ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ (PCOS)

Transcript

1 ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ (PCOS) Γ. ΜΑΣΤΟΡΑΚΟΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΜΟΝΑΔΑ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΡΕΤΑΙΕΙΟΝ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

2 PCOS: Κριτήρια διάγνωσης - Υπερανδρογονισμός - Λιγότεροι των 8 κύκλων τους τελευταίους 12 μήνες - Αποκλεισμός άλλων υπερανδρογονικών καταστάσεων (ΣΥΕ, υπερπρολακτιναιμία, όγκοι, κλπ)

3

4 Ehrmann D.A., 2005, NEJM 352:

5

6 Ο ρόλος της ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ

7 -Αυξημένη φωσφορυλίωση της σερίνης: - του υποδοχέα της ινσουλίνης: αντίσταση στην ινσουλίνη

8 PCOS ΙΝΣΟΥΛΙΝΙΚΗ ΑΝΤΟΧΗ ΥΠΕΡΙΝΣΟΥΛΙΝΑΙΜΙΑ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ NIDDM ΑΡΤΗΡΙΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Relationship between Insulin Resistance and Atherosclerosis (Wild 1997, modified)

9 ΘΕΡΑΠΕΙΑ

10 Ehrmann D.A., 2005, NEJM 352:

11 PCOS AITHMATA: ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ: ΔΑΣΥΤΡΙΧΙΣΜΟΣ, ΑΚΜΗ ΚΥΚΛΟΣ ΥΠΕΡΒΑΡΟ ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΙΣΜΟΣ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ [ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ] ΕΦΗΒΗ

12 ΑΙΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Παχυσαρκία και Μεταβολικό σύνδρομο Δασυτριχισμός, Ακμή και Υπερανδρογονισμός Καταμήνιος κύκλος και ωοθυλακιορρηξία

13 ΠΩΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΙ ; Αλλαγές τρόπου ζωής Φαρμακευτική αγωγή

14 ΠΩΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΙ ; Αλλαγές τρόπου ζωής Φαρμακευτική αγωγή

15 ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟΝ ΤΡΟΠΟ ΖΩΗΣ Η παχυσαρκία Ηυπερλιπιδαιμία Η κατανάλωση καπνού: επιδείνωση της ινσουλινοαντοχής στο Σ.Δ. 2 με διέγερση της παραγωγής ανδρογόνων. ΑΣΚΗΣΗ Σωστή ενημέρωση και εκπαίδευση του ασθενούς.

16 Self-monitoring and Percentage Change in Initial Body Mass Index at Month 6 for Participants Treated With Behavior Therapy Combined With Sibutramine or Placebo Berkowitz, R. I. et al. JAMA 2003;289:

17 ΠΩΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΙ ; Αλλαγές τρόπου ζωής Φαρμακευτική αγωγή

18 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ OBESITY HYPERINSULINEMIA Sibutramine Orlistat metformin troglitazone pioglitazone rosiglitazone darglitazone HIRSUTISM Flutamide, Finasteride Spironolactone COCs / CPA, Drospirenone

19 ΑΙΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Παχυσαρκία και Μεταβολικό σύνδρομο Δασυτριχισμός, Ακμή και Υπερανδρογονισμός Καταμήνιος κύκλος

20 Μείωση βάρους σε 539 παχύσαρκους εφήβους με orlistat Chanoine et al, 2005, JAMA 293:

21 82 έφηβοι ετών με BMI Berkowitz et al, 2003, JAMA 289:

22 ΑΙΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Παχυσαρκία και Μεταβολικό σύνδρομο Δασυτριχισμός, Ακμή και Υπερανδρογονισμός Καταμήνιος κύκλος

23 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΙΝΣΟΥΛΙΝΑΙΜΙΑΣ ΔΙΓΟΥΑΝΙΔΕΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ (Glucophage) ΘΕΙΑΖΟΛΙΔΙΝΕΔΙΟΝΕΣ ΤΡΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ (Resulin) ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ (Actos) ΡΟΖΙΓΛΙΤΑΖΟΝΗ (Avandia)

24 Ρύθμιση της γλυκαιμίας : Η ινσουλίνη αναστέλλει την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ και διεγείρει την πρόσληψη γλυκόζης από το μυ Ηπαρ Γλυκόζη Μυς Ινσουλίνη Πάγκρεας

25 Μειωμένη έκκριση της ινσουλίνης και αντίσταση στην ινσουλίνη Ηπαρ Γλυκόζη Μυς Ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη Ινσουλίνη Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Πάγκρεας Μυϊκή αντίσταση στην ινσουλίνη

