- H 2 O O - Σχήµα 1. Σχηµατισµός β-υδροξυκαρβονυλικής και α-ακόρεστης καρβονυλικής ένωσης και ο ρόλος της κατάλυσης (όξινης ή βασικής).

Transcript

1 Aldo A 1 ΑΛ ΟΛΙΚΗ ΑΝΤΙ ΡΑΣΗ Γενικά. Ως αλδολική χαρακτηρίζεται η αντίδραση µεταξύ µιας καρβονυλικής ένωσης η οποία υπό τη µορφή ενόλης ή ενολικού ιόντος επιδρά ως πυρηνόφιλο επί µιας δεύτερης καρβονυλικής ένωσης η οποία έχει το ρόλο του ηλεκτρονιόφιλου. Το αρχικό προϊόν µιας τέτοιας αντίδρασης είναι µια β-υδροξυκαρβονυλική ένωση, γενικά, και ειδικά για την ακεταλδεΰδη η ένωση είναι η αλδόλη (εµπειρική ονοµασία) που έδωσε το όνοµα στο είδος αυτό των αντιδράσεων (Σχήµα 1). δ - δ + + ηλεκτρονιüφιλο πυρηνüφιλο αλδüλη (β-υδροξυκαρβονυλικþ) καρβονυλικþ ενüλη α-ενüνη Σχήµα 1. Σχηµατισµός β-υδροξυκαρβονυλικής και α-ακόρεστης καρβονυλικής ένωσης και ο ρόλος της κατάλυσης (όξινης ή βασικής). Σε αρκετές περιπτώσεις, ιδίως όταν χρησιµοποιηθεί θέρµανση για τη διεξαγωγή της αντίδρασης, η αλδόλη δεν είναι το τελικό προϊόν, καθώς αφυδατώνεται προς ακόρεστη καρβονυλική ένωση (α-ενόνη), η οποία είναι συνήθως το σταθερό τελικό προϊόν. Η αλδολική αντίδραση µαζί µε την ακολουθούσα αφυδάτωση της αρχικής αλδόλης συχνά αναφέρεται και ως αλδολική συµπύκνωση, επειδή συνολικά αποβάλλεται ένα µόριο νερού. (Σχήµα 1). Η καθ αυτό αλδολική αντίδραση αναφέρεται και ως αλδολική προσθήκη. Η αλδολική προσθήκη καταλύεται τόσο από οξέα όσο και από βάσεις. Η όξινη κατάλυση αφορά το καρβονύλιο δέκτη (ηλεκτρονιόφιλο) το οποίο ενεργοποιείται µε πρωτονίωση από το πρωτικό οξύ ή µε σύµπλεξη εάν το οξύ είναι ewis. Η βασική κατάλυση αφορά την πυρηνόφιλη ενόλη η οποία µε αποπρωτονίωση µετατρέπεται στο ενολικό ανιόν το οποίο είναι κατά πολύ καλύτερο πυρηνόφιλο (Σχήµα 1). Σηµαντικό χαρακτηριστικό των αλδολικών αντιδράσεων είναι η εύκολη γενικά αναστρεψιµότητά τους, καθώς είναι ελάχιστα εξώθερµες ως αντιδράσεις, και σε αρκετές

2 Aldo A 2 περιπτώσεις είναι και ενδόθερµες όπως π.χ. ο διµερισµός της ακετόνης (Σχήµα 2). Ο στερεοχηµικός συνωστισµός στη β-θέση της παραγόµενης αλδόλης θεωρείται ότι είναι ο κύριος λόγος της αναστρεψιµότητας. 