6 Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου Brandon S. Lu, Prasanth Manthena και Phyllis C. Zee ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΚΙΡΚΑΔΙΟΥ ΡΥΘΜΟΥ Τα ανθρώπινα όντα έχουν προσαρμοσθεί στη διαβίωση σε ένα περιβάλλον 24 ωρών, αναπτύσσοντας ένα ενδογενές σύστημα χρόνου, το οποίο παρουσιάζει μια κιρκάδια (από τις λατινικές λέξεις circa diem) ρυθμικότητα. Όταν τα άτομα απομονωθούν από εξωτερικά ερεθίσματα χρόνου, όπως είναι ο κύκλος φως-σκοτάδι και από κοινωνικά ερεθίσματα, αυτός ο ενδογενής ρυθμός εξακολουθεί να λειτουργεί ακολουθώντας μια περίοδο που είναι λίγο μεγαλύτερης διάρκειας. 1 Το κυρίαρχο ρολόι του οργανισμού είναι ο υπερχιασματικός πυρήνας (suprachiasmatic nucleus, SCN) που βρίσκεται στον πρόσθιο υποθάλαμο. 2 Εκτός από τη ρύθμιση του 24ωρου κύκλου του ύπνου και της εγρήγορσης, ο SCN συντηρεί, επίσης, τον κιρκάδιο ρυθμό άλλων βιολογικών διεργασιών, όπως είναι η θερμοκρασία καθώς και τα επίπεδα της κορτιζόλης και της μελατονίνης. 3 Ο SCN, προκειμένου να εισάγει το σώμα και τους ποικίλους κιρκάδιους ρυθμούς στο 24ωρο, δέχεται πληροφορίες σχετικά με το χρόνο από μια ποικιλία πηγών που κυμαίνονται από τη φυσική προσπάθεια έως την κοινωνική δραστηριότητα. Το ισχυρότερο zeitgeber (από τα Γερμανικά, ο βηματοδότης του χρόνου) είναι το φως. Ο SCN δέχεται ερεθίσματα, σχετικά με το επίπεδο του φωτός, από τον αμφιβληστροειδή, όχι από τα κωνία και τα ραβδία που είναι υπεύθυνα για την όραση, αλλά από εξειδικευμένα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή, τα οποία παράγουν τη φωτοευαίσθητη χρωστική melanopsin και είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στο φως του κυανού φάσματος. 4 Η έκθεση στο φως σε ποικίλες ώρες της ημέρας θα προκαλέσει πρόωρη ή επιβραδυνόμενη «έκφανση» του κιρκάδιου ρυθμού, η κατεύθυνση και η ένταση της οποίας απεικονίζονται σε μια καμπύλη φασικής απάντησης (phase response curve). Ένα άλλο σημαντικό zeitgeber είναι η μελατονίνη. Αυτή η ορμόνη που παράγεται από τον αδένα της επίφυσης, όχι μόνον εκκρίνεται κάτω από την άμεση επίδραση του SCN, αλλά, επίσης, μπορεί να μεταβάλλει τους κιρκάδιους ρυθμούς και να προάγει την έλευση του ύπνου. 5 Στους ανθρώπους τα επίπεδα της μελατονίνης είναι χαμηλά στη διάρκεια της ημέρας και αρχίζουν να αυξάνονται ακριβώς πριν από τον έναρξη του ύπνου. Το απόγειο της έκκρισής της σημειώνεται κατά την ώρα που η θερμοκρασία του σώματος βρίσκεται στο ναδίρ της. Το φως καταστέλλει την έκκριση της μελατονίνης, ενώ το σκοτάδι έχει την αντίθετη δράση. Εξωγενώς λαμβανόμενη μελατονίνη, τις πρώτες βραδινές ώρες, θα διευκολύνει την έλευση του ύπνου προκαλώντας εμφάνιση της φάσης του ύπνου νωρίτερα, ενώ, όταν λαμβάνεται το πρωί, θα καθυστερήσει τον χρόνο της κατάκλισης. Συνεπώς, έχει αντίθετη από το φως επίδραση στη μεταβολή της φάσης. 6 144
6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου 145 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΚΙΡΚΑΔΙΟΥ ΡΥΘΜΟΥ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Οι διαταραχές του κιρκάδιου ρυθμού του ύπνου (Circadian Rhythm Sleep Disorders-CRSDs) θα πρέπει να περιλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση ασθενών που παραπονούνται για συμπτώματα αϋπνίας ή υπνηλίας. Τα άτομα που πάσχουν από CRSDs μπορεί να παρουσιάζουν διάφορα προβλήματα σχετικά με τον ύπνο, το εύρος των οποίων ποικίλλει από αϋπνία έως υπερβολική ημερήσια υπνηλία και πρόωρες αφυπνίσεις. Η International Classification of Sleep Disorders, Second Edition, (ICSD-2) αναγνωρίζει εννέα τύπους CRSDs (βλέπε παράρτημα Ι). Διαταραχές του κιρκάδιου ρυθμού του ύπνου μπορεί να συμβαίνουν όταν: i. Τα επιμένοντα ή υποτροπιάζοντα προβλήματα κατά τον ύπνο θεωρούνται ότι οφείλονται κατά κύριο λόγο είτε σε μεταβολές του ρυθμιστικού συστήματος του κιρκάδιου ρυθμού ή σε δυσαρμονία μεταξύ των ενδογενών κιρκάδιων ρυθμών και εξωτερικών παραγόντων που επηρεάζουν τον χρόνο του ύπνου. ii. Η διαταραχή του ύπνου οδηγεί σε αϋπνία, σε υπερβολική υπνηλία ή σε αμφότερα. iii. Η διαταραχή του ύπνου έχει αρνητική επίδραση στη λειτουργικότητα του ατόμου. (βλέπε πίνακα 6-1). Αυτό το κεφάλαιο πραγματεύεται τις συχνότερα εμφανιζόμενες CRSDs: ύπνος επιβραδυνόμενης φάσης (delayed sleep phase time), ύπνος πρώιμης φάσης (advanced sleep phase type), ύπνος ανεξάρτητος από το χρόνο (free-running time), ακανόνιστος τύπος ύπνου-εγρήγορσης (irregular sleep-wake type), διαταραχή λόγω εναλλασσόμενου ωραρίου εργασίας (shift-work sleep disorder) και jet lag. Αξιοσημείωτο είναι ότι, αν και οι CRSDs είναι σημαντικές στην κλινική πράξη, ο τρόπος αντιμετώπισης των περισσοτέρων από αυτές δεν έχει ακόμα εδραιωθεί. Η χρήση των φαρμακευτικών παραγόντων που πραγματεύεται αυτό το κεφάλαιο δεν απηχεί εγκεκριμένες ενδείξεις, ενώ η μελατονίνη δεν έχει εγκριθεί από το FDA. Ύπνος επιβραδυνόμενης φάσης (delayed sleep phase time-dspt) Ο DSPT είναι ο συνηθέστερος τύπος των CRSDs. 