Αποηελεζμαηικόηηηα και αζθάλεια ζηο γονόησπο 4

Transcript

1 Η χρήςη των νεότερων αντιικών για την Ηπατίτιδα C ςτην ελληνική κλινική πράξη Αποηελεζμαηικόηηηα και αζθάλεια ζηο γονόησπο 4 Ιωάννης Γ Γοσλής Δ Παθολογική Κλινική ΑΠΘ Ιπποκράηειο ΓΝ Θεζ/νίκης 4η Πανελλήνια Σσνάνηηζη AIDS & Ηπαηίηιδες Αθήνα, Σεπηέμβριος 2016

2 Χρόνια ηπατίτιδα C γονοτφπου 4 Η ςυχνότθτα του γονοτφπου 4 ανζρχεται ςτο 13% παγκοςμίωσ Συχνότεροσ ςτθ Μζςθ Ανατολι, Βόρεια και υποςαχάρια Αφρικι Αντιπροςωπεφει το 90% των λοιμϊξεων ςτθν Αίγυπτο Εμφανίηει αυξθμζνο επιπολαςμό ςτθν Ευρϊπθ Στθν Ελλάδα θ λοίμωξθ είναι αρκετά ςυχνι Στισ περιςςότερεσ μελζτεσ ο επιπολαςμόσ μεταξφ 15%-20% Gower E et al, J Hepatol 2014 Hezode C, Lancet 2015

3 Παγκόςμιοσ επιπολαςμόσ γονοτφπου 4

4 Θεραπευτική αντιμετώπιςη αςθενών με γονότυπο 4 Αντικρουόμενα δεδομζνα αποτελεςματικότθτασ ςε κεραπεία γονοτφπου 4 με PEG IFN+RBV SVR 40-70% Μεγάλθ προόδοσ ςτθν αντιμετϊπιςθ με νεότερα αντιικά Πολλαπλζσ εναλλακτικζσ επιλογζσ Υψθλι αποτελεςματικότθτα Στόχοσ : Απλοφςτευςθ των ςχθμάτων Περιοριςμόσ χρονικισ διάρκειασ κεραπείασ

5 Σχήματα με χρήςη IFN για την αντιμετώπιςη αςθενών με γονότυπο 4

6 SVR12 (%) SVR ςε ςχήματα με χρήςη IFN RESTORE 1 SMV + PR NEUTRINO 2 SOF + PR COMMAND-4 3 DCV + PR /35 19/22 6/10 16/40 27/28 Treatment naïve Prior relapsers Partial responders Null responders Treatment naïve 67/82 Treatment naïve 29% cirrhotics 17% cirrhotics 10% cirrhotics All genotypes Intent-to-treat analysis 1. Moreno C et al. J Hepatol. 2015, 2. Daclatasvir EU SmPC; Hezode C et al. Gut 2014

7 GT 1, 4, 5, 6 Treatment-Naïve: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Weeks NEUTRINO SVR12/24 σύνολο και ανά γονότυπο Ασθενείς με HCV RNA <LLOQ (%) / /292 27/28 7/7 Σύνολο GT 1 GT 4 GT 5,6 Lawitz E, et al. ΝΕJM 2013

8 Σχήματα χωρίσ IFN για την αντιμετώπιςη αςθενών με γονότυπο 4

9 EASL guidelines 2016 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016, J Hepatol 2016 in press

10 SVR12 (%) U.S. GT 4 Egyptian Study (SOF+RBV) SOF+RBV for GT 4 HCV Τυχαιοποιθμζνθ, ανοιχτι μελζτθ, από τισ ΗΠΑ, χοριγθςθσ SOF + RBV ςε αςκενείσ γονοτφπου 4 Αιγυπτιακισ καταγωγισ 23-24% κιρρωτικοί / 52-55% treatment-experienced HCV GT 4 TN/TE Wk 0 Wk 12 Wk 24 SOF+RBV (n=31)* SOF+RBV (n=29)* SVR4 *SOF 400 mg/d; RBV mg/d SVR12 SVR4 Wk 36 Wk 48 SVR24 SVR12 SVR Πολφ καλι ανοχι ςχιματοσ SOF+RBV μζχρι και 24w κεραπείασ Καμία διακοπι κεραπείασ λόγω ΑΕ Απουςία Grade 4 AEs ι εργαςτθριακϊν ανωμαλιϊν /14 14/14 10/17 12 Weeks SOF+RBV 24 Weeks SOF+RBV 12 Weeks SOF+RBV 13/15 24 Weeks SOF+RBV Treatment Naïve Treatment Experienced Ruane P, EASL, 2014, P1243

