjenjivao istovremeno s trivalentnim inaktiviranim cjepivom protiv influence (TIV) u odnosu na TIV primijenjen sam (glavobolja, zimica, smanjen apetit, artralgija i mijalgija) ili Prevenar 13 primijenjen sam (glavobolja, umor, zimica, smanjen apetit i artralgija). 4.9 Predoziranje Ne postoji vjerojatnost predoziranja Prevenarom 13, zbog toga što se ispostavlja u obliku napunjene štrcaljke. Međutim, u dojenčadi i djece prijavljeni su slučajevi predoziranja Prevenarom 13 definirani kao dodatna doza primijenjena nakon manjeg vremenskog razmaka od prethodne doze nego što je preporučeno. Općenito su prijavljene nuspojave zbog predoziranja bile u skladu s onima prijavljenima uz doze koje se daju prema preporučenom pedijatrijskom rasporedu za Prevenar FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

8 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: cjepiva, pneumokokna cjepiva; ATK oznaka: J07AL02 Mehanizam djelovanja Prevenar 13 sadrži 7 kapsularnih polisaharida pneumokoka koje sadrži i Prevenar (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) i uz njih još 6 dodatnih polisaharida (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A), koji su svi konjugirani na proteinski nosač CRM 197. Rasprostranjenost bolesti u dojenčadi i djece u dobi od 6 tjedana do 5 godina Na temelju praćenja serotipova u Europi provedenog prije uvođenja Prevenara, procijenilo se da je Prevenar 13 pokrio % (ovisno o zemlji) serotipova koji uzrokuju invazivnu pneumokoknu bolest (IPD) u djece mlađe od 5 godina. U ovoj dobnoj skupini, serotipovi 1, 3, 5, 6A, 7F i 19A izazivaju 15.6% do 59.7% invazivnih bolesti, ovisno o zemlji, analiziranom razdoblju godine i uporabi Prevenara. Akutna upala srednjeg uha česta je bolest u djece i ima različitu etiologiju. Bakterije mogu biti uzročnici 60-70% kliničkih epizoda akutne upale srednjeg uha. S. pneumoniae jedan je od najčešćih uzročnika bakterijske upale srednjeg uha u svijetu. Procjenjuje se da Prevenar 13 pokriva više od 90% serotipova koji uzrokuju invazivnu pneumokoknu bolest rezistentnu na antibiotike. Rasprostranjenost bolesti u odraslih u dobi od 50 i više godina Pojavnost invazivne plućne bolesti (IPB) u odraslih povećava se s dobi od 50 i više godina, faktorima rizika (pušački status ili uživanje alkohola), i osnovnog ko-morbiditeta (kronična kardiovaskularna bolest, kronična bolest pluća uključujući astmu, poremećaji bubrega, dijabetes mellitus i kronična bolest jetre uključujući alkoholnu bolest jetre). Bakterijska pneumonija, bakterijemija bez žarišta i meningitis su najčešće manifestacije IPB-a u odraslih osoba u dobi od 50 i više godina. Na osnovu praćenja podataka. pneumokokni serotipovi u Prevenaru 13 mogu biti odgovorni za najmanje 50-76% (ovisno o državi) IPB-a u odraslih osoba starijih od 50 godina. Približno 80% IPB-a u odraslih su bakterijske pneumonije. Klinička ispitivanja imunogeničnosti Prevenara 13 u dojenčadi i djece Zaštitna djelotvornost Prevenara 13 protiv invazivne pneumokokne bolesti nije se ispitivala. Prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), procjena potencijalne djelotvornosti protiv invazivne pneumokokne bolesti u dojenčadi i male djece temeljila se na usporedbi imunološkog odgovora na sedam uobičajenih serotipova koji se nalaze i u Prevenaru 13 i u Prevenaru, a koji imaju dokazanu zaštitnu djelotvornost. Određivali su se i imunološki odgovori na dodatnih 6 serotipova. Imunološki