7 Αναγνωρίσθηκε αρχικά από τους Weitzman και συν, το 1981. Οι ασθενείς με DSPT αναφέρουν μια χρόνια δυσκολία να αποκοιμηθούν την επιθυμητή ώρα, ώστε να ανταποκρίνονται στο πρόγραμμα της δουλειάς τους, ενώ περιγράφουν αδιατάρακτο ύπνο, αργά τη νύχτα, στις διακοπές τους. 8 Η ακριβής παθοφυσιολογία του DSPT είναι άγνωστη. Ωστόσο, πολλοί μηχανισμοί θα μπορούσαν να εξηγήσουν την επιμένουσα επιβραδυνόμενη φάση του ύπνου σε σχέση με το περιβάλλον του 24ώρου. Ένας μηχανισμός που προτάθηκε είναι ότι οι ασθενείς με DSPT έχουν μια μακρύτερης διάρκειας ενδογενή κιρκάδια περίοδο, η οποία ρυθμίζει τον κύκλο ύπνου-εγρήγορσης. 9 Υπάρχει, επίσης, η άποψη ότι μερικοί ασθενείς με DSPT μπορεί να είναι υπερευαίσθητοι στο φως του απογεύματος, το οποίο ενεργεί ως ένα επιβραδυμένο ερέθισμα στο κιρκάδιο ρολόι 10 ή ότι έχουν ελαττωμένη ευαισθησία του αμφιβληστροειδούς στο πρωινό φως, γεγονός που μπορεί να μειώνει τη δυνατότητα του πρωινού φωτός για προαγωγή της φάσης. Αν και ο DSPT συχνά θεωρείται αποτέλεσμα μεταβολών του συγχρονισμού του κιρκάδιου ρυθμού, πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι και η ομοιοστατική ρύθμιση του ύπνου μπορεί επίσης να είναι διαταραγμένη. 8,11,12 Τέλος, γενετικοί παράγοντες είναι πιθανό να παίζουν κάποιο ρόλο στην παθογένεση των DSPTs. Για παράδειγμα, υπάρχουν οικογενείς τύποι
146 6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου Πίνακας 6-1. Ανασκόπηση της κλινικής εικόνας και της θεραπείας των διαταραχών του κιρκάδιου ρυθμού του ύπνου(crsd) Κιρκάδιες Διαταραχές Κύρια συμπτώματα Ώρα ύπνου/εγρήγορσης Θεραπεία Ύπνος επιβραδυνόμενης φάσης (delayed sleep phase time) 1. Αδυναμία να κοιμηθεί το βράδυ 2. Δυσκολία να ξυπνήσει το πρωί Έναρξη ύπνου: 2-6 πμ Χρόνος αφύπνισης: 10πμ-1μμ Κανόνες υγιεινής του ύπνου. Φωτοθεραπεία: 2.000-2.500 lux για 2-3 ώρες αρχίζοντας στις 6 π.μ. Μελατονίνη 1-3 mg -5-7 ώρες πριν τον ύπνο Ύπνος πρώιμης φάσης (advanced sleep phase type) 1. Αδυναμία να μείνει ξύπνιος το βράδυ 2. Αδυναμία να παραμείνει σε ύπνο το πρωί Έναρξη ύπνου: 6-9 μ.μ. Χρόνος αφύπνισης: 2-5 πμ Φωτοθεραπεία: 2.000 lux για 4 ώρες αρχίζοντας στις 8 μ.μ ή 4.000 lux για 2-3 ώρες αρχίζοντας από τις 8 ή 9 μ.μ. Τύπος ανεξάρτητος του χρόνου (free-running time) Μεταβάλλονται με το χρόνο: Ποικίλλει από αϋπνία έως υπερβολική υπνηλία Έναρξη ύπνου: μεταβάλλεται Χρόνος αφύπνισης: μεταβάλλεται Μελατονίνη 10 mg μια ώρα πριν την κατάκλιση ( η δόση συντήρησης μπορεί να μειωθεί σε 1 ή 0,5 mg) Ακανόνιστος τύπος Χαοτικός τύπος ύπνου/εγρήγορσης (irregular sleep-wake type) Δεν υπάρχει «συμπυκνωμένος» χρόνος ύπνου. Μπορεί να κοιμηθεί ή να παραμείνει ξύπνιο το άτομο σε ακατάλληλες ώρες Ακανόνιστο ωράριο ύπνου και εγρήγορσης Αύξηση της έκθεσης στο φως και σε κοινωνικές δραστηριότητες κατά τη διάρκεια της ημέρας
6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου 147 Διαταραχή λόγω εναλλασσόμενου ωραρίου εργασίας 1. Υπερβολική υπνηλία στη διάρκεια της εργασίας σχετιζόμενη με το πρόγραμμα εργασίας 2. Αϋπνία κατά την προσπάθεια για ύπνο στη διάρκεια της ημέρας Jet lag Υπερβολική υπνηλία και/ή αϋπνία εξαρτώμενη από την απόσταση και την κατεύθυνση του ταξιδιού Ποικίλλει ανάλογα με το πρόγραμμα εργασίας Ποικίλλει ανάλογα με τη ζώνη του χρόνου Κιρκάδια προσαρμογή και ενθάρρυνση για ύπνο. Φωτοθεραπεία: 5.000-10.000 lux στη διάρκεια του 1ου ημίσεως της νυχτερινής βάρδιας (διαλείπουσα ή συνεχής) Μελατονίνη 2-5 mg -πριν από την κατάκλιση. Διεγερτικά για την υπερβολική υπνηλίακαφές ή modafinil Φωτοθεραπεία Μελατονίνη 2-5 mg - μετά την άφιξη πριν από την κατάκλιση. Zolpidem 10 mg- μετά την άφιξη πριν από την κατάκλιση
148 6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου DSPT και πολυμορφισμοί στα γονίδια που καθορίζουν τον κιρκάδιο ρυθμό, όπως το Per3, arylalkylamine N-acetyltransferase, HLA και Clock έχουν αναφερθεί στους «απογευματινούς» τύπους και στον DSPT. Κλινικές εκδηλώσεις Αν και ο DSPT μπορεί να εμφανισθεί σε οποιαδήποτε ηλικία, οι περισσότεροι ασθενείς είναι έφηβοι ή νεαροί ενήλικες. Τα άτομα με DSPT παρουσιάζουν αϋπνία έναρξης (sleep-onset insomnia) και δυσκολία να αφυπνισθούν το πρωί. Οι ασθενείς συνήθως πέφτουν για ύπνο μεταξύ 2 και 6 π.μ. και ξυπνούν στις 10 π.μ. έως τη 1μ.μ. (βλέπε εικ. 6-1). Μπορεί να εμφανίζουν υπνηλία τις πρωινές ώρες. Αυτοί οι ασθενείς στα ερωτηματολόγια αυτοαξιολόγησης, όπως είναι των Horne και Ostberg, χαρακτηρίζονται «απογευματινοί» τύποι (evening types). 17 Ως «απογευματινοί» τύποι, οι ασθενείς με DSPT βρίσκονται σε υψηλότερο επίπεδο εγρήγορσης αργά το βράδυ. 24:00 24:00 18:00 06:00 18:00 06:00 12:00 12:00 A B 24:00 24:00 18:00 06:00 18:00 06:00 12:00 12:00 CΓ DΔ Εικόνα 6-1. Σχηματική απεικόνιση των τεσσάρων σημαντικότερων τύπων διαταραχών του κιρκάδιου ρυθμού του ύπνου. (Α) Ύπνος πρώιμης φάσης (advanced sleep phase type), (Β) Ύπνος επιβραδυνόμενης φάσης (delayed sleep phase time), (Γ) Ακανόνιστος τύπος ύπνου/εγρήγορσης (irregular sleep-wake type), (Δ) Τύπος ανεξάρτητος του χρόνου (free-running time). Οι στικτές μπάρες αντιπροσωπεύουν τον συμβατικό χρόνο ύπνου και οι μαύρες μπάρες δείχνουν το χρόνο του ύπνου στις διάφορες διαταραχές.