2 οξý Þ βüση ÄG = -2,4 Κcal mol -1 2 οξý Þ βüση ÄG = +1,9 Κcal mol -1 Σχήµα 2. καταλυτική αλδολική προσθήκη είναι εν γένει εύκολα αναστρέψιµη. Εάν η αλδολική προσθήκη γίνει όχι καταλυτικά αλλά µε προσθήκη προσχηµατισµένου ενολικού ιόντος (τυπικά σε µη υδατικό περιβάλλον) παρατηρείται εν γένει αύξηση του εξώθερµου χαρακτήρα. Αυτό αποδίδεται στην αυξηµένη χηλική σύµπλεξη του µεταλλικού αντισταθµιστικού κατιόντος µε το προϊόν αλδόλη. Η σηµασία της σύµπλεξης του µεταλλικού κατιόντος αποδεικνύεται από το ότι όταν το κατιόν είναι µη συµπλεκτικό, όπως π.χ. το ογκώδες οργανικό σουλφόνιο κατιόν TAS (τρις διµεθυλαµινο σουλφόνιο) η αλδολική προσθήκη δεν πραγµατοποιείται σε υπολογίσιµο βαθµό επειδή τότε είναι µια ενδόθερµη αντίδραση (Σχήµα 3). S( 2 N) 3 C TF δεν σχηìατßζεται i C TF i αλδολικü σýìπλοκο Σχήµα 3. Η αλδολική ισορροπία επηρεάζεται από τη φύση του κατιόντος του ενολικού άλατος. Στις αλδολικές συµπυκνώσεις όπου η αρχική αλδολική ισορροπία είναι συζευγµένη µε την αφυδάτωση της αλδόλης προς α-ενόνη, οι αποδόσεις σε α-ενόνη είναι αυξηµένες ακόµη και σε περιπτώσεις όπου η καθ αυτό αλδολική προσθήκη δεν ευνοείται. Η σταθερότητα του συζυγιακού καρβονυλικού συστήµατος του τελικού προϊόντος παρασύρει τις ισορροπίες προς τα δεξιά (Σχήµα 4).

3 Aldo A 3 ακετüνη ìεσιτυλοκετüνη ισοφορüνη φορüνη Σχήµα 4. Η δηµιουργία συζυγιακών ακόρεστων καρβονυλικών ενώσεων κάνει την πολυσυµπύκνωση της ακετόνης θερµοδυναµικά ευνοϊκή συνολικά. Στερεοχηµεία της αλδολικής προσθήκης. Οι δηµιουργούµενες β-υδροξυκαρβονυλικές ενώσεις µπορεί να περιέχουν µέχρι δυο νέα στερεογονικά κέντρα στις θέσεις α- και β-, ανάλογα µε τη δοµή των αντιδρώντων, δηλαδή ανάλογα µε το αν οι άνθρακες των αντιδρώντων που θα βρεθούν στις θέσεις α- και β- της αλδόλης είναι προχειρικοί άνθρακες ή όχι (Σχήµα 5). α β C 3 προχειρικü προχειρικü καρβονýλιο C 3 προχειρικþ ìεθυλενοìüδα * * * δυο στερεοϊσοìερεßò αλδüλεò (ρακεìικü ìßγìα) τýσσεριò στερεοϊσοìερεßò αλδüλεò (δýο ρακεìικü ìßγìατα) Σχήµα 5. Μέχρι δυο νέα χειρικά κέντρα δηµιουργούνται κατά την αλδολική προσθήκη. Η σχετική στερεοχηµεία των κέντρων α- και β- της αλδόλης προσδιορίζεται µε χρήση των στερεοχηµικών προθεµάτων anti και syn της ονοµατολογίας Masamune. Η σύµβαση ορίζει ότι δυο υποκαταστάτες προσδιορίζονται ως anti εάν ευρίσκονται σε αντίθετες πλευρές του επιπέδου της εκτεταµένης (αντιπαράλληλης, zig-zag) κύριας αλυσίδας του µορίου. Στην αντίθετη περίπτωση ορίζονται ως syn (Σχήµα 6).

