Ιδιοσυγκρασιακή Φαρμακευτική Ηπατοτοξικότητα: Νεότερα δεδομένα

Ιδιοσυγκρασιακή Φαρμακευτική Ηπατοτοξικότητα: Νεότερα δεδομένα Κωνσταντίνος Μιμίδης Γαστρεντερολόγος Αν. Καθηγητής Παθολογίας Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης

Φαρμακευτική ηπατοτοξικότητα: το μέγεθος του προβλήματος DILI: Drug Induced Liver Injury Συχνό πρόβλημα 5% των ανεπιθύμητων ενεργειών αλλά 1 η αιτία θανάτου, λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας 2-5% περιπτώσεων ικτέρου που νοσηλεύονται σε νοσοκομεία 10% οξείας ηπατίτιδας (40% όταν >50χρ) προκαλούν το 60% των κεραυνοβόλων ηπατιτίδων

Φαρμακευτική ηπατοτοξικότητα: το μέγεθος του προβλήματος DILI: Drug Induced Liver Injury Συχνότερη αιτία απόσυρσης από την αγορά 1200 φάρμακα Τοξικές ουσίες, βότανα, συμπληρώματα διατροφής Από τα δυσκολότερα κλινικά προβλήματα Ευρύ φάσμα ενόχων Διαφορετική παρουσίαση Απουσία αντικειμενικών διαγνωστικών μεθόδων

Μηχανισμοί φαρμακευτικής ηπατοτοξικότητας Ενδογενής τοξική βλάβη Άμεση βλάβη Έμμεση βλάβη Ιδιοσυγκρασιακή τοξική βλάβη Ανοσολογική Μεταβολική

Χαρακτηριστικά κύριων μηχανισμών πρόκλησης ηπατικής βλάβης Ενδογενής ηπατοτοξικότητα Ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα Συχνότητα σε ανθρώπους Υψηλή Χαμηλή Δοσοεξάρτηση Ναι Όχι Αναπαραγωγιμότητα σε πειραματικά μοντέλα Ναι Όχι Μεσοδιάστημα μεταξύ λήψης φαρμάκου-ηπατικής βλάβης Παραδείγματα φαρμάκων Βραχύ σταθερό Ακεταμινοφαίνη Μακρύ ποικίλει Σουλφοναμίδες Αλοθάνιο

Έμμεση ηπατοτοξικότητα Ενεργοποίηση HBV (rituximab, imatinib, infliximab) Επιδείνωση HCV (HIV φάρμακα) Ενεργοποίηση αυτοάνοσης ηπατίτιδας (IFN-α ή β, ipilimumab, infliximab) Ενεργοποίηση NAFLD (κορτιζόνη, mitrazapine-remeron, όχι οι στατίνες).

Ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα Προδιαθεσικοί παράγοντες Διάγνωση αιτιολογική αξιολόγηση Πρόγνωση - Προγνωστικοί παράγοντες Θεραπεία Βότανα και συμπληρώματα διατροφής

Προδιαθεσικοί (γενετικοί και μη γενετικοί) παράγοντες κινδύνου ιδιοσυγκρασιακής ηπατοτοξικότητας Chalasani NP, et al. Am J Gastoenterol 2014;109(7):950-66

Προδιαθεσικοί (γενετικοί και μη γενετικοί) παράγοντες κινδύνου ιδιοσυγκρασιακής ηπατοτοξικότητας Παιδιά: αντιμικροβιακά, ΚΝΣ, propylthiouracil, βαλπροϊκό, ασπιρίνη (Reye s) Γυναικείο φύλο: minocycline, methyldopa, diclofenac, nitrofurantoine Εγκυμοσύνη: τετρακυκλίνη, αντιυπερτασικά (methyldopa hydralazine), propylthiouracil, antiretrovirals (Υπερκατανάλωση) Αλκοόλ : aketaminophen, methotrexate, isoniazide Πολυφαρμακία και αλληλεπιδράσεις: αντιφυματικά, αντιεπιληπτικά Chalasani NP, et al. Am J Gastoenterol 2014;109(7):950-66

Διάγνωση φαρμακευτικής ηπατοτοξικότητας Διάγνωση αποκλεισμού η οποία στηρίζεται κυρίως στο λεπτομερές ιστορικό, αιματολογικό έλεγχο, απεικόνιση και ηπατική βιοψία Important elements for the diagnosis of drug-induced liver injury. Agarwal VK, et al.clin Gastroenterol Hepatol 2010;8463-70

Διάγνωση φαρμακευτικής ηπατοτοξικότητας

Διάγνωση φαρμακευτικής ηπατοτοξικότητας Ιστορικό φυσική εξέταση Χρονολογικά Κριτήρια Χρόνος εκδήλωσης: 1-12 εβδομάδες, συνήθως <6μήνες Δοκιμασία απόσυρσης: βελτίωση 50% σε <15 ημέρες Δοκιμασία επανέκθεσης LiverTox: http://www.livertox.nih.gov/

