Αισθησιονευροβλάστωμα: Διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση - Σύγχρονες Απόψεις - Κριτική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας

ΑνασκοπήσΗ / Review Αισθησιονευροβλάστωμα: Διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση - Σύγχρονες Απόψεις - Κριτική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Olfactory neuroblastoma (esthesioneuroblastoma): Diagnostic and therapeutic approach Current trends - An updated critical review of the literature Παπαχαραλάμπους Γ Κότσης Γ Καραγεώργος Γ Οικονομίδης Ι Γλυνάτσης Μ Νταβίλης Δ Ωρλ Κλινική γ.ν.α. «Η ελπίς» Ελληνική Ωτορινολαρυγγολογία, Τόμος 35 - Τεύχος 1-2, 2014 Διεύθυνση αλληλογραφίας: Γεώργιος Παπαχαραλάμπους ΩΡΛ Κλινική Γ.Ν.Α. «Η ΕΛΠΙΣ» Ε-mail: poulador@yahoo.gr Papacharalampous G. Kotsis G Karageorgos G Economides J Glinatsis M Davilis D ENT Dept. ELPIS General Hospital, Athens, Greece. Hellenic Otorhinolaryngology, Volume 35 - Issue 1-2, 2014 Correspondence to: George Papacharalampous ENT Dept. ELPIS General Hospital, Athens Ε-mail: poulador@yahoo.gr Π ε ρ ί λ η ψ η Εισαγωγή: Το αισθησιονευροβλάστωμα περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1924. Θεωρείται μία ασυνήθης κακοήθεια της ρινικής κοιλότητας. Ο όγκος εξορμάται από τα επιθηλιακά κύτταρα του οσφρητικού βλεννογόνου και εντοπίζεται συνήθως στην περιοχή της άνω ρινικής κόγχης, της οροφής της ρινικής κοιλότητας και του τετρημένου πετάλου του ηθμοειδούς. Υλικό και Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε εκτεταμένη αναζήτηση της βιβλιογραφίας στις ηλεκτρονικές βιβλιοθήκες και βάσεις δεδομένων: Pubmed, Medline, Google Scholar, Cochrane Database. Οι λέξεις κλειδιά που χρησιμοποιήθηκαν ήταν: αισθησιονευροβλάστωμα, νεοπλάσματα ρινικών κοιλοτήτων και οσφρητικού επιθηλίου. Τα αποτελέσματα της αναζήτησης αξιολογήθηκαν υπό το πρίσμα τεσσάρων προκαθορισμένων κριτηρίων. Αποτελέσματα: Οι απεικονιστικές εξετάσεις εκλογής είναι η αξονική και η μαγνητική τομογραφία. Ο συνδυασμός χειρουργικής εξαίρεσης και ακτινοθεραπείας (συμβατικής ακτινοθεραπείας ή στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής) φαίνεται να αντιπροσωπεύει τον χρυσό κανόνα στην αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς νόσου, κατά τους περισσότερους ερευνητές. Συνδυασμένη κρανιοπροσωπική και νευροχειρουργική προσπέλαση υιοθετείται επίσης σε αρκετά περιστατικά, κυρίως σε περιπτώσεις με ενδοκρανιακή επέκταση του νεοπλάσματος και όγκους, που βρίσκονται σε στενή ανατομική σχέση με την οροφή των ηθμοειδών και το τετρημένο πέταλο του ηθμοειδούς. Η ενδοσκοπική εξαίρεση του νεοπλάσματος συνδέεται με παρόμοια αποτελέσματα, αναφορικά με τον ογκολογικό έλεγχο της νόσου, συγκριτικά με την συμβατική χειρουργική, υπό την προϋπόθεση ότι τηρούνται οι βασικές ογκολογικές αρχές και ο όγκος εξαιρείται επί υγιών ορίων. Συμπεράσματα: Ο συνδυασμός χειρουργικής εξαίρεσης και ακτινοθεραπείας (συμβατικής ακτινοθεραπείας ή στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής) με ή χωρίς χημειοθεραπεία φαίνεται να αντιπροσωπεύει τον χρυσό κανόνα στην αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς νόσου, κατά τους περισσότερους ερευνητές. Ο λειτουργικός λεμφαδενικός καθαρισμός του τραχήλου προτείνεται σε ασθενείς με συνυπάρχουσες δευτεροπαθείς εντοπίσεις στους τραχηλικούς λεμφαδένες. Λέξεις κλειδιά: Αισθησιονευροβλάστωμα, ρινική κοιλότητα, οσφρητικό επιθήλιο. A b s t r a c t Introduction: Olfactory neuroblastoma (esthesioneuroblastoma) was first described in 1924. It is considered to be an uncommon malignancy of the nasal cavity. The tumor arises from the specialized sensory epithelial olfactory cells, normally situated at the upper part of the nasal cavity, including the superior nasal concha, the roof of the nose and the cribriform plate. Materials and Methods: An extensive literature search was performed for articles included in the following data bases and electronic libraries: Pubmed, Medline, Google Scholar, Cochrane Database. Data retrieved was classified, categorized and presented mainly focusing on four predefined evaluation criteria. Results: The imaging modality of choice is computed tomography and magnetic resonance imaging. Combination of surgery and radiotherapy (either conventional radiotherapy, or 23