26 Σημεία δράσης των κυριοτέρων αντιδιαβητικών δισκίων Ηπαρ Γλυκόζη? Μυς Μετφορμίνη Ινσουλίνη Πάγκρεας

27 Δυσανεξία στη γλυκόζη σε παχύσαρκες έφηβες Arslanian et al, 2002, JCEM 87:

28 Μετφορμίνη σε παχύσαρκες έφηβες με PCOS Arslanian et al, 2002, JCEM 87:

29 Μετφορμίνη σε γυναίκες με PCOS Pasquali et al, 2000, JCEM 85:

30 ΑΙΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Παχυσαρκία και Μεταβολικό σύνδρομο Δασυτριχισμός, Ακμή και Υπερανδρογονισμός Καταμήνιος κύκλος

31 Αναστολή παραγωγής ανδρογόνων από την ωοθήκη - αντισυλληπτικά - ανάλογα GnRH

32 Αναστολή της δράσης των ανδρογόνων - αντιανδρογόνα (οξεική κυπροτερόνη, φλουταμίδη, σπειρονολακτόνη) - αναστολείς της 5α-αναγωγάσης (φιναστερίδη)

33 Diane 35 vs. Diane 35 και φιναστερίδη σε δασυτριχισμό M. Tartagni et al, Fertility and Sterility 2000, 73:

34 Φλουτaμίδη σε μη παχύσαρκες έφηβες με PCOS Ibanez et al, 2000, JCEM, 85:

35 ΑΙΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Παχυσαρκία και Μεταβολικό σύνδρομο Δασυτριχισμός, Ακμή και Υπερανδρογονισμός Καταμήνιος κύκλος

36 ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΕΜΜΗΝΟΥ ΡΗΣΗΣ COCs ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΩΟΘΗΚ. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΜΕΙΩΣΗ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ EE Pg SHBG (Ηπατική δράση) ΑΚΜΗ ΔΑΣΥΤΡΙΧΙΣΜΟΣ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ ΩΟΘΗΚΙΚΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ (ΜΕΣΩ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΩΝ)

37 PCOS και ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΔΙΣΚΙΑ - απλά αντισυλληπτικά δισκία - αντισυλληπτικά δισκία με αντιανδρογόνο δράση - αντισυλληπτικά δισκία και επιβάρυνση του μεταβολισμού των λιπιδίων και των υδατανθράκων

38 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΑ ΠΡΟΦΙΛ ΠΡΟΦΙΛ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ, ΔΡΟΣΠΙΡΕΝΟΝΗΣ ΔΡΟΣΠΙΡΕΝΟΝΗΣ ΚΑΙ ΚΑΙ ΑΛΛΩΝ ΑΛΛΩΝ ΣΥΝΘΕΤΙΚΩΝ ΣΥΝΘΕΤΙΚΩΝ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΩΝ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΩΝ (+) (+) (+) - (+) Ανδρογονι Ανδρογονι -κή κή δράση δράση (+) (+) Αντιανδρο Αντιανδρο -γονική γονική δράση δράση Νοργεστιμάτη Νοργεστιμάτη (κύριος κύριος μεταβολίτης μεταβολίτης levonorgestrel levonorgestrel) Levonorgestrel Levonorgestrel - (+) (+) + Gestodene Gestodene - - (+) (+) - - Γλυκο Γλυκοκορτικοει κορτικοει -δής δής δράση δράση - + Dienogest Dienogest - + Desogestrel Desogestrel (δραστικός δραστικός μεταβολίτης μεταβολίτης 3-ketodesogestrel ketodesogestrel) - + Οξική Οξική κυπροτερόνη κυπροτερόνη + + Δροσπιρενόνη Δροσπιρενόνη + + Προγεστερόνη Προγεστερόνη Αντιαλατο Αντιαλατο - κορτικοει κορτικοειδής δής δράση δράση Προγεστα Προγεσταγονική γονική δράση δράση

39 DROSPIRENONE

40 Σχηματικό διάγραμμα των φαρμακολογικών και πιθανών κλινικών επιδράσεων της αλατοκορτικοειδούς και αντιαλατοκορτικοειδούς δράσης

41 Drospirenone σε γυναίκες με δασυτριχισμό Guido et al, 2004, JCEM, 89:

42 Yasmin σε γυναίκες με PCOS Palep-Singh et al, 2004, J of Family Planning and Rep. Health Care, 30:

43 COC CYPROTERONE ACETATE

44 PCOS και ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΔΙΣΚΙΑ - απλά αντισυλληπτικά δισκία - αντισυλληπτικά δισκία με αντιανδρογόνο δράση - αντισυλληπτικά δισκία και επιβάρυνση του μεταβολισμού των λιπιδίων και των υδατανθράκων