Διάγνωση φαρμακευτικής ηπατοτοξικότητας Άτυπες μορφές Καθυστερημένη εκδήλωση ή μετά τη διακοπή (<3 μήνες) Αμοξυκιλλίνη-κλαβουλανικό Διφαινύλυδαντοϊνη Καθυστερημένη υποχώρηση Χλωροπρομαζίνη Αμιοδαρώνη

Δοκιμασία επανέκθεσης Αντενδείκνυται! Η μοναδική εξαίρεση καταστάσεις απειλητικές για τη ζωή για τις οποίες δεν υπάρχουν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές

Διάγνωση φαρμακευτικής ηπατοτοξικότητας Αιματολογικές και απεικονιστικές δοκιμασίες R-value: ALT/ULN ALP/ULN R 5: ηπατοκυτταρική DILI R<2: χολοστατική 2<R<5: μικτή Υπερηχογραφικός έλεγχος, CT-scan, MRCP

Διάγνωση φαρμακευτικής ηπατοτοξικότητας Ηπατική βιοψία Δεν είναι υποχρεωτική αλλά Επιβεβαίωση της κλινικής υποψίας Πληροφορίες για βαρύτητα Αποκλεισμός εναλλακτικών διαγνώσεων Πόσο περιμένουμε; 60 ημέρες για ηπατοκυτταρική 180 ημέρες για χολοστατική βλάβη Προσοχή: αυξανόμενες τιμές, σημεία ηπατικής ανεπάρκειας, vanishing bile duct syndrome

Οξεία ηπατοκυτταρική βλάβη - cipro Χρόνια ηπατοκυτταρική - ισονιαζίδη Οξεία χολοστατική αναβολικό στεροειδές Χρόνια χολόσταση Αμοξ. κλαβουλανικό Μικτή βλάβη - duloxetine

Chalasani NP, et al. Am J Gastoenterol 2014;109(7):950-66

Διάγνωση φαρμακευτικής ηπατοτοξικότητας Αιτιολογική αξιολόγηση (RUCAM) Τιμές RUCAM (-9 έως +10): <=0 αποκλεισμός 1-2 απίθανο 3-5 δυνατό 6-8 πιθανό >8 πολύ πιθανό Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως το μόνο διαγνωστικό εργαλείο λόγω της χαμηλής αξιοπιστίας και απουσίας επαρκούς τεκμηρίωσης

Πρόγνωση - Προγνωστικοί παράγοντες Απρόβλεπτες αντιδράσεις Κλασικά ανεξαρτήτου δόσης (τελευταία >50mg/d) Θανατηφόρος έκβαση (σπάνια) τους πρώτους 6 μήνες Η χολοστατική μορφή έχει καλύτερη πρόγνωση από εκείνη της ηπατοκυτταρικής βλάβης Hy s Law: ηπατοκυτταρική βλάβη που προκαλεί ίκτερο κατά τη διάρκεια κλινικής δοκιμής (φάσης 3) οδηγεί σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια (ΟΗΑ) 1/10 από τους ικτερικούς ασθενείς DILI το οποίο εξελίσσεται σε ΟΗΑ έχει κακή πρόγνωση: 40% θα χρειασθούν μεταμόσχευση και 42% θα πεθάνουν. Βαθύ κώμα και υψηλές τιμές MELD σχετίζονται με κακή εξέλιξη Προγνωστικά σκορ που προβλέπουν την τελική έκβαση των ασθενών με DILI έχουν μικρή αξία

Θεραπεία Διακοπή υπεύθυνου φαρμάκου Απουσία θεραπειών (αντιδότων) για ιδιοσυγκρασιακό DILI με/χωρίς ΟΗΑ:Ν-ακετυλοκυστεϊνη (NAC) σε ενήλικες σε πρώιμα στάδια ΟΗΑ Επιβίωση χωρίς μεταμόσχευση 52% για NAC, 30% για εικονικό φάρμακο Όλες οι σύγχρονες μελέτες που αφορούν την ΟΗΑ συμβιβάζονται με την διενέργεια μεταμοσχεύσεων οι οποίες σώζουν 40% των ασθενών έτσι ώστε η τελική έκβαση να παραμένει άγνωστη

Βότανα και συμπληρώματα διατροφής (ΒΣΔ) Αυξανόμενο ποσοστό DILI αποδίδεται κυρίως σε ουσίες για απώλεια σωματικού βάρους και body building Για τα ΒΔΣ δεν προαπαιτούνται μελέτες ασφάλειας Αιτιολογική αξιολόγηση για τα ΒΣΔ είναι ανέφικτη λόγω της σύνθεσης των σκευασμάτων και της πολλαπλότητας των παραγόντων που επηρεάζουν τη δράση τους Αναφορά της ηπατοτοξικότητας είναι σημαντική (FDA MEDWATCH)

ΕΟΦ: υποβολή κίτρινης κάρτας τώρα και ηλεκτρονικά