Risk of cirrhosis-related complications in patients with advanced fibrosis following hepatitis C virus eradication

Transcript

1 Risk of cirrhosis-related complications in patients with advanced fibrosis following hepatitis C virus eradication Adriaan J. van der Meer, Jordan J. Feld, Harald Hofer, Piero L. Almasio, Vincenza Calvaruso, Conrado M. Fernández-Rodríguez, Soo Aleman, Nathalie Ganne-Carrié, Roberta D Ambrosio, Stanislas Pol, Maria Trapero-Marugan, Raoel Maan, Ricardo Moreno-Otero, Vincent Mallet, Rolf Hultcrantz, Ola Weiland, Karoline Rutter, Vito Di Marco, Sonia Alonso, Savino Bruno, Massimo Colombo, Robert J. de Knegt, Bart J. Veldt, Bettina E. Hansen, Harry L.A. Janssen Journal of Hepatology Volume 66, Issue 3, Pages (March 2017) DOI: /j.jhep

2 ΕΙΣΑΓΩΓΗ - Ι Time Normal Liver Chronic Hepatitis years years HCV Infection Cirrhosis HCC ESLD Death

3 Normal Liver ΕΙΣΑΓΩΓΗ - ΙΙ Chronic Hepatitis HCV Infection 75-85% Cirrhosis HCC ESLD Death 20-30% 2-7% per year

4 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Αξιολόγηση κίνδυνου επιπλοκών της κίρρωσης στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C (HCV) και προχωρημένη ηπατική ίνωση ή κίρρωση, στους οποίους επιτεύχθηκε μόνιμη ιολογική ανταπόκριση (Sustained Viral Response, SVR)

5 ΑΣΘΕΝΕΙΣ Ασθενείς από προηγούμενες Ευρωπαϊκές και Καναδικές κλινικές μελέτες (2002 (IQR= ) PegIFN (70%, n=701), αναστολέας πρωτεάσης <1% (N=5) Παρακολούθηση 5.7 έτη ( ) ΚΡΙΤΗΡΙΑ Kριτήρια ένταξης: - προχωρημένη ίνωση ή κίρρωση - SVR που επιτεύχθηκε με αντι-ιική θεραπεία (24 βδομ μετά το τέλος της θεραπείας, χρόνος =0) + διαθέσιμα δεδομένα παρακολούθησης Κριτήρια αποκλεισμού: - HIV - HBV

6 ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ - Ι Πρωτεύον καταληκτικό σημείο = Ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ) Δευτερεύον καταληκτικό σημείο = Κλινική εξέλιξη της κίρρωσης (ΗΚΚ, ηπατική ανεπάρκεια, μεταμόσχευση ήπατος ή θάνατος)

7 Διάγνωση του ΗΚΚ: ιστοπαθολογική επιβεβαίωση ή δύο τεχνικές απεικόνισης (CT, MRI ή υπερηχογραφία με σκιαγραφικό) = εστιακή βλάβη > 2 cm με ενίσχυση στην αρτηριακή φάση ή μία τεχνική απεικόνισης = εστιακή βλάβη μεγαλύτερη > 2 cm με ενίσχυση στην αρτηριακή φάση + αfp > 400 ng / ml Η ηπατική ανεπάρκεια ορίστηκε ως: Ασκίτης Αιμορραγία Ίκτερος Ήπατική εγκεφαλοπάθεια ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ - ΙΙ

8 ΜΕΘΟΔΟΙ - Ι Καταγράφηκαν: Δημογραφικά στοιχεία των ασθενών: - Φύλο - Ηλικία - BMI Στάδιο ηπατικής νόσου: - Ίνωση - Κίρρωση Αντιϊκή θεραπεία: τύπος χρησιμοποιούμενης IFN Παρουσία σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ) Ιστορικό σοβαρής χρήσης αλκοόλ Γονότυπος HCV Αnti-HΒc Εργαστηριακές παράμετροι στην έναρξη θεραπείας: (αριθμός αιμοπεταλίων, χολερυθρίνη, λευκωματίνη, AST, ALT, γ-gt)

