ΚΛΙΝΙΚΟ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ Πρακτικές οδηγίες στους ηπατολόγους διαβάζοντας

Transcript

1 ΚΛΙΝΙΚΟ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ Πρακτικές οδηγίες στους ηπατολόγους διαβάζοντας Τους ορολογικούς δείκτες ιογενών ηπατίτιδων Ευαγγελινή Δήμου Ιατρικό Κέντρο Αθηνών

2 Ηπατίτιδα A B C D E Source of virus Feces Blood/bloodderived body fluids Blood/bloodderived body fluids Blood/bloodderived body fluids Feces Route of transmission Fecal-oral Percutaneous permucosal Percutaneous permucosal Percutaneous permucosal Fecal-oral Chronic infection No Yes Yes Yes No/YES Prevention Immunization Immunization Blood donor screening; risk behaviour modification Immunization; risk behaviour modification Safe drinking water Centers for Disease Control and Prevention: Epidemiology and prevention of viral hepatitis A to E

3 Ο ιός της ηπατίτιδας Α είναι μικρός RNA ιός, ανήκει picornaviridae Προκαλεί σποραδικά κρούσματα και επιδημίες Η νόσος είναι οξεία αυτοπεριοριζόμενη που στους ενήλικες είναι συμπτωματική και ικτερική σε ποσοστό>70% Δεν μεταπίπτει ποτέ σε χρονιότητα Σπάνια η οξεία ηπατική ανεπάρκεια ( 0.1%), σε ασθενείς όμως με υποκείμενη ηπατική νόσο (κυρίως χρονία ηπατίτιδα C) αυξάνει Μπορεί να προκαλεί παρατεταμένη χολόσταση (>12εβδομ) ή να εμφανιστεί με υποτροπιάζουσα μορφή Naiman OV et al. Clin Microbiology Review 2006;19:63-79, Vento S et al. N Engl J Med 1998;338:286, Taylor RM et al. Hepatology 2006;44:

4 Ορολογικοί δείκτες 1. Anti-HAV ολικό, αντίσωμα έναντι HAV (IgG και IgM) 2. Anti-HAV IgG 3. Anti-HAV IgM Anti-HAV IgM+ οξεία νόσο Anti-HAV ολικό + απουσία anti-hav IgM δείχνει ανοσία είτε από παρελθούσα λοίμωξη ή από εμβολιασμό

5 Τίτλος Οξεία ηπατίτιδα Α (HAV) Συμπτώματα Ολικό anti-hav ALT HAVκόπρανα IgM anti-hav Μήνες μετά έκθεση 2 2 4

6 O HBV είναι DNA ιός και ανήκει στην οικογένεια των Hepadnaviridae, WHO: HBV είναι το δεύτερο γνωστό καρκινογόνο 100 φορές πιο μολυσματικός από τον HIV και 10 φορές πιο μολυσματικός από τον HCV Παγκοσμίως εκατομμύρια άνθρωποι έχουν λοίμωξη από τον HBV Είναι υπεύθυνος για θανάτους ετησίως λόγω κίρρωσης ή ηπατοκυτταρικού καρκίνου WHO. Hepatitis B. 2002; Ott, et al. J Pediatr Health Care. 1999;13: CDC. MMWR. 2003;52(RR01):1-33; NIH 11 th Report on Carcinogens, 2004

7 HBsAg (Αντιγόνο Επιφανείας) O πρώτος δείκτης που ανιχνεύτηκε το 1967 HBsAg+ σημαίνει ενεργό λοίμωξη από τον ιό HBsAg+ > 6 μήνες σημαίνει χρονία λοίμωξη Αnti-HBs (Αντίσωμα έναντι του αντιγόνου επιφανείας) Anti-HBs+ δείχνει ανοσία (φυσική ή μετά από εμβολιασμό) και προστασία από επαναλοίμωξη Προστατευτικοί τίτλοι >10 IU/mL Blumberg BS et al. JAMA 1965;191: , Lavanchy D. J Viral Hepat 2004;11:97-107, Bonino F et al. Antivir Therapy 2010;15(Suppl 3):35-44

