Αντιµικροβιακά Φάρµακα Κατερίνα Τυλιγάδα Επίκουρη Καθηγήτρια Φαρµακολογίας
έντρο της ζωής ~3.000 είδη (rrna sequences) Φυλογενετικό δένδρο κατά Woese (1990)
H 2 O air Πόσο «παλιά» είναι τα µικρόβια; 4,5 δισ χρόνια 3,5 δισ χρόνια 384-322 π.χ. Αριστοτέλης 1675 Antony van Leeuwenhoek 1857 Louis Pasteur 1928 Alexander Fleming
δεν είναι όλοι οι µικροοργανισµοί νοσογόνοι Φιλικοί µικροοργανισµοί (προβιοτικά) υγιής φυσιολογική χλωρίδα ισχυρό ανοσοποιητικό σύστηµα Εχθρικοί µικροοργανισµοί τοξικά υποπροϊόντα νοσήµατα
δεν είναι όλοι οι µικροοργανισµοί νοσογόνοι Φιλικοί µικροοργανισµοί: τρις >400sp E. coli, Lactobacillus acidophilus, L. salivarius/casei/rhamnosus, Bifidobacterium bifidum/longum/lactis Streptococcus thermophilus Εχθρικοί µικροοργανισµοί Candida albicans
δεν είναι όλοι οι µικροοργανισµοί νοσογόνοι ιατήρηση υγιούς κατάστασης 85% 15%
δεν είναι όλοι οι µικροοργανισµοί νοσογόνοι Cl2, NaF (νερό, αναψυκτικά, καφές), αλκοολούχα ποτά, κακές διατροφικές συνήθειες, stress, Αντιβιοτικά ( x1000) Λοιµώξεις
Νοσογόνοι µικροοργανισµοί Βακτήρια Μύκητες Ιοί Έλµινθες Πρωτόζωα E. coli (δηλητηρίαση) Strepococcus pyrogenes (φαρυγγίτιδα) Mycobacterium tuberculosis (φυµατίωση) Histoplasma capsulatum (ιστοπλάσµωση) Penicillium notatum (παραγωγή πενικιλίνης) Adenovirus (κοινό κρυολόγηµα) Influenza A (γρίππη) Hepadnavirus (ηπατίτιδα B) Ascaris lumbricoides (εντερίτιδα) Schistosoma mansoni (σχιστοσωµίαση) Giardia intestinalis (διάρροια) Trypanosoma brucei (sleeping sickness) Plasmodium gametocyte (ελονοσία)
Ασθένειες Μηνιγγίτιδα Hemophilus influenzae Neisseria meningitis Streptococcus pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Φυµατίωση Helicobacter pylori Έλκος ΓΕΣ Staphylococcus epidermidis Shigella dysenteriae Dysentery Bordetella pertussis Whooping Cough Κοκκύτης Salmonella typhimurium Γαστρεντερίτιδα Bacterial dental plaque Clostridium tetani Τέτανος Vibrio cholerae Χολέρα Chlamydia trachomatis Coloration de Gram, urinaire
Αντιµικροβιακά Φάρµακα Βασικές αρχές αντιµικροβιακής αγωγής
Στόχος αντιµικροβιακής αγωγής ΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ E. coli
Σωστή αντιµικροβιακή αγωγή Ταυτοποίηση παθογόνου µικροβίου (καλλιέργεια υλικού από εστία λοίµωξης) Αντιβιόγραµµα (φαρµακευτική ευαισθησία µικροβίου) ΕΑΠ MIC (min συγκέντρωση φαρµάκου αναστολή ανάπτυξης in vitro) Η ευαισθησία ενός µικροβίου στην καλλιέργεια ΕΝ συνεπάγεται ευαισθησία του µικροβίου in vivo αν τα ΕΠΙΠΕ Α του φαρµάκου στον ιστό-στόχο δεν είναι αποτελεσµατικά Επιλογή ΕΝΟΣ (ει δυνατόν) δραστικού αντιµικροβιακού φαρµάκου µε µικρό φάσµα* *σύνολο µικροβίων που είναι ευαίσθητα στο φάρµακο
Αντιβιοτικά Staphylococcus albus Micrococcus luteus Novobiocin Methicillin Penicillin G Fusidic acid Streptomycin Erythromycin Tetracycline Chloramphenicol σήµερα: εκλεκτική τοξικότητα
Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε τον τύπο δράσης - Βακτηριοστατικά Αναστολή ανάπτυξης και πολλαπλασιασµού των µικροβίων MΒC MIC Ακολούθως, οι αµυντικοί µηχανισµοί του οργανισµού αναλαµβάνουν την «εξόντωση»!