odgovor nakon primarne imunizacije dojenčadi serijom od tri doze Klinička ispitivanja provedena u mnogim europskim zemljama i Sjedinjenim Državama koristila su razne oblike rasporeda cijepljenja, uključujući dva randomizirana ispitivanja neinferiornosti (u Njemačkoj, gdje se koristila serija primarnog cijepljenja u 2., 3. i 4. mjesecu [006] i u SAD-u, gdje se koristila serija primarnog cijepljenja u 2., 4. i 6. mjesecu [004]). U ta dva ispitivanja imunološki odgovori na pneumokok uspoređivali su se prema skupini kriterija neinferiornosti koji su uključivali postotak ispitanika sa serumskim antipolisaharidnim serotip specifičnim IgG od 0,35 μg/ml mjesec dana nakon primarne serije cjepiva i usporedbu geometrijske srednje koncentracije IgG (ELISA

9 GMCs); osim toga, uspoređivali su se titri funkcionalnih protutijela (OPA) ispitanika koji su primili Prevenar 13 i onih koji su primili Prevenar. Za šest dodatnih serotipova te su se vrijednosti uspoređivale s najslabijim odgovorom na neki od sedam uobičajenih serotipova u primatelja Prevenara. Usporedbe neinferiornosti imunološkog odgovora u ispitivanju 006, koje se temelje na udjelu dojenčadi koja je postigla koncentracije antipolisaharidnih IgG 0,35 μg/ml, prikazane su u tablici 1. Rezultati ispitivanja 004 bili su slični ovima. Neinferiornost Prevenara 13 (donja granica 95% raspona pouzdanosti za razliku između skupina u postotku ispitanika s odgovorom od 0,35 µg/ml iznosila je >- 10%) pokazala se za svih 7 uobičajenih serotipova, osim za serotip 6B u ispitivanju 006 i serotipove 6B i 9V u ispitivanju 004, gdje je inferiornost bila gotovo zanemariva. Svih sedam uobičajenih serotipova zadovoljilo je prethodno definirane kriterije neinferiornosti po geometrijskim sredinama koncentracije (GMC) IgG određene pomoću ELISA. U odnosu na Prevenar, cjepivo Prevenar 13 izazvalo je stvaranje usporedive, premda nešto niže razine protutijela na 7 uobičajenih serotipova. Nije poznato koja je klinička važnost ovih razlika. Kriterije neinferiornosti zadovoljilo je još 6 dodatnih serotipova s obzirom na udio dojenčadi koja je postigla koncentraciju protutijela od 0,35 μg/ml i na usporedbu s IgG ELISA GMC u ispitivanju 006, dok ih je u ispitivanju 004 zadovoljilo 5 od 6 serotipova, uz izuzetak serotipa 3. Za serotip 3, postotak primatelja Prevenara 13 sa serumskim IgG 0,35 μg/ml iznosio je 98,2 % u ispitivanju 006 odnosno 63,5% u ispitivanju 004. Tablica 1: Usporedba udjela ispitanika koji su postigli koncentraciju IgG protutijela na polisaharidne pneumokoka od 0.35 μg/ml nakon 3. doze cjepiva za dojenčad ispitivanje 006 Prevenar 13 7-valentni Prevenar % % Razlika Serotipovi (N= ) (N= ) (95 % CI) Serotipovi u 7-valentnom Prevenaru 4 98,2 98,2 0,0 (-2,5, 2,6) 6B 77,5 87,1-9,6 (-16,0, -3,3) 9V 98,6 96,4 2,2 (-0,4, 5,2) 14 98,9 97,5 1,5 (-0,9, 4,1) 18C 97,2 98,6-1,4 (-4,2, 1,2) 19F 95,8 96,0-0,3 (-3,8, 3,3) 23F 88,7 89,5-0,8 (-6,0,4,5) Dodatni serotipovi u Prevenaru ,1 87,1* 9,1 (4,5,13,9) 3 98,2 87,1 11,2 (7,0, 15,8) 5 93,0 87,1 5,9 (0,8, 11,1) 6A 91,9 87,1 4,8 (-0,3, 10,1) 7F 98,6 87,1 11,5 (7,4,16,1) 19A 99,3 87,1 12,2 (8,3,16,8) * Serotip u Prevenaru s najnižim postotkom stope odgovora bio je 6B u ispitivanju 006 (87.1%). Nakon primjene Prevenara 13 nastupilo je stvaranje funkcionalnih protutijela na svih 13 serotipova u cjepivu u ispitivanjima 004 i 006. Nije bilo razlika između skupina u udjelu ispitanika s OPA titrovima 1:8 za 