8 Σημαντικός δείκτης στην χρονία HBV λοίμωξη για Καθορισμό της Φάσης της χρονίας HBV λοίμωξης και της εξέλιξης της νόσου (ΗΚΚ ή απώλεια HBsAg) Παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία με IFN (κανόνες διακοπής) Πρόβλεψη απώλειας του HBsAg μετά διακοπή μακροχρόνιας θεραπείας με NUCs HBsAg cut-off (IU/mL) Πληθυσμός και/ή χρόνος Κλινική σημασία <200 NAIVE Αυτόματη απώλεια του HBsAg <1000 Φυσική πορεία Ανενεργός Φορέας > HBeAg+, 12 ή 24 εβδομάδες υπό IFN Eλάττωση 0.5 log και 1 log HBeAg- 12 και 24 εβδομάδες υπό IFN <1000 HBeAg-, υπό μακροχρόνια αγωγή με NUCs Μη ανταπόκριση στη θεραπεία Μη ανταπόκριση στη θεραπεία Απώλεια HBsAg Hadziyannis A et al. Expert Review 2014; , Brunetto MR et al. Gastroenterology 2010;139(2): , Tseng TC et al. Hepatology 2013;57: , Moucari R at al. Hepatology 2009;49:

9 Anti-HBc (Αντίσωμα έναντι του πυρηνικού αντιγόνου) Έκθεση στον ιό (ενεργό ή παρελθούσα), συνήθως παραμένει θετικό εφ όρου ζωής Anti-HBc IgM (+) Οξεία HBV λοίμωξη Θετικό και σε οξεία ενεργοποίηση χρονίας λοίμωξης Το πυρηνικό αντιγόνο δεν ανιχνεύεται Weber B Expert Rev Mol Diagn 2005;5:75-91, Ray MB et al. Gastroenterology 1976;71: , Kao JH. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2008;2:

10 HBeAg, Αντιγόνο e Η παρουσία του δηλώνει ενεργό λοίμωξη και έντονη μολυσματικότητα Αλλά ενεργό HBV λοίμωξη μπορεί να έχουμε και όταν είναι αρνητικό Anti-HBe, Αντισώματα έναντι του e αντιγόνου Λιγότερο μολυσματική λοίμωξη Η εμφάνισή του μετά την απώλεια του HBeAg συσχετίζεται συνήθως με ύφεση της ηπατικής νόσου Όμως είναι θετικό και σε HBeAg(-) CHB Η εμφάνισή του σε θεραπεία των HBeAg+ με NUCs επιτρέπει τη διακοπή της θεραπείας Kao JH. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2008;2: , Hoofnagle JH. Ann Intern Med 1981;94: , Hadziyannis SJ. Hepatology 2001; Milich D et al. Hepatology 2003;38: , Liaw YF. Lancet 2009;373:582-92

11 Μέτρηση HBV DNA στον ορό Ενεργό ιικό πολλαπλασιασμό Βοηθά στο διαχωρισμό φάσεων της χρονίας CHB Πρόγνωση της νόσου (ανάπτυξη κίρρωση ή ΗΚΚ) Χρήσιμο στην απόφαση για θεραπεία και παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής Liang TJ. Hepatology 2009;49:S13-21, Chen CJ et al. JAMA 2006;295:65-73, Easl guidelines. J Hepatol 2012

12 Οξεία αυτοπεριοριζόμενη HΒV λοίμωξη Συμπτώματα HBeAg HBV DNA anti-hbe Ολικό anti-hbc HBsAg IgM anti-hbc anti-hbs Εβδομάδες μετά έκθεση

13 Οξεία HBV λοίμωξη με μετάπτωση σε χρονία HBV Συμπτώματα HBeAg HBV DNA Ολικό anti-hbc HBsAg IgM anti-hbc Εβδομάδες μετά έκθεση

14 Οξεία HBV λοίμωξη HBsAg+, anti-hbc IgM+, anti-hbs- HBsAg-, Anti-HBc IgM+, anti-hbs- Χρονία HBV λοίμωξη HBsAg + >6 μήνες, anti-hbc+, anti-hbs-, HBsAg+, anti-hbc IgM- Παρελθούσα HBV λοίμωξη HBsAg-, anti-hbc+, anti-hbs+, Εμβολιασμός HBsAg-, anti-hbc -, anti-hbs(+),