45 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ (1) EE 2 /Desogestrel vs EE 2 /Cyproterone acetate σε νεαρές γυναίκες με PCOS Mastorakos et al, 2006, Fertility and Sterility 85:

46 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ (2) - Πριν τη θεραπεία: μέτρηση ορμονικού προφίλ, λιπιδαιμικού προφίλ, OGTT - Μετά 12 μήνες θεραπεία: μέτρηση ορμονικού προφίλ, λιπιδαιμικού προφίλ, OGTT Mastorakos et al, 2002, Fertility and Sterility 77:

47 EE 2 /Desogestrel vs EE 2 /Cyproterone acetate σε έφηβες με PCOS Mastorakos et al, 2002, Fertility and Sterility 77:

48 EE 2 /Desogestrel vs EE 2 /Cyproterone acetate σε έφηβες με PCOS Mastorakos et al, 2002, Fertility and Sterility 77:

49 240 * TOTAL CHOLESTEROL (mg/dl) * * * * * CA D * ns EE 2 /Desogestrel vs EE 2 /Cyproterone acetate σε έφηβες με PCOS TIME (months) HDL CHOLESTEROL (mg/dl) * * * * * CA D * * ns LDL CHOLESTEROL (mg/dl) CA D * * ns TIME (months) TIME (months) Mastorakos et al, 2002, Fertility and Sterility 77:

50 140 Triglyceride level (mg/dl) * * CA D * * ns EE 2 /Desogestrel vs EE 2 /Cyproterone acetate σε έφηβες με PCOS Time (mo) ATH 1 TOTAL/HDL CHOLESTEROL D CA ns ATH 2 LDL/HDL CHOLESTEROL CA D ns TIME (months) TIME (months) Mastorakos et al, 2002, Fertility and Sterility 77:

51 EE 2 /Desogestrel EE 2 /Cyproterone acetate Mastorakos et al, 2006, Fertility and Sterility 85:

52 ΣΥΓΚΡΙΣΗ

53 Μετφορμίνη έναντι EE/Οξεικής Κυπροτερόνης σε μη παχύσαρκες γυναίκες με PCOS Morin-Papunen et al, 2003, JCEM 88:

54 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ

55 ADOLESCENCE LEAN PCOS OBESE HIRSUTISM INSULIN RESISTANCE MILD SEVERE MILD SEVERE Simple COCs Drospirenone Cyproterone acetate Lifestyle changes Sibutramine Orlistat Metformin

56 DIET, EXERCISE and LIFESTYLE CHANGES in THE TREATMENT OF PCOS George MASTORAKOS Professor of Endocrinology ENDOCRINOLOGY UNIT 2nd Dpt of OBSTETRICS AND GYNECOLOGY ARETAIEION HOSPITAL ATHENS UNIVERSITY MEDICAL SCHOOL

57 The basket called PCOS Obesity or PCOS gene trait related?

58 What we see in PCOS:

59 PCOS and OBESITY Obese patients Yildiz et al, JCEM 2008

60 PCOS and OBESITY Pasquali R, 1985, In: Adolescence in Females. C. Flamigni, S.Venturoli, J.R. Givens, Eds.: Year Book Medical Publisher. Chicago, IL.

61 PCO INSULIN RESISTANCE HYPERINSULINEMIA DYSLIPEDEMIA HYPERTENSION OBESITY NIDDM ATHEROSCLEROSIS CVD Relationship between Insulin Resistance and Atherosclerosis (Wild 1997, modified)

62 Biological variation of insulin resistance in PCOS V. Jayagopal et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87:

63 Screening of hyperinsulinemia/insulin resistance in teenage PCOS Palmert MR et al, 2002, JCEM 87:

64 PCOS and OBESITY Pasquali R, 1985, In: Adolescence in Females. C. Flamigni, S.Venturoli, J.R. Givens, Eds.: Year Book Medical Publisher. Chicago, IL.