6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου 149 Ωστόσο, όταν τους επιβάλλεται ο συμβατικός χρόνος αφύπνισης, οδηγούνται σε χρόνια στέρηση ύπνου και σε μια επιμένουσα αδυναμία να κοιμηθούν νωρίτερα το βράδυ. Υπό αυτήν την έννοια, οι ασθενείς με DSPT είναι ανίκανοι να προσαρμοσθούν στο να ξυπνούν νωρίς το πρωί πηγαίνοντας για ύπνο νωρίτερα, σε αντίθεση με τα φυσιολογικά άτομα. Εάν ένας σπουδαστής, που συνηθίζει σε έναν επιβραδυνόμενο κύκλο ύπνου-εγρήγορσης, πηγαίνει στα μαθήματά του το πρωί, θα παραπονείται για κόπωση. Αυτό το άτομο δεν πάσχει από DSPT, εφόσον μπορεί να προσαρμοσθεί στη ρουτίνα της πρωινής δουλειάς σε λίγες μέρες ή εβδομάδες. Η αδυναμία να παρακολουθήσει κανείς τα πρωινά μαθήματα ή να είναι εγκαίρως στη δουλειά του, οδηγεί σε χαμηλή απόδοση στο σχολείο ή σε αδυναμία να πειθαρχήσει στις απαιτήσεις της εργασίας του. Τα σαββατοκύριακα ή στις διακοπές οι ασθενείς με DSPT συνήθως επιμηκύνουν το χρόνο του ύπνου τους σημαντικά περισσότερο από ό,τι τις εργάσιμες ημέρες. 18 Συνήθως, μια ποικιλία μεθόδων για πρωιμότερη έναρξη της φάσης του ύπνου (π.χ. κατάκλιση νωρίτερα και ξυπνητήρια που ενεργοποιούνται πολλές φορές) δοκιμάστηκαν χωρίς επιτυχία. Φαρμακευτικά μέσα που προάγουν τον ύπνο δοκιμάζονται επίσης συχνά (υπναγωγά, αλκοόλ), αλλά μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα υπνηλία το επόμενο πρωί ή να οδηγήσουν σε κατάχρηση ουσιών. 19 Επιδημιολογία Ο DSPT εκτιμάται ότι εμφανίζεται στο 0,17% του γενικού πληθυσμού, 20 και οι περισσότερες μελέτες αναφέρουν μια σχέση ανδρών/γυναικών 10:1. 11 Όμως, μια μελέτη σε εφήβους, έδειξε έναν επιπολασμό > 7%. 21 Ο DSPT ενοχοποιείται επίσης για το 7% περίπου των ασθενών με χρόνια αϋπνία που προσέρχονται στις κλινικές ύπνου. 8 Ταξινόμηση Η American Academy of Sleep Medicine αναθεώρησε την ταξινόμηση των διαταραχών του ύπνου στην ICSD-2. 22 «Η διαταραχή του ύπνου του τύπου του κιρκάδιου ρυθμού, ο ύπνος του τύπου της επιβραδυνόμενης φάσης» έχουν την ίδια ταξινόμηση και ονοματολογία στο Diagnostic and Statistical Manual, Text Revision (DSM-IV-TR, 2000). 23 O κωδικός στο ICD-9 είναι 327.31. Διαγνωστική προσέγγιση Η διάγνωση του DSPT αποσαφηνίζεται, συνήθως, μετά από ένα λεπτομερές ιστορικό, ένα ημερολόγιο ύπνου ή ακτιγραφία για μια περίοδο τουλάχιστον 7 ημερών, η οποία θα πρέπει να περιλαμβάνει σαββατοκύριακα με λιγότερο αυστηρούς κοινωνικούς και εργασιακούς περιορισμούς, ώστε να τεκμηριωθεί το γεγονός ότι ο ασθενής πάσχει από επιβραδυνόμενη μορφή ύπνου-εγρήγορσης. Για την ακτιγραφία χρησιμοποιείται ένας αισθητήρας κίνησης που εφαρμόζεται στον καρπό (συνήθως είναι σχεδιασμένος να μοιάζει με ρολόι χειρός), ώστε να καταγράφεται η κίνηση κατά τον ύπνο και την εγρήγορση για μεγάλο χρονικό διάστημα (έως μερικές εβδομάδες). Με δεδομένο ότι η νευρολογική εξέταση είναι φυσιολογική, ενδείκνυται να γίνει ολονύχτια PSG, όταν τα συμπτώματα σχετικά με τη διατήρηση του ύπνου και την ημερήσια υπνηλία επιμένουν, προκειμένου να αποκλεισθούν άλλες διαταραχές του ύπνου, όπως είναι το σύνδρομο άπνοιας και οι περιοδικές κινήσεις των άκρων. 8 Εάν η PSG γίνει μέσα στα επιθυμητά από τον ασθενή πλαίσια ύπνου-εγρήγορσης, η αρχιτεκτονική του ύπνου θα
150 6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου πρέπει να είναι φυσιολογική, με εξαίρεση το χρόνο έλευσης του ύπνου που πιθανόν να επιμηκύνεται. 19 Διάγνωση Τα διαγνωστικά κριτήρια του DSPT, όπως τέθηκαν από την ICSD-2, είναι: 1. Καθυστέρηση στη φάση της μέγιστης υπνικής περιόδου σε σχέση με τον επιθυμητό χρόνο ύπνου και αφύπνισης. 2. Οι ασθενείς έχουν φυσιολογική ποιότητα και διάρκεια ύπνου για την ηλικία τους και διατηρούν μια καθυστερημένη, αλλά σταθερή φάση συγχρονισμού με το 24ωρο πρότυπο ύπνου-εγρήγορσης, όταν τους επιτρέπεται να ακολουθήσουν το δικό τους πρόγραμμα. 3. Το ημερολόγιο του ύπνου ή η ακτιγραφία, για τουλάχιστον 7 ημέρες, δείχνουν μια σταθερή καθυστέρηση στο συνηθισμένο χρόνο της περιόδου του ύπνου. 4. Η διαταραχή του ύπνου δεν εξηγείται καλύτερα από άλλη παθολογική κατάσταση. Διαφορική Διάγνωση Ο DSPT θα πρέπει να διαχωρίζεται από τα «φυσιολογικά» πρότυπα ύπνου κατά τα οποία ένα άτομο έχει ένα επιβραδυνόμενο πρόγραμμα ύπνου (καθυστέρηση στο χρόνο κατάκλισης και αφύπνισης), το οποίο, όμως, δεν προκαλεί προβλήματα στην προσωπική, κοινωνική ή επαγγελματική του ζωή. Το φαινόμενο αυτό απαντάται συχνότερα στους εφήβους και στους νεαρούς ενήλικες. Άλλες αιτίες αϋπνίας έναρξης, όπως είναι οι πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς αϋπνίες, θα πρέπει να περιλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση. Αϋπνία δεν παρουσιάζεται στους ασθενείς με DSPT, εάν τους επιτρέπεται να ακολουθούν τους δικούς τους ρυθμούς. Υπερβολική ημερήσια υπνηλία μπορεί επίσης να προκαλείται από άλλες διαταραχές του ύπνου (π.χ. διαταραχές της αναπνοής κατά τον ύπνο, αϋπνία και διαταραχές κινήσεων κατά τον ύπνο) καθώς και από άλλες σωματικές, νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές. Ωστόσο, η κιρκάδια φύση του DSPT θα μπορούσε να αποτελέσει διαφοροδιαγνωστικό γνώρισμά της από άλλες διαταραχές που παρουσιάζουν παρόμοια συμπτώματα. Υπάρχει στενή σχέση μεταξύ του DSPT και πολλών ψυχιατρικών διαταραχών στις οποίες περιλαμβάνονται η κατάθλιψη, οι διαταραχές της προσωπικότητας και η υποχονδρίαση. 