00_00_PAPAXARALAMPOUS-7:MASTER ORL 16/07/2010 9:34 ΠΜ Page 84

00_00_PAPAXARALAMPOUS-7:MASTER ORL 16/07/2010 9:34 ΠΜ Page 84 Γ. Παπαχαραλάμπους 1 Α. Χρυσοβέργης 2 Γ. Κότσης 1 Ελ. Παπαδοπούλου 1 Δ. Νταβίλης 1 Σ. Κορρές 2 1 - Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική ΓΝΑ Η ΕΛΠΙΣ 2 - Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών Ιπποκράτειο Παραγαγγλίωμα λάρυγγα - Αναφορά περιστατικού και εκτεταμένη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Laryngeal paraganglioma - report of a case and extended review of the current literature Περίληψη Abstract Ελληνική Ωτορινολαρυγγολογία Χειρουργική Κεφαλής & Τραχήλου Τόμος 31 - Τεύχος 2 G. Papacharalampous 1 A. Chrysovergis 2 G. Kotsis 1 El. Papadopoulou 1 D. Davilis 1 S. Korres 2 1 - ENT Dept. Elpis General Hospital, Athens 2 - ENT Dept. of the University of Athens, Hippocrateion General Hospital Hellenic Otorhinolaryngology - Head an Neck Surgery Volume 31 - Issue 2 Γυναίκα ασθενής, 45 ετών, προσήλθε με ιστορικό βράγχους φωνής από διμήνου και δυσκαταποσία από εικοσαημέρου. Η ενδοσκόπηση με εύκαμπτο ρινοφαρυγγολαρυγγοσκόπιο κατέδειξε μια ευμεγέθη υποβλεννογόνια μάζα εξορμώμενη από την αριστερή αρυταινοεπιγλωττιδική πτυχή. Η ασθενής υποβλήθηκε σε μικρολαρυγγοσκόπηση υπό γενική αναισθησία, κατά την οποία έγινε εξαίρεση του όγκου μαζί με την αριστερή αρυταινοεπιγλωττιδική πτυχή. Η ιστολογική εξέταση έδειξε λαρυγγικό παραγαγγλίωμα. Η μετεγχειρητική πορεία της ασθενούς υπήρξε ομαλή. Η λειτουργικότητα του λάρυγγα και η ποιότητα της φωνής παραμένουν εξαιρετικές, ενώ δεν υπάρχουν σημεία υποτροπής κατά την παρακολούθηση με ενδοσκόπηση, στροβοσκόπηση, κλινική εξέταση και αξονική τομογραφία 24 μήνες μετά την επέμβαση. Τα παραγαγγλιώματα του λάρυγγα είναι σπάνια νευροενδοκρινικά νεοπλάσματα, των οποίων η διάγνωση και η αντιμετώπιση εμφανίζουν σημαντικές ιδιομορφίες και δυσκολίες. Πραγματοποιήθηκε εκτεταμένη βιβλιογραφική αναζήτηση μέσω Pubmed, Medline και άλλων διαθέσιμων ηλεκτρονικών πηγών δεδομένων. Οι πλέον αξιόπιστες απεικονιστικές μέθοδοι είναι η μαγνητική τομογραφία, η υπολογιστική τομογραφία και το σπινθηρογράφημα με οκτρεοτίδιο. Η χειρουργική αφαίρεση του νεοπλάσματος επί υγιών ορίων, με τη μέγιστη δυνατή προστασία της λειτουργικότητας του λάρυγγα αποτελεί τη θεραπεία εκλογής. Οι χειρουργικές τεχνικές δια ανοικτών προσπελάσεων φαίνεται να έχουν καλύτερα αποτελέσματα και μικρότερα ποσοστά υποτροπών. Εντούτοις, τόσο η ενδοσκοπική χειρουργική όσο η χειρουργική με τη χρήση laser έχουν επίσης εφαρμοσθεί με ποικίλα αποτελέσματα. Τα παρατεταμένης δράσης οκτρεοτίδια χρησιμεύουν, επίσης, για την σταθεροποίηση της νόσου, ιδίως σε περιπτώσεις, όπου το νεόπλασμα έχει χαρακτηριστεί ως ανεγχείρητο και η αρχική σπινθηρογραφική απεικόνιση με οκτρεοτίδιο είναι θετική. Ο λεπτομερής προεγχειρητικός έλεγχος και η εξατομίκευση του θεραπευτικού σχεδιασμού αποτελούν σημαντικά βήματα στην αντιμετώπιση αυτών των νεοπλασμάτων. Λέξεις κλειδιά: παραγαγγλίωμα, λάρυγγας, νευροενδοκρινείς όγκοι. 84 We report the case of a 45-year-old female patient who presented with a history of hoarseness for two months and difficulties in swallowing for twenty days. Fiberoptic endoscopic examination showed a submucosal mass involving the left side of the larynx. The subglottic area of the larynx was normal as were the base of the tongue and pharynx. The mobility of the true vocal cords was normal. There was no stridor or signs of airway obstruction and no neck lemphadenopathy. The patient underwent a direct microlaryngoscopy under general anesthesia. The tumor was entirely removed along with the left aryepiglottic fold with respect to the surrounding tissues. Histopathological examination showed a laryngeal paraganglioma.the patient is still disease free after 24 months. Paragangliomas of the larynx are rare neuroendocrine