7 uobičajenih serotipova. OPA titar 1:8 na svaki pojedini od 7 uobičajenih serotipova postiglo je >96% primatelja Prevenara 13 u ispitivanju 006 i >90% primatelja Prevenara 13 u ispitivanju 004 mjesec dana nakon serije primarnog cijepljenja. Nakon primjene Prevenara 13 nastupilo je stvaranje OPA titra 1:8 na svaki od 6 dodatnih serotipova u 91.4% do 100 % cijepljenih mjesec dana nakon serije primarnog cijepljenja u ispitivanjima 004/006. Geometrijske sredine vrijednosti titra funkcionalnih protutijela (OPA) na serotipove 1,3 i 5 bile su niže

10 nego titrovi na ostale dodatne serotipove; nije poznato koja je klinička važnost ovog nalaza s obzirom na djelotvornost zaštite. Imunološki odgovori nakon primarne serije cijepljenja dojenčadi s 2 doze Imunogeničnost nakon dvije doze u dojenčadi zabilježena je u četiri ispitivanja. Udio dojenčadi koja je postigla koncentraciju IgG na kapsularni polisaharid pneumokoka od 0,35 g/ml mjesec dana nakon druge doze kretao se u rasponu od 79,6 % do 98,5 % za 11 od 13 serotipova u cjepivu. Manji udjeli dojenčadi postigli su ovaj prag koncentracije protutijela na serotip 6B (27,9 % do 57,3 %) i 23F (55,8 % do 68,1 %) u svim ispitivanjima koja su koristila raspored cijepljenja u 2. i 4. mjesecu, u usporedbi s 58,4 % na serotip 6B i 68.6 % na serotip 23F u ispitivanju koje je koristilo raspored cijepljenja u 3. i 5. mjesecu. Nakon dodatne (booster) doze, svi serotipovi u cjepivu, uključujući 6B i 23F, izazvali su imunološke odgovore konzistentne s adekvatnom imunizacijom nakon primarne serije od dvije doze. U ispitivanju u UK, odgovori funkcionalnih protutijela (OPA) u skupini koja je primala Prevenar i skupini koja je primala Prevenar 13 bili su usporedivi za sve serotipove, uključujući 6B i 23F, nakon serije primarnog cijepljenja u drugom i četvrtom mjesecu života i nakon dodatne (booster) doze u 12. mjesecu života. Za primatelje Prevenara 13, udio onih koji su odgovorili OPA titrom od 1:8 bio je najmanje 87% nakon dojenačke serije i najmanje 93% nakon dodatne (booster) doze. Geometrijske sredine OPA titra za serotipove 1, 3 i 5 bile su niže od titrova za svaki pojedini dodatni serotip; nije poznato koja je klinička važnost ovog nalaza. Odgovori na dodatnu (booster) dozu nakon serije primarnog cijepljenja s dvije odnosno tri doze Nakon dodatne (booster) doze, koncentracije protutijela povećale su se u odnosu na razine prije dodatne(booster) doze za svih 13 serotipova. Koncentracije protutijela na 12 serotipova nakon dodatne (booster) doze bile su više od onih postignutih nakon primarne serije cijepljenja dojenčadi. Ovi su nalazi u skladu s adekvatnom pripremom (indukcijom imunološke memorije). Imunološki odgovor na serotip 3 nakon dodatne (booster) doze nije se povisio iznad razine koja je bila prisutna nakon serije cijepljenja dojenčadi; nije poznato koje je kliničko značenje ovog nalaza s obzirom na indukciju imunološke memorije za serotip 3. Odgovori protutijela na dodatne doze nakon primarne serije cijepljenja dojenčadi s dvije ili tri doze bili su usporedivi za svih 13 serotipova u cjepivu. U djece u dobi od 7 mjeseci do 5 godina, rasporedi docjepljivanja koju su odgovarali dobi djeteta (kao što je opisano u poglavlju 4.2) izazvali su stvaranje antikapsularnih polisaharidnih IgG protutijela na svaki pojedini od 13 serotipova čije su razine bile barem usporedive s onima nakon primarnog cijepljenja dojenčadi s tri doze. Dugotrajna