Αντιβιοτικά: κατάταξη Θάνατος των µικροβίων κατάταξη σύµφωνα µε τον τύπο δράσης Βακτηριοκτόνα MΒC MIC
Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε τον τύπο δράσης Βακτηριοστατικά/κτόνα κτόνα Ανάλογα µε τη συγκέντρωση στο αίµα
Αντιβιοτικά: Συνέργεια Συνδυασµός 2 βακτηριοκτόνων >> θανατηφόρος από το άθροισµα τωνδύοότανλαµβάνονται χωριστά ΦΙ Η δράση του ενός ενισχύει τη δράση του άλλου ΦΙΙ ΦΙΙ
Αντιβιοτικά: Ανταγωνισµός Συνδυασµός 2 βακτηριοκτόνων << θανατηφόρος από το καθένα χωριστά ΦΙ ΦΙΙ ΦΙΙ Το βακτηριοστατικό αναστέλλει τον πολλαπλασιασµό καιτο βακτηριοκτόνο δεν έχει υπόστρωµα γιαναδράσει
Εµπειρική αντιµικροβιακή αγωγή Συνήθη µικρόβια που ενοχοποιούνται για λοιµώξεις µιας περιοχής Συνήθης φαρµακευτική ευαισθησία αυτών των µικροβίων Καταλληλότητα φαρµάκων για συγκεκριµένο ασθενή
Συνδυασµός φαρµάκων Μικτές λοιµώξεις (αερόβια & αναερόβια µικρόβια) Σοβαρές λοιµώξεις αγνώστου αιτιολογίας Αύξηση αντιµικροβιακής δραστικότητας Αποφυγή ανάπτυξης ανθεκτικότητας ΑΛΛΑ τοξικότητα πιθανότητα µη αντιµετωπίσιµης αντοχής κόστος θεραπείας ($120 δις/y)
Χηµειοπροφύλαξη Προφύλαξη υγιών ατόµων: µηνιγγιτιδόκοκκος (ριφαµπικίνη) Ασθενείς µε ουδετεροπενία κίνδυνος δευτερογενών λοιµώξεων Ασθενείς µε βαλβιδοπάθεια, πριν από χειρουργική επέµβαση (ενδοκαρδίτιδα) Μετά από χειρουργικές επεµβάσεις
Φάσµα δράσης αντιβιοτικών Μόλυνση από 1 µικροοργανισµό µικρού φάσµατος αντιβιοτικό Μόλυνση από >1 µικροοργανισµούς ευρέος φάσµατος αντιβιοτικό
Παράγοντες αναποτελεσµατικότητας αντιβιοτικών Ανεπαρκής δόση ανεπαρκή επίπεδα στον ιστό-στόχο Ανεπαρκής διάρκεια θεραπείας Ανταγωνισµός από άλλα φάρµακα (αλληλεπιδράσεις)
Υπερλοιµώξεις Χορήγηση αντιβιοτικών καταστολή φυσιολογικής χλωρίδας ανάπτυξη παθογόνων µικροβίων νόσος έρµα Candida Αυτί (έξω) Aspergillus Μύτη Staphylococcus aureus Μάτι Staphylococcus epidermis Στόµα Streptococcus salivarius Στοµάχι Lactobacillus Έντερα Escherichia coli Λεπτό έντερο Clostridium Παχύ έντερο Trichomonas hominis Γεννητικά όργανα Gardnerella vaginalis Ουρήθρα Mycobacterium
Νοσογόνοι µικροοργανισµοί Βακτήρια E. coli
Αντιµικροβιακά Φάρµακα Αντιβιοτικά
Αντιβιοτικά Ουσίες που εκκρίνονται από ένα µικροοργανισµό έναντι άλλου, προκειµένου να τον σκοτώσουν (µικροβιοκτόνες) καθυστερήσουν την ανάπτυξή του (µικροβιοστατικές) Penicillium notatum Λύση Staphylococcus Staphylococcus sp Sir Alexander Fleming Nobel Lecture December 11, 1945
Αντιβιοτικά Sir Alexander Fleming (1928) (Nobel Φυσιολογίας/Ιατρικής 1945) Staphylococcus sp Howard Florey & Ernst Chain (1940s) (Nobel Φυσιολογίας/Ιατρικής 1945) σήµερα: εκλεκτική τοξικότητα Penicillium notatum