9,24-26 Είναι, συνεπώς, σκόπιμο στους ασθενείς με DSPT να γίνεται έλεγχος για ψυχιατρικά νοσήματα. Αντιμετώπιση Διάφορες μορφές θεραπείας του DSPT έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία, περιλαμβανομένων της χρονοθεραπείας, της θεραπείας με έντονο φως και της φαρμακευτικής παρέμβασης. Επειδή ακριβώς υπάρχουν πολλά πιθανά αίτια του DSPT, οι ασθενείς θα ανταποκριθούν με διαφορετικό τρόπο στις διάφορες θεραπευτικές απόπειρες. Για την επιτυχή αντιμετώπιση ενός ασθενούς μπορεί να απαιτηθεί αλλαγή της θεραπείας, ανάλογα με το αποτέλεσμα. ΧΡΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ. Η χρονοθεραπεία που περιγράφηκε αρχικά από τους Czeisler και συν. το 1981, αναφέρεται στην καθυστέρηση της φάσης κατά 3 ώρες, κάθε 2 μέρες, μέχρι να επιτευχθεί ο επιθυμητός χρόνος ύπνου. 27 Αυτή η αρχή στηρίζεται σε μια ανάλογη του Weitzman όπου ο DSPT παρομοιάσθηκε με την οδήγηση σε ένα μονόδρομο από τον οποίο είναι αδύνατο να γυρίσεις πίσω, ακόμα και μετά από μια ή δυο ώρες οδή-
6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου 151 γησης. Η καλύτερη αντιμετώπιση σε αυτήν την περίπτωση θα ήταν να οδηγεί κανείς γύρω από το τετράγωνο ή προοδευτικά να καθυστερεί το χρόνο κατάκλισης και αφύπνισης μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό πρόγραμμα. 9 Αν και έχει αναφερθεί επιτυχής έκβαση με τη χρονοθεραπεία, η διαδικασία διαταράσσει την καθημερινή ρουτίνα και απαιτεί πλήρη συμμόρφωση του ασθενούς. 8,27 Σε εξατομικευμένη βάση η χρονοθεραπεία εφαρμόζεται, σήμερα, στο σπίτι ακολουθώντας ένα καλά δομημένο «πρωτόκολλο» που εξαρτάται από τον ασθενή. Ο αυστηρός σχεδιασμός και η μακρόχρονη διάρκεια είναι τα αίτια αποτυχίας της διαδικασίας που περιορίζει, τελικά, την κλινική της χρήση. Η διατήρηση ενός πρωϊμότερου προγράμματος μετά την επιτυχή παρέμβαση στο χρόνο της φάσης είναι επίσης δύσκολη. 28 Περιπτώσεις του ύπνου του τύπου του ανεξάρτητου του χρόνου (Free-Running nonetrained Type) (βλέπε τη σχετική παράγραφο) έχουν επίσης περιγραφεί μετά από χρονοθεραπεία για DSPT, κατά τον οποίο οι ασθενείς αναπτύσσουν έναν επιμένοντα κύκλο ύπνου-εγρήγορσης διάρκειας 25 ωρών, που βρίσκεται εκτός του εύρους συγχρονισμού με το περιβάλλον. 29 ΦΩΤΟΘΕΡΑΠΕΙΑ. Η φωτοθεραπεία βασίζεται σε μια καμπύλη απάντησης φάσης η οποία προβλέπει ότι φωτεινές ώσεις που δίδονται πριν από τη μέγιστη πτώση της θερμοκρασίας του σώματος καθυστερούν το κιρκάδιο σύστημα, ενώ, όταν δίδονται μετά, το επισπεύδουν. 30,31 Οι Lewy και οι συν. ήταν οι πρώτοι που πρότειναν τη χρήση του έντονου φωτός για τη θεραπεία τoυ DSPT και οι Rosenthal και συν. κατέδειξαν ότι ο συνδυασμός δίωρης φωτοθεραπείας με 2.500 lux το πρωί και η χρήση σκοτεινών γυαλιών τις πρώτες βραδινές ώρες επισπεύδουν σημαντικά τη φάση του ύπνου στους ασθενείς με DSPT, κατά 1 ώρα και 25 λεπτά, σε σχέση με τους μάρτυρες. 32,33 Βάσει των ενδείξεων επιπέδων ΙΙ και ΙΙΙ της American Academy of Sleep Medicine η φωτοθεραπεία έχει μια πιθανή χρησιμότητα στη θεραπεία του DSPT, αν και ο ελάχιστος ή ο ιδανικός χρόνος της θεραπείας παραμένει άγνωστος. 34 Όπως και με τις άλλες θεραπευτικές εφαρμογές, η συμμόρφωση του ασθενούς μπορεί να είναι προβληματική, ιδιαίτερα όταν η φωτοθεραπεία πρέπει να εφαρμόζεται νωρίς το πρωί (βλέπε εικ. 6-2). Βάσει των προσφάτων μελετών, που δείχνουν μια αύξηση της αποτελεσματικότητας του χαμηλού μήκους κύματος και λιγότερου έντονου φωτός στην αλλαγή της φάσης του κιρκάδιου ρυθμού, είναι πιθανόν να αναπτυχθεί, μελλοντικά, μια λιγότερο ενοχλητική θεραπεία που θα βελτιώσει τη συμμόρφωση του ασθενούς. ΦΑΡΜΑΚΟΘΕΡΑΠΕΙΑ. Από τις φαρμακευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση του DSPT, η μελατονίνη είναι εκείνη που έχει μελετηθεί περισσότερο. Όταν χορηγείται νωρίς το βράδυ, η μελατονίνη μπορεί να επισπεύσει τον κιρκάδιο ρυθμό και τον ύπνο. 6 Όταν η μελατονίνη λαμβάνεται στις 10 μ.μ., επισπεύδει σημαντικά τον χρόνο έλευσης του ύπνου και της αφύπνισης χωρίς παρενέργειες το επόμενο πρωί 35 και βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών με DSPT. 36 Άλλες μικρότερες μελέτες κατέληξαν σε παρόμοια αποτελέσματα, αν και η δοσολογία και ο χρόνος χορήγησης της μελατονίνης ήταν ποικίλος. 37-39 Μια πρόσφατη μελέτη κατέδειξε ότι δοσολογία μελατονίνης μικρότερη των 3 mg μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματική, όταν δίδεται 7 ώρες περίπου πριν από τον ύπνο. 40 Ωστόσο, λόγω της έλλειψης μεγάλων τυχαιοποιημένων μελετών και της διαφοροποίησης όσο αφορά στη δοσολογία και στο χρόνο χορήγησης της μελατονίνης στις διαθέσιμες μελέτες, δεν έχουν καθιερωθεί κλινικές οδηγίες για την χρήση της. Οι πιθανές παρενέργειες της μελατονίνης περιλαμβάνουν τις αγγειοσυσπαστικές της ιδιότητες και την επίδρασή της στο ενδοκρινικό σύστημα. Συνεπώς, απαιτείται προσοχή,
152 6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου A 24:00 18:00 06:00 12:00 B Εικόνα 6-2. Σχηματική παράσταση της φωτοθεραπείας στις διαταραχές του κιρκάδιου ρυθμού του ύπνου. Η φωτοθεραπεία τις βραδινές ώρες θα επιβραδύνει τον ύπνο στους τύπους της πρώιμης φάσης (Α). Η έκθεση στο φως το πρωί θα επισπεύσει τον ύπνο στις περιπτώσεις επιβραδυνόμενης φάσης (Β). Η ασπρόμαυρη μπάρα αντιπροσωπεύει το συμβατικό χρόνο του ύπνου και οι γκρίζες μπάρες αντιπροσωπεύουν τους «παθολογικούς» χρόνους του ύπνου που υφίστανται μετατόπιση της φάσης. όταν συνταγογραφείται το φάρμακο αυτό σε ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα και σε παιδιά. 41 Άλλες φαρμακευτικές ουσίες που χρησιμοποιούνται για τον DSPT περιλαμβάνουν τα υπνωτικά και τη βιταμίνη Β 12. Τρεις μελέτες έχουν δείξει επιτυχή θεραπεία χρόνιων περιπτώσεων DSPT με τη χορήγηση Β 12, από τις οποίες οι δυο είναι παρουσιάσεις περιστατικών. 