4 Aldo A 4 Ξ syn-αλδüλη θρεο- αλδüλη Ξ anti-αλδüλη ερυθρο-αλδüλη Σχήµα 6. Η σχετική στερεοχηµεία στις θέσεις α- β- των αλδολικών ενώσεων (εικονίζεται ένα εναντιοµερές σε προβολές Μasamune και Fischer). Η syn-anti ονοµατολογία εφαρµόζεται συνήθως χωρίς προβλήµατα, όµως, όπως και όλα τα άλλα συστήµατα απεικόνισης σχετικής στερεοχηµείας, βασίζεται στην επιλογή µιας κύριας αλυσίδας για το µόριο που πρόκειται να ονοµασθεί. Επειδή αυτό δεν είναι πάντα προφανές σε µερικές περιπτώσεις η εφαρµογή της ονοµατολογίας έχει ένα χαρακτηριστικό αυθαιρεσίας. Σε τέτοιες περιπτώσεις καταφεύγει κανείς στο χαρακτηρισµό της δοµής σύµφωνα µε το σύστηµα απόλυτης στερεοχηµείας κατά C.I.P, δηλαδή αρκείται στη γραφική απεικόνιση της δοµής χωρίς την απόδοση στερεοχηµικού προθέµατος. Είναι αναγκαίο εδώ να τονισθεί ότι στη βιβλιογραφία επικρατεί γενικά σύγχυση στην ονοµασία των διαστερεοµερών αλδολών εξ αιτίας της αυθαίρετης (λανθασµένης) χρήσης της ονοµατολογίας ερυθρο / θρεο εκ µέρους αρκετών συγγραφέων. Η συγκεκριµένη ονοµατολογία δηµιουργήθηκε για το σύστηµα προβολών κατά Fischer (καλυπτική διαµόρφωση της κύριας αλυσίδας και όχι αντιπαράλληλα διαβαθµισµένη όπως ορίζει το σύστηµα Masamune). Η εφαρµογή της ονοµατολογίας ερυθρο / θρεο θα έπρεπε να γίνεται όπως φαίνεται στο σχήµα 6, ειδάλλως να αποφεύγεται η χρήση της. Κινητικός και θερµοδυναµικός έλεγχος της αλδολικής προσθήκης. Syn anti διαστερεοεκλεκτικότητα. Οι syn και anti αλδόλες που προκύπτουν από προσθήκη προχειρικών καρβονυλικών ενώσεων σε αλδεΰδες, είναι ενώσεις µε διαφορετικό ενεργειακό περιεχόµενο (ως διαστερεοµερή) και συνεπώς αναµένεται να προκύπτουν σε άνισες ποσότητες, κατ αρχήν, είτε η αλδολική αντίδραση γίνεται υπό συνθήκες που αποκαθιστούν θερµοδυναµική ισορροπία µεταξύ τους είτε όχι. Επειδή η ενεργειακή διαφορά µεταξύ των syn και anti ισοµερών συνήθως είναι σχετικά µικρή είναι επίσης µικρή και η διαστερεοεκλεκτικότητα που προκύπτει (θερµοδυναµική προτίµηση του ενός ή του άλλου ισοµερούς στο µίγµα των προϊόντων). Η κυκλοπεντανόνη π.χ. µε διάφορες απλές αλδεΰδες (Σχήµα 7) δίνει αλδόλες µε µικρή προτίµηση για το anti ισοµερές.

