Αντώνης Φανουριάκης. Κλινική Ρευματολογίας, Κλινικής Ανοσολογίας και Αλλεργίας ΠΑΓΝΗ. Αθήνα, 26/09/2015

Transcript

1 Nευροψυχιατρική νόσος Αντώνης Φανουριάκης Κλινική Ρευματολογίας, Κλινικής Ανοσολογίας και Αλλεργίας ΠΑΓΝΗ Αθήνα, 26/09/2015

2 Ερωτήματα Τί σημαίνει «νευροψυχιατρικός ρ ψ χ ρ ς ΣΕΛ (ΝΨΣΕΛ)»; Είναι μια ενιαία οντότητα; Σπουδαιότητα των διαφορετικών κλινικών συνδρόμων Παθογένεση Παράγοντες κινδύνου Πώς μπορούμε να είμαστε σίγουροι ότι μία νευροψυχιατρική συνδρομή «οφείλεται στο ΣΕΛ»; Μοντέλα απόδοσης (attribution models) Βασικές αρχές διερεύνησης και θεραπείας Πόσο χρήσιμη είναι η MRI; Βασικές θεραπευτικές επιλογές Οδηγίες EULAR

3 Ερωτήματα Τί σημαίνει «νευροψυχιατρικός ρ ψ χ ρ ς ΣΕΛ (ΝΨΣΕΛ)»; Είναι μια ενιαία οντότητα; Σπουδαιότητα των διαφορετικών κλινικών συνδρόμων Παθογένεση Παράγοντες κινδύνου Πώς μπορούμε να είμαστε σίγουροι ότι μία νευροψυχιατρική συνδρομή «οφείλεται στο ΣΕΛ»; Μοντέλα απόδοσης (attribution models) Βασικές αρχές διερεύνησης και θεραπείας Πόσο χρήσιμη είναι η MRI; Βασικές θεραπευτικές επιλογές Οδηγίες EULAR

4 Εστιακά ΚΝΣ Νευροψυχιατρικός ΣΕΛ ΠΝΣ Αγγειακό εγκεφαλικό Πολλαπλή μονονευρίτιδα επεισόδιο Κρίσεις «Ε» Πολυνευροπάθεια Arthritis Rheum, 1999;42 Χορεία Μυελοπάθεια Διάχυτα Άσηπτη μηνιγγίτιδα Απομυελινωτικό σύνδρομο Κεφαλαλγία Οξεία συγχυτική κατάσταση Ψύχωση Διαταραχή διάθεσης Αγχώδης συνδρομή Γνωσιακή δυσλειτουργία Κρανιακή νευροπάθεια Αυτόνομη νευροπάθεια Πλεξοπάθεια Guillain Barre Μυασθένεια Κάθε σύνδρομο περιλαμβάνει ορισμό, διαγνωστικά κριτήρια και τρόπο προσέγγισης. Παράγοντες αποκλεισμού και συσχέτισης

5 1οπαθής ή 2οπαθής ΝΨΣΕΛ ; ΝΨΣΕΛ Arthritis Rheum, 1999;42 1οπαθής Απόδοση στην ίδια τη νόσο 2οπαθής Απόδοση σε άλλα αίτια (μεταβολικές διαταραχές, λοιμώξεις, φαρμακεύτικες παρενέργειες κτλ) < 40% > 60% Κοορτή «Λητώ»: 41% Κοορτή «Λητώ»: 41%

6 Πόσο συχνός είναι ο ΝΨΣΕΛ; ; Εξαρτάται από το πως τον ορίζουμε ασθενείς Κριτήρια ACR (seizures, psychosis): 6.4% Κριτήρια ACR + εκδηλώσεις SLEDAI: 10.2% ACR + SLEDAI + SLICC: 28.7% ACR + SLEDAI + SLICC + ελάσσονες εκδηλώσεις (πρακτικά όλα...): 38.6% Borowoy A, et al. Semin Arthritis Rheum, 2012;42:179

7 Παθοφυσιολογία Βασικοί μηχανισμοί 1) Διαταραγμένος αιματοεγκεφαλικός φραγμός 2) Αντινευρωνικά αντισώματα (anti NMDAR) Κυκλοφορούντα Ενδορραχιαία 3) Μικροαγγειοπάθεια (apl) 4) Κυτταροκίνες Hanly J, Nat Rev Rheumatol, 2014; Faust T, et al. Proc Natl Acad Sci 2010;107, 18569

