Υπάρχει όφελοσ από την προςθήκη του αναςτολζα πρωτεάςησ ςτουσ αςθενείσ με ήπια/μζτρια νόςο; Ιωάννθσ Γ Γουλισ Επίκουροσ Κακθγθτισ Γαςτρεντερολογίασ Δ Πακολογικι Κλινικι ΑΠΘ Θεςςαλονίκθ, 6 Δεκεμβρίου 2013 ΔΟΥΦΟΙΚΗ ΔΙΑΛΕΞΗ Σρζχουςεσ προκλιςεισ ςτθ χοριγθςθ κεραπείασ με αναςτολείσ πρωτεάςθσ ςε αςκενείσ με ΧΗC & γον1
Δθλϊνω ότι ζχω ςφγκρουςθ ςυμφερόντων (conflict of interest) Σφμβουλοσ: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, Novartis, Roche Διαλζξεισ: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, Novartis, Roche Χορθγίεσ: Bristol-Myers Squibb, Roche, Μerck
Γιατί οι αςκενείσ με HCV χρειάηονται κεραπευτικι παρζμβαςθ Aναςτολι εξζλιξθσ χρονίασ θπατίτιδασ C Δευτερογενισ πρόλθψθ διαςποράσ HCV Εξάλειψθ μικροφ κινδφνου μεμονωμζνθσ μετάδοςθσ HCV (ερωτικοί ςφντροφοι, μητζρεσ ςε παιδιά, επαγγελμ. μετάδοςη) Εξάλειψθ άγχουσ-αναςφάλειασ παςχόντων για πικανι μελλοντικι εξζλιξθ τθσ νόςου
Αναγκαιότθτα αντι-ιικισ κεραπείασ ςτθ χρόνια θπατίτιδα C Η εκρίηωςθ του ιοφ είναι εφικτι ςτθ χρόνια θπατίτιδα C Στόχοσ θ ιολογικι κάκαρςθ: μακροχρόνια ιολογικι ανταπόκριςθ (SVR) SVR= μθ ανιχνεφςιμο HCV RNA 12/24 εβδομ μετά το τζλοσ κεραπείασ Η κεραπευτικι παρζμβαςθ είναι αναγκαία ςε κάκε αςκενι με χρόνια θπατίτιδα C Ghany et al, Hepatology 2009
SVR (%) Εξζλιξθ κεραπείασ ςτθ ΧΗC 100 PI + PegIFN/RBV (6-12 mos) [8-10] 70-75 80 60 40 20 Standard interferon (6 mos) [1] 8-12 Interferon/ ribavirin (6-12 mos) [3,4] PegIFN Standard 38-43 monotherapy (6-12 mos) interferon [5,6] 25-30 (12-18 mos) [2,3] 15-20 PegIFN/ribavirin (6-12 mos) [6,7] 50-60 0 1991 1995 1998 2001 2011 1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 9. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024.
Έχουν ανάγκη για θεραπεία οι αςθενείσ με ήπια -μζτρια ίνωςη (F0-F2)?
Πςο εξελίςςεται θ νόςοσ χωρίσ κεραπεία, τόςο αυξάνει θ θπατικι βλάβθ 79 αςκενείσ με ςτάδιο F1 Μζςο follow-up: 7.8 ± 1.5 χρόνια Ν=16 20% Ν=13 17% F1 Ν=22 28% Ν=28 35% F2 F3 F4 Boccato et al, J V Hepatitis 2006
υκμόσ εξζλιξθσ θπατικισ ίνωςθσ Μετα-ανάλυςθ 111 μελετϊν 33.121 αςκενείσ χωρίσ κεραπεία Markov Maximum Likelihood Estimation (MMLE) Thein et al, Hepatology 2008
Ροια είναι θ βζλτιςτθ κεραπεία ςε αςκενείσ με ιπια μζτρια ίνωςθ Αποτελζςματα διπλισ (PEG-IFN + RBV) και τριπλισ (PEG-IFN + RBV + PI) κεραπείασ Τριπλζσ κεραπείεσ ςχετίηονται με: Αυξθμζνεσ (?) ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ (ανάλογα με το ςτάδιο νόςου του αςκενοφσ-ςτόχου κίρρωςθ>>>μζτρια>>ιπια) Αυςτθροφσ και διαφορετικοφσ αλγόρικμουσ παρακολοφκθςθσ ζναντι SOC με PR Ανάγκθ γριγορων & εξειδικευμζνων εργαςτθρίων Αυξθμζνο κόςτοσ (αυξθμζνο όφελοσ vs κόςτοσ) Επιλογι αςκενϊν με αυξθμζνθ πικανότθτα ανταπόκριςθσ ςε διπλά κεραπευτικά ςχιματα