Αισθησιονευροβλάστωμα stereotactic radiosurgery), is considered to be the standard of care for primary site disease by the majority of researchers. Combined trans-facial and neurosurgical conventional approaches are also adopted in many reported cases, mainly due to the intracranial extension and the close anatomic relationship of esthesioneuroblastomas with the ethmoid roof and cribriform plate. Recent literature supports that endoscopic resection correlates with similar oncologic control rates, compared with conventional open surgery, provided that basic oncologic surgical principles, with clearance of margins and intradural dissection (when required), are completely maintained. Conclusions: Combined surgery and radiotherapy (either conventional or stereotactic radiosurgery) is quite clearly defined as the gold standard for the treatment of primary olfactory neuroblastoma. Functional neck dissection is also suggested in cases where the cervical lymphnodes are involved. Key words: Esthesioneuroblastoma, olfactory neuroblastoma, nasal cavity, olfactory epithelium. Εισαγωγή Το αισθησιονευροβλάστωμα περιγράφτηκε για πρώτη φορά από τους Berger και Luc το 1924. 1 Πρόκειται για μια σχετικά σπάνια κακοήθη εξεργασία της ρινικής κοιλότητας. Το νεόπλασμα εξορμάται από τα επιθηλιακά κύτταρα του οσφρητικού βλεννογόνου και εντοπίζεται συνήθως στην περιοχή της άνω ρινικής κόγχης, της οροφής της ρινικής κοιλότητας και του τετρημένου πετάλου του ηθμοειδούς. 2-4 Η εξεργασία απαντά συνηθέστερα μεταξύ της 5ης και της 6ης δεκαετίας της ζωής. Σπανιότερα, αναφέρονται περιστατικά σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 10 ετών στην Αγγλοσαξωνική βιβλιογραφία. Το αισθησιο-νευροβλάστωμα αντιπροσωπεύει το 2-6% των νεοπλασμάτων ρινός και παραρρινίων και περίπου το 0,3% των νεοπλασμάτων της ανώτερης αναπνευστικής οδού. 2-4 Η επίπτωση της εξεργασίας υπολογίζεται σε περίπου 0,4 ανά εκατομμύριο του γενικού πληθυσμού στις Η.Π.Α. 3-4 Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις περιλαμβάνουν από ελάχιστα επεμβατικές ενδοσκοπικές επεμβάσεις μέχρι συνδυασμένες κρανιοπροσωπικές εκτομές με χημειο-ακτινοθεραπεία. 5 Η πρόοδος στον τομέα της ενδοσκοπικής χειρουργικής ρινός και παραρρινίων κατέστησε αυτές τις επεμβάσεις ιδιαίτερα δημοφιλείς όσο και αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση επιλεγμένων περιστατικών αυτού του σπάνιου νεοπλάσματος. 5-7 Η χειρουργική θεραπεία συχνά αντικαθίσταται ή συμπληρώνεται από στερεοτακτική ακτινοχειρουργική ή και μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. 8 Ο σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η κριτική ανασκόπηση της τρέχουσας βιβλιογραφίας όσον αφορά τη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση με ιδιαίτερη έμφαση στην ενδοσκοπική χειρουργική/ακτινοχειρουργική και στην μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Υλικό και Μέθοδος Πραγματοποιήθηκε εκτεταμένη αναζήτηση της βιβλιογραφίας στις ακόλουθες διαθέσιμες ηλεκτρονικές βιβλιοθήκες και βάσεις δεδομένων: Pubmed, Medline, Google Scholar, Cochrane Database. Οι λέξεις κλειδιά που χρησιμοποιήθηκαν ήταν: αισθησιονευροβλάστωμα, νεοπλάσματα ρινικών κοιλοτήτων και οσφρητικού επιθηλίου. Τα αποτελέσματα της αναζήτησης αξιολογήθηκαν υπό το πρίσμα τεσσάρων προκαθορισμένων κριτηρίων: α) χρήσης διαγνωστικών και απεικονιστικών μεθόδων β) περιγραφή και αξιολόγηση των χρησιμοποιηθέντων συστημάτων σταδιοποίησης και ταξινόμησης γ) συγκριτική αξιολόγηση των χρησιμοποιηθέντων χειρουργικών επεμβάσεων και δ) αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας συνδυασμένων θεραπευτικών λύσεων πχ χειρουργικής εξαίρεσης και μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας τόσο στον τοπικό έλεγχο της νόσου, όσο και στη συνολική επιβίωση των ασθενών. Αποτελέσματα Συζήτηση Κυτταρική Προέλευση του νεοπλάσματος Παρά το γεγονός ότι η νευρογενής προέλευση του αισθησιονευροβλαστώματος υποστηρίζεται πλέον σχεδόν από το σύνολο της υπάρχουσας βιβλιογραφίας, είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον το ότι σχετικά λίγα αντικειμενικά δεδομένα συνδέουν αυτούς τους όγκους απευθείας με το οσφρητικό επιθήλιο. Η προέλευση του νεοπλάσματος φαίνεται να εντοπίζεται στα βασικά κύτταρα (basal reserve cells), από τα οποία στη συνέχεια προέρχονται τα νευρωνικά και τα δομικά στηρικτικά κύτταρα (epithelial sustencular cells). 