28,42,43 Ωστόσο, μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή μελέτη σε ασθενείς με DSPT δεν κατέδειξε διαφορές στο νυχτερινό ύπνο, την ημερήσια διάθεση ή την υπνηλία, μεταξύ της Β 12 και της ομάδας ελέγχου. 44 Oι Ozaki και συν. θεράπευσαν με επιτυχία έναν ασθενή με DSPT χρησιμοποιώντας συνδυασμό triazolam και χρονοθεραπείας, αλλά ένας άλλος ασθενής έγινε περισσότερο καταθλιπτικός με την triazolam. 45 Είναι φανερό ότι απαιτούνται καλά σχεδιασμένες μελέτες, προκειμένου να διευκρινιστεί πληρέστερα ο ρόλος της φαρμακοθεραπείας στην αντιμετώπιση του DSPT. Επειδή η αιτιολογία του DSPT είναι μάλλον πολυπαραγοντική, μια και μόνο θεραπευτική στρατηγική δεν θα είναι αποτελεσματική για κάθε ασθενή. Μερικοί ερευνητές προσπάθησαν να θεραπεύσουν ασθενείς με DSPT χρησιμοποιώντας μια ή περισσότερες από τις επιλογές που προαναφέρθηκαν. Οι Okawa και συν. θεράπευσαν 20 εφήβους με DSPT με χρονοθεραπεία, φωτοθεραπεία, βιταμίνη Β 12 και/ή μελατονίνη. Σε αυτή τη μελέτη, δεκατρείς από τους 20 ασθενείς αντιμετωπίσθηκαν με επιτυχία. 46 Οι Yamadera και συν. ανέδειξαν μια μέτρια ή αξιοσημείωτη βελτίωση στο 42% των ασθενών με DSPT που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με βιταμίνη Β12, φωτοθεραπεία και /ή υπνωτικά φάρμακα. 43
6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου 153 Παρακολούθηση Οι ασθενείς με DSPT θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά από τη στιγμή της έναρξης της θεραπείας. Για τους ασθενείς υπό χρονοθεραπεία, η συμμόρφωση θα πρέπει να συστήνεται με αυστηρότητα και να παρακολουθείται η πρόοδος. Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται καθημερινά σε φωτοθεραπεία με ή χωρίς σκοτεινά γυαλιά τις βραδινές ώρες, ενώ οι ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα θα πρέπει να ελέγχονται για τις παρενέργειες. Γενική προσέγγιση για την εκτίμηση και τη θεραπεία του DSPT ΕΚΤΙΜΗΣΗ Ο DSPT θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με αϋπνία έναρξης, δύσκολη αφύπνιση και υπνηλία (ιδιαίτερα τις πρωινές ώρες). Όταν στους ασθενείς αυτούς επιτραπεί να κατακλιθούν και να ξυπνήσουν τον χρόνο που προτιμούν, η ποιότητα του ύπνου τους είναι φυσιολογική. Θα πρέπει να δοθεί προσοχή ώστε να αποκλεισθούν άλλες διαταραχές του ύπνου ή άλλες σωματικές ή ψυχικές διαταραχές. Θα πρέπει να εξετασθούν οι συνήθειες κατά τις βραδινές ώρες, ιδιαίτερα στους εφήβους και στους νεαρούς ενήλικες (π.χ. άτακτα ωράρια ύπνου, εκούσια καθυστέρηση του χρόνου κατάκλισης, έκθεση στο φως, άσκηση και λήψη καφεΐνης). Για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση, συνιστάται το ημερολόγιο ύπνου ή η ακτιγραφία να διαρκούν 7 ημέρες (οι ασθενείς θα εμφανίσουν ακόμη μεγαλύτερη καθυστέρηση στο χρόνο έλευσης του ύπνου και της αφύπνισης κατά τα σαββατοκύριακα ή στις διακοπές). ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Καλές συνήθειες που προάγουν τον ύπνο και επισπεύδουν τους κιρκάδιους ρυθμούς. Διατήρηση τακτικού προγράμματος ύπνου και αφύπνισης Αποφυγή μικροΰπνων την ημέρα (naps) Αποφυγή έκθεσης σε δυνατό φως μετά τις 9 μ.μ. Ενθάρρυνση για έκθεση σε λαμπρό φως το πρωί Άσκηση σε τακτικά χρονικά διαστήματα Έκθεση στο φως Η φωτοθεραπεία θα πρέπει να εφαρμόζεται όσο το δυνατόν νωρίτερα μετά την αφύπνιση, συνήθως από τις 6 έως τις 8 το πρωί. Ωστόσο, ο χρόνος θα πρέπει να προσαρμόζεται στο ωράριο του ύπνου και της αφύπνισης, όταν είναι ακραίο) Η φωτοθεραπεία γίνεται συνήθως με μια ένταση φωτός γύρω στα 2.000-2.500 lux, ένταση των περισσότερων σχετικών συσκευών που διατίθενται στο εμπόριο. Ο ασθενής θα πρέπει να ενθαρρύνεται να ακολουθεί τη θεραπεία του όσο το δυνατόν συνεπέστερα για περίπου 1 ώρα κάθε πρωί (Σημείωση: Δεν υπάρχουν οδηγίες για τη διάρκεια της θεραπείας) Μελατονίνη (δεν υπάρχουν καθιερωμένες κλινικές παράμετροι για τη χρήση της και δεν έχει γίνει αποδεκτή από το FDA). Η μελατονίνη σε δοσολογία 1 έως 3 mg (διατίθεται χωρίς συνταγή) μπορεί να δίδεται 5 έως 7 ώρες πριν από τη συνήθη ώρα του ύπνου (από τις 8 έως τις 10 το βράδυ) για τους ασθενείς που τυπικά κοι-
154 6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου μούνται μεταξύ 2 και 4 το πρωί. Αυτός ο πρώιμος χρόνος χορήγησης προτείνεται ώστε να επιτευχθεί η κατά το δυνατό μεγαλύτερη επίσπευση του κιρκάδιου ρυθμού. 40 Έχει αποδειχθεί, σε μικρές μελέτες, ότι η μελατονίνη είναι επίσης αποτελεσματική όταν χορηγείται μέσα σε μια ώρα από το χρόνο κατάκλισης. Εάν δεν παρατηρηθεί αξιοσημείωτη βελτίωση μετά τη διάγνωση και τις αρχικές συμπεριφορικές θεραπείες, ο ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε ειδικό γιατρό του ύπνου. Ύπνος πρώιμης φάσης (Advanced Sleep Phase Type) Ο ASPT χαρακτηρίζεται από χρόνους ύπνου-εγρήγορσης που τοποθετούνται μερικές ώρες νωρίτερα από τον επιθυμητό ή το συμβατικό χρόνο ύπνου. Οι ασθενείς κοιμούνται συνήθως γύρω στις 6 με 9 μ.μ., ενώ τους είναι εξαιρετικά δύσκολο να μένουν ξύπνιοι μετά τις 9 μ.μ.. Ο συνήθης χρόνος αφύπνισης είναι μεταξύ 2 και 5 π.μ. και χαρακτηρίζονται ως «πρωινοί τύποι» στο ερωτηματολόγιο των Horne και Ostberg. Όπως και στον DSPT, η παθογένεση του ASPT δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη και θα μπορούσε να είναι πολυπαραγοντική. Μια εξήγηση θα μπορούσε να είναι η βράχυνση της ενδογενούς κιρκάδιας περιόδου. Η άποψη αυτή ενισχύεται από την βραχεία κιρκάδιο περίοδο στους ασθενείς με οικογενή ASPT. 47 Ένας άλλος παράγοντας που θα μπορούσε να συμμετέχει στην εμφάνιση ASPT είναι η έκθεση στο πρώτο πρωινό φως, το οποίο θα μπορούσε να συμβάλλει στην εμφάνιση πρώιμων κιρκάδιων ρυθμών. Επιπλέον, τα άτομα που χαρακτηρίζονται ως πρωινοί τύποι είναι πιθανό να έχουν αυξημένη ευαισθησία του αμφιβληστροειδούς στο φως το πρωί σε σύγκριση με τους «βραδινούς τύπους». 