65 OVULATION and OBESITY in PCOS The Thessaloniki ESHRE consensus Human Reprod. 2008

66 Pasquali R, 2006, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1092: (2006).

67 WHAT to TREAT

68 Ehrmann D.A., 2005, NEJM 352:

69 PCOS DEMANDS: THERAPEUTIC GOALS: HIRSUTISM, ACNE MENSES OBESITY HYPERANDROGENISM OVULATION METABOLIC ABNORMALITIES [DIABETES MELLITUS DYSLIPEDEMIA] YOUNG WOMAN

70 HOW to DO it Diet, Exercise, Lifestyle changes Pharmaceutical intervention

71 LIFESTYLE CHANGES Hypocaloric diet hyperlipidemia Smoking: aggravates insulin resistance in DM2 via stimulation of androgen production. Exercise Inform and educate the patient

72 QUALITY OF LIFE Jones et al, Human Rep. Update 2008

73 QUALITY OF LIFE Hahn et al, Eur. J. of Endocr.

74 82 obese young women; BMI BEHAVIORAL treatment: 4.0 % decrease in BMI in 6 months Berkowitz et al, JAMA 2003

75 HOW to DO it Diet

76 Self-monitoring and Percentage Change in Initial Body Mass Index at Month 6 for Participants Treated With Behavior Therapy Combined With Sibutramine or Placebo Berkowitz, R. I. et al. JAMA 2003;289:

77 GLUCOSE vs. PROTEINS Kasim-Karakas et al Am. J. Cl. Nutrition 2007

78 24 wks LOW-CARBOHYDRATE KETOGENIC DIET PCOS-Q score Mavropoulos et al, Nutrition and Metabolism 2005

79 WEIGHT LOSS and CRP in PCOS Moran et al, JCEM 2007

80 HOW to DO it Diet Pharmaceutical intervention

81 PHARMACEUTICAL INTERVENTION OBESITY HYPERINSULINEMIA Sibutramine Orlistat Metformin troglitazone pioglitazone rosiglitazone darglitazone HIRSUTISM Flutamide, Finasteride Spironolactone COCs / CPA, Drospirenone

82 Anti-obesity drugs - orlistat: a non-absorbable drug which inhibits the intestinal absorption of of fatty acids. - sibutramine belongs to to the SSRI family (selective serotonin reuptake inhibitors).

83 82 YOUNG WOMEN; BMI Berkowitz et al, JAMA 2003

84 Weight reduction of 539 obese young women by orlistat Chanoine et al, JAMA 2005

85 DEMANDS AND THERAPEUTIC GOALS Obesity and Metabolic abnormalities Hirsutism, Acne and hyperandrogenism Menstrual cycle

86 METFORMIN

87 Sites of antidiabetic activity intestin acarbose glitazones glycemia metformin insulin soulfonylureas

88 3 months metformin treatment in obese PCOS Arslanian et al, JCEM 2002

89 Metformin in PCOS women Pasquali et al, JCEM 2000

90 Metformin in obese PCOS Arslanian et al, JCEM 2002

91 METFORMIN in TEENAGE PCOS De Leo et al Human Reprod. 2006

92 However,

93 Metformin and lifestyle modification in obese PCOS Only weight loss improved menses Tang et al, 2006, Human Reproduction

94 HYPOCALORIC DIET plus PLACEBO, METFORMIN, FLUTAMIDE and MET plus FLUTAMIDE Gambineri et al, JCEM 2006

95 METFORMIN effective only in OBESE PCOS Trolle et al, Human Reprod. 2007

96 METFORMIN in OBESE and MORBIDLY OBESE (ROLE of INCREASED DOSE) Harborne et al, JCEM 2005

97 EXANATIDE

98

99 METFORMIN and/or EXANATIDE in PCOS Elkind-Hirsch et al, JCEM 2008

100 HOW to DO it Exercise

101 EXERCISE: The good news

102

103 EXERCISE: The bad news

104

105

106

107 STRUCTURED EXERCISE vs. HYPOCALORIC HYPERPROTEIC DIET Palomba et al, Human Reprod. 2007

108 STRUCTURED EXERCISE in PCOS Vigorito et al JCEM 2007

109 HYPOCALORIC DIET with and without EXERCISE in OBESE PCOS In overweight and obese women with PCOS, the addition of aerobic or combined aerobic resistance exercise to an energy-restricted diet improved body composition but had no additional effect on improvements in cardiometabolic, hormonal, and reproductive outcomes relative to diet alone. Thomson et al, JCEM 2008

110 THERAPEUTIC ALGORITHM (to be discussed )

111

112 YOUNG WOMEN LEAN PCOS OBESE HIRSUTISM INSULIN RESISTANCE MILD SEVERE MILD SEVERE Simple COCs Drospirenone Cyproterone Acetate (Metformin) Lifestyle Sibutramine Orlistat Lifestyle Metformin