tumors with difficulties in diagnosis and management. An extensive review of the literature was carried out, using Medline and other available databases. Electronic links and related books were also included. The most reliable diagnostic imaging procedures are MRI, CT scan, and octreotide scintigraphy. Complete surgical excision with the maximal possible preservation of the laryngeal function is the treatment of choice. Many different surgical techniques have been reported but open surgical procedures seem to provide better results with lower recurrence rates. Endoscopic approaches and laser surgery have also been used with variable results. Long-acting depot octreotides have been involved in treatment, especially in inoperable lesions with positive initial scintigraphy imaging. Detailed preoperative assessment and treatment planning in individual basis are essential in the management of these tumors. Key words: paraganglioma, larynx, neuroendocrine tumors

00_00_PAPAXARALAMPOUS-7:MASTER ORL 16/07/2010 9:34 ΠΜ Page 85 Εισαγωγή Τα παραγαγγλιώματα είναι σπάνια, μονήρη, βραδείας ανάπτυξης νευροενδοκρινικά νεοπλάσματα. Προέρχονται από τα παραγαγγλιακά κύτταρα του διάχυτου νευροενδοκρινικού συστήματος και γειτνιάζουν με τους νευρώνες του συμπαθητικού και του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος 1-2. Είναι δυνατόν να παράγουν πληθώρα νευροενδοκρινικών ουσιών. Συνήθως εντοπίζονται στην κεφαλή και τον τράχηλο, όπου κατά κύριο λόγο βρίσκονται σε στενή σχέση με τα παραγαγγλιακά κύτταρα του πνευμονογαστρικού νεύρου, τη σφαγιτιδοτυμπανική περιοχή, καθώς και τα άνω και κάτω λαρυγγικά νεύρα. Οι συνηθέστερες θέσεις εντόπισής τους είναι ο διχασμός της καρωτίδας και η σφαγιτιδοτυμπανική περιοχή. Υπάρχουν δύο ζεύγη λαρυγγικών παραγαγγλίων: τα άνω και τα κάτω. Τα άνω παραγάγγλια εντοπίζονται στη νόθα φωνητική χορδή και πορεύονται κατά μήκος της άνω λαρυγγικής αρτηρίας και του άνω λαρυγγικού νεύρου 3. Τα κάτω παραγάγγλια εντοπίζονται πλησίον της κάτω επιφάνειας του κρικοειδούς χόνδρου στην κρικοτραχειακή μεμβράνη και ακολουθούν την πορεία του παλίνδρομου λαρυγγικού νεύρου 4. Αιματώνονται κατά κύριο λόγο από την άνω λαρυγγική αρτηρία, η οποία είναι κλάδος της άνω θυρεοειδικής αρτηρίας. Στην μεγάλη τους πλειοψηφία τα παραγαγγλιώματα του λάρυγγα είναι υπεργλωττιδικά (82%). Ωστόσο, ενδέχεται να έχουν υπογλωττιδική (15%), και πολύ σπάνια γλωττιδική εντόπιση (1%) 5. Τα παραγαγγλιώματα απαντούν συχνότερα στις γυναίκες (άνδρες : γυναίκες - 1:3) και τείνουν να εμφανίζονται σε άτομα που διανύουν την 4η έως και 6η δεκαετία της ζωής τους (ηλικιακή κατανομή 14 έως 83 ετών, μέσος όρος ηλικίας 44 έτη) 6. Στο 10-50% των περιπτώσεων η νόσος φαίνεται να έχει κληρονομικό χαρακτήρα 7,8. Στην πραγματικότητα ακολουθεί δύο πρότυπα εμφάνισης: ένα σποραδικό και ένα οικογενές αυτοσωμικό επικρατές. Το υπεύθυνο γονίδιο για τα οικογενή παραγαγγλιώματα έχει εντοπιστεί στη θέση 11q23, όμως τουλάχιστον δύο ακόμη γενετικές θέσεις έχουν αναφερθεί στην παγκόσμια βιβλιογραφία. Συχνά, τα οικογενή παραγαγγλιώματα είναι πολλαπλά και έχουν αμφοτερόπλευρη εντόπιση. Παρόλο που το θετικό οικογενειακό ιστορικό παραγαγγλιωμάτων δεν προδικάζει απαραίτητα την παρουσία υπερλειτουργικών όγκων, μπορεί ωστόσο να σχετίζεται πολλαπλούς όγκους. Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία, τα σποραδικού χαρακτήρα παραγαγγλιώματα έχουν πολυεστιακή εντόπιση στο 10% των περιπτώσεων, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό για τα παραγαγγλιώματα οικογενούς χαρακτήρα ανέρχεται στο 40% 10. Παρόλο που όλα τα παραγαγγλιώματα περιέχουν νευροενδοκρινικά κοκκία στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων τους, μόλις στο 1-3% των όγκων αυτών υπάρχουν κλινικά ευρήματα ενδεικτικά υπερλειτουργικότητας. Παρουσίαση περιστατικού Γυναίκα ασθενής, 45 ετών, προσήλθε στο Επείγον Ιατρείο της Κλινικής μας με ιστορικό βράγχους φωνής από διμήνου και δυσκαταποσία από εικοσαημέρου. Στην έμμεση λαρυγγοσκόπηση ήταν ορατή μια υπεργλωττιδική μάζα εξορμώμενη από την αριστερή αρυταινοεπιγλωττιδική πτυχή, η οποία κάλυπτε σχεδόν το σύνολο του αριστερού ημιλάρυγγα [Εικόνα 1]. Η ενδοσκόπηση με εύκαμπτο ρινοφαρυγγολαρυγγοσκόπιο κατέδειξε μια ευμεγέθη υποβλεννογόνιο μάζα στον αριστερό ημιλάρυγγα. Η μάζα εκτεινόταν από την αριστερή αρυταινοεπιγλωττιδική πτυχή μέχρι τη σύστοιχη γνήσια φωνητική χορδή. Η υπογλωττιδική μοίρα του λάρυγγα, η βάση της γλώσσας, και ο φάρυγγας ελέγχθηκαν εντός φυσιολογικών ορίων. Η κινητικότητα των γνήσιων φωνητικών χορδών ήταν επίσης φυσιολογική, ο αεραγωγός ελεύθερος και κατά την τραχηλική εξέταση δεν ψηλαφήθηκαν διογκωμένοι τραχηλικοί λεμφαδένες. Η ασθενής υποβλήθηκε σε μικρολαρυγγοσκόπηση υπό γενική αναισθησία, κατά την οποία έγινε εξαίρεση του όγκου en block με την αριστερή αρυταινοεπιγλωττιδική πτυχή. Οι νόθες και γνήσιες φωνητικές χορδές διατηρήθηκαν καθώς δεν ήταν διηθημένες από τη μάζα. Κατά τον έλεγχο της υπογλωττιδικής μοίρας του λάρυγγα μετά την αφαίρεση της μάζας δεν διαπιστώθηκε επέκταση αυτής κάτω από το επίπεδο της γλωττίδας. Δεν σημειώθηκε σημαντικού βαθμού διεγχειρητική αιμορραγία. Η ιστολογική εξέταση έδειξε λαρυγγικό παραγαγγλίωμα [Εικόνα 2]. Η μετεγχειρητική πορεία της ασθενούς υπήρξε ομαλή και χωρίς επιπλοκές. Η λειτουργικότητα του λάρυγγα και η ποιότητα της φωνής παραμένουν εξαιρετικές, ενώ δεν υπάρχουν σημεία υποτροπής κατά την παρακολούθηση με ενδοσκόπηση, στροβοσκόπηση, κλινική εξέταση και αξονική τομογραφία 24 μήνες μετά την επέμβαση. 85

00_00_PAPAXARALAMPOUS-7:MASTER ORL 16/07/2010 9:34 ΠΜ Page 86 Συζήτηση - εκτεταμένη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Εικόνα 1: Η ανατομική θέση του παραγαγγλιώματος στην ασθενή μας (αριστερή αρυταινοεπιγλωττιδική πτυχή) Eικόνα 2: Παθολογοανατομικό παρασκεύασμα του περιστατικού: Τα κύρια κύτταρα είναι πολυγωνικά με μη ιδιαίτερα υποσημαινόμενους πυρηνίσκους και ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα και συσσωρεύονται σε ένα χαρακτηριστικό φωλεοποιό τύπο διευθέτησης Zellballen (μεγάλα βέλη). Τα μικρά βέλη υποσημειώνουν αγγειακούς σχηματισμούς. Τα παραγαγγλιώματα του λάρυγγα μπορούν να διαδράμουν ως ασυμπτωματικοί, μη λειτουργικοί όγκοι, αναπτυσσόμενοι σε μέγεθος επί μακρόν. Τα συνηθέστερα συμπτώματα είναι το βράγχος φωνής και η δύσπνοια, κυρίως λόγω βλαβών στην υπεργλωττιδική μοίρα του λάρυγγα 11. Δυσφαγία, δυσφωνία, συριγμός, κυνάγχη, τραχηλική διόγκωση, βήχας, αίσθημα ξένου σώματος στο ύψος του λάρυγγα και αντανακλαστική ωταλγία έχουν επίσης αναφερθεί 12-15. Οι αγγειακής προέλευσης αυτοί όγκοι μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε επεισόδια αιμόπτυσης. Λαρυγγικό άλγος, φαρυγγαλγία ή αντανακλαστική ωταλγία έχουν επίσης περιγραφεί, και σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς αποτελούν ενδείξεις κακής πρόγνωσης ή κακοήθους συμπεριφοράς του όγκου 16,17. Ιστολογικώς, τα παραγαγγλιώματα είναι ιδιαίτερα αγγειοβριθή και αποτελούνται από δύο τύπους κυττάρων: τα κύρια κύτταρα και τα υποστηρικτικά κύτταρα 2,6,11. Τα κύρια κύτταρα είναι πολυγωνικά με μη ιδιαίτερα υποσημαινόμενους πυρηνίσκους και ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα και συσσωρεύονται σε ένα χαρακτηριστικό φωλεοποιό τύπο διευθέτησης ( Zellballen ) [Εικόνα 2]. Διάσπαρτα ατρακτοειδή υποστηρικτικά κύτταρα με βασεόφιλο κυτταρόπλασμα είναι δυνατόν να ταυτοποιηθούν στην περίμετρο των κυτταρικών σφαιροειδών αθροίσεων. Τα κύτταρα είναι αργιλόφιλα (+) και αργενταφενικά (-) 6. Ανοσοϊστοχημικώς, τα κύρια κύτταρα εκφράζουν όλους τους νευροενδοκρινείς δείκτες, όπως χρωμογραφίνη και συναπτοφυσίνη, αλλά δεν χρωματίζονται με επιθηλιακούς δείκτες (κυτταροκερατίνη, καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο, επιθηλιακό