48 Επίσης, αυτοί οι ασθενείς, με το να κατακλίνονται νωρίς, δεν εκτίθενται στο φως της ύστερης φάσης της καμπύλης με αποτέλεσμα τη διαιώνιση της πρώιμης φάσης. 49 Πρόσφατα, μετάλλαξη του ανθρώπινου γονιδίου Per2, το οποίο προκαλεί υποφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης Per2 συνδυάστηκε με ASPT μόνο σε ένα μέλος μιας οικογένειας με ASPT. 50 Το γεγονός αυτό καταδεικνύει την ετερογένεια της διαταραχής. Άλλη μελέτη έδειξε έναν κυρίαρχο αυτοσωματικό τρόπο κληρονομικότητας σε μια μεγάλη οικογένεια. 51 Περαιτέρω γενετική ανάλυση και μελέτη των γονιδιωμάτων θα μπορούσαν να διαφωτίσουν περισσότερο την παθογένεια της ASPT. Κλινικά χαρακτηριστικά Άτομα που πάσχουν από ASPT παραπονούνται για υπνηλία αργά το απόγευμα ή νωρίς το βράδυ- υπνηλία λόγω αφύπνισης νωρίς το πρωί- ή διαταραχή της διατήρησης του ύπνου. Όταν απαιτείται να ακολουθήσουν ένα συμβατικό πρόγραμμα, δηλαδή να καθυστερήσουν την ώρα κατάκλισής τους, ακόμα και τότε οι ασθενείς αυτοί εξακολουθούν να σηκώνονται νωρίς το πρωί, γεγονός που τους οδηγεί σε χρόνια στέρηση ύπνου. Η χρήση υπνωτικών, διεγερτικών ή αλκοόλ, προκειμένου να καταπολεμήσουν την αϋπνία συντήρησης του ύπνου και την υπνηλία την ημέρα, μπορεί να οδηγήσει τα άτομα αυτά σε κατάχρηση ουσιών. Επιδημιολογία Ο επιπολασμός της ASPT εκτιμάται ότι είναι σημαντικά χαμηλότερος αυτού της DSPT. Οι Ando και οι συν. 52 υπολόγισαν ότι η επικράτηση φθάνει στο 1% των ενηλίκων της μέσης ηλικίας. Σε μία μελέτη 10.000 ενηλίκων
6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου 155 Νορβηγών δεν διαπιστώθηκε καμία περίπτωση ASPT. 20 Η ASPT που δεν σχετίζεται με την ηλικία είναι ασυνήθιστη. 53,54 Ένα πιθανό αίτιο της χαμηλής επικράτησης της ASPT στο γενικό πληθυσμό είναι ότι δεν αναφέρεται από τους πάσχοντες. Το γεγονός αυτό οφείλεται ίσως στο ότι «ένας πρωινός τύπος» είναι λιγότερο πιθανό να αναζητήσει ιατρική βοήθεια διότι, έχοντας ένα πρωινό πρόγραμμα, δεν παρεμποδίζεται στην εργασία ή στο σχολείο, σε αντίθεση με ένα «νυχτερινό τύπο», ο οποίος μονίμως καθυστερεί στις πρωινές του υποχρεώσεις. Τα ηλικιωμένα άτομα δεν παραπονούνται για πρώιμο κύκλο ύπνου-αφύπνισης, επειδή, ίσως, δεν παρεμποδίζει τη ζωή τους ή επειδή το θεωρούν φυσικό επακόλουθο της ηλικίας. Ταξινόμηση Η ICSD-2 κατατάσσει την ASPT ως «κιρκάδιου ρυθμού διαταραχή ύπνου, τύπο πρώιμης φάσης ύπνου», ενώ στη DSM-IV-TR αυτή η διαταραχή είναι γνωστή ως «διαταραχή ύπνου κιρκάδιου ρυθμού, μη καθοριζόμενου τύπου». 22,23 Στην ταξινόμηση ICD-9 φέρει τον κωδικό 327.32. Διαγνωστική εκτίμηση Υπάρχει πάντα ιστορικό χρόνιας υπνηλίας νωρίς το βράδυ και αφύπνισηςαϋπνίας νωρίς το πρωί. Όπως προαναφέρθηκε, οι ασθενείς θα παραπονεθούν για ημερήσια υπνηλία λόγω της χρόνιας στέρησης ύπνου, μόνον όταν απαιτηθεί να συμμορφωθούν σε ένα συμβατικό πρόγραμμα. Το ημερολόγιο ύπνου ή η ακτιγραφία για περισσότερο από 7 ημέρες μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την επιβεβαίωση της ASPT. Η συλλογή των στοιχείων επί 7 ημέρες επιτρέπει την εκτίμηση των συνηθειών του ασθενούς κατά τις ημέρες τις οποίες είναι σχετικά ελεύθερος από κοινωνικές και εργασιακές υποχρεώσεις και μπορεί να κοιμηθεί τις επιθυμητές ώρες. Η PSG η οποία πραγματοποιείται κατά τις προτιμητέες από τον ασθενή ώρες ύπνου, θα δείξει φυσιολογική αρχιτεκτονική ύπνου και φυσιολογικό συνολικό χρόνο ύπνου για τη συγκεκριμένη ηλικία, με μεγάλες περιόδους αφύπνισης κατά το τέλος της νύχτας. 19 Η PSG μπορεί να φανεί χρήσιμη για τον αποκλεισμό άλλων αιτίων υπερυπνίας. Διάγνωση Τα κριτήρια διάγνωσης της ASPT σύμφωνα με τη ICSD-2 22 είναι: 1. Πρώιμη φάση της μέγιστης υπνικής περιόδου σε σχέση με τον επιθυμητό χρόνο ύπνου και το χρόνο αφύπνισης. 2. Όταν επιτρέπεται στους ασθενείς να ρυθμίσουν το δικό τους πρόγραμμα, έχουν φυσιολογική ποιότητα και διάρκεια ύπνου, για την ηλικία τους, με μία πρώιμη, αλλά σταθερή, φάση εισόδου στο 24ωρο πρότυπο ύπνου-εγρήγορσης. 3. Η παρακολούθηση των ημερολογίων ύπνου ή της ακτιγραφίας, για 7 τουλάχιστον ημέρες, καταδεικνύει ένα σταθερά πρώιμο χρόνο της συνήθους υπνικής περιόδου. 4. Η διαταραχή αυτή του ύπνου δεν εξηγείται καλύτερα από άλλη διαταραχή. Διαφορική διάγνωση Η διάγνωση της ASPT θα πρέπει να γίνεται σε ασθενή με πρόωρο πρόγραμμα ύπνου μόνο εάν συσχετίζεται με λειτουργική αδυναμία. Θα πρέπει επίσης να αποκλεισθούν άλλες αιτίες πρωινής αφύπνισης-αϋπνίας, όπως η πρωτοπαθής και η δευτεροπαθής αϋπνία. Καθώς η αφύπνιση νωρίς το πρωί