SVR (%) Ροςοςτά SVR ςε ιπια-μζτρια ίνωςθ : 77-82% SVR (%) ADVANCE ILLUMINATE 100 80 60 40 Απουςία ίνωςθσ, ελάχιςτθ ίνωςθ, περιπυλαία ίνωςθ 82 49 Γεφυροποιόσ ίνωςθ 63 35 Κίρρωςθ 71 38 100 80 60 40 Απουςία ίνωςθσ, ελάχιςτθ ίνωςθ, περιπυλαία ίνωςθ 77 Γεφυροποιόσ ίνωςθ 74 Κίρρωςθ 51 20 20 0 0 n/n T12PR PR48 237/290140/288 T12PR 33/52 PR48 18/52 T12PR 15/21 PR48 8/21 T12PR 302/391 T12PR 65/88 T12PR 31/61 SVR considered virologic cure, was defined as HCV-RNA<25IU/mL at last observation within the week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV-RNA data point from week 12 of follow-up onwards was used. 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405 16; 2. Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014 24
Μετανάλυςθ δεδομζνων τριπλισ αγωγισ (BOC/PR) ςε αςκενείσ με ιπια- μζτρια ίνωςθ 1421 naïve αςκενείσ με γονότυπο 1 SPRINT-2 & Anemia Management Study Ανάλυςθ βάςει ςταδίου ίνωςθσ F0/1/2 (ΜETAVIR) Serfaty et al. AASLD 2013 LB # 29
Ρεριςςότεροι αςκενείσ ωφελοφνται από τθν τριπλι αγωγι (BOC/PR) ςε ιπια- μζτρια ίνωςθ Serfaty et al. AASLD 2013 LB # 29 *ε αςκενείσ υπό PR δεν υπιρχαν διαφορζσ ςε SVR ανάλογα με ςτάδιο ίνωςθσ
Αςκενείσ με ιπια - μζτρια ίνωςθ με μείωςθ HCV RNA ( 1 log) ςτθν εβδ 4, 71-80% πετυχαίνουν SVR Serfaty et al. AASLD 2013 LB # 29
Serfaty et al. AASLD 2013 LB # 29 50-60% ζχουν δυνατότθτα για μείωςθ διάρκειασ κεραπείασ (βάςει RGT)..
και >80% πετυχαίνουν SVR Serfaty et al. AASLD 2013 LB # 29
Μελζτθ real-life: Χοριγθςθ τριπλισ κεραπείασ PEG-IFN + RBV + BOC ςε Ρϊςουσ αςκενείσ Μελζτθ κακθμερινισ κλινικισ πρακτικισ Πρωτοκεραπευόμενοι και αςκενείσ με προθγοφμενθ εμπειρία κεραπείασ Κυρίωσ non-cc Μθ κιρρωτικοί αςκενείσ Isakov V et al, AASLD 2013
Υψθλά ποςοςτά μθ ανιχνεφςιμου HCV RNA ςτθν εβδομ 8 ςε κάκε ομάδα αςκενϊν Isakov V et al, AASLD 2013
Βζλτιςτθ κεραπεία ςε αςκενείσ με ιπια μζτρια ίνωςθ Αποτελζςματα διπλισ (PEG-IFN + RBV) και τριπλισ (PEG-IFN + RBV + PI) κεραπείασ Τριπλζσ κεραπείεσ ςχετίηονται με: Αυξθμζνεσ (?) ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ (ανάλογα το ςτάδιο νόςου του αςκενοφσ-ςτόχου κίρρωςθ>>>μζτρια>>ιπια) Αυςτθροφσ και διαφορετικοφσ αλγόρικμουσ παρακολοφκθςθσ ζναντι SOC με PR Ανάγκθ γριγορων & εξειδικευμζνων εργαςτθρίων Αυξθμζνο κόςτοσ (αυξθμζνο όφελοσ vs ρίςκο) Επιλογι αςκενϊν με αυξθμζνθ πικανότθτα ανταπόκριςθσ ςε διπλά κεραπευτικά ςχιματα