9 ΜΕΘΟΔΟΙ - ΙΙ Η κίρρωση προσδιορίστηκε με: βιοψία ήπατος (N=896, 90%) ή ελαστογραφία (N=83, 8%) ή κλινική κρίση του θεράποντος ιατρού με βάση συνδυασμό των βιοχημικών παραμέτρων και των κλινικών συμπτωμάτων της πυλαίας υπέρτασης και / ή της απεικόνισης

10 ΜΕΘΟΔΟΙ - ΙΙΙ Λογισμικά SPSS 22.0 και SAS 9.3 (SAS Institute) Μοντέλο Cox αναλογικών κινδύνων Μέθοδος Kaplan-Meier (log-rank) Τιμές Ρ <0.05 = στατιστική σημαντικότητα

11 ΑΣΘΕΝΕΙΣ Baseline characteristics Overall (n = 1000) Baseline characteristics Overall (n = 1000) Age, years, median (IQR) 52.7 ( ) Type of treatment <45 years 241/998 (24) IFN (± ribavirin) 294/997 (30) years 526/998 (53) PegIFN (± ribavirin) 701/997 (70) >60 years 231/998 (23) consensus IFN (+ ribavirin) 2/997 (<1) Males 676/1000 (68) Laboratory markers of liver disease severity, median (IQR) BMI, kg/m2, median (IQR) 25.7 ( ) Platelet count, 109/L 150 ( ) BMI >28 211/752 (28.1) Albumin, g/l 42 (39 44) Disease stage Bilirubin, mmol/l 13.7 ( ) Bridging fibrosis 153/995 (15) AST/ALT ratio 0.72 ( ) Cirrhosis 842/995 (85) ggt, IU/L 56 (34 98) HCV genotype Treatment naïve, n/of total (%) 624/972 (64) 1 459/918 (50) Year treatment started 2002 ( ) 2 220/918 (24) Diabetes mellitus, n/of total (%) 117/819 (14) 3 181/918 (20) History of severe alcohol use, n/of total (%) 128/575 (22) 4 49/918 (5) AntiHBc positive, n/of total (%) 198/643 (31) Other 9/918 (1)

12 EVENT RATE PER 100 PERSON-YEARS Hepatocellular carcinoma Liver failure Ascites (N=13, 50%) Variceal bleeding (N=7, 27%) Hepatic Encephalopathy (N=2, 8%) Jaundice (N=1, 4%) All-cause mortality (liver-related (N=24, 42.8%) Clinical disease progression Events No. (cirrhosis/ bridging fibrosis) Observation period, person-years Rate/100 person-years (95% CI) 51 (3/49) ( ) 26 (0/26) ( ) ( ) ( )

13 INCIDENCE OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA FOLLOWING SUSTAINED VIROLOGICAL RESPONSE ACCORDING TO THE PRESENCE OF BRIDGING FIBROSIS OR CIRRHOSIS Cumulative HCC incidence (%) Cirrhosis (8.7% (95% Cl ) Bridging fibrosis (1.8% (95% Cl ) Log-rank test: P = At risk Cirrhosis Bridging fibrosis Time (years) van der Meer AJ et al. J Hepatol 2017; 66:

14 Cumulative HCC incidence (%) INCIDENCE OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA FOLLOWING SUSTAINED VIROLOGICAL RESPONSE ACCORDING TO AGE AMONG PATIENTS WITH CIRRHOSIS > 60 years (12.2% (95% Cl ) years < 45 years (2.6% (95% Cl ) Log-rank test: P = At risk > 60 years years < 45 years Time (years) van der Meer AJ et al. J Hepatol 2017; 66:

15 COX PROPORTIONAL HAZARD ANALYSES FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA - I Age Univariable analyses Hepatocellular carcinoma Multivariable analyses (n = 630) Imputation analyses (n = 1000) < 45 years 1.00 Ref. Ref 1.00 Ref. Ref Ref. Ref years > 60 years Males BMI, per 1.0 kg/m Cirrhosis van der Meer AJ et al. J Hepatol 2017; 66:

16 COX PROPORTIONAL HAZARD ANALYSES FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA - II Hepatocellular carcinoma, Laboratory markers of liver disease severity Platelet count, per 10 x 10 9 /L Bilirubin, per mmol/l Univariable analyses Multivariable analyses (n = 630) Imputation analyses (n = 1000) Albumin, per g/l AST/ALT ratio, per ggt, per 10 IU/L Treatment naïve Diabetes mellitus History of severe alcohol use Anti-HBc positive van der Meer AJ et al. J Hepatol 2017; 66:

17 Cumulative all-cause mortality incidence (%) Cumulative clinical disease progression incidence (%) Cumulative liver failure incidence (%) A B INCIDENCE OF LIVER FAILURE, ALL-CAUSE MORTALITY AND CLINICAL DISEASE PROGRESSION FOLLOWING SUSTAINED VIROLOGICAL RESPONSE ACCORDING TO THE PRESENCE OF BRIDGING FIBROSIS OR CIRRHOSIS At risk Cirrhosis Bridging fibrosis Cirrhosis Bridging fibrosis Log-rank test: P = Time (years) Cirrhosis Bridging fibrosis Log-rank test: P = C At risk Cirrhosis Bridging fibrosis 5 Cirrhosis Bridging fibrosis Log-rank test: P = Time (years) At risk Cirrhosis Bridging fibrosis Time (years) van der Meer AJ et al. J Hepatol 2017; 66:

18 Age COX PROPORTIONAL HAZARD ANALYSES FOR CLINICAL DISEASE PROGRESSION - I Univariable analyses Clinical disease progression Multivariable analyses (n = 785) Imputation analyses (n = 991) < 45 years 1.00 Ref. Ref 1.00 Ref. Ref Ref. Ref years > 60 years < Males BMI, per 1.0 kg/m Cirrhosis van der Meer AJ et al. J Hepatol 2017; 66:

19 COX PROPORTIONAL HAZARD ANALYSES FOR CLINICAL DISEASE PROGRESSION - II Clinical disease progression, Laboratory markers of liver disease severity Platelet count, per 10 x 10 9 /L Bilirubin, per mmol/l Univariable analyses Multivariable analyses (n = 630) < Imputation analyses (n = 1000) Albumin, per g/l AST/ALT ratio, per ggt, per 10 IU/L Treatment naïve Diabetes mellitus History of severe alcohol use Anti-HBc (+) van - der Meer - AJ et al. - J Hepatol ; - 66:

20 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ - Ι Η 1η Δυτική μελέτη στους ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη και προχωρημένη ηπατική νόσο που εκτιμά κίνδυνο επιπλοκών συσχετιζόμενων με την κίρρωση μετά την επίτευξη του SVR

21 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ - ΙΙ Ο ετήσιος κίνδυνος ΗΚΚ σε ασθενείς με κίρρωση με SVR ήταν σχεδόν 1% Ο ετήσιος κίνδυνος νοσηρότητας ή θνησιμότητας που σχετίζεται με την κίρρωση, ήταν διπλάσιος Οι επιπλοκές της κίρρωσης ήταν πιο συχνές στους ηλικιωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με πιο σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Ο ΣΔ ήταν ανεξάρτητος παράγοντας κίνδυνου για ΗΚΚ

22 ΜΗΝΥΜΑ ΓΙΑ ΤΟ ΣΠΙΤΙ Ο κίνδυνος του ηπατοκυτταρικού καρκίνου (HKK) μειώνεται αλλά δεν εξαλείφεται στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C (HCV) και προχωρημένη ηπατική ίνωση, στους οποίους επιτεύχθηκε μόνιμη ιολογική ανταπόκριση (Sustained Viral Response, SVR) Ασθενείς με κίρρωση από HCV που έχουν επιτύχει SVR πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στα προγράμματα επιτήρησης του ΗΚΚ