15 HBsAg+, anti-hbc-igm +, anti-hbs- Όμως μπορεί HBsAg-, anti-hbc-igm (+), anti-hbs-, φάση παραθύρου ΠΡΟΣΟΧΗ Anti-HBc IgM+ μπορεί να υπάρχει και στην οξεία ενεργοποίηση της χρονίας HBV λοίμωξης Liaw YF et al. Lancet 2009;373:582-92, Villar LM et al. World J Virol 2015;4(4): , Puri P. J Clin Exp Hepatol 2013;3: , Hadziyannis SJ & Vasillopoulos D. Hepatology 2001,

16 HBsAg + >6 μήνες, anti-hbc+, anti-hbs-, anti-hbcigm- Όμως υπάρχουν περιπτώσεις με HBsAg + & anti-hbs+ Συνήθως anti-hbs<10 IU/mL, παροδική εμφάνιση και δείχνουν αδυναμία των αντισωμάτων να εξουδετερώσει τον ιό Οι ασθενείς αυτοί θεωρούνται και αντιμετωπίζονται ως HBsAg+ Tsang TK et al. Dig Dis Sci 1986;31: , Dufour DR, et al. Clin Chem 2000;46:

17 HBsAg-, anti-hbc+, anti-hbs- Ψευδώς αρνητικό Στη φάση παραθύρου της οξείας HBV λοίμωξης (κυρίως IgM) Παρελθούσα λοίμωξη με πτώση των επιπέδων του anti- HBs σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα Λοίμωξη από μεταλλαγμένο HBV (S-mutants, δεν ανιχνεύεται το s με τις υπάρχουσες μεθόδους) Lok AS. Hepatology 2009;50(3)

18 Επανάληψη HBsAg, anti-hbc, HBeAg, anti-hbe, anti-hbs, anti-hbc IgM Αν πάλι μόνο anti-hbc(+) Συνιστάται μία δόση εμβολίου Raimoud G et al. J Hepatol 2008;49: , Lok AS. Hepatology 2009;50(3)

19 Ανιχνεύσιμο HBV DNA στο ήπαρ με ή χωρίς ανιχνεύσιμο HBV DNA στον ορό HBV DNA στον ορό <200 IU/mL Ορολογική διάγνωση anti-hbc+ Anti-HBc+,Anti- HBs+/- Anti-HBc- Raimoud G et al. J Hepatol 2008;49:

20 Σε καταστάσεις ανοσοκαταστολής κίνδυνος ενεργοποίησης της HBV λοίμωξης Εξαρτάται από το είδος της ανοσοκαταστολής και τη διάρκειά της Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):s156-bessone F & Dirchwolf M. World J Hepatol 2016;18(8): S165, Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-22, Cheng AL, et al. Hepatology. 2003;37:

21 HBsAg(+), anti-hbc (+) Ανοσιακή ανοχή HBeAg+ χρονία ηπατίτιδα Ανενεργός φορέας HBeAgχρονία ηπατίτιδα < HBeAg+ HBV DNA HBeAg+ > < 2 x x IU/mL 200,000-2 x 10 9 IU/mL HBeAg-/anti-HBe+ < 2000 IU/mL HBeAg-/anti-HBe+ > 2000 IU/mL ALT HBsAg log10 IU/mL Φυσιολογική/ Ήπιες αλλοιώσεις Μέτρια/σοβαρή φλεγμονή Ήπια ΧΗ Μέτρια ή σοβαρή φλεγμονή Κίρρωση Ανενεργός κίρρωση Κίρρωση EASL guidelines. J Hepatol 2012;57: ,

22 Ανοσολογικής ανοχής HBeAg+ CHB Ανενεργού HBsAg Φορέα HBeAg- CHB HBsAg- HBsAg HBeAg HBsAg log10 IU/mL Anti-HBe + + +/- Anti-HBc Anti-HBs /- ALT κφ Κφ ή κφ Κφ HBV DNA > 20,000 IU/mL > 20,000 IU/mL < 2000 IU/mL > 2000 IU/mL* Μη ανιχνεύσιμ Ιστολογία Κφ ή ήπια Ενεργό Κφ Ενεργό Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828, EASL guidelines. J Hepatol 2012;57:

23 Ο ιός της ηπατίτιδας D είναι ελλειμματικός RNA ιός και χρειάζεται τον HBV για να προκαλέσει μόλυνση Μοναδικό μέλος της οικογένειας των δέλτα ιών, είναι ο μικρότερος ιός που μολύνει τον άνθρωπο 5% των ασθενών με χρονία HBV λοίμωξη έχουν συλλοίμωξη και από τον ιό της ηπατίτιδας D ( ) Η χρονία συλλοίμωξη έχει ταχύτερη έκβαση σε κίρρωση και ρήξη της αντιρρόπησης σε σχέση με την χρονία HBV μονολοίμωξη Rizzetto M et al. Gut 1977;18: , Sureau C. J Hepatol 2016;64:S , Hughes SA et al. Lancet 2011;378:73-8, Manesis EK et al. J Hepatol 2013;59: , Buti M et al. J Vir Hepat 2011;18:

24 HDV Ag (Δέλτα αντιγόνο) Η παρουσία του δηλώνει οξεία λοίμωξη. Ανίχνευση στον ορό και στο ήπαρ Anti-HD IgG Έκθεση στον ιό (ενεργό ή παρελθούσα), εξέταση εκλογής για διάγνωση Anti-HD IgM Η παρουσία του δηλώνει οξεία λοίμωξη, μπορεί να είναι θετικό και σε χρονία λοίμωξη, όπου συσχετίζεται με ενεργότητα της νόσου Hughes SA et al. Lancet 2011; 378:73-78, Romeo R et al. World J Hepatol 2015;7: , Romeo R et al. Pros One 2014;9, Wedemeyer H et al. Clin Liver Diseas 2014;6(2), Wranke A et al. J Hepatol 2013;58:S178

25 HDV-RNA ποσοτική PCR στον ορό Δείκτης ενεργού ιικού πολλαπλασιασμού, έλεγχος αποτελεσματικότητας της θεραπείας HDV-RNA ποιοτική PCR στον ορό Επιβεβαίωση διάγνωσης (προσοχή μπορεί να είναι ψευδώς αρνητική αν η μέθοδος που χρησιμοποιείται δεν είναι κατάλληλη για όλους τους γονοτύπους) Hughes SA et al. Lancet 2011; 378:73-78, Romeo R et al. World J Hepatol 2015;7: , Romeo R et al. Pros One 2014;9, Wedemeyer H et al. Clin Liver Diseas 2014;6(2), Zachou K et al. Liver Intern 2009;

26 Συλλοίμωξη HBV και HDV Οξεία HBV Οξεία HDV 95% κάθαρση Πιο συχνά οξεία ηπατική ανεπάρκεια HDV επιλοίμωξη Χρονία HBV Οξεία HDV 90% χρονία Πιο σοβαρή ηπατική νόσο

27 HDV HBV Hughes SA et al. Lancet 2011; 378:73-78, Romeo R et al. World J Hepatol 2015;7: ,

28 Hughes SA et al. Lancet 2011; 378:73-78, Romeo R et al. World J Hepatol 2015;7: ,

29 Δείκτες HBV/HDV συλλοίμωξη HDV επιλοίμωξη HBsAg + + HBV DNA + +/- Anti-HBc IgM + - HDV RNA + + Anti- HD IgM + (παροδικό) + (επιμένει) Anti- HD IgG + (χαμηλοί τίτλοι) + (υψηλοί τίτλοι) Hughes SA et al. Lancet 2011; 378:73-78, Romeo R et al. World J Hepatol 2015;7: ,

30 Δείκτες HBV/HDV συλλοίμωξη HDV επιλοίμωξη Χρονία HDV λοίμωξη HBsAg Υψηλοί τίτλοι HBV DNA + +/- +/- Anti-HBc IgM HDV RNA Anti- HD IgM Anti- HD IgG Hughes SA et al. Lancet 2011; 378:73-78, Romeo R et al. World J Hepatol 2015;7: ,