prisutnost protutijela nije se ispitivala nakon primjene Prevenara 13 ni u obliku primarne serije cjepiva u dojenčadi plus doza docjepljivanja, niti nakon primjene jednokratne doze cjepiva u starije djece. Otkad se godine uvelo 7-valentno cjepivo Prevenar, podaci praćenja pneumokokne bolesti ne pokazuju da imunitet izazvan Prevenarom u dojenačkoj dobi slabi tijekom vremena. Imunološki odgovor nakon potkožne primjene Potkožna primjena Prevenara 13 ispitivana je u nekomparativnom ispitivanju u 185 zdrave dojenčadi i djece japanskog podrijetla koji su primili 4 doze u dobi od 2, 4, 6 i mjeseci. Ispitivanje je pokazalo da su sigurnost i imunogenost općenito usporedivi s opažanjima iz ispitivanja intramuskularne primjene. Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Prevenar 13 u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u pneumokoknoj bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

11 Zaštitna djelotvornost Prevenara (7-valentnog cjepiva) u dojenčadi i djece Djelotvornost 7-valentnog cjepiva Prevenar procjenjivala se u dva velika ispitivanja američkom ispitivanju Northern California Kaiser Permanente (NCKP) i finskom ispitivanju Finnish Otitis Media (FinOM). Oba su ispitivanja bila randomizirana, dvostruko slijepa, s aktivnom kontrolom. Dojenčad je bila randomizirana ili u skupinu koja je primala Prevenar ili u skupinu koja je primala kontrolno cjepivo (NCKP, cjepivo protiv meningokoka serološke skupine C konjugirano na CRM [MnCC]; FinOM, cjepivo protiv hepatitisa B) u seriji od 4 doze primijenjene u 2., 4., 6. i mjesecu života. Rezultati djelotvornosti iz ovih ispitivanja (protiv invazivne pneumokokne bolesti, upale pluća i upale srednjeg uha) prikazani su niže (Tablica 2). Tablica 2: Sažeti prikaz djelotvornosti 7-valentnog Prevenara 1 Test N VE 2 95% CI NCKP: Cjepivo-serotip IPD 3 30,258 97% 85, 100 NCKP: Klinička upala pluća s patološkim RTG-om pluća 23,746 35% 4, 56 NCKP: Akutna upala srednjeg uha (AOM) 4 23,746 Ukupan broj epizoda 7% 4, 10 Rekurentna AOM (3 epizode u 6 mjeseci ili 4 epizode u 1 9% 3, 15 godini) Rekurentna AOM (5 epizoda u 6 mjeseci ili 6 epizoda u 1 23% 7, 36 godini) Timpanostomija s postavljanjem cjevčice 20% 2, 35 FinOM: AOM 1,662 Ukupan broj epizoda 6% -4, 16 Sve pneumokokne AOM 34% 21, 45 Cjepivo-serotip AOM 57% 44, 67 1 Po protokolu 2 Djelotvornost cjepiva 3 IPD invazivna pneumokokna bolest; od listopada do 20. travnja godine 4 AOM akutni otitis media; od listopada do 30. travnja godine Djelotvornost Prevenara (7-valentnog) Djelotvornost (izravan i neizravan učinak) 7-valentnog Prevenara protiv pneumokokne bolesti procjenjivala se u sklopu programa imunizacije s tri i dvije doze primarne serije cijepljenja dojenčadi i dodatnom (booster) dozom (Tablica 3). Nakon široke primjene Prevenara, incidencija invazivne pneumokokne bolesti dosljedno je i znatno smanjena. U nekim je zemljama zabilježena povišena incidencija slučajeva invazivne pneumokokne bolesti prouzročene serotipovima koji se ne nalaze u cjepivu Prevenar, kao što su 1, 7F i 19A. Nastavit će se praćenje Prevenara 13, a kako će pojedine zemlje ažurirati svoje podatke o praćenju, postoji mogućnost da će se informacije u ovoj tablici mijenjati. Pomoću probirne metode, procijenjena djelotvornost protiv određenog serotipa nakon 2 doze u male djece u dobi ispod jedne godine života u UK bila je 66% (-29, 91 %) za serotip 6B i 100% (25, 100%) za serotip 23F.