3-5 Ιστοπαθολογικά Χαρακτηριστικά Ένα από τα βασικότερα χαρακτηριστικά του νεοπλάσματος είναι η λοβωτή αρχιτεκτονική του σε συνδυασμό με την παρουσία άωρων κυτταρικών σχηματισμών. 4,5,9 Οι χαρακτηριστικές καλώς περιγεγραμμένες αθροίσεις κυττάρων (λοβία ή φωλεές) αναγνωρίζονται κάτω από ομαλό βλεννογόνο με την παρεμβολή καλώς αγγειούμενου ουλώδους στρώματος. Οι κυτταρικοί πυρήνες είναι συνήθως μικροί, ομοιόμορφοι και υπερχρωματικοί με εμφάνιση «αλατοπίπερου» (salt and pepper nuclear distribution). Τα νεοπλάσματα αυτά ταξινομούνται σε 4 κύρια στάδια. Αξίζει, όμως, να σημειωθεί ότι η αυστηρή τους διάκριση και σταδιοποίηση είναι αρκετά συχνά προβληματική. Η σταδιοποίηση και ταξινόμηση στηρίζεται κατά κύριο λόγο στο βαθμό διαφοροποίησης, στην παρουσία στρώματος, μιτώσεων και νεκρωτικών περιοχών. Όσον αφορά στην ανοσοϊστοχημική τους συμπεριφορά, οι όγκοι αυτοί είναι συνήθως θετικοί στην έκφραση της συναπτοφυσίνης, 24

Παπαχαραλάμπους Γ, Κότσης Γ, Καραγεώργος Γ, Οικονομίδης Ι, Γλυνάτσης Μ, Νταβίλης Δ της χρωμογρανίνης της CD56, της ειδικής νευρωνικής ενολάσης και της S-100 πρωτεϊνης. Πολλά τέτοια νεοπλάσματα εκφράζουν επίσης την χαμηλού μοριακού βάρους κυτταροκερατίνη, ενώ είναι αρνητικά στην δεσμίνη την μυογενίνη, την CD45RB και CD99. 9 Συμπτώματα και κλινική σημειολογία Τα συνηθέστερα συμπτώματα αυτών των νεοπλασμάτων περιλαμβάνουν την επίσταξη και την ρινική συμφόρηση. Αυτά τα δύο συμπτώματα απαντούν στο 50% και στο 70% των αναφερόμενων περιπτώσεων αντίστοιχα (Πίνακας 1). Οι διαταραχές όσφρησης δεν είναι συνήθεις, πιθανότατα λόγω της παρουσίας υγιούς οσφρητικού επιθηλίου στην αντίθετη πλευρά. Κεφαλαλγία, δακρύρροια και πόνος αναφέρονται από αρκετούς ασθενείς, παρότι γενικά θεωρούνται σχετικά σπάνια συμπτώματα. Πίνακας 1. Συμπτώματα και κλινικά σημεία του αισθησιονευροβλαστώματος Σύμπτωμα Ποσοστό εμφάνισης % Ρινική απόφραξη 70 Επίσταξη 50 Διαταραχές όσφρησης 10-15 Κεφαλαλγία 8-12 Δακρύρροια 5-10 Προσωπαλγία 10-15 Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση (Πίνακας 2) περιλαμβάνει το καρκίνωμα εξ επιθηλιακών κυττάρων, το αδιαφοροποίητο καρκίνωμα ρινόςρινοφάρυγγα και παραρρινίων κοιλοτήτων, τα λεμφώματα natural killers/t cells, το ραβδομυοσάρκωμα, το σάρκωμα Ewing s, το κακόηθες μελάνωμα του ρινικού βλεννογόνου και τους νευροενδοκρινείς όγκους. Άλλοι σπανιότεροι τύποι νεοπλασμάτων, που θα μπορούσαν να συμπεριληφθούν στη διαφορική διάγνωση είναι το παραγαγγλίωμα, το πλασματοκύττωμα, οι όγκοι της υπόφυσης, τα εξωκρανιακά μηνιγγιώματα, τα μεσεγχυματικής προέλευσης χονδροσαρκώματα και τα κοκκιοκυτταρικά (granulocytic) σαρκώματα. 2,5,10 Πίνακας 2. Διαφορική διάγνωση του αισθησιονευροβλαστώματος Καρκίνωμα εξ επιθηλιακών κυττάρων Αδιαφοροποίητο καρκίνωμα ρινός παραρρινίων Λέμφωμα natural killers/t κυττάρων Ραβδομυοσάρκωμα Σάρκωμα Ewing s Κακόηθες μελάνωμα του ρινικού βλεννογόνου Νευροενδοκρινικό καρκίνωμα Παραγαγγλίωμα Πλασματοκύττωμα Αδένωμα υπόφυσης Μηνιγγίωμα Χονδροσάρκωμα Κοκκιοκυτταρικό σάρκωμα Απεικονιστικές μέθοδοι Οι περισσότεροι συγγραφείς συμφωνούν ότι η απεικονιστική εξέταση εκλογής είναι ο συνδυασμός της αξονικής (CT) και της μαγνητικής τομογραφίας (MRI) 5,11-13 (Πίνακας 3). Τα πρωτόκολλα, που επιλέγονται, για την υπολογιστική τομογραφία, περιλαμβάνουν εγκάρσιες τομές πάχους 1-5mm και στεφανιαίες ανασυνθέσεις, με τη χρήση ενδοφλέβιας σκιαγραφικής ενίσχυσης. Η αξονική τομογραφία συνηθέστερα αναδεικνύει μία κλεψυδροειδούς διαμόρφωσης μάζα, η οποία διέρχεται διά του τετρημένου πετάλου του ηθμοειδούς. 13 Τυχόν διάβρωση του τετρημένου πετάλου αναδεικνύεται χωρίς τη χρήση σκιαγραφικού. Η μάζα στην αξονική τομογραφία απεικονίζεται με ομοιογενή σύσταση και νεκρωτικές περιοχές, που δεν ενισχύονται μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού. 12,13 Η μαγνητική τομογραφία είναι επίσης εξαιρετικά χρήσιμη στην μελέτη της έκτασης του νεοπλάσματος και της επέκτασής του προς γειτονικούς ιστούς και συστήνεται ιδιαίτερα σε περιπτώσεις, που ο κλινικός ιατρός υποψιάζεται διήθηση παρακείμενων μαλακών μορίων, του οφθαλμικού κόγχου ή της μήνιγγας. 