Αντιµικροβιακά Φάρµακα Μηχανισµοί δράσης
Αντιβιοτικά Streptococcus Staphylococcus Bacillus (anthrax gastroenteritis) Clostridium (botulism tetanus) Corynebacterium (diphtheria) Listeria (meningitis) Spirochetes (syphilis) Neisseria (meningococcus, gonorrhea) Mycoplasma pneumoniae (bronchitis, pneumonia) Ureaplasma urealyticum (urethritis) penicillin
Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης
Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση τοιχώµατος In rod shaped bacteria, like E. coli, peptidoglycans (red rung ladder) are added to elongate (horizontal ladder) or to divide the cell (vertical ladder). Penicillin binds to Penicillin Binding Proteins (PBPs) & inhibits proper synthesis of both ladders. Leading to feeble envelope and bacteria burst or are killed by the immune system
Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση τοιχώµατος β-λακτάµη πενικιλλίνες β-λακτάµες κεφαλοσπορίνες µονοβακτάµες καρβαπενέµες
Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πυρηνικών οξέων Βακτηριοκτόνος δράση 9 Γυράση Κινολόνες Φθοριοκινολόνες Κιπροφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Gram -
Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πυρηνικών οξέων Τοποϊσοµεράση ΙV 9 Κινολόνες Φθοριοκινολόνες Βακτηριοκτόνος δράση Gram + Κιπροφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη
Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πυρηνικών οξέων Μετρονιδαζόλη αναγωγή Βακτηριοστατική δράση Αναερόβια βακτήρια
Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών interfere with peptide chain elongation and the interaction of the 30S and 50S subunits. Another effect of these antibiotics is that they gather 70S ribosomes from free ribosomes, which bind to mrna, clogging up the normal functions of the unaffected 30S and 50S ribosomes
Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών 50S 30S 9 Έναρξη µετάφρασης Αµινογλυκοσίδες Βακτηριοκτόνος δράση Επιµήκυνση πεπτιδικής αλύσου Στρεπτοµυκίνη Νεοµυκίνη Γενταµυκίνη Τοµπραµυκίνη Αµικασίνη
Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών 50S 30S 9 Έναρξη µετάφρασης Αµινογλυκοσίδες Τετρακυκλίνες Βακτηριοστατική δράση Επιµήκυνση πεπτιδικής αλύσου Τετρακυκλίνη Οξυτετρακυκλίνη Μινοκυκλίνη οξυκυκλίνη
Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών Μακρολίδια Ερυθροµυκίνη Gram + Κλαριθροµυκίνη Gram + Αζιθροµυκίνη Βακτηριοκτόνος Βακτηριοστατική δράση 50S 30S Έναρξη µετάφρασης Αµινογλυκοσίδες Τετρακυκλίνες 9 Επιµήκυνση πεπτιδικής αλύσου Gram - αναπνευτρικού Λοιµώξεις αναπνευτρικού
Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών Μακρολίδια Λινκοζαµίνες Κλινταµυκίνη Στρεπρογραµίνες Οξαζολιδινόνες Βακτηριοκτόνος Βακτηριοστατική δράση 50S 30S Έναρξη µετάφρασης Αµινογλυκοσίδες Τετρακυκλίνες Επιµήκυνση πεπτιδικής αλύσου Gram + αναερόβια Gram + κόκκοι
Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών Μακρολίδια Λινκοζαµίνες Στρεπρογραµίνες Οξαζολιδινόνες Χλωραµφενικόλη Ευρέος φάσµατος Βακτηριοστατική δράση 50S 30S Έναρξη µετάφρασης Αµινογλυκοσίδες Τετρακυκλίνες Επιµήκυνση πεπτιδικής αλύσου
Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Μεταβολισµός φυλικού οξέος
Αντιµικροβιακά Φάρµακα Αντίσταση Η «νίκη» των µικροβίων
Αντιβιοτικά Αντίσταση: Η «νίκη» των µικροβίων Bacillus sp Novobiocin Ανθεκτικά κύτταρα
Αντιβιοτικά Αντίσταση Methicillinresistant Staphylococcus aureus (MRSA) Αντιβιοτικά σε σαπούνια, lotion, sprays επικράτηση ισχυρών µικροβίων
Αντιβιοτικά Αντίσταση Φυσική αντίσταση Πριν την επαφή µε το αντιβιοτικό Επίκτητη αντίσταση Αναπτύσσεται κατά την επαφή µε το αντιβιοτικό ιασταυρούµενη αντίσταση Αντίσταση σε ένα αντιβιοτικό προσδίδει αντίσταση και σε άλλο Αδρανοποίηση φαρµάκου από ένζυµα τουµικροβίου Ανάπτυξη εναλλακτικών µεταβολικών οδών Μεταβολές στο βακτήριο που δεν επιτρέπουν τη δράση των αντιβιοτικών
Αντιβιοτικά Αντίσταση Φυσική επιλογή
Αντιβιοτικά Αντίσταση Μετάλλαξη Αυτόµατη (πρωτογενής αντίσταση) Συχνότητα < 10-7 10-8 bp (1bp/ 10 7 10 8 βακτήρια) E. coli - πρωτογενής αντίσταση στη στρεπτοµυκίνη: 10-9 Υπάρχοντα γονίδια
Αντιβιοτικά Αντίσταση Μεταφορά γενετικού υλικού Resistance genes Επίκτητα γονίδια (κάθετη ή οριζόντια µεταφορά R γονιδίων) Γυµνό DNA/σύζευξη/ιοί) Πλασµίδια Transposons
Αντιβιοτικά Αντίσταση Μεταφορά γενετικού υλικού Απενεργοποίηση Ενζυµική απενεργοποίηση αντιβιοτικών β-λακταµάση β-λακτάµες (πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες) Αµινογλυκοσίδες (στρεπτοµυκίνη, γενταµυκίνη) Ερυθροµυκίνη
Αντιβιοτικά Αντίσταση Μεταφορά γενετικού υλικού Απενεργοποίηση Ενζυµική απενεργοποίηση αντιβιοτικών β-λακταµάση β-λακτάµες (πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες) Αµινογλυκοσίδες (στρεπτοµυκίνη, γενταµυκίνη) Ερυθροµυκίνη Μεταβολές στο στόχο Συγγένεια προς ριβοσώµατα Χηµική δοµή Μεθυλάση Μακρολίδια (ερυθροµυκίνη, κλινταµυκίνη) 9
Αντιβιοτικά Αντίσταση Ø Είσοδος πρόσληψη αντιβιοτικού Τετρακυκλίνες Ø
Αντιβιοτικά Αντίσταση Ø Είσοδος πρόσληψη αντιβιοτικού Αµινογλυσίδες Ø
Αντιβιοτικά Αντίσταση Εκροή Ø
Αντιβιοτικά: Κοινές ΑΕ Μεταβολές στη χλωρίδα του ΓΕΣ (διάρροιες) Αντιδράσεις υπερευαισθησίας penicillin allergy
Αντιβιοτικά: στην εγκυµοσύνη και γαλουχία Χορηγούνται µε προσοχή Τετρακυκλίνες: επηρεάζουν το Ca (ανάπτυξη οστών, δοντιών) Περνούν στο γάλα