8 Το μέγεθος του προβλήματος Κακή ποιότητα ζωής/ λειτουργικότητα Αυξημένη ανεργία Hanly J, et al. Arthritis Care Res 2008;59: Aυξημένη θνητότητα Σημαντικό κόστος Average annual total costs per SLE patient Zirkzee E, et al. Lupus 2014; 23, NPSLE damage Zhu T, et al. Rheumatology 2009;48:564 68

9 Παράγοντες κινδύνου για εκδήλωση ΝΨΣΕΛ Κοορτή «Λητώ» Γενικευμένη ενεργότητα νόσου εκτός του ΚΝΣ/ΠΝΣ SLEDAI 6 62% Παρουσία apls AEE 35% Κρίσεις «Ε» Χορεία Προηγηθείσα μείζονα ΝΨ εκδήλωση στο παρελθόν Κρίσεις «Ε» 24% Γνωσιακή δυσλειτουργία Any: 78% Bertsias G, et al. Ann Rheum Dis 2010;69: ; Pamfil C, Fanouriakis A, et al. Rheumatology 2015 Jan 30. pii: keu482

10 46 ασθενείς με ΣΕΛ 46 controls Κεφαλαλγία Αγχώδης διαταραχή Ήπια γνωσιακή δυσλειτουργία (< 3 γνωστικά πεδία) Πολυνευροπάθεια χωρίς ηλεκτροφυσιολογική τεκμηρίωση ME Ειδικότητα ΝΨΣΕΛ ΧΩΡΙΣ 46% 93% Ainiala H, et al. Arthritis Care Res 2001;45:

11 Tο παράδειγμα της κεφαλαλγίας Υπάρχει πραγματικά η «κεφαλαλγία λύκου» (lupus headache); 1) Παρόμοια συχνότητα με το γενικό πληθυσμό 1732 ασθενείς με ΣΕΛ 308 ασθενείς με κεφαλαλγία (17.8%) 26 (1.5%) με κεφαλαλγία λύκου (SLEDAI 2K) (γνώμη ιατρού) 2) Απουσία σαφούς παθογενετικού μηχανισμού... there is a need to btt better dfi define isolated dlupus headache and to reach consensus on whether it is truly a stand alone manifestation of NPSLE Mitsikostas D, et al. Brain 2004;127: Hanly J, et al. Arthritis Rheum 2013;65:

12 Ερωτήματα Τί σημαίνει «νευροψυχιατρικός ρ ψ χ ρ ς ΣΕΛ (ΝΨΣΕΛ)»; Είναι μια ενιαία οντότητα; Σπουδαιότητα των διαφορετικών κλινικών συνδρόμων Παράγοντες κινδύνου Πώς μπορούμε να είμαστε σίγουροι ότι μία νευροψυχιατρική συνδρομή «οφείλεται στο ΣΕΛ»; Μοντέλα απόδοσης (attribution models) Βασικές αρχές διερεύνησης ης και θεραπείας Πόσο χρήσιμη είναι η MRI; Βασικ ς θεραπευτικές επιλογές Οδηγίες EULAR

13 Απόδοση ΝΨ συνδρομής στο ΣΕΛ Δεν υπάρχει «χρυσός κανόνας» Gold standard d παραμένει η «γνώμη ώ του ιατρού» (physician i judgment) Διεπιστημονική προσέγγιση (multidisciplinary approach) Ανίχνευση παραγόντων κινδύνου για ΝΨΣΕΛ (EULAR risk factors) MRI CSF άλλες διαγνωστικές πράξεις Προσπάθειες για δημιουργία μοντέλων απόδοσης (attribution models) Απαραίτητη η σύγκριση με το gold standard