31 Ο ιός της ηπατίτιδας C είναι RNA ιός, που ανήκει στην οικογένεια των flaviviridae, ανακαλύφθηκε το % του πληθυσμού παγκοσμίως πάσχει από χρονία HCV λοίμωξη Η οξεία HCV λοίμωξη είναι συνήθως υποκλινική και μεταπίπτει στο 70% σε χρονιότητα Ο HCV είναι αίτιο χρονίας ηπατικής νόσου και θνησιμότητας από κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνο Choo QL et al. Science 1989;244: , Gower E et al. J Hepatol 2014;61:S45-57, Westbrook RH. J Hepatol 2014;61:S58-68

32 Anti-HCV Δείχνουν έκθεση στον ιό (ενεργό ή παλαιά λοίμωξη) Δεν παρέχουν προστασία από επαναλοίμωξη Δεν μπορούν να διαχωρίσουν την οξεία από τη χρονία λοίμωξη HCV RNA στον ορό (PCR cut-off 15 IU/mL) Δείχνει ενεργό ιικό πολλαπλασιασμό και επιβεβαιώνει την ενεργό λοίμωξη Παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία EASL guidelines for hepatitis C. April 2015, AASLD guidelines for hepatitis C 2015

33 Assay Method IU/mL Conv Factor (copies/ml) Dynamic Range (IU/mL) FDA Approved Amplicor HCV Monitor Manual RT-PCR ,000 Y Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 Versant HCV RNA 3.0 Assay LCx HCV-RNA Quantitative Assay SuperQuant Cobas Taqman HCV Test RealTime Semiautomated RT-PCR Semiautomated bdna signal amplification Semiautomated RT-PCR Semiautomated RT-PCR Semiautomated real time PCR Semiautomated RT-PCR , ,700,000 Y ,630,000 N ,470,000 N NA 43-69,000,000 Y NA ,000,000 N Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49: , S. Chevaliez et al. World J Gastro 2007;13; J Scott et al. JAMA 2007;297; A. Caliendo et al. J Clin Microbiol 2006;44. Y

34 Οξεία αυτοπεριοριζόμενη HCV λοίμωξη Έκθεση Συμπτώματα +/ HCV RNA Anti-HCV (EIA-III) ALT Μήνες Χρόνος μετά την έκθεση Χρόνια

35 Τίτλοι Οξεία HCV λοίμωξη με πρόοδο σε χρονία λοίμωξη Συμπτώματα +/- anti- HCV HCV RNA ALT Normal Έτη Μήνες Χρόνος μετά έκθεση

36 Νόσος Anti-HCV HCV RNA Οξεία HCV + + Κλινική εικόνα Οξεία HCV πρώιμη - + Επανέλεγχος anti-hcv Χρονία HCV + + Χρονία HCV - + Λήψη ανοσοκαταστολής, Μεταμόσχευση, HIV, Αιμοκάθαρση Ιαθείσα HCV λοίμωξη + - Επανάληψη HCV RNA σε 4-6 μήνες Σε μωρά έως 18 μηνών από HCV+ μητέρα + - Επανάληψη HCV RNA σε 6-12 μήνες Ψευδώς θετικό + - Επανάληψη HCV RNA σε 4-6 μήνες Gany MG. Hepatology 2009

37 Το πιο κοινό αίτιο οξείας ικτερική ηπατίτιδας (ανακαλύφθηκε το 1980) Ο ιός της ηπατίτιδας Ε είναι μικρός RNA ιός χωρίς εξωτερικό περίβλημα Έχει 4 γονότυπους, που προκαλούν δύο διαφορετικές μορφές νόσου Hoofnagle JH et al. N Engl J Med 2012;367: , Wedemeyer H et al. Gastroenterology 2012;142: , Debing Y et al. J Hepatol 2016;, Dalton HR et al. Dig Diseas 2016;34:

38 Λοίμωξη από γονότυπο 1, 2 Επικρατούν στην Ασία, Αφρική, Μεξικό και προκαλούν επιδημίες ή σποραδικές μορφές οξείας ηπατίτιδας Μετάδοση κοπρο-στοματική οδός διαμέσω μολυσμένου νερού Προσβάλλει άντρες ετών Είναι οξεία ικτερική αυτό-περιοριζόμενη ηπατίτιδα Σε έγκυες γυναίκες η θνησιμότητα 10-25%, από οξεία ηπατική ανεπάρκεια, ή ανάπτυξη επιπλοκών της εγκυμοσύνης εκλαμψία ή αιμορραγία Οξεία λοίμωξη σε ασθενείς με υποκείμενη ηπατική νόσο, προκαλεί ρήξη της αντιρρόπησης και θάνατο (70% σε ασθενείς με κίρρωση) Kumar AS et al. J Hepatol 2007;46: , kamar N et al. Lancet 2012;379: , Debing Y et al. J Hepatol 2016;in press,

39 Λοίμωξη από γονότυπο 3,4 Ζωονόσος (χοίροι, θηράματα) Μετάδοση από λήψη κρέατος μολυσμένου ζώου, μόλυνση του νερού, μεταγγίσεις αίματος Συνήθως ασυμπτωματική λοίμωξη, μόνο 5% αναπτύσσει οξεία ηπατίτιδα Προσβάλλει άντρες μέσης ηλικίας Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (μετά μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, HIV, λήψη ανοσοκατασταλτικών) προκαλεί χρονία νόσο, με ταχεία εξέλιξη προς κίρρωση Kumar AS et al. J Hepatol 2007;46: , kamar N et al. Lancet 2012;379: , Debing Y et al. J Hepatol 2016;in press, Mansuy JM et al. Hepatology 2016;63: , Davern TJ et al. Gastroenterol 2011;23: , Kamar N et al. N Engl J Med 2008;358:811-60

40 Anti-HEV IgG Έκθεση στον ιό (παλαιά ή πρόσφατη) Anti-HEV IgM Οξεία λοίμωξη Η ευαισθησία των εμπορικά διαθέσιμα μεθόδων ποικίλει HEV RNA στα κόπρανα Οξεία λοίμωξη, αν θετικό >6 μήνες χρονία λοίμωξη HEV RNA στον ορό Οξεία λοίμωξη, αν θετικό >6 μήνες χρονία λοίμωξη

41 Dalton HR et al. Dig Diseas 2016;34:

42 Anti-HEV IgM Anti-HEV IgG - + (χαμηλοί τίτλοι) HEV RNA στον ορό HEV RNA κόπρανα + (αυξανόμενοι τίτλοι) ,kamar N et al. Lancet 2012;379:

43 HEV RNA (serum) Έλεγχος για χρονία ηπατίτιδα Ε μόνο σε ανοσοκατεσταλμένους και κυρίως μετά από μεταμόσχευση Τα αντισώματα μπορεί να είναι θετικά ή αρνητικά. Απαιτείται έλεγχος για HEV RNA (+ για διάστημα >6 μήνες). Χρονία ηπατίτιδα Ε μόνο σε ανοσοκατεσταλμένους και κυρίως σε μεταμοσχευμένους, Wedemeyer H et al. Gastroenterology 2012;142: , Debing Y et al. J Hepatol 2016;, Dalton HR et al. Dig Diseas 2016;34: , Kamar N et al. Lancet 2012;379:

44 Α Οξεία ικτερική ηπατίτιδα Β Χρονία λοίμωξη σε ανοσοκατεσταλμένους C Φαρμακευτική ηπατίτιδα συνήθως ικτερική D Νευρολογικές βλάβες Ε Διάφορα συμπτώματα kamar N et al. Lancet 2012;379:

45 Η κλινική έκφραση της λοίμωξης από τις ιογενείς ηπατίτιδες (Α-Ε) ποικίλει από την οξεία αυτοπεριοριζόμενη νόσο έως την εμφάνιση χρονίας ηπατοπάθειας με επιπλοκές Οι ορολογικοί δείκτες σε συνδυασμό με μοριακούς δείκτες βοηθούν στη διάγνωση, στη σταδιοποίηση της νόσου και στη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων Απαιτείται υψηλή υποψία και προσεκτική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων γιατί υπάρχουν πάντα εξαιρέσεις στους κανόνες

46