156 6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου αποτελεί προεξάρχον χαρακτηριστικό της μείζονος κατάθλιψης, θα πρέπει επίσης να αποκλεισθούν οι διαταραχές της διάθεσης. Αντιμετώπιση Όπως και στον DSPT, για την ομαλοποίηση του χρόνου του κύκλου ύπνουεγρήγορσης έχει εφαρμοσθεί η θεραπεία με έντονο φως και η χρονοθεραπεία. Οι Lack και Wright ανέφεραν την επιτυχή αντιμετώπιση ασθενών με ASPT εφαρμόζοντας θεραπεία με έντονο φως, από τις 8 το βράδυ έως τις 12 τα μεσάνυχτα, για δύο συνεχόμενες νύχτες. Αν και ο χρόνος έλευσης του ύπνου δεν άλλαξε, η τελική ώρα αφύπνισης ήταν > 1 ώρα και είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του ολικού χρόνου ύπνου. Καθυστέρηση παρατηρήθηκε και σε άλλες παραμέτρους εξαρτώμενες από τον κιρκάδιο ρυθμό (ρυθμοί θερμοκρασίας και μελατονίνης). 55 Μια άλλη μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ηλικιωμένα άτομα με αϋπνία συντήρησης του ύπνου, τα οποία υποβλήθηκαν σε θεραπεία με απογευματινό έντονο φως επί 12 ημέρες, έδειξε σημαντική μείωση του χρόνου αφύπνισης κατά τη διάρκεια του ύπνου και αύξηση της επάρκειας του ύπνου. 56 Σε έναν ασθενή με ASPT η χρονοθεραπεία με προαγωγή της φάσης της κατάκλισης κατά 3 ώρες, κάθε 2 ημέρες, φάνηκε να είναι αποτελεσματική. 57 Οι θεραπείες συμπεριφοράς, όπως η χρονοθεραπεία και η θεραπεία με έντονο φως, είναι γνωστές για τη φτωχή συμμόρφωσή των ασθενών, εφόσον η διαδικασία που ακολουθείται είναι δύσκολη ή προκαλεί δυσφορία. Η θεραπεία με μελατονίνη θα μπορούσε να προκαλέσει μία καθυστέρηση στη φάση, εάν χορηγηθεί το πρωί. Η κατασταλτική της δράση, ωστόσο, περιορίζει τη χρήση της κατά τη διάρκεια των πρωινών ωρών. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν δεδομένα που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της μελατονίνης στην αντιμετώπιση του ASPT. Επανέλεγχος Οι δύο διαθέσιμες θεραπείες για την αντιμετώπιση του ASPT απαιτούν στενή παρακολούθηση και επανέλεγχο. Πριν ολοκληρωθεί η θεραπεία, είναι επιτακτική η παρακολούθηση του ασθενούς για τη διασφάλιση της προσήλωσης στο προτεινόμενο «πρωτόκολλο». Μετά την επιτυχή αντιμετώπιση, θα πρέπει να καταστρωθούν στρατηγικές συμπεριφοράς για την αποφυγή της πρώιμης φάσης (π.χ. αποφυγή της κατάκλισης νωρίς, διατήρηση της δραστηριότητας το βράδυ). Γενικότερη προσέγγιση στην εκτίμηση και τη θεραπεία του ASPT ΕΚΤΙΜΗΣΗ Ο ASPT θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που ξυπνάνε πολύ νωρίς το πρωί και εκδηλώνουν έντονη ημερήσια υπνηλία (ιδιαίτερα νωρίς το βράδυ). Όταν επιτρέπεται στους ασθενείς να κατακλίνονται και να εγείρονται την ώρα που αυτοί προτιμούν, η ποιότητα του ύπνου τους είναι φυσιολογική. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίδεται ώστε να αποκλείονται άλλες διαταραχές του ύπνου καθώς και άλλες σωματικές ή ψυχιατρικές παθολογικές καταστάσεις. Συμπεριφορικοί παράγοντες, όπως ακανόνιστα προγράμματα ύπνου, εκούσια αφύπνιση πολύ νωρίς και έκθεση στο φως νωρίς το πρωί, θα πρέπει να διερευνώνται, ιδιαίτερα στα ηλικιωμένα άτομα.
6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου 157 Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης συνιστώνται τα ημερολόγια ύπνου ή η ακτιγραφία για 7 ημέρες (οι ασθενείς συνήθως παρουσιάζουν έναν σταθερά πρώιμο κύκλο ύπνου-εγρήγορσης, ο οποίος εμμένει τα Σαββατοκύριακα και τις ημέρες των διακοπών). Αντιμετώπιση Συνήθειες που βοηθούν τον ύπνο και ομαλοποιούν τις φάσεις του κιρκάδιου ρυθμού Αποφυγή έκθεσης σε έντονο φως νωρίς το πρωί (5-7π.μ.) Αύξηση της έκθεσης στο φως αργά το απόγευμα και νωρίς το βράδυ (7-9 μ.μ.) Διατήρηση ενός ομαλού προγράμματος ύπνου-εγρήγορσης Τακτικό πρόγραμμα άσκησης Αποφυγή μικρών ημερήσιων ύπνων. Έντονο φως Έκθεση σε έντονο φως, 2.000 lux, για 4 ώρες με έναρξη στις 8μ.μ. ή σε φως 4000 lux για 2-3 ώρες κατά τις 8 ή 9 μ.μ. Εφόσον τα συμπτώματα δεν βελτιώνονται, θα πρέπει να γίνεται παραπομπή σε ειδικό του ύπνου. Ακανόνιστος Κιρκάδιος Ρυθμός (Free Running Type - Nonetrained Type) Οι χρόνοι του ύπνου και της εγρήγορσης στους ασθενείς με FRT ποικίλλουν διότι ο κιρκάδιος ρυθμός τους δεν είναι σταθερά τοποθετημένος στο 24ωρο. Η «άναρχη» ενδογενής κιρκάδια περίοδος είναι συνήθως λίγο μεγαλύτερη από το 24ωρο. Γι αυτό και η περίοδος του ύπνου συνήθως συμπαρασύρεται, ώστε να εμφανίζεται κάθε μέρα και αργότερα. Καθώς ο ρυθμός μεταβάλλεται, οι φάσεις του ύπνου και της εγρήγορσης συμπίπτουν με το εξωγενές περιβάλλον των 24 ωρών για μικρή χρονική περίοδο (ημέρες έως εβδομάδες). Επειδή το φως είναι το ισχυρότερο εξωγενές ρυθμιστικό ερέθισμα, οι περισσότεροι ασθενείς με FRT είναι τυφλοί ή έχουν διαταραγμένη αντίληψη του φωτός. Η αιτιολογία του FRT στους ασθενείς με φυσιολογική όραση είναι άγνωστη. Στους τυφλούς πιστεύεται ότι οφείλεται στην έλλειψη του φωτός που λειτουργεί ως «εκπαιδευτής» του κιρκάδιου ρυθμού. 58 Ωστόσο, μερικοί τυφλοί είναι ικανοί να ανταποκρίνονται στο έντονο φως. 59 Στα άτομα με φυσιολογική όραση η ελαττωμένη έκθεση ή η ελαττωμένη ευαισθησία στο φως και ο ρόλος των κοινωνικών ή φυσικών δραστηριοτήτων μπορεί να συμβάλλουν στην αποδιοργάνωση του κιρκάδιου ρυθμού. 60 Στους ασθενής με FRT, όπως και στους ασθενείς με DSPT, μια μακρά κιρκάδια περίοδος έξω από το εύρος της εναρμόνισης, έχει προταθεί ως μέρος της παθοφυσιολογίας τους. 61 Αυτή η άποψη υποστηρίζεται και από μια αναφορά που περιγράφει την ανάπτυξη του FRT σε ασθενείς με DSPT που θεραπεύθηκαν με «χρονοθεραπεία». 29 FRT και DSPT μπορεί να συνιστούν συνέχεια της ίδιας CRSD. Κλινική εκδηλώσεις Οι ασθενείς με FRT συνήθως παρουσιάζουν περιόδους αϋπνίας, υπερυπνίας ή και τα δύο, που εναλλάσσονται με σύντομες ασυμπτωματικές περιόδους. Επειδή η κιρκάδια περίοδος δεν συμπορεύεται με το εξωγενές 24ωρο περιβάλλον, τα συμπτώματα εξαρτώνται από το χρόνο της προσπαθείας για ύπνο σε σχέση με τον κιρκάδιο ρυθμό της τάσης για ύπνο. Ξεκινώντας με την