14 Μοντέλα απόδοσης (attribution models) Ποιούς παράγοντες λαμβάνουν υπόψη; Σημασία Παράδειγμα Χρονικό σημείο ΝΨ εκδήλωσης Ισχυρότερη συσχέτιση για εκδηλώσεις που συμβαίνουν ταυτόχρονα με ήκοντά στη διάγνωση του ΣΕΛ 1) Ψύχωση σε ασθενή με νεοδιαγνωσμένο ΣΕΛ και νεφρίτιδα 2) Κρίσεις Ε στην παδική ηλικία και Dx ΣΕΛ 15 χρόνια μετά Τύπος εκδήλωσης Αποκλεισμός «ήπιων» εκδηλώσεων Παράγοντες αποκλεισμού ή συσχέτισης Η ύπαρξή τους αποκλείει ή μειώνει την πιθανότητα απόδοσης στο ΣΕΛ 1. Κεφαλαλγία 2. Αγχώδης διαταραχή 1) Οξεία σύγχυση 3. Ήπια γνωσιακή και λοίμωξη ΚΝΣ δυσλειτουργία 4. Πολυνευροπάθεια 2) Κρίσεις Ε και χωρίς ΗΦ τεκμηρίωση παλαιό τραύμα Hanly J, et al. Arthritis Rheum 2007;5: ; Hanly J, et al. Arthritis Care Res 2008;59: ; Bortoluzzi A, et al. Rheumatology 2014 Oct 21. pii: keu384

15 Μοντέλα απόδοσης (attribution models) Σκορ 6 Ευαισθησία 83% Ειδικότητα 71% Bortoluzzi A, et al. Rheumatology 2014 Oct 21. pii: keu384

16 Το Ιταλικό μοντέλο στην κοορτή «Λητώ» Ανεξάρτητη η επαλήθευση ROC analysis 242 ΝΨ εκδηλώσεις 136 1οπαθής ΝΨΣΕΛ 106 2οπαθής Όλες οι εκδηλώσεις Ελάσσονες Μείζονες Fanouriakis A, Bertsias G, Boumpas D, unpublished observations

17 Ερωτήματα Τί σημαίνει «νευροψυχιατρικός ρ ψ χ ρ ς ΣΕΛ (ΝΨΣΕΛ)»; Είναι μια ενιαία οντότητα; Σπουδαιότητα των διαφορετικών κλινικών συνδρόμων Παθογένεση Παράγοντες κινδύνου Πώς μπορούμε να είμαστε σίγουροι ότι μία νευροψυχιατρική συνδρομή «οφείλεται στο ΣΕΛ»; Μοντέλα απόδοσης (attribution models) Βασικές αρχές διερεύνησης και θεραπείας Πόσο χρήσιμη είναι η MRI; Οδηγίες EULAR και καθημερινή κλινική πράξη

18 ΝΨΣΕΛ και MRI εγκεφάλου Πιθανά ευρήματα 74 ασθενείς με NPSLE 1. Εστιακές βλάβες σήματος λευκής ουσιας (WMHIs, 49%) ή λευκής και φαιάς ουσίας (5%) 2. Συρρέουσες, μεγάλες βλάβες λευκής ουσίας 3. Διάχυτες φλοιώδεις βλάβες φαιάς ουσίας (12%) 4. Φυσιολογικά ευρήματα (42%) Ως 58% σε άλλες μελέτες Luyendijk L, et al. Arthritis Rheum 2011;63:722 73; Toledano P, et al. Autoimmun Rev. 2013;12:

19 Βλάβες λευκής ουσίας στο ΝΨΣΕΛ: The UBO story σήμασετ2 σε / FLAIR Υποφλοιώδη και περικοιλιακή λευκή ουσία και μετωπιαίο βραγματικό λοβό βό(70 80%) Συχνότητα 50 60% όλων των ασθενών με ΝΨΣΕΛ αλλά και 18 40% των μη ΝΨ ασθενών με ΣΕΛ χωρίς συσχέτιση με συγκεκριμένη ΝΨ εκδήλωση Παρούσες και σε φυσιολογικά άτομα μέσης ηλικίας Appenzeller. Ann Neurol. 2008

20 Μκρέ βλάβες λευκής ουσίας και κίνδυνος για ΑΕΕ και θάνατο Γενικός πληθυσμός 1884 ενήλικες, ετών Χωρίς προηγούμενο ΑΕΕ Follow up 14.5 έτη Σχετικός κίνδυνος για ΑΕΕ 3.5 για βλάβες <3 mm μόνο 8.6 για βλάβες <3 και >3 mm Σχετικός κίνδυνος για θάνατο σχετιζόμενο με ΑΕΕ 3.0 για βλάβες <3 mm μόνο 7.0 για βλάβες β <3 και >3 mm Windham BG, et al. Ann Intern Med. 2015;163:22