μεμβρανικό αντιγόνο) και αυτό υποστηρίζει τη διάγνωση, καθώς αυτά τα αντιγόνα ταυτοποιούνται σε άτυπους καρκινοειδείς όγκους 18. Τα υποστηρικτικά κύτταρα χρωματίζονται με αντισώματα έναντι της πρωτεΐνης S-100 και της ινιδιακής όξινης πρωτεΐνης. Τα κύρια κύτταρα είναι S-100 (+) και ινιδιακή όξινη πρωτεΐνη (-). Η ηλεκτρονική μικροσκόπηση αναδεικνύει ηλεκτρονιόπυκνα νευροεκκριτικά κοκκία μέσα στο κυτταρόπλασμα των κύριων κυττάρων. Τα λαρυγγικά παραγαγγλιώματα, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, είναι καλοήθη και η συχνότητα κακοήθειας δεν ξεπερνά το 2%6. Παρόλα αυτά τείνουν να εμφανίζουν τοπικώς διηθητική συμπεριφορά. 86

00_00_PAPAXARALAMPOUS-7:MASTER ORL 16/07/2010 9:34 ΠΜ Page 87 Η διαφορική διάγνωση του λαρυγγικού παραγαγγλιώματος περιλαμβάνει τους αιμορραγικούς πολύποδες, το τυπικό καρκινοειδές, το άτυπο καρκινοειδές, το μικροκυτταρικό νευροενδοκρινικό καρκίνωμα, το αιμαγγειοπερικύττωμα, το μεταστατικό καρκίνωμα εκ νεφρικών κυττάρων, το κακόηθες μελάνωμα, καθώς και το αναπλαστικό και μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς αδένα 11,19. Ο διαγνωστικός έλεγχος πέραν της έμμεσης λαρυγγοσκόπησης απαιτεί τη διενέργεια ενδοσκόπησης με τη χρήση εύκαμπτου ρινοφαρυγγολαρυγγοσκοπίου οπτικών ινών και ολοκληρώνεται με απεικονιστικές εξετάσεις, συνηθέστερα CT ή/και MRI 5,20. Κατά την άμεση λαρυγγοσκόπηση το παραγαγγλίωμα του λάρυγγα εμφανίζεται τυπικά ως μια μικρή, μαλακής σύστασης, υποβλεννογόνια, ερυθρόφαιη μάζα. Υπάρχει διάσταση απόψεων για την αναγκαιότητα της προεγχειρητικής βιοψίας, επειδή αυτή συνήθως ακολουθείται από σημαντική αιμορραγία, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις είναι δύσκολο τεθεί υπό έλεγχο, με αποτέλεσμα να απαιτείται κάποιου είδους παρέμβαση για την αποκατάσταση της βατότητας του αεραγωγού, όπως π.χ. η τραχειοτομία. Ωστόσο, ορισμένοι συγγραφείς επιμένουν στην προεγχειρητική λήψη βιοψίας, παρά το γεγονός ότι ο ασθενής θα υποβληθεί με τον τρόπο αυτόν σε τουλάχιστον δύο επεμβάσεις 21. Στο σημείο αυτό πρέπει να τονιστεί ιδιαίτερα το γεγονός πως οι εν λόγω όγκοι καλύπτονται συνήθως από άθικτο βλεννογόνο και έτσι η βιοψία πρέπει να διενεργείται σε βάθος, προκειμένου να αποφευχθούν τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Αυτό όμως καθιστά την βιοψία μια ακόμη πιο επικίνδυνη διαγνωστική πράξη 22-24. Διαγνωστικές απεικονιστικές τεχνικές: Οι Myssiorek και συν. προτείνουν τη διενέργεια αξονικής τομογραφίας (CT) με έγχυση σκιαγραφικού για κάθε περίπτωση υποβλεννογόνιας μάζας του λάρυγγα 1,20. Στις μέρες μας, η απεικονιστική εξέταση εκλογής για τη διάγνωση του λαρυγγικού παραγαγγλιώματος είναι η μαγνητική τομογραφία (MRI) με έγχυση σκιαγραφικού (γαδολίνιο) 11. Εντούτοις, η διενέργεια αξονικής τομογραφίας κρίνεται απαραίτητη, όταν πρέπει να διερευνηθεί η πιθανότητα προσβολής του χόνδρου. Παρόλο που και οι δύο απεικονιστικές αυτές μέθοδοι (CT ή MRI) παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με το μέγεθος και την εντόπιση του όγκου, την προσβολή εγκεφαλικών συζυγιών ή αγγείων της περιοχής, καθώς και την παρουσία οστικής διάβρωσης, δεν επαρκούν για τη διαφορική διάγνωση του εν λόγω όγκου από άλλους όγκους της περιοχής, όπως το μηνιγγίωμα, το σβάννωμα, ή άλλες μεταστατικές βλάβες 25. Επιπλέον, η αξονική και μαγνητική τομογραφία είναι μέθοδοι, που εστιάζουν στην ανατομική περιοχή εμφάνισης του παραγαγγλιώματος και ως εκ τούτου δεν εξυπηρετούν στον έλεγχο άλλων περιοχών του σώματος για την ανεύρεση έτερων όγκων, που ενδέχεται να αναπτυχθούν συγχρόνως με το παραγαγγλίωμα. Το σπινθηρογράφημα με οκτρεοτίδιο είναι μια αρκετά αξιόπιστη απεικονιστική μέθοδος για τη διάγνωση του παραγαγγλιώματος γενικά. Το οκτρεοτίδιο είναι ένα ανάλογο σωματοστατίνης με υψηλή δεσμευτική ικανότητα για τους τύπου 2 (S2) υποδοχείς σωματοστατίνης. Τα παραγαγγλιώματα σε