5 Aldo A 5 Ειδικά µε την πιβαλική αλδεΰδη (=tbu) λόγω του αυξηµένου όγκου της t-βουτυλοµάδας δίνει αισθητά αυξηµένο ποσοστό anti αλδόλης. + C K/ C 3 25 C + anti syn = C 3 57 : 43 = ipr 68 : 32 =tbu 87 : 13 Σχήµα 7. Η δοµή της αλδεΰδης έχει µικρή σχετικά επίδραση στην σύσταση του θερµοδυναµικού αλδολικού µίγµατος. Η θερµοδυναµική εξισορρόπηση των αλδολικών προϊόντων ευνοείται από την αύξηση της θερµοκρασίας καθώς και τους παρατεταµένους χρόνους αντίδρασης, όπως είναι άλλωστε αναµενόµενο. Την εξισορρόπηση επίσης ευνοούν οι πολικοί πρωτικοί διαλύτες, καθώς και η παρουσία µεταλλικών κατιόντων µε µεγάλη ικανότητα σχηµατισµού χηλικών συµπλόκων µε την αλδόλη π.χ. Mg 2+, Zn 2+ κ.α. Επειδή οι αλδολικές αντιδράσεις έχουν γενικά χαµηλές ενέργειες ενεργοποίησης, πραγµατοποιούνται γρήγορα ακόµα και σε πολύ χαµηλές θερµοκρασίες (π.χ - 78 C). Έτσι είναι σχετικά εύκολο να παραληφθούν αλδόλες σε χαµηλή θερµοκρασία ακόµα και ύστερα από πολύ σύντοµους χρόνους αντίδρασης (π.χ. µερικών λεπτών). Τέτοιες συνθήκες καθυστερούν την θερµοδυναµική εξισορρόπηση του µίγµατος των αλδολών, ενώ αντίθετα ευνοούν την εκδήλωση της κινητικής διαστερεοεπιλογής των προϊόντων (κινητικά ελεγχόµενη αντίδραση). Το κινητικό µίγµα αλδολών µπορεί να έχει πολύ διαφορετική σύσταση από αυτή του θερµοδυναµικού µίγµατος, όπως φαίνεται στο σχήµα 8 όπου καταγράφεται η σύσταση του αλδολικού µίγµατος συναρτήσει του χρόνου αντίδρασης µεταξύ 2,2,5-τριµεθυλο κυκλοπεντανόνης και ισοβαλεριανικής αλδεΰδης. Στα αρχικά στάδια της αντίδρασης το κύριο προϊόν είναι η syn αλδόλη κινητικό προϊόν ενώ µε την πάροδο του χρόνου εγκαθίσταται ισορροπία η οποία ευνοεί το anti προϊόν (θερµοδυναµικό προϊόν). Εάν αυξηθεί το ποσοστό της µεθανόλης στο µίγµα των διαλυτών η θερµοδυναµική εξισορρόπηση διευκολύνεται και σε διαλύτη καθαρή µεθανόλη οι αλδόλες βρίσκονται σε θερµοδυναµική ισορροπία ήδη από τα πρώτα στάδια της αντίδρασης.

6 Aldo A 6 (±) + C K, TF/ 25 C (±) + syn (±) anti συγκýντρωση anti syn xρüνοò σε min Σχήµα 8. Μεταβολή της σύστασης ενός αλδολικού µίγµατος συναρτήσει του χρόνου κατά την αντίδραση της αλδολικής προσθήκης. Ανάλογη µετάπτωση από κινητικό σε θερµοδυναµικό έλεγχο µπορεί να διαπιστωθεί και µε µεταβολή της θερµοκρασίας της αντίδρασης ενώ ο χρόνος αντίδρασης διατηρείται σταθερός (συνήθως µερικά λεπτά). Η αντίστροφη αλδολική αντίδραση (αλδολική διάσπαση ή και ρετροαλδολική αντίδραση) σε αλκαλικό περιβάλλον οδηγεί στο σχηµατισµό της αρχικής αλδεΰδης (γενικά του καρβονυλικού ηλεκτρονιόφιλου) και του ενολικού ανιόντος της κετόνης (πυρηνόφιλο). Εκτός βεβαίως από αυτά που προέρχονται από τις απλές µεθυλοκετόνες τα ενολικά εµφανίζουν cis trans ισοµέρεια περί τον διπλό δεσµό και µάλιστα τα δυο ισοµερή µπορούν να αλληλοµετατρέπονται µέσω της (κοινής) κετονικής µορφής (Σχήµα 9). Η κάθε µια από τις µετατροπές αυτές γίνεται µε διαφορετική ταχύτητα και το συνολικό αποτέλεσµα είναι η εκάστοτε παρατηρούµενη κινητική εκλεκτικότητα προς την µια ή την άλλη αλδόλη.