11 Μελζτη PLUTO: SOF+SMV ςε αςθενείσ με γονότυπο 4 Πολυκεντρικι ανοιχτι μελζτθ από Ιςπανία ςφγκριςθ με ιςτορικοφσ μάρτυρεσ Χοριγθςθ SOF+SMV για 12w 40 αςκενείσ με γον 4 28(68%) επανακεραπευόμενοι 7 (18%) κιρρωτικοί Καλό προφίλ αςφάλειασ Buti M et al, EASL 2016

12 Μελζτη real life χορήγηςησ SOF + SMV ςτη Γερμανία (SOFGER TRIAL) Χαρακτηριςτικά αςθενών: 91% G1 and 9% G4 58% F4 67% treatment-experienced (17% PI failures) 100/ 115 SMV + SOF (12 weeks) Αποτυχία ςε PΙs δεν είχε αρνητική επίδραςη Buggisch P et al, EASL 2015

13 SOF + DCV + RBV ςε προχωρημζνη ηπατική νόςο Μεγάλθ ευρωπαϊκι μελζτθ χοριγθςθσ ςυνδυαςμοφ για 24w ςε αςκενείσ γονοτφπων αςκενείσ 80% με κίρρωςθ 42% Child-Pugh B/C, 46% MELD>10 70% επανακεραπευόμενοι 19 με γονότυπο 4 12 SOF+DCV, 7 SOF+DCV+RBV SVR 12: 19/19 αςκενείσ (100%) Welzel TM et al, Gut 2016

14 SVR12, % All-Oral Treatment για GT 4 με LDV/SOF Mελζτη φάςησ 2 χορήγηςησ LDV/SOF ςε αςθενείσ με γον 4 Wk 0 Wk 12 Wk 24 N=21 LDV/SOF SVR12 Δημογραυικά χαρακτηριστικά Ηλικία 55 ± 10 Ανδρεσ, n (%) 14 (67) Μαφρθ φυλι, n (%) 9 (43) Χϊρα προζλευςθσ Αίγυπτοσ, n (%) 6 (29) ΗΠΑ, n (%) 5 (24) Αικιοπία, n (%) 4 (19) Καμερουν, n (%) 3 (14) HCV RNA > 800,000 IU/mL, n (%) 13 (62) Treatment Experienced, n (%) 8 (38) Κιρρωτικοί, n (%) 7 (33) /20 * *One subject has not reached SVR12 timepoint yet 95% SVR12 with LDV/SOF for GT 4 HCV No subject discontinued due to an AE Kapoor, AASLD, 2014, Oral #240

15 SVR12 (%) All-Oral Treatment για GT 4 με LDV/SOF Πολσκεντρική μελέτη σε TN/TE GT 4 ασθενείς στη Γαλλία Week N=44 LDV/SOF Naïve n=22 Experienced n=22 Μεςθ θλικία, years (range) 52 (21 69) 50 (30 62) Ανδρεσ, n (%) 11 (50) 17 (77) Λευκοί, n (%) 19 (86) 17 (77) Κίρρωςθ, n (%) 1 (5) 9 (41) IL28B non-cc, n (%) 15 (68) 21 (95) HCV RNA, log 10 IU/mL (range) 6.0 ( ) 6.3 ( ) GT 4a, n (%) 13 (59) 12 (55) GT 4d, n (%) 5 (23) 5 (23) GT 4b, 4f, 4m, 4o, 4r, n (%) 4 (18) 5 (23) SVR Καμία διακοπι κεραπείασ για ΑΕ LDV/SOF for 12 weeks was highly effective and well tolerated, without the need for RBV /22 20/22 31/34 10/10 TN TE Οχι ναι Κίρρωςθ Abergel et al, Hepatology 2016 in press

16 SVR12 (%) GT1 and 4, Post-Kidney Transplant LDV/SOF για 12 ή 24 εβδομ ςε αςθενείσ με μεταμόςχευςη νεφροφ και γον 1 & 4 SVR12 Results Overall Safety 100 LDV/SOF 12 Weeks LDV/SOF 24 Weeks Patients, n (%) LDV/SOF 12 or 24 weeks n= AE 78 (68) Grade 3 4 AE 9 (8) Serious AE 13 (11) Treatment-related SAE* 3 (3) Overall 2 LTFU GT 1 GT Treatment discontinuation due to AE Grade 3 4 laboratory abnormality 1 (<1) 25 (22) *Creatinine increased, pulmonary embolism, and amiodarone associated bradycardia resulting in syncope. LDV/SOF for 12 weeks resulted in 100% SVR12 in HCV-infected kidney transplant irrespective of cirrhosis and treatment experience Colombo, EASL 2016, Oral GS-13