Βζλτιςτθ κεραπεία ςε αςκενείσ με ιπια μζτρια ίνωςθ Αποτελζςματα διπλισ (PEG-IFN + RBV) και τριπλισ (PEG-IFN + RBV + PI) κεραπείασ Σριπλζσ κεραπείεσ ςχετίηονται με: Αυξθμζνεσ ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ Πολφπλοκουσ αλγόρικμουσ παρακολοφκθςθσ Ανάγκθ εξειδικευμζνων εργαςτθρίων Αυξθμζνο κόςτοσ Επιλογι αςκενϊν με αυξθμζνθ πικανότθτα ανταπόκριςθσ ςε διπλά κεραπευτικά ςχιματα
To 2006 o ρόλοσ του RVR ςε naïve αςκενείσ με γονότυπο και 1 και χαμθλό ιικό φορτίο (LVL) με PR % Aζθενών 235 αςκενείσ γον 1 100% 89% ΗCV-RNA 80% < 600.000IU/mL Χοριγθςθ κεραπείασ 24 εβδομ ςε αςκενείσ % Patients 60% 40% 47% με μθ ανιχνεφςιμο 20% 8% HCV RNA ςτθν εβδ 4 (RVR) 0% Undetectable Μη ανιχνεύζιμο ηην at εβδ week 4 4 SVR 24 24 weeks εβδ Virologic Ιολογική Relapse Υποηροπή Zeuzem S. et al. J. Hepatol. 2006
To 2013 επιβεβαιϊνεται ο ρόλοσ του RVR ςτθν νζα εποχι των τριπλϊν ςχθμάτων 233 αςκενείσ με γον 1 και LVL 4w -lead in PEG-IFN α-2b + RBV 101 (48%) αςκενείσ με RVR Συχαιοποίθςθ ςε: 20 w PEG +RBV 24w PEG + RBV + BOC SVR 12 100% 80% 60% 40% 20% 89% 90% 0% PR PR + BOC Pearlman BL and Ehleben C, Hepatology 2013
Ποιοί NAIVE ΧΗC-γον 1 μπορούν με διπλή θεραπεία μόνο; (PR) Ανδρικό φφλο (n, %) 600 (57.4%) Ηλικία > 50y (n, %) 662 (63.2%) BMI 25 (23-28) PLTs 200.000 (151.000-235.000) F3/F4 (n, %) 381 (36.5%) Genotype 1b (n, %) 885 (86%) Genotype 1a (n, %) 144 (14%) HCV-RNA>400.000 IU/ml (n, %) 715 (68.4%) IL28B genotype CC (n, %) 277 (26.5%) CT (n, %) 548 (52.4%) TT (n, %) 220 (21.1%) RVR (n, %) 255 (24.4%) No-RVR (n, %) 790 (75.6%) Andriulli A et al, J Hepatol 2013 (in press) N=1.045 HCV-G1 naïve Peg-IFNa / Ribavirin 15 κένηρα Ιηαλίας SVR: 80% SVR: 26.6%
Ρολυπαραγοντικι ανάλυςθ παραγόντων που ςχετίηονται με SVR Ραράμετροι Model A Model B OR (95% CI) p value OR (95% CI) p value Ηλικία < 50 ζτθ 1.35 (0.99-1.83) 0.06 1.33 (0.96-1.85) 0.086 ΒΜΙ 0.98 (0.946-1.02) 0.27 0.98 (0.94-1.01) 0.21 PLT 1.00 (0.998-1.003) 0.65 1.00 (0.998-1.003) 0.82 Ινωςθ (F0-F2) 1.63 (1.12-2.37) 0.01 1.51 (1.012-2.242) 0.043 Διαβιτθσ τφπου ΙΙ 0.53 (0.28-0.97) 0.04 0.58 (0.306-1.115) 0.1 HCV RNA (<400.000 IU/ml) 2.91 (2.11-4.004) <0.001 2.17 (1.54-3.07) <0.001 IL28B (CC) 5.08 (3.637-7.1) <0.001 3.31 (2.3-4.75) <0.001 RVR 6.27 (4.27-9.2) <0.001 Andriulli A et al, J Hepatol 2013 (in press)
CC, LVL & RVR επιησγτάνοσν ηα συηλόηερα ποζοζηά SVR SVR (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 26.6 210/790 58 29/50 80 80.5 60/75 62/77 100 53/53 no-rvr RVR RVR RVR RVR μη-cc HVL μη-cc LVL CC HVL CC LVL 200/1.045 (19.1%) Andriulli A et al, J Hepatol 2013 (in press)