7 Aldo A 7 C cis-ενολικü C syn-αλδολικü κετüνη anti-αλδολικü διüσπαση διüσπαση trans-ενολικü Σχήµα 9. Οι ισορροπίες µιας θερµοδυναµικής αλδολικής αντίδρασης. Έχει διαπιστωθεί ότι η κινητική εκλεκτικότητα είναι γενικά υψηλότερη από τη θερµοδυναµική, και ότι συνήθως η εξισορρόπηση µειώνει την κινητική εκλεκτικότητα που επιτυγχάνεται αρχικά. Συνεπώς η εξισορρόπηση γενικά αποφεύγεται και αυτό επιτυγχάνεται µε διατήρηση της θερµοκρασίας στο κατάλληλο χαµηλό επίπεδο, µε έλεγχο του χρόνου αντίδρασης και µε τη χρήση απρωτικών διαλυτών (π.χ. TF). Ακόµα καλύτερα αποτελέσµατα επιτυγχάνονται µε διαχωρισµό της αντίδρασης σε δυο διακριτά βήµατα : Σχηµατισµό του ενολικού ιόντος αρχικά (και µε την επιθυµητή cis-trans γεωµετρία) και αντίδρασή του ακολούθως µε την αλδεΰδη, πάντοτε σε συνθήκες που δεν ευνοούν την εξισορρόπηση. Αυτού του είδους οι αλδολικές λέγονται και κατευθυνόµενες αλδολικές επειδή ακριβώς η δοµή της παραγόµενης αλδόλης προσδιορίζεται από τη δοµή του ενολικού αντιδραστηρίου η οποία µε τη σειρά της έχει καθοριστεί κατά την χωριστή ελεγχόµενη αντίδραση παρασκευής του. Η χηµική συµπεριφορά ενός ενολικού ανιόντος εξαρτάται σε µεγάλο βαθµό από τη φύση του αντισταθµιστικού κατιόντος και κυρίως από τη συµπλεκτική του ικανότητα µε τα άτοµα οξυγόνου. Οργανικά κατιόντα όπως τετρααλκυλαµµώνια και τριαλκυλοσουλφόνια θεωρούνται ότι σταθεροποιούν το αρνητικό φορτίο του οξυγόνου αποκλειστικά µε ιοντικό τρόπο και δεν έχουν ευρεία χρησιµότητα καθώς αφήνουν τόσο το ενολικό όσο και το αλδολικό ανιόν ελεύθερα (ασύµπλεκα-γυµνά ανιόντα) κάτι το οποίο δεν είναι επιθυµητό στις ελεγχόµενες αλδολικές αντιδράσεις. Από τα αλκαλιµέταλλα και τις αλκαλικές γαίες τα i + και Μg 2+ εµφανίζουν σηµαντική ικανότητα οµοιοπολικής σταθεροποίησης του ανιόντος οξυγόνου και χρησιµοποιούνται ευρέως, ιδίως το i +.