11-13 Η χρήση παραμαγνητικής σκιαγραφικής ουσίας (γαδολίνιο) επιτρέπει τη διαφορική διάγνωση τυχόν νεοπλάσματος από κατακρατήσεις περιεχομένου σε αποφραγμένους παραρρινίους κόλπους και θεωρείται σημαντικής διαγνωστικής αξίας, όσον αφορά στην ανεύρεση μηνιγγικών και εξωμηνιγγικών διηθήσεων και ιδιαίτερα περινευρικής επέκτασης. 13 Παρόλα αυτά, η μαγνητική τομογραφία θεωρείται γενικά ότι οδηγεί σε υπερσταδιοποίηση της νόσου σε πολλές περιπτώσεις. 5,12 Ο όγκος τυπικά εμφανίζει χαμηλής προς μέσης πυκνότητας σήμα στην Τ1 ακολουθία, ενώ η ένταση του σήματος ενισχύεται χαρακτηριστικά στην Τ2 ακολουθία. 12,13 Κυστικές περιοχές, εντός του νεοπλάσματος, μπορεί να εμφανίζονται με υψηλής έντασης σήμα στην Τ2 ακολουθία. 12,13 Σταδιοποίηση Οι Kadish και συνεργάτες ήταν οι πρώτοι ερευνητές, που παρουσίασαν ένα σύστημα ταξινόμησης-σταδιοποίησης για το αισθησιονευροβλάστωμα. 14,15 Σύμφωνα με αυτό το σύστημα, τα νεοπλάσματα χωρίζονται σε τέσσερα κύρια στάδια/τύπους (Πίνακας 4): Τύπος Α, όταν το νεόπλασμα περιορίζεται στη ρινική κοιλότητα, τύπος Β, όταν το νεόπλασμα διηθεί τους παραρρινίους κόλπους, τύπος C, όταν το νεόπλασμα επεκτείνεται πέραν της ρινικής κοιλότητας και των παραρρινίων κόλπων, διηθώντας το τετρημένο πέταλο του ηθμοειδούς, τη βάση του κρανίου ή εισέρχεται στο ενδοκράνιο, τύπος D, όταν το νεόπλασμα έχει δώσει μεταστάσεις σε τραχηλικούς λεμφαδένες ή σε άλλες απομακρυσμένες θέσεις. 25

Αισθησιονευροβλάστωμα Πίνακας 3. Απεικόνιση του αισθησιονευροβλαστώματος Απεικόνιση Πρωτόκολλο Κύρια ευρήματα Υπολογιστική τομογραφία Εγκάρσιες/στεφανιαίες τομές Κλεψυδροειδής διαμόρφωση Πάχος 1-5mm Διάβρωση τετρημένου πετάλου ηθμοειδούς/ Ενδοφλέβια σκιαγραφική ενίσχυση παπυρώδους πετάλου Μαγνητική τομογραφία Με/χωρίς σκιαγραφική ενίσχυση Επέκταση του όγκου σε γειτονικές ανατομικές δομές (μαλακά μόρια, οφθαλμικός κόγχος, μήνιγγα) Διαφορική διάγνωση από κατακρατημένες εκκρίσεις εντός των παραρρινίων κόλπων Μηνιγγική/εξωμηνιγγική διήθηση Μαγνητική τομογραφία Σκιαγραφική ενίσχυση με γαδολίνιο Περινευρική διήθηση Χαμηλής-μέσης έντασης σήμα στην Τ1 Αύξηση έντασης σήματος στην Τ2 Κυστικές περιοχές του νεοπλάσματος έχουν υψηλό σήμα στην Τ2 Τύπος Α Β C D Πίνακας 4. Σταδιοποίηση του αισθησιονευροβλαστώματος κατά Kadish Έκταση Νεοπλάσματος Νεόπλασμα, που περιορίζεται στη ρινική κοιλότητα Νεόπλασμα με επέκταση σε παραρρίνιους κόλπους Διήθηση τετρημένου πετάλου/βάσης κρανίου/ επέκταση στο ενδοκράνιο Δευτεροπαθείς εντοπίσεις στους τραχηλικούς λεμφαδένες/ απομακρυσμένες μεταστάσεις Στα χρόνια, που ακολούθησαν, έγιναν αρκετές προσπάθειες από διάφορους ερευνητές για βελτίωση και τροποποίηση του συστήματος ταξινόμησης κατά Kadish. 5 Οι Dulguerov και συνεργάτες παρουσίασαν στο τέλος της δεκαετίας του 1990 ένα σύστημα σταδιοποίησης, που βασίζεται κατά κύριο λόγο στην ταξινόμηση του όγκου κατά TNM. Αυτό το σύστημα ουσιαστικά χρησιμοποιεί τις νέες δυνατότητες, που παρέχουν οι σύγχρονες απεικονιστικές μέθοδοι, όπως η υπολογιστική και η μαγνητική τομογραφία, με όλες τις τελευταίες βελτιώσεις τους. 16,17 Το πιο πρόσφατα αναπτυχθέν σύστημα είναι αυτό των Hyams και συνεργατών, 18 το οποίο βασίζεται κυρίως στα ιστοπαθολογικά ευρήματα του όγκου και περιλαμβάνει 4 βασικές διαβαθμίσεις (grades): Η βαθμίδα I περιλαμβάνει καλώς διαφοροποιημένα νεοπλάσματα, ενώ η βαθμίδα IV περιλαμβάνει αδιαφοροποίητα νεοπλάσματα. Διάφορες ιστολογικές παράμετροι, όπως η διατήρηση της λοβώδους αρχιτεκτονικής, ο πυρηνικός πολυμορφισμός, ο μιτωτικός δείκτης, η έκταση της νέκρωσης του όγκου και άλλες, χρησιμοποιούνται για τον καθορισμό του σταδίου κατά Hyams. 26 Θεραπευτικές προσεγγίσεις Ο συνδυασμός χειρουργικής και ακτινοθεραπείας (με ή χωρίς χημειοθεραπεία) θεωρείται πλέον από τους περισσότερους ερευνητές ως ο χρυσός κανόνας για την αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς εστίας. 5 Αυτή η βασική γνώση στηρίζεται κατά κύριο λόγο σε δεδομένα από αρκετά μεγάλες σειρές μεμονωμένων κέντρων (οι περισσότερες εκ των οποίων αντιπροσωπεύουν αναδρομικές μελέτες), καθώς και σε κάποιες μετα-αναλύσεις από μελέτες, που χρησιμοποίησαν συνδυαστικές θεραπευτικές τεχνικές. Το 2001 οι Dulguerov και συνεργάτες 17 μελέτησαν και αξιολόγησαν 26 πρωτότυπες έρευνες με συνολικό αριθμό 390 ασθενών. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο συνδυασμός χειρουργικής εξαίρεσης και ακτινοθεραπείας αποτελεί τη βέλτιστη θεραπευτική προσέγγιση για αυτά τα νεοπλάσματα. Σε αυτή τη μετα-ανάλυση τα δεδομένα καταδεικνύουν ότι τα ποσοστά επιβίωσης είναι σημαντικά βελτιωμένα, όταν υιοθετείται πρωτόκολλο συνδυασμού χειρουργικής εξαίρεσης και μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας, συγκριτικά με την μεμονωμένη χειρουργική ή ακτινοθεραπευτική αντιμετώπιση. Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζονται και από δύο νεώτερες έρευνες των Gruber και συν. 19 και των Lund και συν. 20 Συνδυασμένη κρανιοπροσωπική (craniofacial) και νευροχειρουργική (neurosurgical) προσπέλαση υιοθετείται επίσης σε αρκετά περιστατικά, κυρίως σε περιπτώσεις με ενδοκρανιακή επέκταση του νεοπλάσματος και όγκους, που βρίσκονται σε στενή ανατομική σχέση με την οροφή των ηθμοειδών και το τετρημένο πέταλο του ηθμοειδούς. 20-22 Ο ρόλος της ανοικτής χειρουργικής είναι καλά τεκμηριωμένος με βάση την τρέχουσα βιβλιογραφία. Αυτές οι χειρουργικές προσεγγίσεις συνήθως επιτρέπουν en bloc εξαίρεση του νεοπλάσματος με ταυτόχρονη προστασία των ανατομικών δομών του εγκεφαλικού κρανίου και του οπτικού νεύρου. 5,17,22 Η πρόοδος, που σημειώθηκε κατά τα τελευταία χρόνια σε επίπεδο απεικονιστικών μεθόδων, ενδοσκοπικών εργαλείων, της υπό

Παπαχαραλάμπους Γ, Κότσης Γ, Καραγεώργος Γ, Οικονομίδης Ι, Γλυνάτσης Μ, Νταβίλης Δ πλοήγηση υποβοηθούμενης χειρουργικής (navigation assisted surgery), καθώς και των τεχνικών της ενδοσκοπικής χειρουργικής καθιέρωσαν σταδιακά την ενδοσκοπική εξαίρεση του όγκου ως μία ιδιαίτερα δημοφιλή αλλά και αποτελεσματική μέθοδο για την αντιμετώπιση του αισθησιονευροβλαστώματος. Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν δεδομένα από πολύ μεγαλύτερης διάρκειας παρακολούθηση (long term follow up) σε ασθενείς, που χειρουργήθηκαν με κλασσικές ανοικτές προσπελάσεις, είναι εξαιρετικά ενδιαφέρον ότι η ενδοσκοπική χειρουργική φαίνεται να εμφανίζει παρόμοια ή καλύτερα αποτελέσματα, όσον αφορά στα ποσοστά επιβίωσης, σε σχέση με τη συμβατική χειρουργική, όταν τα δεδομένα προσαρμόζονται στατιστικά, ώστε να αντιστοιχούν αναλογικά στο χρόνο παρακολούθησης (data stratification). 5,6-8 Δεν πρέπει βεβαίως να παραβλέπεται το αδιαμφισβήτητο γεγονός ότι τα νεοπλάσματα προχωρημένου σταδίου (Kadish C και D) αντιμετωπίζονται συνηθέστερα με ανοικτές χειρουργικές προσπελάσεις, ενώ η ενδοσκοπική χειρουργική, στην πλειοψηφία των περιστατικών, εφαρμόζεται σε όγκους αρχικού σταδίου (Kadish Α και B). 5,22 Ωστόσο, η πρόσφατη βιβλιογραφία υποστηρίζει ότι η ενδοσκοπική εξαίρεση του νεοπλάσματος συνδέεται με παρόμοια αποτελέσματα, αναφορικά με τον ογκολογικό έλεγχο της νόσου, συγκριτικά με την συμβατική χειρουργική, υπό την προϋπόθεση να τηρούνται οι βασικές ογκολογικές αρχές και ο όγκος να εξαιρείται επί υγιών ορίων, με συναφαίρεση τμήματος της μήνιγγας, όπου και όταν αυτό απαιτείται. 5-7,22,23 Σε μια πρόσφατη πολυκεντρική αναδρομική μελέτη των Folbe και συν. 24 φαίνεται ότι η σωστά σχεδιασμένη και εξατομικευμένη ενδοσκοπική αντιμετώπιση είναι δυνατόν να υποκαταστήσει την συμβατική χειρουργική σε προσεκτικά επιλεγμένα περιστατικά παρουσιάζοντας, μάλιστα, παρόμοια αποτελέσματα αναφορικά με το συνολικό χρόνο επιβίωσης των ασθενών και τον τοπικό έλεγχο της νόσου. Ο συνδυασμός ενδοσκοπικής προσπέλασης και κρανιοπροσωπικών εκτομών επίσης υποστηρίζεται σε επιλεγμένες περιπτώσεις προχωρημένης νόσου. 25 Είναι αποδεκτό πλέον από μεγάλο μέρος της τρέχουσας βιβλιογραφίας ότι τα νεοπλάσματα αυτά δεν δίνουν δευτεροπαθείς εντοπίσεις στον τράχηλο για δύο ή περισσότερα χρόνια από την αρχική διάγνωση. 5,26,27 Μάλιστα, οι Dulguerov και συν. υποστηρίζουν ότι μόνο των 5% των ασθενών εμφανίζουν δευτεροπαθείς εντοπίσεις στους τραχηλικούς λεμφαδένες κατά τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης. 16,17 Παρόλα αυτά, αρκετές πρόσφατες ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις μεγάλων σειρών ασθενών συμπεραίνουν ότι το συνολικό ποσοστό σύγχρονων ή μετάχρονων μεταστάσεων στους τραχηλικούς λεμφαδένες κυμαίνεται από 20,2 έως 23,4%. 26-29 Οι Gore και συν. υποστηρίζουν ότι το 60-62% αυτών των μεταστάσεων συμβαίνουν 6 ή περισσότερους μήνες μετά την αρχική αντιμετώπιση. 