12 Tablica 3: Sažeti prikaz djelotvornosti 7-valentnog Prevenara protiv invazivne pneumokokne bolesti Zemlja (godina uvođenja cjepiva) Preporučeni raspored cijepljenja Smanjenje bolesti, % 95% CI UK (Engleska i Wales) 1 (2006) USA (2000) 2, 4, + 13 mjeseci Serotipovi cjepiva: Dvije doze u dobi do 1 godine: 85% 2, 4, 6, mjeseci 49, 95% Djeca < 5 2 Serotipovi cjepiva: 98% Svi serotipovi: 77% 97, 99% 73, 79% Osobe 65 3 Serotipovi cjepiva: 76% NA Svi serotipovi: 38% NA Kanada (Quebec) 4 2, 4, + 12 mjeseci Svi serotipovi: 73% NA (2004) Serotipovi cjepiva: Serija od 2 doze u dojenčadi: 92, 99% 100% Završeno cjelokupno 82, cijepljenje: 100% 100% 1 Djeca < 2 godine života. Izračunata djelotvornost cijepljenja završno s lipnjem godine (Broomeov postupak). 2 Podaci iz godine. 3 Podaci iz godine. 4 Djeca < 5 godina života. Od siječnja do prosinca godine. Potpuna djelotvornost za rutinski 2+1 raspored još nije dostupna. Nakon uvođenja Prevenara u nacionalni program imunizacije, zabilježena je njegova djelotvornost prema rasporedu 3+1 i protiv akutne upale srednjeg uha i protiv upale pluća. U retrospektivnoj evaluaciji velike baze podataka američkog zdravstvenog osiguranja, broj posjeta liječniku zbog akutne upale srednjeg uha u djece mlađe od 2 godine života smanjio se za 42,7% (95% CI, %), a liječnički recepti zbog akutne upale srednjeg uha za 41,9% u usporedbi s podacima prije odobrenja cjepiva (2004. godina nasuprot godina). U sličnoj analizi, broj hospitalizacija odnosno posjeta ambulantama zbog upale pluća svih uzroka smanjio se za 52,4% odnosno 41,1%. Za slučajeve specifično identificirane kao pneumokokna upala pluća, opaženo smanjenje broja hospitalizacija i ambulantnih posjeta iznosilo je 57,6% odnosno 46,9% u djece mlađe od 2 godine, u usporedbi s podacima prije odobrenja cjepiva (2004. godina nasuprot godina). Premda se ne može zaključivati o uzročno-posljedičnoj vezi na temelju opažajnih ispitivanja ovog tipa, navedeni nalazi ukazuju na to da Prevenar igra važnu ulogu u smanjivanju opterećenja mukoznim bolestima (akutna upala srednjeg uha i upala pluća) u ciljnoj populaciji. Dodatni podaci o imunogeničnosti Prevenara (7-valentnog): djeca s anemijom srpastih stanica Imunogeničnost Prevenara ispitivala se u otvorenom, multicentričnom ispitivanju u koje je bilo uključeno 49 dojenčadi s anemijom srpastih stanica. Djeca su bila cijepljena Prevenarom (3 doze u razmaku od mjesec dana, od dobi od 2 mjeseca), a 46 te djece primilo je i 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo u dobi od mjeseci. Nakon primarne imunizacije, 95.6 % ispitanika imalo je razine protutijela od najmanje 0.35 μg/ml na svih sedam serotipova u Prevenaru. Značajan porast primijećen je u koncentracijama protutijela na sedam serotipova nakon polisaharidnog cjepiva, što ukazuje na to da se uspostavila dobra imunološka memorija. Ispitivanje imunogeničnosti u odraslih osoba u dobi od 50 i više godina