8 Aldo A 8 Ο οµοιοπολικός χαρακτήρας του δεσµού Μ Ο αυξάνει ακόµη περισσότερο µε τα µέταλλα της τρίτης οµάδας, και τα βορικά παράγωγα των ενολικών είναι ουσιαστικά οµοιοπολικές ενώσεις και χρησιµοποιούνται ευρύτατα στις σύγχρονες αλδολικές συνθέσεις. Τα αντίστοιχα παράγωγα µε Si (ενολικοί σιλυλαιθέρες) επίσης βρίσκουν εφαρµογές στην αλδολική αντίδραση και θα εξετασθούν χωριστά γιατί εµφανίζουν ιδιαιτερότητες που οφείλονται κυρίως στο µειωµένο µεταλλικό χαρακτήρα του ατόµου του πυριτίου. Ενολικά άλατα του λιθίου και µαγνησίου. Εκλεκτικός σχηµατισµός τους και αλδολικές προσθήκες. Κινητική και θερµοδυναµική οξύτητα. Τα λιθιοενολικά διαφέρουν από τα οργανολιθιακά αντιδραστήρια κατά το ότι το λίθιο θεωρείται ότι είναι συνδεδεµένο σαφώς µε το οξυγόνο και όχι µε το άτοµο του α-άνθρακα της καρβονυλικής ένωσης (δεν είναι γνωστές α-λιθιοκαρβονυλικές ενώσεις). Το ίδιο ισχύει και για το Mg ενώ για διάφορα στοιχεία µεταπτώσεως το ενολικό µπορεί να έχει χαρακτήρα η 3 συµπλόκου. Άλλα µέταλλα πάλι, όπως ο Ηg, έχουν βρεθεί ότι σχηµατίζουν σαφώς δεσµό στον α-άνθρακα (π.χ. α-υδραργυρίωση των κετονών) (Σχήµα 10). M M gx A B Γ Σχήµα 10. οµή των ενολικών διάφορων µετάλλων Α) πρώτης και δεύτερης οµάδας Β) στοιχεία µεταπτώσεως Γ) α-υδραργυρο κετόνες. Στα διαλύµατά τους τα ενολικά του λιθίου βρίσκονται ως δι- τετρα- ή εξαµερή ή και ανώτερα συσσωµατώµατα ( 2 C=Ci) x ανάλογα µε την συµπλεκτική ικανότητα του διαλύτη, ο οποίος τυπικά είναι ένας αιθέρας όπως διαιθυλαιθέρας, τετραϋδροφουράνιο(tf), διµεθοξυαιθάνιο (DME) κ.λ.π. είτε µίγµατα αυτών µε υδρογονάνθρακες όπως βενζόλιο, τολουόλιο, πεντάνιο κ.λ.π. Αυτή ακριβώς η ικανότητα για ολιγοµερισµό περιπλέκει την εξαγωγή συµπερασµάτων από τη µελέτη της σχέσης δοµής- δραστικότητας, καθώς δεν είναι γνωστή επακριβώς η δοµή του δραστικού πυρηνόφιλου που συµµετέχει κάθε φορά στις αντιδράσεις. Για την ονοµασία των στερεοϊσοµερών ενολικών χρησιµοποιείται µια παραφθορά του συστήµατος (Ε) / (Ζ) κατά την οποία το αρνητικά φορτισµένο οξυγόνο έχει µέγιστη προτεραιότητα ανεξάρτητα από το είδος του γειτονικού υποκαταστάτη. Η ανάγκη για την τροποποίηση της επίσηµης ονοµατολογίας προέρχεται από το γεγονός ότι όµοιας στερεοχηµείας ενολικά δρουν µε όµοιο τρόπο και είναι επιθυµητό να ονοµάζονται όµοια κάτι το οποίο δεν εξασφαλίζεται στην ονοµατολογία C.I.P. (Σχήµα 11).