28 Η παρουσία τραχηλικών μεταστάσεων συνήθως συνδυάζεται με απομακρυσμένες μεταστάσεις και γενικότερα κακή πρόγνωση. 26,28 Για το λόγο αυτό, οι περισσότερες πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι οι μεταστάσεις σε τραχηλικούς λεμφαδένες πρέπει να αντιμετωπίζονται με λεμφαδενικό καθαρισμό και μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Στην μετα-ανάλυση των Dulguerov και συν. μόνο το 29% των Ν+ ασθενών αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς (πενταετής 27 επιβίωση), ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στους Ν0 ασθενείς ήταν 64%.17 Αυτός είναι και ο λόγος που, στα περισσότερα εξειδικευμένα κέντρα, υιοθετείται ο συνδυασμός λεμφαδενικού καθαρισμού και μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας στους Ν+ ασθενείς. 26-29 Αν και όπως αναφέρθηκε παραπάνω φαίνεται να υπάρχει ομοφωνία στην τρέχουσα βιβλιογραφία, όσον αφορά στην αντιμετώπιση των Ν+ ασθενών, οι απόψεις σχετικά με τη διαχείριση των Ν0 ασθενών παραμένουν αντικρουόμενες. Έτσι, παρά το γεγονός ότι η συνολική επίπτωση των τραχηλικών μεταστάσεων σε αυτά τα νεοπλάσματα φαίνεται να υπερβαίνει το 20%, οι περισσότεροι χειρουργοί δεν υιοθετούν τον εκλεκτικό λεμφαδενικό καθαρισμό ως τμήμα της αρχικής θεραπείας για τους Ν0 ασθενείς με αισθησιονευροβλάστωμα. Αυτή η τάση πιθανότατα οφείλεται στο γεγονός ότι οι τραχηλικές μεταστάσεις συμβαίνουν σχετικά αργά στην πορεία της νόσου. Έτσι, οι περισσότεροι χειρουργοί προτιμούν να τις αντιμετωπίζουν όταν είναι πλέον κλινικά εμφανείς. 26,28,29 Η ακτινοθεραπεία είτε ως μόνη θεραπεία είτε σε συνδυασμό με χειρουργική εξαίρεση (ή/και χημειοθεραπεία) συχνά εφαρμόζεται κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση αυτών των νεοπλασμάτων. 30-34 Οι περισσότεροι ερευνητές υποστηρίζουν το ρόλο της ακτινοθεραπείας, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις, όπου παραμένει υπολειμματική νόσος μετά από χειρουργική επέμβαση. 30,32 Η συμβατική ακτινοθεραπεία περιλαμβάνει την ακτινοβολία εξωτερικής πηγής (external beam radiation) σε συνδυασμό με κατάλληλα προσαρμοσμένα πεδία (συνηθέστερα wedge fields), που εξασφαλίζουν την ομοιόμορφη κατανομή της συνολικής δόσης. Η συνιστώμενη συνολική δόση ανέρχεται σε περίπου 60Gy. 32,33 Η καθημερινή εντατική διαμορφωμένη ακτινοθεραπεία (Daily Intensive Modulated Radiation Therapy - IMRT) και η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική (Gamma knife) εφαρμόζονται ολοένα και συχνότερα, ιδίως σε περιστατικά όπου σημαντικά ανατομικά στοιχεία (πχ οπτικό χίασμα, οπτικό νεύρο, εγκεφαλικό στέλεχος) γειτνιάζουν με το νεόπλασμα και συνεπώς τίθενται δυνητικά σε κίνδυνο λόγω της ακτινοβολίας. Η αντοχή αυτών των ιστών συνήθως ανέρχεται σε περίπου 54Gy. 35,36 Τα αποτελέσματα της στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά, συγκρινόμενα με τα αντίστοιχα της κλασσικής ακτινοθεραπείας. 35,36 Σύμφωνα με την τρέχουσα βιβλιογραφία, επιπρόσθετη (adjuvant) ακτινοθεραπεία προτείνεται ως συμπλήρωμα της χειρουργικής εξαίρεσης σε Kadish Β περιστατικά, με γνώμονα και το βαθμό κυτταρικής διαφοροποίησης του νεοπλάσματος. Οι όγκοι με Ν+ τράχηλο, υψηλή διαφοροποίηση ή εκτεταμένη τοπική επέκταση προτείνεται να αντιμετωπίζονται με συνδυασμό χειρουργικής εξαίρεσης και μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας. 5,32,34 Προεγχειρητική ακτινοθεραπεία εφαρμόζεται σε προχωρημένη νόσο (στάδια C και D κατά Kadish). 37 Ο ρόλος της χημειοθεραπείας παραμένει ασαφής. Παρά το γεγονός ότι το νεόπλασμα θεωρείται γενικά χημειοευαίσθητο, η χημειοθεραπεία (neoadjuvant chemotherapy), ως μόνη θεραπευτική προσέγγιση, δεν συνιστάται. 31 Παρόλα αυτά, σχήματα βασισμένα στην cis-platin υιοθετούνται αρκετά συχνά, ιδίως σε περιπτώσεις υψηλής διαφοροποίησης ή εκτεταμένης τοπικής διήθησης νεοπλασμάτων. 31,38-41 Η σταδιοποίηση κατά Hyams θεωρείται σημαντικός προγνωστικός δείκτης αναφορικά με την ανταπόκριση του