13 U odraslih osoba nije definirana granična koncentracija serotip-specifičnog pneumokoknog polisaharidnog IgG vezivajućeg antitijela. Za sva ključna (pivotalna) klinička ispitivanja, serotipspecifično određivanje opsonizacije (engl. OPA) koristilo se kao surogat za procjenu mogućeg djelovanja protiv invazivne pneumokokne bolesti i pneumonije. Izračunati su OPA srednji geometrijski titri (GMT) izmjereni nakon 1 mjeseca po cijepljenju. OPA titri izraženi su kao recipročna vrijednost najvišeg razrjeđenja seruma koji smanjuje preživljavanje pneumokoka najmanje 50%. Ključna ispitivanja za Prevenar 13 dizajnirana su da pokažu kako su funkcionalni OPA imunološki odgovori za 13 serotipova neinferiorni, a za neke serotipve su i superiorni u odnosu na 12 zajedničkih serotipova u odobrenom 23-valentnom pneumokoknom polisaharidnom cjepivu [1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F] nakon 1 mjeseca po primjeni cjepiva. Odgovor na serotip 6A, koji je jedinstven za Prevenar 13, procijenjen je na osnovu 4-strukog povećanja specifičnog OPA titra u odnosu na razinu prije imunizacije. Provedeno je 5 kliničkih ispitivanja u Europi i SAD-u, kojima se procijenjivala imunogeničnost Prevenara 13 u različitim dobnim skupinama starosti godina. Klinička ispitivanja s Prevenarom 13 trenutno pružaju podatke o imunogeničnosti u odraslih osoba u dobi od 50 i više godina, uključujući i odrasle osobe u dobi od 65 i više godina, koji su 5 godina prije uključivanja bili cijepljeni s jednom ili više doza 23-valentnog polisaharidnog cjepiva. Svako ispitivanje uključivalo je zdrave odrasle osobe i imunokompetentne odrasle osobe sa stabilnim osnovnim stanjem za koje je poznato da je predispozicija za pneumokoknu bolest (kronična kardiovaskularna bolest, kronična bolest pluća uključujući astmu, poremećaji bubrega i dijabetes mellitus, kronična bolest jetre uključujući alkoholnu bolest jetre) te odrasle osobe s faktorima rizika, kao što su pušenje i uživanje alkohola. Imunogeničnost i sigurnost primjene Prevenara 13 dokazana je u odraslih osoba u dobi od 50 i više godina, uključujući i one prethodno cijepljene pneumokoknim polisaharidnim cjepivom. Odrasle osobe koje nisu prethodno cijepljene 23-valentnim pneumokoknim polisaharidnim cjepivom U head-to-head usporednom ispitivanju provedenom na odraslim osobama u dobi od godine, ispitanici su primili jednu dozu ili Prevenara 13 ili 23-valentnog polisaharidnog cjepiva. U istoj studiji druga skupina odraslih osoba u dobi od godina primila je jednu dozu Prevenara 13. Tablica 4 uspoređuje OPA GMT, nakon 1 mjeseca po primjeni, u osoba u dobi od godine, koji su primili ili jednu dozu Prevenara 13 ili 23-valentnog polisaharidnog cjepiva, i u osoba u dobi godina, koji su primili jednu dozu Prevenara 13.