9 Aldo A 9 M M i (Z) (E) (Z) Z(0) E(0) ìολονüτι i< C cis trans Σχήµα 11. Για την ονοµασία στερεοϊσοµερών ενολικών στο αρνητικό οξυγόνο αποδίδεται µεγίστη προτεραιότητα. Τα σύµβολα που χρησιµοποιούνται είναι τα ίδια (Ε) / (Ζ) είτε Ε(Ο) / Ζ(Ο) για να εµφαίνεται η αναφορά στο οξυγόνο. Επίσης χρησιµοποιείται και η ονοµατολογία cis- trans πάλι µε αναφορά στο άτοµο οξυγόνου. Παρουσία ενός δότη πρωτονίου τα ενολικά έχουν τη δυνατότητα να µετατραπούν στην αντίστοιχη καρβονυλική ένωση και µέσω αυτής στα διάφορα δυνατά ισοµερή τους (στερεοϊσοµερή Α,Β και συντακτικά ισοµερή Γ, σχήµα 12). i i A cis ενολικü B trans ενολικü ix X ix X ix X ix X cis ενüλη κετüνη trans ενüλη X ix i X ix Γ ακραßο ενολικü ακραßα ενüλη Σχήµα 12. Οι ισορροπίες των ισοµερών ενολικών της βουτανόνης καταλυόµενες από ένα δότη πρωτονίων ΗΧ. Η πρωτονίωση ενός ενολικού µπορεί να γίνει στο οξυγόνο και να δώσει την ενόλη (που είναι το συζυγές οξύ του) είτε στον άνθρακα οπότε παράγει την κετόνη (πρωτονιωµένη). οθέντος επαρκούς χρόνου, ή µε θέρµανση, είτε και µε τα δυο εγκαθίσταται µια θερµοδυναµική ισορροπία στην οποία το κάθε ισοµερές ενολικό αντιπροσωπεύεται στο µίγµα ανάλογα µε τη θερµοδυναµική σταθερότητά του. Για τη βουτανόνη του σχήµατος 12 επί παραδείγµατος οι

10 Aldo A 10 αναλογίες είναι περίπου Α:Β:Γ 7:2:1. Τα πιο υποκατεστηµένα στο διπλό δεσµό παράγωγα είναι τα σταθερότερα και µεταξύ αυτών το Α (cis ενολικό) έχει τη µικρότερη στερεοχηµική παρεµπόδιση επειδή οι ογκωδέστεροι υποκαταστάτες ευρίσκονται σε trans θέσεις κατ αναλογία µε ένα trans αλκένιο. Οι διάφορες ενολικές ισορροπίες του σχήµατος 12 δεν εγκαθίστανται µε την ίδια ταχύτητα επειδή η πρωτονίωση στο µεν οξυγόνο γίνεται ταχύτατα στον άνθρακα όµως γίνεται σχετικά αργά, και είναι αυτή ακριβώς που προκαλεί (µέσω της κετόνης) την ισοµερίωση. Ώστε η ισοµερίωση των ενολικών σε χαµηλή θερµοκρασία και µε αποκλεισµό πηγών πρωτονίου µπορεί να αποφευχθεί σε µεγάλο βαθµό και το ενολικό να διατηρηθεί δοµικά ανέπαφο. Θεωρώντας τις ισορροπίες του σχήµατος 12 είναι προφανές ότι ένα ενολικό µπορεί να δηµιουργηθεί µε αποπρωτονίωση της σχετικής κετόνης χρησιµοποιώντας µια βάση ix ισχυρότερη απ ότι το ίδιο το ενολικό που θα προκύψει. Για να επιτευχθεί ποσοτική αποπρωτονίωση της κετόνης θα πρέπει η βάση να είναι επαρκώς ισχυρή, δηλαδή θα πρέπει το pkα του οξέος ΗΧ (συζυγούς της βάσης ix) να είναι µερικές τουλάχιστον µονάδες υψηλότερο από το pkα της κετόνης. Μια τυπική κετόνη έχει pkα της τάξεως του 20 και έχει βρεθεί ότι πολύ κατάλληλα για την αποπρωτονίωση είναι τα λιθιοαµίδια του τύπου in 2 των οποίων το συζυγές οξύ (η ελεύθερη αµίνη ΗΝ 2 ) έχει pkα της τάξεως του 35. Αυτή η διαφορά των 15 λογαριθµικών µονάδων είναι επαρκής για την ποσοτική αποπρωτονίωση όλων των καρβονυλικών ενώσεων