158 6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου ασυμπτωματική περίοδο, όταν η φάση ύπνου του ασθενούς συγχρονίζεται με το εξωτερικό περιβάλλον, η καθυστέρηση του ύπνου προοδευτικά θα εντείνεται και οι ασθενείς θα παραπονούνται για αϋπνία έναρξης. Καθώς η φάση του ύπνου μετατοπίζεται προς τις ώρες της ημέρας, οι ασθενείς θα έχουν πρόβλημα παραμονής σε εγρήγορση και θα παρουσιαστεί ημερήσια υπνηλία μέχρις ότου η φάση του ύπνου επανασυγχρονιστεί με το περιβάλλον. Επιδημιολογία Η επικράτηση του FRT στο γενικό πληθυσμό είναι άγνωστη. Η διαταραχή είναι πλέον συνηθισμένη στους τυφλούς και αρχικά περιγράφηκε σε ένα τυφλό άτομο το 1977. 62 Η αναφερόμενη επικράτηση στους τυφλούς είναι 50%. 58,63 Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις και σε άτομα με φυσιολογική όραση, ενώ μία περίπτωση ανάπτυξης FRT περιγράφηκε σε άτομο μετά από αυτοκινητιστικό ατύχημα. 64-66 Ταξινόμηση To ICSD-2 ταξινομεί αυτή τη διαταραχή ως «διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού του ύπνου ακανόνιστου τύπου» και επίσης, συνήθως αποκαλείται «μη εναρμονιζόμενος τύπος» ή «σύνδρομο ύπνου-εγρήγορσης εκτός 24ώρου». 22 Στο DSM-IV-TR η διαταραχή αυτή είναι γνωστή ως «διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού του ύπνου, μη καθοριζόμενου τύπου». 23 Ο κωδικός στην ταξινόμηση της ICD-9 είναι 327.34. Διαγνωστική αξιολόγηση Οι ασθενείς με FRT αναφέρουν συμπτώματα που περιγράφηκαν νωρίτερα. Το ημερολόγιο του ύπνου ή η ακτιγραφία για μια μακρά χρονική περίοδο θα βοηθήσει στην επιβεβαίωση του ακανόνιστου ρυθμού ύπνου. Η PSG δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση, αλλά μπορεί να είναι χρήσιμη για τον αποκλεισμό άλλων διαταραχών του ύπνου. Όταν διενεργείται σε ασθενείς με FRT, η PSG θα πρέπει να είναι φυσιολογική για την ηλικία του ασθενούς, εφόσον ο υπό μελέτη χρόνος του ύπνου είναι εντός του χρόνου που προτιμά ο ασθενής. Διάγνωση Η διάγνωση του FRT μπορεί να βασισθεί στα ακόλουθα. 22 1. Αιτιάσεις για αϋπνία ή συστηματική υπνηλία που σχετίζονται με τον αποσυγχρονισμό μεταξύ του 24ωρου κύκλου φωτός-σκότους και του ενδογενούς κιρκάδιου ρυθμού της τάσης για ύπνο και εγρήγορση. 2. Παρακολούθηση με ημερολόγια ύπνου ή με ακτιγραφία (για τουλάχιστον 7 ημέρες) αποκαλύπτουν ένα πρότυπο ύπνου και εγρήγορσης το οποίο τυπικά καθυστερεί κάθε μέρα, με μια περίοδο μεγαλύτερη του 24ωρου. 3. Οι διαταραχές του ύπνου δεν εξηγούνται από άλλη διαταραχή. Διαφορική διάγνωση Οι ασθενείς με DSPT μπορεί να εκδηλώνουν μία παρόμοια προοδευτική καθυστέρηση της υπνικής περιόδου για αρκετές μέρες και αυτή η κατάσταση μπορεί να συγχέεται με τον FRT. Ιδρυματοποιημένοι ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές συχνά γίνονται αδιάφοροι στα κοινωνικά ερεθίσματα, γεγονός που προδιαθέτει στην ανάπτυξη του FRT ύπνου. 9 Καταθλιπτικά συμπτώματα και διαταραχές της διάθεσης συνήθως συνυπάρχουν στους ασθενείς με FRT.
6. Διαταραχές του Κιρκάδιου Ρυθμού του Ύπνου 159 Θεραπεία Η εκπαίδευση στην υγιεινή του ύπνου και η συστηματική έκθεση σε κοινωνικές και φυσικές δραστηριότητες μπορεί να βελτιώσουν τον ύπνο και να εκπαιδεύσουν τους κιρκάδιους ρυθμούς των ατόμων με FRT. 67 Όταν αυτές οι συμπεριφορικές προσεγγίσεις αποτύχουν, θα μπορούσε να χορηγηθεί μελατονίνη. Οι Sack και συν. έδειξαν ότι η μελατονίνη σε δόση 10mg, χορηγούμενη 1 ώρα πριν από την επιθυμητή ώρα κατάκλισης, για 3-9 εβδομάδες, ήταν αποτελεσματική θεραπεία σε τυφλούς που είχαν μη «εκπαιδευμένους» ρυθμούς. 68 Μία μικρότερη δόση μελατονίνης (0,5-4 mg την ημέρα) έχει επίσης αποδειχθεί αποτελεσματική στη διατήρηση της «εκπαίδευσης» των τυφλών με FRT. 69,70 Η από το στόμα χορήγηση βιταμίνης Β 12 έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα σε μερικές περιπτώσεις FRT. Δόσεις των 1,5mg, τρεις φορές ημερησίως, έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία. 28,42,65 Ο τρόπος δράσης της βιταμίνης Β 12 δεν είναι πλήρως κατανοητός, ενώ δεν έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς παρουσιάζουν κάποια έλλειψή της. Στα άτομα με φυσιολογική όραση, η μελατονίνη και η θεραπεία με έντονο φως έχουν υποσχόμενα αποτελέσματα. Τα άτομα με FRT που θεραπεύθηκαν με μελατονίνη και έκθεση σε έντονο φως ήταν ικανά να παραμένουν σε 24ωρο πρόγραμμα με διατήρηση μόνο της χορήγησης μελατονίνης. 64,71 Επανέλεγχος Εάν δεν θεραπευθεί η διαταραχή αυτή του ύπνου, μεταπίπτει σε χρόνια μορφή. Γι αυτό ο επανέλεγχος είναι συχνά απαραίτητος. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να παραμένουν σε σταθερό πρόγραμμα δραστηριοτήτων. Οι τυφλοί ασθενείς με FRT που λαμβάνουν μελατονίνη ή τα άτομα με φυσιολογική όραση που βρίσκονται σε θεραπεία με φως, είναι πιθανόν να χρειάζονται χρονίως φαρμακευτική αγωγή, υπό στενή παρακολούθηση. Γενικότερες προσεγγίσεις για την αξιολόγηση και θεραπεία του FRT Εκτίμηση Η διαταραχή αυτή θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς στους οποίους η μέγιστη υπνική περίοδος και οι αιτιάσεις για τον ύπνο μεταβάλλονται και εναλλάσονται στην πορεία του χρόνου, χωρίς ενδείξεις σταθερής προσαρμογής στον κύκλο του 24ώρου. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δοθεί για τον αποκλεισμό άλλων υπνικών διαταραχών, όπως επίσης και άλλων σωματικών και ψυχιατρικών διαταραχών. Για να τεθεί η διάγνωση, συνιστάται η καταγραφή, τουλάχιστον για 14 ημέρες, ημερολογίων ύπνου ή ακτιγραφίας. Θεραπεία Καλή υγιεινή ύπνου (αποφυγή σύντομης διάρκειας ύπνων, προγραμματισμένοι χρόνοι ύπνου και εγρήγορσης και προγραμματισμένος χρόνος για κοινωνικές και φυσικές δραστηριότητες). Σε ασθενείς με φυσιολογική όραση συνιστάται η έκθεση σε έντονο φως κατά τη διάρκεια της ημέρας και η αποφυγή του το βράδυ. Εάν απαιτείται επιπρόσθετη φαρμακευτική θεραπεία, συνιστάται η μελατονίνη. Η μελατονίνη χορηγείται αρχικά σε δόση 10mg, μία ώρα πριν