14 Tablica 4: OPA GMT u odraslih osoba u dobi od godina koji su primili Prevenar 13 ili 23- valentno polisaharidno cjepivo (PPSV23) i u odraslih osoba u dobi godina koji su primili Prevenar 13 a,b,c Prevenar 13 Prevenar 13 PPSV23 Prevenar 13 Prevenar 13 u odnosu godina godina godina u odnosu na na PPSV23, N= N= N= godina godina GM GM (95% CI) (95% CI) Serotip GMT GMT GMT Omjer Omjer (1.08, 1.73) 1.4 (1.10, 1.78) (0.81, 1.19) 1.1 (0.90, 1.32) (1.07, 1.77) 1.6 (1.19, 2.13) (1.01, 1.80) 1.2 (0.93, 1.62) 6A (1.30, 2.15) 12.1 (8.63, 17.08) 6B (1.24, 2.12) 2.5 (1.82, 3.48) 7F (1.03, 1.79) 2.8 (1.98, 3.87) 9V (1.11, 1.98) 2.9 (2.00, 4.08) (1.16, 2.12) 0.9 (0.64, 1.21) 18C (0.86, 1.47) 1.9 (1.39, 2.51) 19A (1.16, 1.69) 1.9 (1.56, 2.41) 19F (0.87, 1.54) 1.0 (0.72, 1.28) 23F (0.94, 1.84) 5.2 (3.67, 7.33) a Ne-inferiornost je definirana kao donji limit 2-stranog 95% CI za GMR koji je bio veći 0,5. b Statistički značajno veći odgovor definiran je kao donja granica 2-stranog 95% CI za GMR koji je bio veći od 1. c Za serotip 6A, koji je jedinstven za Prevenar 13, statistički značajno veći odgovor definiran je kao donja granica 2-stranog 95% CI za GMR veći od 2. U odraslih osoba u dobi od godine, OPA GMT na Prevenar 13 su bili ne-inferiorni u odnosu na OPA GMT izazvane 23-valentnim polisaharidnim cjepivom za 12 serotipova zajednička za oba cjepiva. Za 9 serotipova, OPA titri su bili statistički značajno veći u osoba koje su primile Prevenar 13. U odraslih osoba u dobi od godina, OPA GMT na svih 13 serotipova u Prevenaru 13 bili su neinferiorni u odnosu na odgovore na Prevenar 13 u odraslih osoba u dobi od godine. Za 9 serotipova, imunološki odgovor bio je povezan s dobi, s odraslim osobama u skupini godina koje su pokazivale statistički značajno veći odgovor u odnosu na osobe od godine. U odraslih osoba 50 godina koje su primile jednu dozu Prevenara 13, OPA titri na serotip 6A bili su značajno veći nego u osoba 60 godina koji su primili jednu dozu 23-valentnog polisaharidnog cjepiva. Jednu godinu nakon cijepljenja s Prevenarom 13 OPA titri su pali u odnosu na vrijednosti nakon 1 mjeseca po cijepljenju, međutim, OPA titri su za sve serotipove ostali viši u odnosu na početne vrijednosti. Odrasle osobe u dobi od godina koje nisu prethodno cijepljene 23-valentnim polisaharidnim cjepivom OPA GMT početne vrijednosti OPA GMT nakon 1 godine po primjeni Prevenara 13 5 do do 1234 Odrasle osobe u dobi od godina koje nisu prethodno 5 do do 733

15 cijepljene 23-valentnim polisaharidnim cjepivom Odrasle osobe koje su prethodno cijepljene 23-valentnim pneumokoknim polisaharidnim cjepivom Uspoređivani su imunološki odgovori na Prevenar 13 i 23-valentno polisaharidno cjepivo u head to head ispitivanju u opdraslih osoba u dobi 70 godina, koji su primili jednu dozu pneumokoknog polisaharidnog cjepiva najmanje 5 godina prije ispitivanja cijepljenja. Tablica 5 uspoređuje OPA GMT, 1 mjesec nakon primljene doze, u odraslih osoba u dobi od 70 godina, cijepljenih jednom dozom Prevenara 13 ili 23-valentnog polisaharidnog cjepiva. Tablica 5 - OPA GMT u odraslih osoba u dobi od 70 godina, cijepljenih pneumokoknim polisaharidnim cjepivom, koji su primili Prevenar 13 ili 23-valentno polisaharidno cjepivo (PPSV23) a,b,c Prevenar 13 N= PPSV23 N= Prevenar OPA GMT titri U odnosu na PPSV23 Serotip OPA GMT OPA GMT GM omjer (95% CI) ,5 (1,17; 1,88) ,1 (0,91; 