µε όξινα α-υδρογόνα. Η αποπρωτονίωση (α-υδρογόνων) µιας κετόνης είναι απλώς η ανάδροµη αντίδραση της πρωτονίωσης όπως φαίνεται και στο σχήµα 12 για τη βουτανόνη. Όπως ηδη αναφέρθηκε η µετακίνηση πρωτονίου από άτοµο άνθρακα είναι µια σχετικά αργή αντίδραση. Ο λόγος γι αυτό είναι ότι το καρβανιόν που προκύπτει σταθεροποιείται αλληλεπιδρώντας µε το καρβονύλιο. Αυτό έχει σαν συνέπεια την αλλαγή του υβριδισµού του από sp 3 σε sp 2 και τη δηµιουργία του επιπέδου ενολικού ιόντος. Η σηµαντική αυτή αναδιοργάνωση της δοµής στη περιοχή του καρβονυλίου είναι µια διεργασία που απαιτεί και σηµαντική ενέργεια ενεργοποίησης. Σε αντίθεση, η διακίνηση πρωτονίου από και προς άτοµο οξυγόνου δεν προκαλεί ουσιώδη µετακίνηση ηλεκτρονικής πυκνότητας προς άλλη θέση, επειδή το φορτίο παραµένει ουσιαστικά εκεί που δηµιουργείται δηλαδή στο ηλεκτραρνητικό οξυγόνο. Οι µεταβατικές καταστάσεις που οδηγούν από την κετόνη στο κάθε ισοµερές ενολικό (Σχήµα 12 και 13) είναι διαφορετικής δοµής και σταθερότητας και σ αυτές συµµετέχει και η βάση ix η οποία δέχεται το πρωτόνιο. Εάν η βάση είναι αρκετά ογκώδης (π.χ. inipr 2 ) τότε ο στερεοχηµικός συνωστισµός που δηµιουργεί στις ΜΚ µεγεθύνει τις ενεργειακές διαφορές και άρα και τις διαφορές στην ταχύτητα σχηµατισµού των προϊόντων. Το µίγµα των στερεοϊσοµερών ενολικών που προκύπτει τα περιέχει σε αναλογίες που καθορίζονται από τις ταχύτητες σχηµατισµού, δηλαδή είναι ένα κινητικό µίγµα το οποίο µπορεί να είναι και εντελώς διαφορετικό από το θερµοδυναµικό. Το κάθε είδος πρωτονίου (ετεροτοπικά πρωτόνια) εµφανίζεται να αποσπάται µε διαφορετική ταχύτητα και αυτό ονοµάζεται και κινητική οξύτητα του κάθε πρωτονίου, σε αντιδιαστολή µε τη συνήθη έννοια της οξύτητας η οποία προσδιορίζεται σε συνθήκες ισορροπίας και είναι η θερµοδυναµική οξύτητα.

11 Aldo A 11 ΜΚ Α ΜΚ Β ΜΚ Γ Ε i i B i Γ A εξýλιξη τηò αντßδρασηò Σχήµα 13. Η ογκώδης βάση in 2 σχηµατίζει τα ισοµερή ενολικά µε διαφορετικές ταχύτητες: το ασταθέστερο Γ, είναι το κινητικά προτιµώµενο. Για τη δοµή των µεταβατικών καταστάσεων αποπρωτονίωσης θεωρείται ότι ισχύει το µοντέλο Ireland του εξαµελούς δακτυλίου όπου το µέταλλο (i) συµπλέκεται ταυτόχρονα µε το άζωτο της βάσης και το οξυγόνο της κετόνης (Σχήµα 14). Ο εξαµελής δακτύλιος θεωρείται ότι µοιάζει µε ένα κυκλοεξάνιο και η κινητική στερεοεπιλογή ενολικού ερµηνεύεται µε βάση τις στερεοχηµικές αλληλεπιδράσεις των διάφορων υποκαταστατών. Έτσι, το trans ενολικό σχηµατίζεται µέσω ΜΚ στην οποία το µεθύλιο της θέσης 3 βρίσκεται σε ισηµερινή θέση, αποφεύγοντας τους i i Α 1,2 τüση 2 N + N trans N i 2 N + i cis 1,3-διαξονικÞ τüση N i Et 2 N + i ακραßο Σχήµα 14. Μοντέλο Ireland για τη στερεοεκλεκτική αποπρωτονίωση κετόνης (στο συγκεκριµένο παράδειγµα βουτανόνης), από ογκώδη βάση λιθιοαµιδίου, in 2.