ποσοστό 98% έχουν υποδοχείς S2, ενώ το υπόλοιπο 2%, φέρει υποδοχείς σωματοστατίνης τύπου 1 25. Η σήμανση του οκτρεοτιδίου με το ραδιενεργό Indium (111I) DTPA παράγει μια σκιαγραφική εικόνα ικανή να απεικονίσει τις θέσεις δέσμευσης της σωματοστατίνης, όπως τα παραγαγγλιώματα 26. Τα παραγαγγλιώματα φαίνεται να έχουν τη μεγαλύτερη συγκέντρωση υποδοχέων S2 από κάθε άλλη βλάβη της κεφαλής και του τραχήλου και προσλαμβάνουν σε πολύ μεγάλο βαθμό τη ραδιενεργό ουσία, γεγονός που καθιστά εύκολο τον εντοπισμό τους μέσω τομογραφικής (SPECT) και επίπεδης (planar) απεικόνισης. Παρόλο που έχουν δοκιμαστεί αρκετές τεχνικές απεικόνισης για την ανίχνευση των πιο κοινών τύπων παραγαγγλιώματος και τα σχετικά στατιστικά στοιχεία είναι διαθέσιμα, δεν έχουν γίνει μελέτες αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας των τεχνικών αυτών, όπως π.χ. το σπινθηρογράφημα μετά από χορήγηση οκτρεοτιδίου, στη διάγνωση του λαρυγγικού παραγαγγλιώματος 27. Εντούτοις, σύμφωνα με τους Myssiorek και συν., το σπινθηρογράφημα με οκτρεοτίδιο φαίνεται να αποτελεί μια αξιόπιστη μέθοδο στη διάγνωση του λαρυγγικού παραγαγγλιώματος, αρκετά χρήσιμη στη σταδιοποίηση των ασθενών και στον προεγχειρητικό σχεδιασμό, ενώ στις περιπτώσεις, που συνδυάζεται με αξονική ή μαγνητική τομογραφία, μπορεί κανείς να αποφύγει τη διενέργεια βιοψίας. Δυστυχώς, τα καρκινοειδή, οι μεταστατικές εστίες του μυελοειδούς καρκινώματος θυρεοειδούς και το μελάνωμα προσλαμβάνουν και αυτά το 111Ι και έτσι το διαγνωστικό πρόβλημα παραμένει. Άλλες απεικονιστικές μέθοδοι, όπως το σπινθηρογράφημα με MIBG (I-Meta-iodo-benzyl-guanine), έχουν επίσης επιστρατευθεί στην προσπάθεια διάγνωσης του παραγαγγλιώματος. Σύμφωνα με τους Krenning και συν., η τελευταία αυτή μέθοδος υπολείπεται σε διαγνωστική ακρίβεια του σπινθηρογραφήματος με οκτρεοτίδιο στην περίπτωση πιθανού παραγαγγλιώ- 87

00_00_PAPAXARALAMPOUS-7:MASTER ORL 16/07/2010 9:34 ΠΜ Page 88 ματος, πιθανώς επειδή η φυσιολογική πρόσληψη του MIBG από τους σιελογόνους αδένες δυσχεραίνει το διαγνωστικό έργο 27. Η απεικόνιση με χρήση γαλλίου έχει επίσης δοκιμαστεί για τη διάγνωση του παραγαγγλιώματος, όμως η πρόσληψη της σκιαγραφικής αυτής ουσίας αποτελεί συχνά μη ειδικό εύρημα. Συνεπώς, η μέθοδος αυτή είναι καταλληλότερη για μεγάλου μεγέθους, ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους, και όχι τόσο για τα παραγαγγλιώματα, που όπως προαναφέρθηκε έχουν μικρό μέγεθος και αναπτύσσονται βραδέως 28. Αγγειογραφία: Η προεγχειρητική αγγειογραφία παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με το μέγεθος και την έκταση της βλάβης, καθώς και για την αιμάτωσή της 11. Με την ίδια εξέταση ανιχνεύονται τυχόν μεγάλα τροφοφόρα αγγεία, και μπορούν να εντοπιστούν πιθανές συνυπάρχουσες βλάβες. Η αγγειογραφία μπορεί να συνδυαστεί με τον υπερεκλεκτικό εμβολισμό προκειμένου να περιοριστεί το μέγεθος του όγκου, καθώς και ο κίνδυνος της μαζικής διεγχειρητικής αιμορραγίας. Τέλος, σύμφωνα με τους Sanders και συν. 21, με τη βοήθεια της αγγειογραφίας ο χειρουργός μπορεί να ελέγξει την κατάσταση του κύκλου του Willis και να προετοιμαστεί για την απίθανη περίπτωση που απαιτηθεί εκτομή τμήματος της έσω καρωτίδας κατά τη διάρκεια του χειρουργείου. Θεραπευτικές προσεγγίσεις Ανοιχτή χειρουργική προσπέλαση Η κατά το δυνατόν ριζικότερη χειρουργική αφαίρεση του νεοπλάσματος αποτελεί τη θεραπεία εκλογής 11. Στόχος είναι η εκτομή του επί υγιών ορίων, με σεβασμό στους γύρω φυσιολογικούς ιστούς και η μέγιστη δυνατή προστασία της λειτουργικότητας του λάρυγγα. Καλύτερα αποτελέσματα και χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής επιτυγχάνονται συνήθως μέσω της ανοιχτής χειρουργικής προσπέλασης. Η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών, που αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς χειρουργικά είχε υποβληθεί σε τοπική εκτομή του νεοπλάσματος σε