1,35) ,7 (1,93; 3,74) ,0 (1,55; 2,63) 6A ,6 (7,00; 13,26) 6B ,0 (2,21; 4,13) 7F ,5 (1,07; 2,18) 9V ,0 (1,36; 2,97) ,0 (0,73; 1,33) 18C ,9 (1,42; 2,50) 19A ,8 (1,43; 2,20) 19F ,6 (1,17; 2,06) 23F ,7 (2,69; 5,09) a Ne-inferiornost je definirana kao donji limit 2-stranog 95% CI za GMR koji je bio veći 0,5. b Statistički značajno veći odgovor definiran je kao donja granica 2-stranog 95% CI za GMR koji je bio veći od 1. c Za serotip 6A, koji je jedinstven za Prevenar 13, statistički značajno veći odgovor definiran je kao donja granica 2-stranog 95% CI za GMR veći od 2. U odraslih osoba cijepljenih pneumokoknim polisaharidnim cjepivom najmanje 5 godina prije kliničkog ispitivanja, OPA GMT na Prevenar 13 su bili ne-inferiorni u odnosu na odgovor na 23- valentno polisaharidno cjepivo za svih 12 zajedničkih serotipova. Nadalje, u ovom ispitivanju je pokazan statistički značajno veći OPA GMT za 10 od 12 zajedničkih serotipova. Imunološki odgovori na serotip 6A bili su statistički značajno veći nakon cijepljenja Prevenarom 13, nego nakon 23- valentnog polisaharidnog cjepiva. Nakon jedne godine po cijepljenju s Prevenarom 13 u odraslih osoba u dobi od 70 i više godina koji su cijepljeni 23-valentnim polisaharidnim cjepivom, najmanje 5 godina prije uključivanja u ispitivanje, OPA titri su pali u odnosu na vrijednosti izmjerene 1 mjesec nakon cijepljenja, međutim, OPA titri su za sve serotipove viši u odnosu na početne vrijednosti: OPA GMT početne vrijednosti OPA GMT nakon 1 godine po primjeni Prevenara 13 Odrasle osobe u dobi od 70 godina cijepljene 23-valentnim 9 to to 381

16 polisaharidnim cjepivom najmanje 5 godina prije 5.2 Farmakokinetička svojstva Za cjepiva se ne zahtjeva procjena farmakokinetičkih svojstava. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci za Prevenar 13 ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakologije sigurnosti primjene, toksičnosti pojedinačne i ponovljenih doza, lokalne podnošljivosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari natrijev klorid sukcinatna kiselina polisorbat 80 voda za injekcije Za adjuvans, vidjeti dio Inkompatibilnosti Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. 6.3 Rok valjanosti 3 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u hladnjaku (2 C 8 C). Ne zamrzavati. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 0,5 ml suspenzije za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s čepom klipa (klorobutilna guma bez lateksa) i zaštitnim zatvaračem vrha (izopren brombutilna guma bez lateksa). 1 ili 10 napunjenih štrcaljki sa po 0,5 ml suspenzije za injekciju, sa ili bez priloženih igala, u kutiji Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Tijekom pohrane, može se uočiti bijeli talog i bistri supernatant. Prije izbacivanja zraka iz štrcaljke cjepivo se mora dobro protresti kako bi se dobila homogena bijela suspenzija, i prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo da ne sadrži nikakve čestice i/ili da

17 nema promjene fizikalnih osobina cjepiva. Cjepivo se ne smije koristiti ako sadržaj izgleda drugačije od opisanog. Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Pfizer Croatia d.o.o. Radnička cesta 80, Zagreb 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /10-01/68 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET /DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Lipanj, 2012.