Αισθησιονευροβλάστωμα νεοπλάσματος στην χημειοθεραπεία. 40 Ο ρόλος της επιπρόσθετης (neoadjuvant) χημειοθεραπείας παραμένει επίσης σχετικά ασαφής. Με δεδομένη την τάση του αισθησιονευροβλαστώματος να υποτροπιάζει σε τοπικό και περιοχικό επίπεδο (local and regional recurrences) σχετικά αργά, μετά την αρχική αντιμετώπισή του, η ανάγκη για μακροχρόνια παρακολούθηση (10,15 ή ακόμα και 20 ετών μετά την αρχική θεραπευτική προσέγγιση) υποστηρίζεται από το σύνολο της βιβλιογραφίας. 3-5 Η κλινική και ενδοσκοπική εξέταση και οι απεικονιστικές μέθοδοι αποτελούν τα κύρια εργαλεία για τη διάγνωση των υποτροπών. Η πιθανότητα απομακρυσμένων μεταστάσεων πρέπει, επίσης, να λαμβάνεται υπόψη σε βάθος χρόνου. 3,4 Συμπεράσματα Το αισθησιονευροβλάστωμα είναι μια σχετικά σπάνια κακοήθεια της ρινικής κοιλότητας. Το νεόπλασμα προέρχεται από τα κύτταρα του οσφρητικού επιθηλίου και αντιπροσωπεύει το 2-6% των όγκων της ρινός και των παραρρινίων κόλπων και περίπου το 0,3% των νεοπλασμάτων της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Ο συνδυασμός χειρουργικής εξαίρεσης και ακτινοθεραπείας (συμβατικής ακτινοθεραπείας ή στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής), με ή χωρίς χημειοθεραπεία, φαίνεται να αντιπροσωπεύει τον χρυσό κανόνα στην αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς νόσου, κατά τους περισσότερους ερευνητές. Ο λειτουργικός λεμφαδενικός καθαρισμός του τραχήλου προτείνεται σε ασθενείς με συνυπάρχουσες δευτεροπαθείς εντοπίσεις στους τραχηλικούς λεμφαδένες. Τα νεοπλάσματα προχωρημένου σταδίου (Kadish C και D) και οι όγκοι με Ν+ τράχηλο, υψηλή διαφοροποίηση, ή/και εκτεταμένη τοπική διήθηση προτείνεται να αντιμετωπίζονται με συνδυασμό χειρουργικής εξαίρεσης και μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας. Ο ρόλος και η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας παραμένουν σχετικά αμφιλεγόμενα. Η έγκαιρη και τεκμηριωμένη διάγνωση και ο προσεκτικός και εξατομικευμένος θεραπευτικός σχεδιασμός, με τη στενή συνεργασία των εμπλεκόμενων ιατρικών ειδικοτήτων, είναι κεφαλαιώδους σημασίας για την επιτυχή αντιμετώπιση του νεοπλάσματος. B ι β λ ι ο γ ρα φ ί α 1. Berger L, Luc R, Richard D. L esthesioneuroepitheliome olfactif. Bull Assoc Fr Etude Cancer 1924;13:410-21. 2. Broich G, Pagliari A, Ottaviani F. Esthesioneuroblastoma: a general review of the cases published since the discovery of the tumour in 1924. Anticancer Res 1997;17:2683-706. 3. Bradley PJ, Jones NS, Robertson I. Diagnosis and management of esthesioneuroblastoma. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2003;11:112-8. 4. McCulloch TM, Smith R. Extra-axial tumors involving the anterior and middle cranial fossa. Ιn: Cummings CW, ed. Otolaryngology Head and Neck Surgery. Vol. 4. 4th ed. Philadelphia, Elsevier-Mosby, 2005:3739-59. 5. Lund VJ, Stammberger H, Nicolai P et al. European position paper on endoscopic management of tumours of the nose, paranasal sinuses and skull base.rhinol Suppl 2010;22:1-143. 6. Stammberger H, Anderhuber W, Walch C. Possibilities and limitations of endoscopic treatment of nasal and paranasal sinus malignancies. Acta Otorhinolaryngol Belg 1999;53:199-205. 7. Walch C, Stammberger H, Anderhuber W. The minimally invasive approach to olfactory neuroblastoma: Combined endoscopic and stereotactic treatment. Laryngoscope 2000;110:635-40. 8. Unger E, Haselsberger K, Walch C. Combined endoscopic surgery and radiosurgery as treatment modality for olfactory neuroblastoma. Acta Neurochirurgica 2005;147:595-601. 9. Lester D, Thompson R. Olfactory Neuroblastoma. Head Neck Pathol 2009;3:252-9. 10. Monteiro EM, Lopes MG, Santos ER et al. Endoscopic treatment of esthesioneuroblastoma. Braz J Otorhinolaryngol 2011;77:171-7. 11. Kairemo KJ, Jekunen AP, Kestila MS. Imaging of olfactory neuroblastoma an analysis of 17 cases. Auris Nasus Larynx 1998;25:173-9. 12. Yousem DM, Oguz KK, Li C. Imaging of the olfactory system. Semin Ultrasound CT MR 2001;22:456-72. 13. Pickuth D, Heywang Kobrunner SH, Spielmann RP. Computed tomography and magnetic resonance imaging features of olfactory neuroblastoma: an analysis of 22 cases. Clin Otolaryngol 1999;24:457-61. 14. Simon JH, Zhen W, McCulloch TM et al. Esthesioneuroblastoma: the University of Iowa experience 1978-1998. Laryngoscope 2001;111:488-93. 15. Kadish S, Goodman M, Wang CC. Olfactory neuroblastoma. A clinical analysis of 17 cases. Cancer 1976;37:1571-6. 16. Dulguerov P, Calcaterra T. Esthesioneuroblastoma: the UCLA experience 1970-1990. Laryngoscope 1992;102:843-9. 