Κατευκυντιριεσ οδθγίεσ ΚΕΕΛΠΝΟ Ρρωτοκεραπευόμενοι αςκενείσ υποψιφιοι για τριπλι κεραπεία είναι: Πςοι ζχουν ςοβαρι ίνωςθ/κίρρωςθ και/ι υψθλι ιαιμία Πςοι ζχουν ιπια μζτρια ίνωςθ και χαμθλι ιαιμία (επίπεδα HCV RNA <800.000 IU/ml) αλλά δεν επιτυγχάνουν RVR με PEG+ RBV Οι επανακεραπευόμενοι αςκενείσ με γον1 κα πρζπει να λαμβάνουν τριπλι κεραπεία με PegIFNα, RBV & PI ΚΕΕΛΠΝΟ 2013
SVR (%) Χορήγηζη ηριπλής θεραπείας ζε αποηστόνηες αζθενείς Ο ρόλος ηοσ ζηαδίοσ ίνφζης Υποτροπιάςαντεσ αςκενείσ Μερικϊσ ανταποκρικζντεσ Αςκενείσ με μθδενικι ανταπόκριςθ 100 80 87 85 84 77 Pbo/PR48 Pooled T12/PR48 60 56 40 32 34 41 39 20 0 13 7 18 0 20 6 0 10 14 n/n= 12/38 145/167 2/15 53/62 1/15 48/57 3/17 36/47 0/5 10/18 1/5 11/32 1/18 24/59 0/9 16/38 1/10 7/50 Στάδιο Απουςία ίνωςθσ, ελάχιςτθ περιπυλαία ίνωςθ Γεφυροποιόσ ίνωςθ Κίρρωςθ Απουςία ίνωςθσ, ελάχιςτθ περιπυλαία ίνωςθ Γεφυροποιόσ ίνωςθ Κίρρωςθ Απουςία ίνωςθσ, ελάχιςτθ περιπυλαία ίνωςθ Γεφυροποιόσ ίνωςθ Κίρρωςθ 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417 28 2. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S3
Επιλογι κεραπείασ ςε επανακεραπευόμενουσ αςκενείσ με ιπια/μζτρια ίνωςθ? Χοριγθςθ τριπλισ κεραπείασ ςε όλουσ τουσ αςκενείσ με υποτροπι Υψθλά ποςοςτά ανταπόκριςθσ ςε αςκενείσ με προθγοφμενθ μερικι ανταπόκριςθ και ιπια / μζτρια ίνωςθ Δυνατότθτα χοριγθςθσ κεραπείασ lead-in με PEG-IFN + RBV ςε αςκενείσ με μθδενικι ανταπόκριςθ ςε προθγοφμενθ κεραπεία και ςυνζχιςθ κεραπείασ εάν πτϊςθ HCV RNA ςτθν εβδομ 4 >1 log IU/ml Για αςκενείσ με πτϊςθ <1 log IU/ml προςδιοριςμόσ HCV RNA ςτθν εβδομ 8 και διακοπι τριπλισ κεραπείασ με BOC/PR, εάν πτϊςθ HCV RNA <3 log IU/ml (Βacon et al, AASLD 2011) ΚΕΕΛΠΝΟ 2013
Συμπεράςματα Ολοι οι αςκενείσ με χρόνια θπατίτιδα C δικαιοφνται κεραπεία με ςτόχο τθν ίαςθ Σο ςτάδιο τθσ νόςου εξελίςςεται ςε αςκενείσ που δεν λαμβάνουν κεραπεία ι δεν ζχουν ανταπόκριςθ ςε κεραπεία Ρρωτοκεραπευόμενοι και αςκενείσ με εμπειρία κεραπείασ και ιπια μζτρια ίνωςθ ζχουν υψθλότερα ποςοςτά SVR με τριπλι κεραπεία Χοριγθςθ κεραπείασ lead-in με PEG-IFN + RBV ιδιαίτερα χριςιμθ (κλινικά & με οικονομικό όφελοσ) ςτθν επιλογι αςκενϊν Με ιπια μζτρια ίνωςθ που μποροφν να λάβουν διπλι κεραπεία μόνο Με ιςτορικό μθδενικισ ανταπόκριςθσ ςε προθγθκείςα κεραπεία που κα λάβουν τριπλι κεραπεία
Back-up slides
Ιςπανικζσ κατευκυντιριεσ οδθγίεσ για χοριγθςθ τριπλισ κεραπείασ ςε επανακεραπευόμενουσ αςκενείσ με γονότυπο 1 Relapsers TΙΡΛΗ ΑΓΩΓΗ: Peg-RBV + TVP /BOC Partial Responders F0-F1 F2 Wait for new treatments TΙΡΛΗ ΑΓΩΓΗ: Peg-RBV + TVP / BOC F0-F1 Wait for new treatments Null responders or Unknown Response F2 Peg-RBV (lead-in 4 wks.) 34 HCV RNA < 1 log 10 HCV RNA 1 log 10 Crespo et al 2012 Gastroenterología y Hepatología Volume 35, Issue 5, May 2012, Pages 337 343 Stop and Wait for New Treatments Triple therapy