συνδυασμό με κάποιου είδους υπεργλωττιδική λαρυγγεκτομή ή κάποιον τύπο θυρεοτομής 6. Ωστόσο, υπήρξαν και περιστατικά στα οποία απαιτήθηκε η διενέργεια ολικής λαρυγγεκτομής. Η πλάγια προσπέλαση σε υπεργλωττιδικές βλάβες μπορεί να πραγματοποιηθεί με ασφάλεια, χωρίς να χρειαστεί ο χειρουργός να προβεί σε τραχειοτομία. Ο ενδολάρυγγας παραμένει άθικτος και η διάρκεια νοσηλείας του ασθενούς περιορίζεται στο ελάχιστο. Η χειρουργική υπεργλωττιδικών όγκων οφείλει να προστατεύει τη φωνητική και καταποτική λειτουργία του λάρυγγα 11. Η αφαίρεση παραγαγγλιωμάτων με υπογλωττιδική εντόπιση παρουσιάζει μεγαλύτερο βαθμό δυσκολίας. Σε αυτά συνήθως απαιτείται εκτομή του προσβεβλημένου τμήματος και τελικοτελική αναστόμωση. Ωστόσο, η μετεγχειρητική λειτουργικότητα του λάρυγγα είναι συνήθως ικανοποιητική 11. Ενδοσκοπική χειρουργική - Μικροχειρουργική με χρήση laser Ορισμένοι συγγραφείς έχουν επιχειρήσει ενδοσκοπική αφαίρεση μικρών νεοπλασμάτων, όμως οι υποτροπές είναι συχνές 22,29. Επίσης, έχει εφαρμοστεί μικρολαρυγγοσκόπηση με χρήση laser για την εκτομή τους (συνήθως CO2 laser), όμως και εδώ τα αποτελέσματα ποικίλουν 30,31. Συχνά, ακολουθούν υποτροπές της νόσου σε βάθος χρόνου 11. Οι τεχνικές αυτές έχουν επίσης συγκεκριμένα μειονεκτήματα, όπως ο σοβαρός κίνδυνος αιμορραγίας, η οποία είναι ιδιαιτέρως δύσκολο να τεθεί υπό έλεγχο, δεδομένων των περιορισμών του χειρουργικού πεδίου 5,22,32. Επιπλέον, με τις τεχνικές αυτές είναι δύσκολος ο έλεγχος των χειρουργικών ορίων, ιδίως όταν η βλάβη είναι υπογλωττιδική 30. Μερική επιγλωττιδεκτομή μπορεί να εφαρμοστεί πριν την προσπάθεια ενδοσκοπικής εξαίρεσης του νεοπλάσματος με χρήση laser, με σκοπό την καλύτερη πρόσβαση σε έναν υπεργλωττιδικό όγκο αυξημένων διαστάσεων 30. Εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές Ο εκλεκτικός λεμφαδενικός καθαρισμός δεν ενδείκνυται, καθώς το λαρυγγικό παραγαγγλίωμα συνήθως δε δίνει μεταστάσεις στους τραχηλικούς λεμφαδένες 33. Πιο συγκεκριμένα, η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας όσον αφορά στα παραγαγγλιώματα του λάρυγγα επισημαίνει ότι τα νεοπλάσματα αυτά δίνουν μεταστάσεις σε ποσοστό μόλις 2%, ενώ και το ενδεχόμενο υποτροπής είναι ιδιαίτερα μικρό μετά από ριζική αφαίρεσή τους 6. Η παρουσία τραχηλικής μάζας πιθανόν να αποτελεί ένδειξη παραγαγγλιώματος του καρωτιδικού σωματίου ή μεταστατικών τραχηλικών λεμφαδένων επί αδιάγνωστου άτυπου καρκινοειδούς 11. Συνεπώς, οι τραχηλικές διογκώσεις είναι σχετικά ασύνηθες να οφείλονται σε λαρυγγικό παραγαγγλίωμα. Η ακτινοθεραπεία και η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική έχουν εφαρμοστεί σε άλλα παραγαγγλιώματα κεφαλής και τραχήλου (ιδίως σε ανεγχείρητους όγκους ή σε μεγάλους όγκους βάσης κρανίου, προκειμένου να περιοριστεί το μέγεθός τους). 88

00_00_PAPAXARALAMPOUS-7:MASTER ORL 16/07/2010 9:34 ΠΜ Page 89 Ωστόσο, η εμπειρία εφαρμογής των τεχνικών αυτών σε παραγαγγλιώματα λάρυγγα είναι πολύ μικρή 10,34-36. Τα χημειοθεραπευτικά σχήματα δε χρησιμοποιούνται ευρέως σε αυτού του είδους τους λαρυγγικούς όγκους 11. Το σπινθηρογράφημα υποδοχέων σωματοστατίνης είναι ιδιαιτέρως χρήσιμο, αφού εκτός από μια ευαίσθητη απεικονιστική τεχνική διάγνωσης παραγαγγλιωμάτων είναι και ένα εύχρηστο θεραπευτικό εργαλείο 37. Η χρήση του οκτρεοτιδίου παρατεταμένης δράσης ανακουφίζει τον ασθενή από τα συμπτώματά του και σταθεροποιεί τη νόσο, ιδίως σε περιπτώσεις ανεγχείρητων όγκων με θετικό αρχικό σπινθηρογράφημα με οκτρεοτίδιο 38. Τα οφέλη μιας τέτοιας θεραπευτικής προσέγγισης (άμεση ανασταλτική δράση στην παραγωγή ορμονών και έμμεση δράση επί των περιφερικών οργάνων) μπορούν να αξιολογηθούν με τη βοήθεια κλινικών και σπινθηρογραφικών κριτηρίων 39. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι ενώ η μέθοδος αυτή περιορίζει ελάχιστα ή και καθόλου το μέγεθος του όγκου (συρρίκνωση του όγκου έχει αναφερθεί στο 10-20% των ασθενών), έχει επιτευχθεί αναστολή της περαιτέρω ανάπτυξής του σε περίπου 50% των ασθενών 38,40-43. Ορισμένοι συγγραφείς έχουν εφαρμόσει την τεχνική της κρυοχειρουργικής, όμως μετεγχειρητικά συχνά απαιτήθηκε μερική λαρυγγεκτομή ή ακτινοθεραπεία 11,44. Συμπεράσματα Τα παραγαγγλιώματα του λάρυγγα, παρότι αποτελούν σπάνιες νοσολογικές οντότητες λόγω τόσο της βιολογικής συμπεριφοράς τους όσο και της πρόσφατης εισαγωγής νέων θεραπευτικών παραγόντων, όπως η σωματοστατίνη, παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τους ογκολόγους και τους χειρουργούς κεφαλής και τραχήλου. Η διεπιστημονική προσέγγιση και η στενή παρακολούθηση και αξιολόγηση της κατάστασης του εκάστοτε ασθενούς έχει κεφαλαιώδη σημασία. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Papacharalampous GX, Chrysovergis AI, Tsiambas E, Pappas SV, Vlastarakos PV, Nikolopoulos TP. Laryngeal paragangliomas - controversies in diagnosis and management. J BUON 2009;14:405-9. 2. Ferlito A, Rosai J. Terminology and classification of neuroendocrine neoplasms of the larynx. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1991;53: 185-7. 3. Watzka M. Uber die paraganglien in der plica ventricularis des menschlichen kehlkopfes. Dtsch Med Forsch 1963;1:13-20. 4. Lawson W, Zak FG. The glomus bodies (paraganglia) of the human larynx. Laryngoscope 1974;84:98-111. 5. Barnes L. Paraganglioma of the larynx. A critical review of the literature. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1991;53:220-34. 6. Ferlito A, Barnes L, Wenig B. Identification, classification, treatment and prognosis of laryngeal paraganglioma. Review of the literature and eight new cases. Ann Otol Rhinol Laryngol 1994;103:525-37. 7. Gruffeman S, Gillman MW, Pasternak LR, Peterson CL, Young WG Jr. Familial carotid body tumors: case report and epidemiologic review. Cancer 1980;46:2116-22. 8. Van der Mey AG, Maaswinkel Mooy PD, Cornelisse CJ, Schmidt PH, Van der Kamp JJ. Genomic imprinting in hereditary glomus tumours: evidence for new genetic theory. Lancet 1989;2:1291-4. 9. Sobol SM, Bailey JC. Familial multiple cervical paraganglioma: report of a hundred cases and review of the literature. Otolaryngol Head Neck Surg 1990;102:382-90. 10. Pellitteri P, Rinaldo A, Myssiorek D, Gary Jackson C, Bradley PJ, Devaney KO, et al. Paragangliomas of the head and neck. Oral Oncol 2004;40:563-75. 11. Myssiorek D, Rinaldo A, Barnes L, Ferlito A. Laryngeal paraganglioma: an updated critical review. Acta Otolaryngol 2004;124: 995-9. 12. Peterson KL, Fu YS, Calcaterra T. Subglottic paraganglioma. Head Neck 1997;19:54-6. 13. Oloffson J, Grontoft OR, Sokjer H, Risberg B. Paraganglioma involving the larynx. ORL J Otorhinlaryngol Relat Spec 1984;46:57-65. 14. Martinson FD. Chemodectoma of the glomus laryngicum inferior. Arch Otolaryngol 1967;86:70-3. 15. Brandwein M, Levi G, Som P, Urken ML. Paraganglioma of the inferior laryngeal paraganglia. A case report. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1992;118:994-6. 16. Smith OR, Youngs R, Snell D, van Nostrand P. Paraganglioma of the larynx. J Otolaryngol 1988;17:293-301. 17. El Silimy OR, Harvy L. A clinicopathological classification of laryngeal paraganglioma. J Laryngol Otol 1992;106:635-9. 18. Ferlito A, Freidman I. The contribution of immunohistochemistry in the diagnosis of neuroendocrine neoplasms of the larynx. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1991;53:235-44. 19. Brown S, Myssiorek D. Lateral thyrotomy for excision of laryngeal paragangliomas. Laryngoscope 2006;116:157-9. 20. Myssiorek D, Halaas Y, Silver C. Laryngeal and sinonasal paragangliomas. Otolaryngol Clin North Am 2001;34:971-82. 21. Sanders KW, Abreo F, Rivera E, Stucker FJ, Nathan CAO. A diagnostic and therapeutic approach to paragangliomas of the larynx. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001;127:565-9. 22. Konowitz PM, Lawson W, Som PM, Urken ML, Breakstone BA, Biller HF. Laryngeal paraganglioma: update on diagnosis and treatment. Laryngoscope 1988;98:40-9. 23. Milroy CM, Rode J, Moss E. Laryngeal paragangliomas and neuroendocrine carcinomas. Histopathology 1991;18:201-9. 24. Wetmore RF, Tronzo RD, Lane RJ, Lowry LD. Nonfunctional paraganglioma of the larynx. Cancer 1981;48:2717-23. 25. Telischi F, Bustillo A, Whiteman M, Serafini AN, Reisberg MJ, Gomez-Marin O, et al. Octreotide scintigraphy for the detection of paragangliomas. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 122:358-62. 26. Schillaci O, Scorpinaro S, Angeletti S, Tavolaro R, Danieli R, Annibale B, et al. SPECT Improves accuracy of somatostatin receptor scintigraphy in abdominal carcinoid tumors. J Nucl Med 1996;37:1452-56. 27. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In Dtpa-D-Phe] and [123I-Try 3] Octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993;20:716-31. 28. Reubi JC, Laissue J, Krenning EP, Lamberts SW. Somatostatin receptors in human cancer: Incidence, characteristics, functional correlates, and clinical implication. J Steroid Biochem Mol Biol 1992;43:27-35. 29. Zikk D, Samuel Y, Jossipohov J, Green I, Bloom J. Paraganglioma of the supraglottic 89

00_00_PAPAXARALAMPOUS-7:MASTER ORL 16/07/2010 9:34 ΠΜ Page 90 larynx. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1987;49: 270-5. 30. Sesterhenn AM, Folz BJ, Lippert BM, Janig U, Werner JA. Laser surgical treatment of laryngeal paraganglioma. J Laryngol Otol 2003; 117:641-6. 31. Thirlwall AS, Bailey CM, Ramsay AD, Wyatt M. Laryngeal paraganglioma in five year old child the youngest case ever recorded. J Laryngol Otol 1999;113:62-4. 32. Moisa II. Neuroendocrine tumors of the larynx. Head Neck 1991;13:498-508. 33. Ferlito A, Barnes L, Rinaldo A, Gnepp DR, Milroy CM. A review of neuroendocrine neoplasms of the larynx: update on diagnosis and treatment. J Laryngol Otol 1998;112:827-34. 34. Pollock BE. Stereotactic radiosurgery in patients with glomus jugulare tumors. Neurosurg Focus 2004;17:10-1. 35. Gottfried ON, Liu JK, Couldwell WT. Comparison of radiosurgery and conventional surgery for the treatment of glomus jugulare tumors. Neurosurg Focus 2004;17:4-5. 36. Mendenhall WM, Hinerman RW, Amdur RJ, Stringer SP, Antonelli PJ, Singleton GT, et al. Treatment of paragangliomas with radiation therapy. Otolaryngol Clin North Am 2001;34:1007-20. 37. Duet M, Sauvaget E, Petelle B, Rizzo N, Guichard JP, Wassef M, et al. Clinical impact of somatostatin receptor scintigraphy in the management of paragangliomas of the head and neck. J Nucl Med 2003;44:1767-74. 38. Tonyukuk V, Emral R, Temizkan S, Sertçelik A, Erden I, Corapçioğlu D. Case report: patient with multiple paragangliomas treated with long acting somatostatin analogue. Endocrine J 2003;50:507-13. 39. Harris AG, Kokoris SP. Therapeutic applications of somatostatin and its analogue octreotide. Eur J Med 1993;2:97-105. 40. Eriksson B, Oberg K. Summing up 15 years of somatostatin analog therapy in neuroendocrine tumors: Future outlook. Ann Oncol 1999;10:31-8. 41. Lamberts SWJ, Van der Lely AJ, De Herder WW, Hofland LJ. Octreotide. N Engl J Med 1996;334:246-54. 42. Weckbecker G, Stolz B, Susini Ch, Bruns Ch. Antiproliferative somatostatin analogues with potential in oncology. In: Lamberts SWJ, eds. Octreotide: The next decade. Bioscientifica, Bristol, UK, 1999, 339-52. 43. Barrie R, Woltering EA, Hajaridadeh H, Mueller C, Ure T, Fletcher WS. Inhibition of angiogenesis by somatostatin and somatostatin-like compounds is structurally dependent. J Surg Res 1993;55:446-50. 44. Hordijk GJ, Ruiter DJ, Bosman FT, Mauw BJ. Chemodectoma (paraganglioma) of the larynx. Clin Otolaryngol 1981;6:249-54. 90