17 Patients (%) PEARL-I: Χορήγηςη 2D vs 2D+RBV για 12w ςε naïve αςθενείσ με γον % 95.5% 93.2% 90.9% 97.6% 100% 100% 100% RVR (Week 4) EOTR (Week 12) 80 SVR4 SVR ABT-450/r + Ombitasvir (N=44) ABT-450/r + Ombitasvir + RBV (N=42) Hezode et al, Lancet 2015

18 Patients (%) PEARL-I GT4-Infected Treatment-Experienced Patients: % 100% 100% RVR (Week 4) EOTR (Week 12) SVR /49 49/49 37/37 ABT-450/r + Ombitasvir + RBV (N=49) Hezode et al, Lancet 2015

19 AGATE-I: Σχεδιαςμόσ μελζτησ AGATE-I: Πολυκεντρικι ανοιχτι μελζτθ φάςθσ 3 χοριγθςθσ 2D+RBV ςε πρωτο- και επανακεραπευόμενουσ αςκενείσ με γον 4 και αντιρροποφμενθ κίρρωςθ Hassanien T et al, DDW 2016

20 Δημογραφικά χαρακτηριςτικά Hassanien et al, DDW 2016

21 AGATE-I: Αποτελζςματα SVR12 ανάλογα με διάρκεια θεραπείασ Hassanien T et al, DDW 2016

22 AGATE-IΙ: Σχεδιαςμόσ μελζτησ Η μελζτθ διεξάγεται ςτθν Αίγυπτο Αςκενείσ με αντιρροποφμενθ κίρρωςθ τυχαιοποιικθκαν 1:1 ςτα ςκζλθ Β & C Waked et al, EASL 2016

23 Ιολογική ανταπόκριςη Waked et al, EASL 2016

24 SVR 12 ανάλογα με αρχικό ςτάδιο ίνωςησ ςτα ςκζλη θεραπείασ 12w Waked et al, EASL 2016

25 Συνολικά δεδομζνα ςτο GT4 με EBR/GZR (Phase 2/3 μελζτεσ) EBR/GZR Phase 2/3 clinical program N = 1536 GT4 infection n = 103 Treatment-naive (TN), n = 66 EBR/GZR for 12 weeks, n = 56 EBR/GZR + RBV for 12 weeks, n = 10 Treatment-experienced (TE), n = 37 EBR/GZR for 12 weeks, n = 9 EBR/GZR + RBV for 12 weeks, n = 15 EBR/GZR for 16 weeks, n = 5 EBR/GZR + RBV for 16 weeks, n = 8 1 οσ ςτόχοσ : SVR12 HCV RNA <assay-specified lower limit of quantitation 12 weeks after completion of study therapy Πλθκυςμόσ ανάλυςθσ Full analysis set (FAS): all patients who received 1 dose of study medication AASLD2015_Asselah GT4 pooled analysis

26 Συνολικά δεδομζνα ςτο GT4 με EBR/GZR 9% κιρρωτικοί naïve, 45% κιρρωτικοί experienced AASLD2015_Asselah GT4 pooled analysis

27 Μελζτη ASTRAL-1: Χορήγηςη SOF/VEL για 12w Week 0 Week 12 Week 24 n=624 SOF/VEL SVR12 n=116 Placebo SVR12 Διπλι τυφλι ελεγχόμενθ με placebo μελζτθ Τυχαιοποίθςθ 5:1 SOF/VEL:placebo Διαςτρωμάτωςθ ανάλογα με γονότυπο HCV και παρουςία κίρρωςθσ Γονότυποι 1, 2, 4, 5, 6 US, Canada, UK, Germany, France, Italy, Belgium, Hong Kong Feld JJ, et al. N Engl J Med