21 Είναι πάντα απαραίτητη η MRI επί πιθανού ΝΨΣΕΛ; Οι οδηγίες EULAR ως οδηγός ΑΕΕ Κρίσεις «Ε» Χορεία Οξεία σύγχυση Ένδειξη για MRI εγκεφάλου Μυελοπάθεια Κρανιακή νευροπάθεια Ψύχωση Γνωσιακή έκπτωση, αν: ύπαρξη άλλων νευρολογικών σημειών, αν: <60 ετών, ταχεία και σοβαρή έκπτωση, πρόσφατο τραύμα, ύπαρξη άλλων νευρολογικών σημείων Bertsias G, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:2074 8

22 Είναι πάντα απαραίτητη η MRI επί πιθανού ΝΨΣΕΛ; Οι οδηγίες EULAR ως οδηγός MRI επί ένδειξης MRI επί μη ένδειξης 18.5% 52.4% p=0.008 Bertsias G, et al. Ann Rheum Dis 2010;69: ; Pamfil C, Fanouriakis A, et al. Rheumatology 2015 Jan 30. pii: keu482

23 Ερωτήματα Τί σημαίνει «νευροψυχιατρικός ρ ψ χ ρ ς ΣΕΛ (ΝΨΣΕΛ)»; Είναι μια ενιαία οντότητα; Σπουδαιότητα των διαφορετικών κλινικών συνδρόμων Παράγοντες κινδύνου Πώς μπορούμε να είμαστε σίγουροι ότι μία νευροψυχιατρική συνδρομή «οφείλεται στο ΣΕΛ»; Μοντέλα απόδοσης (attribution models) Βασικές αρχές διερεύνησης και θεραπείας Πόσο χρήσιμη είναι η MRI; Βασικές θεραπευτικές επιλογές Οδηγίες EULAR

24 Βασικές αρχές θεραπείας Φλεγμονώδεις εκδηλώσεις Οξεία σύγχυση Μυελοπάθεια Άσηπτη μηνιγγίτιδα Νευροπάθεια Περιφερική Κρανιακή Ψύχωση Θρομβωτικές εκδηλώσεις (σχετιζόμενες με apls) ΑΕΕ Χορεία Ισχαιμική οπτική νευροπάθεια Ανθεκτική μυελοπάθεια The committee concluded that in selected cases differentiation between these processes may not be feasible and in some patients both mechanisms may be operant. Bertsias G, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:

25 EULAR recommendations for the management of neuropsychiatric SLE Γενικό μέρος - Θεραπεία εία ΝΨΣΕΛ Therapy Indications Evidence Symptomatic (analgesic, anti-depressive, antianxiety) Control of aggravating factors (cardiovascular asc risk factors, metabolic disturbances, infection) Headache, anxiety, mood disorders / depression CVA, cognitive impairment, confusion / delirium C/D D Immunosuppressive treatment Inflammatory-type type NP (optic neuritis, A (GC ± AZA or CY) * After exclusion of non-sle causes PNS, myelitis, recurrent seizure, confusion, severe psychosis) Extra-CNS lupus activity Anti-platelet/thrombotic treatment (warfarin, heparin, aspirin, clopidogrel) High titre APAs or APS & associated thrombotic mechanism (CVD, chorea, ischaemic optic neuropathy) B/C

26 Θεραπευτικές επιλογές Κυκλοφωσφαμίδη IV CY vs. IV MP 20% improvement in baseline clinical, serological, andspecific neurological measures after 2 years Rituximab Case series case reports ~ 40 ασθενείς Πλήρης ή μερική κλινική ανταπόκριση σε 85% Υποτροπές σε ~45% IV CY: 94.7% IV MP: 53.8% Επιβεβαίωση σε πολλές επιδημιολογικές μελέτες Barile Fabris J, et al. Ann Rheum Dis, 2005;64:620; Narvaez J, Semin Arthritis Rheum 2001;41:364

27 Ένας αλγόριθμος

28 Possible NPSLE What is theclinical syndrome?? Work up to exclude non SLE related causes (secondary NPSLE) Infections If (CSF, MRI with gadolinium) i Metabolic disturbances (blood chemistry) Drug adverse effects Secondary NPSLE Treat accordingly Primary NPSLE Risk factors: Generalized disease activity, previous major NPSLE, (+) apl Presumed immune mediated process Presumed thrombotic process Immunosuppressive therapy GCs Immunosuppressants (AZA, CYC, RTX) Antiplatelets Anticoagulants (+) Symptomatic therapy as indicated according to manifestation (+) Antidepressants Antipsychotics Anticonvulsants Anxiolytics