17. Dulguerov P, Allal AS, Calcaterra TC. Esthesioneuroblastoma: a meta-analysis and review. Lancet Oncology 2001;2:683-90. 18. Hyams VJ. Olfactory neuroblastoma. In: Hyams V, Batsakis J, Michaels L, eds. Tumours of the upper respiratory tract and ear. Washington DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1998:240-8. 19. Gruber G, Laedrach K, Baumert B et al. Esthesioneuroblastoma: irradiation alone and surgery alone are not enough. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:486-91. 20. Lund VJ, Howard D, Wei W et al. Olfactory neuroblastoma: past, present, and future? Laryngoscope 2003;113:502-7. 21. Wang CC, Chen YL, Hsu YS et al. Transcranial resection of olfactory neuroblastoma. Skull Base: An interdisciplinary approach 2005;15:163-71. 22. Devaiah AK, Andreoli MT. Treatment of esthesioneuroblastoma: a 16-year metaanalysis of 361 patients. Laryngoscope 2009;119:1412-6. 23. Castelnuovo PG, Delu G, Sberze E et al. Esthesioneuroblastoma: endonasal endoscopic treatment. Skull Base 2006;16:25-30. 24. Folbe A, Herzallah I, Duvvuri U et al. Endoscopic endonasal resection of esthesioneuroblastoma: a multicenter study. Am J Rhinol Allergy 2009;23:91-4. 25. Devaiah AK, Larsen C, Tawfic O et al. Esthesioneuroblastoma: endoscopic nasal and anterior craniotomy resection. Laryngoscope 2003;113:2086-90. 26. Rinaldo A, Ferlito A, Shaha AR et al. Esthesioneuroblastoma and cervical lymph node metastases: clinical and therapeutic implications. Acta Otolaryngol 2002;122:215-21. 27. Ferlito A, Rinaldo A, Rhys-Evans PH. Contemporary clinical commentary: esthesioneuroblastoma: an update on management of the neck. Laryngoscope 2003;113:1935-8. 28. Gore MR, Zanation AM. Salvage treatment of late neck metastasis in esthesioneuroblastoma: a meta-analysis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009;135:1030-4. 29. Zanation AM, Ferlito A, Rinaldo A et al. When, how and why to treat the neck in patients with esthesioneuroblastoma: a review. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010;267:1667-71. 30. Foote RL, Morita A, Ebersold MJ, et al. Esthesioneuroblastoma: the role of adjuvant radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:835-42. 31. Eich HT, Hero B, Staar S et al. Multimodality therapy including radiotherapy and chemotherapy improves event-free survival in stage C esthesioneuroblastoma. Strahlenther Onkol 2003;179:233-40. 28

Παπαχαραλάμπους Γ, Κότσης Γ, Καραγεώργος Γ, Οικονομίδης Ι, Γλυνάτσης Μ, Νταβίλης Δ 32. Slevin NJ, Irwin CJ, Banerjee SS et al. Olfactory neural tumours-the role of external beam radiotherapy. J Laryngol Otol 1996;110:1012-6. 33. Eich HT, Staar S, Micke O et al. Radiotherapy of esthesioneuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49:155-60. 34. Platek ME, Merzianu M, Mashtare TL, et al. Improved survival following surgery and radiation therapy for olfactory neuroblastoma: analysis of the SEER database. Radiat Oncol 2011;25:41. 35. Daly ME, Chen AM, Bucci MK et al. Intensity-modulated radiation therapy for malignancies of the nasal cavity and paranasal sinuses. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:151-7. 36. Jiang HZ, Elaimy AL, Jones GC et al. Olfactory neuroblastoma treated by endoscopic surgery followed by combined external beam radiation and gamma knife for optic nerve and chiasm sparing: a case report. Case Rep Med 2011;2011:765645. 37. Zafereo ME, Fakhri S, Prayson R et al. Esthesioneuroblastoma: 25-year experience at a single institution. Otolaryngol Head Neck Surg 2008;138:452-8. 38. Polin RS, Sheehan JP, Chenelle AG et al. The role of preoperative adjuvant treatment in the management of esthesioneuroblastoma: the University of Virginia experience. Neurosurgery 1998;42:1029-37. 39. Sheehan JM, Sheehan JP, Jane JA et al. Chemotherapy for esthesioneuroblastomas. Neurosurg Clin N Am 2000;11:693-701. 40. McElroy EA, Buckner JC, Lewis JE. Chemotherapy for advanced esthesioneuroblastoma: the Mayo Clinic experience. Neurosurgery 1998;42:1023-8. 41. Gupta S, Husain N, Sundar S. Esthesioneuroblastoma chemotherapy and radiotherapy for extensive disease: a case report. World J Surg Oncol 2011;9:118. 29