28 Δημογραφικά χαρακτηριςτικά SOF/VEL n=624 Placebo n=116 Μζςθ θλικία, y (range) 54 (18 82) 53 (25 74) Ανδρεσ, n (%) 374 (60) 68 (59) Λευκοί, n (%) 493 (79) 90 (78) Μζςο BMI, kg/m 2 (range) 27 (17 57) 26 (18 40) Κίρρωςθ, n (%) 121 (19) 21 (18) Επανακεραπευόμενοι, n (%) 201 (32) 33 (28) IL28B CC, n (%) 186 (30) 36 (31) Median HCV RNA, log 10 IU/mL (range) 6.4 ( ) 6.4 ( ) GT (53) 65 (56) 1a 210 (34) 46 (40) 1b 118 (19) 19 (16) GT (17) 21 (18) GT (19) 22 (19) GT 5 35 (5) 0 GT 6 41 (7) 8 (7) Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2015

29 SVR12 (%) ASTRAL-1: Αποτελζςματα /624 Σφνολο 206/ / / /116 34/35 41/41 1a 1b Γονότυποσ Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2015

30 EASL guidelines 2016 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016, J Hepatol 2016 in press

31 Χορήγηςη νεότερων αντιικών ςε αςθενείσ με γονότυπο 4 ςτην ελληνική κλινική πράξη Ανάλυςθ δεδομζνων από 16 ελλθνικά κζντρα Χοριγθςθ κεραπειϊν με ςχιματα χωρίσ IFN Αςκενείσ που πλθροφςαν τα κριτιρια ζγκριςθσ κεραπείασ F4 πρωτοκεραπευόμενοι F3-F4 επανακεραπευόμενοι Μθ αντιρροποφμενθ κίρρωςθ Μετά μεταμόςχευςθ ιπατοσ Χοριγθςθ κεραπείασ ςε 153 αςκενείσ με γονότυπο 4 από ςφνολο 648 (23%) Goulis et al, unpublished data

32 Δημογραφικά χαρακτηριςτικά Αςθενείσ με γον 4 Μζςθ θλικία, y (range) 55 (29-85) Ανδρεσ, n (%) 93(61) Επανακεραπευόμενοι (%) 97 (63) IFN/PEG-IFN + RBV (%) 78 (86) Χριςθ DAA 13 (14) Στάδιο ίνωςθσ F0-F2 (%) 5 (3.3) F3 (%) 26 (17) F4 (%) 103 (67) Μθ αντιρροποφμενθ κίρρωςθ (%) 19 (12.4) Ειδικοί πλθκυςμοί OLT 1 Αιμοκάκαρςθ 1 Μεταμόςχευςθ νεφροφ 2 Θαλαςςαιμία 2 Αιμορροφιλία 2

33 Χαρακτηριςτικά θεραπευτικώνςχημάτων Αςθενείσ με γονότυπο 4 Θεραπευτικά ςχιματα PegIFN + RBV + SMV 3 (2%) PegIFN + RBV + SOF 11 (7.2%) SOF + RBV 2 (1.3%) SOF + SMV + RBV 28 (18%, 5.9%+RBV) SOF + DCV + RBV 13 (8.5%, 2.6%+RBV) LDV/SOF + RBV 23 (15%, 8.5% + RBV) 2D + RBV 73 (47.7%) Διάρκεια κεραπείασ 12w w SOF+RBV/LDV-SOF+RBV/2D+RBV 2/2/2 Goulis et al, unpublished data

34 SVR 12 Αποτελζςματα , Goulis et al, unpublished data

35 Η προςθήκη RBV αυξάνει την αποτελεςματικότητα τησ θεραπείασ SOF+DCV SOF+DCV+RBV SOF/LDV SOF/DCV+RBV Goulis et al, unpublished data

36 Αποτελεςματικότητα ανάλογα με ςτάδιο ίνωςησ F0-F2 F3 F4 Μθ αντιρροποφμενθ κίρρωςθ Goulis et al, unpublished data

37 Συμπεράςματα Αςκενείσ με γονότυπο 4 που χριηουν κεραπευτικισ αντιμετϊπιςθσ αυξάνονται διεκνϊσ και ςτθν Ελλάδα Πλικοσ αξιόπιςτων κεραπευτικϊν επιλογϊν Νεότερα DAAs ςε ςχιματα χωρίσ IFN επιτυγχάνουν υψθλι αποτελεςματικότθτα ακόμθ και ςε αςκενείσ με προχωρθμζνθ νόςο Η ελλθνικι εμπειρία αυξάνει με ταχείσ ρυκμοφσ Αποτελεςματικότθτα >95% με 2DAAs + RBV ςε όλεσ τισ κατθγορίεσ αςκενϊν

38

39